ES2209995T3 - Derivados de propilo sustituidos con tienoisoxazolil- y tienopirrazolil-fenoxi, utiles en calidad de antagonistas d4. - Google Patents

Derivados de propilo sustituidos con tienoisoxazolil- y tienopirrazolil-fenoxi, utiles en calidad de antagonistas d4.

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ES2209995T3 ES00964969T ES00964969T ES2209995T3 ES 2209995 T3 ES2209995 T3 ES 2209995T3 ES 00964969 T ES00964969 T ES 00964969T ES 00964969 T ES00964969 T ES 00964969T ES 2209995 T3 ES2209995 T3 ES 2209995T3
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Raymond W. Kosley, Jr.
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Gregory H. Merriman
Barbara S. Rauckman
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Abstract

Un compuesto de **fórmula**,I una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es N(CH3) u O; R1 es OH o alcoxi C1-6; R2 es H o alquilo C1-6; R3 es (CH2)nQ, CH2CH(OH)Q, CH(CH3)Q, 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftilo, indanilo o adamantilo, en donde Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo, piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo, 1, 2-metilendioxifenilo, ciclohexenilo, 1H-pirazolo[4, 3-c]piridilo; y Q está opcionalmente sustituido con uno o dos restos, independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi, S(O)2NH2, trifluorometilo o ciano, y n es 1 o 2; R4 es H o alquilo C1-6; o R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que R3 y R4 están fijados, forman 1, 4-dioxa-8-azo- espiro[4.5]decanilo, piperazinilo, norfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azocanilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-â- carbolinilo, 4,5,6,7-tetrahidrotienil-3,2.

Description

Derivados de propilo sustituidos con tienoisoxazolil- y tienopirrazolil-fenoxi, útiles en calidad de antagonistas D_{4}.
Campo de la invención
La presente invención comprende compuestos de fórmula I, útiles en calidad de agentes terapéuticos para estados tratados al antagonizar la estimulación del receptor D_{4}, por ejemplo el trastorno de la hiperactividad con déficit de atención, el trastorno obsesivo-compulsivo y psicosis. También se reivindican compuestos intermedios, un método para preparar los compuestos y métodos de utilizar los compuestos.
Antecedentes de la invención
La relativamente nueva ciencia de la biología molecular ha permitido nuevas indagaciones en los mecanismos de las enfermedades del SNC a través del aislamiento y la clonación de subtipos de receptor. Así, mientras que estudios funcionales anteriores han distinguido únicamente dos subtipos de receptor de dopamina, hasta la fecha se han identificado cinco subtipos distintos. El receptor D_{4} de dopamina se clonó por primera vez en 1991 por Van Tol, Seeman, Civelli, et al., y mostró estar localizado en las regiones límbicas del cerebro, zonas asociadas con comportamientos cognitivos y emocionales (Van Tol, H. H. M.; Bunzow, J. R.; Guan, H-C.; Sunahara, R. K.; P. Seeman, Niznik, H. B.; Civelli, O.; Cloning of the gene for a human dipamine D_{4} receptor with high affinity for the antipsychotic clozapine. Nature 1991, 350, 610).
El receptor D_{4} también se localizó en la corteza frontal, lo que implica un papel en la función de conocimiento y ejecutiva. Además, se ha reseñado que el antagonista de D_{4} selectivo NGD-94-1 provocó una mejora en la retención del comportamiento en un ensayo de evitación pasiva en roedores y un comportamiento mejorado en una misión de laberinto de agua espacial. (Tallman, J. NGD-94-1; A Specific Dopamine D_{4} Antagonist. Catecholamines-Bridging Basic Science with Clinical Medicine. Goldstein, D.S.; Eisenhofer, G.; McCarty, R., comps.; Academic Press: Nueva York, 1997). Los efectos de este compuesto en estos ensayos son consistentes con la localización anatómica del receptor D_{4} en la corteza, el hipocampo y el tálamo.
Se han llevado a cabo estudios de enlace y asociación genéticos utilizando un polimorfismo para obtener indagaciones sobre los posibles papeles que juega este receptor en la enfermedad. Se ha reseñado que existe una asociación positiva entre el polimorfismo de repetición de siete unidades de repetición y un cierto número de estados clínicos que tienen un alto grado de co-morbidez tal como el trastorno de la hiperactividad con déficit de atención y tics del trastorno obsesivo-compulsivo (Cruz, C. et al., Increased prevalence of the seven-repeat variant of the dopamine D_{4} receptor gene in patients with obsessive-compulsive disorder with tics. Neurosci. Lett. 1997, 231, 1. Van Tol, H. H. M. (1995) Clin Neuropharmacol. 18: S143-153).
Uno de los polimorfismos más notables en el receptor D_{4} de dopamina humano es un número variable de repeticiones en tándem de 48 pb en el tercer bucle citoplásmico. Se han identificado individuos con 2-10 unidades de repetición en tándem. De manera interesante, este polimorfismo parece ser específico de primates y no ha sido observado en roedores, lo que sugiere que estos polimorfismos son eventos recientes en la evolución (Asghari, V. et al., Dopamine D_{4} receptor repeat: analysis of different native and mutant forms of the human and rat genes (1994) Mol. Pharm. 46: 364-373).
El receptor D_{4} humano con siete unidades de repetición tiene un cierto número de características únicas que le distinguen de los otros polimorfismos de D_{4}. Esta variante D4.7 ha desplegado una potencia de dos a tres veces inferior por la dopamina del ligando endógena que la variante D4.2 (EC_{50} = 40 nM frente a 15 nM), pero las implicaciones funcionales de esta menor afinidad no están todavía resueltas.
Trastorno de la hiperactividad con déficit de atención (en lo que sigue THDA)
El trastorno de la hiperactividad con déficit de atención (THDA) es una enfermedad que afecta al 3-5% de los niños en edad escolar. Está muy generalizado, constituyendo hasta el 50% de las poblaciones psiquiátricas infantiles. La enfermedad también puede persistir en la edad adulta, afectando al 1-3% de los adultos. El diagnóstico del THDA gira en torno a tres criterios básicos: la no atención, hiperactividad e impulsividad. Aproximadamente el 50-70% de los niños en edad escolar con el diagnóstico de THDA continúa manifestando síntomas a lo largo de la adolescencia media, y casi un tercio mostrará algunos síntomas del trastorno en la edad adulta.
Se ha demostrado que el polimorfismo del gen del receptor D_{4} de dopamina está asociado con THDA. Los pacientes que padecen THDA tenían un aumento significativo en el predominio de una forma siete veces repetitiva del receptor D_{4}, una variante que es única de primates (LaHoste, G. J.; Swanson, J. M.; Wigal, S. B.; Glabe, C.; Wigal, T.; King, N.; Kennedy, J. L.; Dopamine D_{4} receptor gene polymorphism is associated with attention deficit hyperactivity disorder. Mol. Psychiatry 1996, 1, 121). De manera interesante, un exceso del alelo D4.7 también ha sido asociado con el rasgo de personalidad de "búsqueda de novedad"; individuos con una puntuación mayor que la media en esta escala se caracterizan como impulsivos, exploradores, inconstantes, excitables, con mal genio y extravagantes (Ebstein, R. P. et al.; Dopamine D_{4} receptor (D_{4}DR) exon III polymorphism associated with the human personality trait of Novelty Seeking. Nature Genetics. 1996, 12, 78 y Benjamin, J. et al.; Population and familial association between the D_{4} dopamine receptor gene and measures of Novelty Seeking. Nature Genetics. 1996, 12, 81).
Esta variante del receptor D_{4} puede tener una respuesta disregulada a la dopamina, sugiriendo quizás una ganancia de función para este receptor (Van Tol, H. H. M.; Wu, C. M.; Guan, H-C.; Ohara, K.; Bunzow, J. R.; Civelli, O.; Kennedy, J.; Seeman, P.; Niznik, H. B.; Jovanovic, V.; Multiple dopamine D_{4} receptor variants in the human population. Nature 1992, 352, 149, b) Van Tol, H. H. M.; Structural and Functional characteristics of the Dopamine D_{4} Receptor. In Catecholamines Bridging Basic Science with Clinical Medicine. Goldstein, D. S.; Eisenhofer, G.; McCarty, R., comps.; Academic Press: Nueva York, 1997). Por lo tanto, estos datos sugieren que un antagonista de D_{4} puede ser eficaz en el tratamiento de THDA sin la propensión al efecto secundario observado con las actuales terapias con fármacos.
Los pacientes con THDA también tienen una incidencia acusadamente incrementada del trastorno de conducta y trastorno desafiante opositorio. El trastorno de conducta es un trastorno en el que el paciente exhibe un modelo repetitivo y persistente de comportamiento, en el que se violan los derechos básicos de otros o las normas o reglas sociales principales apropiadas de la edad. Estos comportamientos caen en cuatro agrupaciones principales: una conducta agresiva que provoca o amenaza una lesión física a otras personas o animales, una conducta no agresiva que provoca una pérdida o daño de la propiedad, engaño o robo, y violaciones graves de las reglas. El trastorno desafiante oposicional es un tras-torno en el que el paciente exhibe algunos de los patrones de comportamiento observados en el trastorno de conducta (por ejemplo desobediencia y oposición a formas de autoridad), pero no incluye el modelo persistente de las formas más graves del comportamiento en las que se violan los derechos básicos de otros o las normas o reglas sociales apropiadas de la edad. A pesar de que niños con THDA exhiben a menudo un comportamiento hiperactivo e impulsivo que puede ser destructor, este comportamiento no viola por sí mismo normas sociales apropiadas de la edad y, por lo tanto, no cumple habitualmente los criterios de un trastorno de conducta. Para estos estados no están disponibles datos específicos en relación a la frecuencia del gen, que son relativamente refractarios a la farmacoterapia disponible. Si anomalías de la neurotransmisión de D_{4} están implicadas en la patogénesis de THDA, sería probable que las anomalías de D_{4} también desempeñarían un papel en estos estados.
Trastorno obsesivo-compulsivo (en lo que sigue TOC)
El trastorno obsesivo-compulsivo es una neurosis caracterizada por la presencia de ideas y fantasías recurrentes (obsesiones) e impulsos o actos repetitivos (compulsiones) que los pacientes reconocen como mórbidos y hacia los cuales sienten una resistencia interna fuerte. Se estima que en los Estados Unidos aproximadamente cuatro millones de pacientes están afectados de TOC; sin embargo, menos de la mitad están diagnosticados y son tratados.
Se ha encontrado que la misma variante de siete repeticiones del gen del receptor D_{4} de dopamina muestra un predominio incrementado en pacientes que padecen de trastorno obsesivo-compulsivo con tics (Cruz, C. et al., Increased prevalence of the seven-repeat variant of the dopamine D_{4} receptor gene in patients with obsessive-compulsive disorder with tics. Neurosci. Lett. 1997, 231, 1. Van Tol, H. H. M. (1995) Clin Neuropharmacol. 18: S143-153). También se ha reseñado que adolescentes con TOC más tics son más propensos a demostrar obsesiones violentas y agresivas que los que carecen de tics. (Cruz, C. et al., Increased prevalence of the seven-repeat variant of the dopamine D_{4} receptor gene in patients with obsessive-compulsive disorder with tics. Neurosci. Lett. 1997, 231, 1. Van Tol, H. H. M. (1995) Clin Neuropharmacol. 18: S143-153). Tal como se ha mencionado antes, esta variante D_{4} ha demostrado tener una respuesta disregulada a la dopamina. Así, TOC puede ser también un trastorno asociado con una ganancia de función en el receptor D_{4}, lo que respondería al tratamiento con antagonistas de D_{4} selectivos.
Esquizofrenia
La esquizofrenia es una enfermedad mental grave que afecta a un estimado 1% de la población mundial. La enfermedad tiene una patofisiología incierta, que conduce posiblemente a la destrucción de sistemas neurales dopaminérgicos a través de interacciones de anomalías atómicas, metabólicas y genéticas, deficientemente comprendidas. Los pacientes esquizofrénicos padecen síntomas psicóticos ampliamente categorizados como positivos, negativos o cognitivos. Los síntomas positivos incluyen desilusiones, alucinaciones, temores irracionales y desorganización del pensamiento. Síntomas negativos o de déficit incluyen un apartamiento social, un deterioro en el desempeño de los papeles, un afecto disminuido o inapropiado, pobreza de dicción, carencia acusada de iniciativa o energía y la incapacidad de experimentar placer. Síntomas cognitivos comprenden un deterioro de la atención, fluencia verbal, memoria de recuerdos o función ejecutiva. Desde el descubrimiento de la actividad antipsicótica clínica de la cloropromazina en los años 50, el antagonismo farmacológico de los receptores de dopamina centrales sigue siendo el único medio probado de tratar la esquizofrenia. Esto se evidencia mediante el número de agentes con estructuras químicas variadas que se ha encontrado que comparten la propiedad del antagonismo del receptor de D_{2} de dopamina y que tienen un beneficio clínico.
Recientemente, utilizando técnicas de biología molecular se han descubierto dos familias de receptores de dopamina, a saber la familia D_{1} de dopamina (subtipo de receptores D_{1} y D_{5}) y la familia D_{2} de dopamina (subtipo de receptores D_{2}, D_{3} y D_{4}). Todos los agentes antipsicóticos clínicamente eficaces han demostrado unirse a estos subtipos de receptores con afinidades variables (Corbett, R. et al., 1997; Iloperidone: Preclinical Profile and early clinical evaluation. CNS Drugs Reviews 3(2): 120-147). Un cierto número de los fármacos antipsicóticos recientemente introducidos con un perfil de una propensión reducida a los efectos secundarios extrapiramidales ha demostrado tener una mayor afinidad por el subtipo de receptor D_{4} de dopamina cuando se compara con el subtipo de receptor D_{2} de dopamina. Esta mayor afinidad del receptor D_{4}, comparada con el receptor D_{2}, puede contribuir a que estos fármacos tengan una mayor eficacia y tengan una menor propensión a los efectos secundarios que los tradicionales fármacos antipsicóticos típicos (Seeman, P., Corbett, R. y Van Tol H.H.M. (1997) Atypical neuroleptics have low affinity for dopamine D_{2} receptors or are selective for D_{4} receptors. Neuropsychopharmacology 16(2): 93-135). Por lo tanto, compuestos con una afinidad selectiva por D_{4} pueden ser eficaces contra la esquizofrenia sin provocar los efectos secundarios asociados con el bloqueo del receptor D_{2}.
Abuso de sustancias/Dependencia a sustancias
La administración repetida de psicoestimulantes tales como d-anfetamina a roedores produce un aumento progresivo y de larga duración en los comportamientos tales como actividad locomotora, un fenómeno conocido como "sensibilización de comportamiento" o "tolerancia inversa". Esta hipersensibilidad constante a los psicoestimulantes se ha observado también en seres humanos y se piensa que es la razón de la adicción a los fármacos (Robinson, T.E. y Berridge, K.C. 1933 The neural basis of drug craving: an incentive sensitization theory of addiction Brain Research Reviews 18: 247-291). El sistema de dopamina mesolímbico juega un papel crítico en el desarrollo de la adicción a los fármacos. El desarrollo de la sensitibilización de comportamiento a anfetamina se piensa que refleja las respuestas bioquímicas y genómicas neuroadaptativas que son disparadas por la primera exposición al psicoestimulante. La neuroplasticidad postsináptica da como resultado alteraciones en el número y sensibilidad del receptor de dopamina. La función de la familia del receptor D_{2} de dopamina (subtipos de receptores D_{2}, D_{3} y D_{4}) se ve alterada por la administración de anfetamina. La administración crónica de un antagonista selectivo del receptor D_{4} de dopamina a roedores ha demostrado detener el desarrollo de la sensibilización de comportamiento a la administración de d-anfetamina, lo que indica que antagonistas selectivos D_{4} de dopamina pueden ser eficaces para el tratamiento del abuso de fármacos (Feldpausch D. L et al., 1988 The role of Dopamine D_{4} receptor in the induction of behavioral sensitization to amphetamine and accompanying biochemical and molecular adaptations. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 266: 497-508).
Un papel del receptor D_{4} en el abuso de sustancias y dependencia a sustancias está soportado por informes de un exceso de alelos largos (principalmente de 7 repeticiones) del polimorfismo del exón 3 de D_{4} en personas que abusan de narcóticos y, posiblemente, de alcohol (Ebstein RP, Belmaker RH. 1997 Saga of an adventure gene: novelty seeking, substance abuse and the dopamine D_{4} receptor (D_{4}DR) exon III repeat polymorphism. Mol Psychiatr 2:381-4; Kotler M, Cohen H, Segman R, et al. 1997 Excess depamine D_{4} receptor (D_{4}DR) exon III seven repeat allele in opioid-dependent subjects. Mol Psychiatr 2:251-4; Mel H, Horowitz R, Ohel N, et al. 1988 Additional evidence for an association between the dopamine D_{4} receptor (D_{4}DR) exon III seven-repeat allele and substance abuse in opioid dependent subjects: Relationship of treatment retention to genotype and personality. Addiction Biology 3:473-81). Los alelos largos del polimorfismo del exón III de D_{4} también pueden estar asociados con una dificultad incrementada a dejar de fumar, lo que puede estar relacionado con la adicción a la nicotina (Shields PG, Lerman C, Audrain J, et al. 1998 Dopamine D_{4} receptors and the risk of cigarette smoking in African-Americans and Caucasians. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 7: 453-8).
Enfermedad de Parkinson/Parkinsonismo
La enfermedad de Parkinson es un trastorno progresivo del movimiento, caracterizado por temblor, rigidez y bradiquinesia. Otros síntomas incluyen depresión, demencia (especialmente como en el caso de enfermedad avanzada), y psicosis (especialmente una complicación de la terapia dopaminérgica). La enfermedad de Parkinson afecta aproximadamenta al 0,1% de la población, comenzando habitualmente después de los 50 años. La patología principal es la pérdida de neuronas dopaminérgicas de la zona compacta en la sustancia negra. El tratamiento principal es la administración de precursores o agonistas de dopamina, pero éstos son eficaces de modo incompleto y están asociados con efectos secundarios incluidas disquinesias, psicosis e hipotensión. Ocasionalmente se utilizan fármacos anticolinérgicos, pero son de eficacia limitada y se toleran deficientemente.
Fármacos antipsicóticos tradicionales (neurolépticos) bloquean el receptor D_{2} de dopamina y producen comúnmente síntomas de la enfermedad de Parkinson "Parkinsonismo" de una manera dependiente de la dosis correspondiente a la potencia de su bloqueo de D_{2}.
La síntesis de dopamina en el estrato dorsal de ratones se incrementa en ratones noqueados por D_{4} (Rubinstein M, Phillips TJ, Bunzow JR, et al. 1997 Mice lacking dopamine D_{4} receptors are supersensitive to ethanol, cocaine, and methamphetamine. Cell 90:991-1001). Esto sugiere que un antagonista de D_{4} pudiera ser eficaz para tratar la enfermedad de Parkinson, tanto en el tratamiento de los síntomas primarios como en el tratamiento de efectos secundarios tanto psiquiátricos como de movimiento de terapias dopaminérgicas convencionales.
Varios estudios han sugerido un beneficio de la clozapina antipsicótica típica no sólo para el tratamiento de psicosis inducida por levodopa, sino también para el tratamiento de los propios síntomas del Parkinson, especialmente el temblor. Estos hallazgos fueron revisados por Factor y Friedman (Factor SA, Friedman JH. 1997 The emerging role of clozapine in the treatment of movement disorders. Movement Disorders 12:483-96). Clozapina, además del bloqueo destacado de D_{4}, tiene actividad en otros múltiples receptores, notablemente de 5-HT_{2} de serotonina y acetilcolina muscarínica. Es improbable que los efectos anticolinérgicos respondan a la eficacia de clozapina, ya que los no respondedores anticolinérgicos han respondido drásticamente a clozapina. Esto puede ser debido en parte, al antagonismo de 5-HT_{2}; el reemplazo de clozapina por olanzapina, un potente antagonista de 5-HT_{2} (si bien con una mayor afinidad a D_{2} de dopamina que clozapina) fue asociado con síntomas incrementados de Parkinson en un estudio de pacientes con la enfermedad de Parkinson (Friedman JH, Goldstein S, Jacques C. 1998 Substituting clozapine for olanzapine in psychiatrically stable parkinson's disease patients: Results of an open label pilot study. Clin Neuropharmacol 21:285-8). Las disquinesias y la distonía, asociadas con el uso de levodopa, también han sido reseñadas que mejoran con clozapina (Factor SA, Friedman JH. 1997 The emerging role of clozapine in the treatment of movement disorders. Movement Disorders 12:483-96).
Un soporte adicional del papel potencial del receptor D_{4} en la enfermedad de Parkinson procede de un informe de incidencia incrementada de alelos largos (\geq 6 repeticiones) del polimorfismo del exón 3 de D_{4} en la enfermedad de Parkinson (Ricketts MH, Hamer RM, Manowitz P, et al. 1998 Association of long variants of the dopamine D_{4} receptor exon 3 repeat polymorphism with Parkinsons-disease. Clinical Genetics 54: 33-8).
Disquinesia tardía (en lo que sigue DT)
La disquinesia tardía es un trastorno del movimiento que consiste en movimientos coreiformes, atetoides o rítmicos involuntarios de la lengua, la mandíbula o las extremidades que se desarrolla como resultado de la administración (habitualmente crónica) de neurolépticos y, típicamente, persiste incluso después de haber interrumpido la administración de estos fármacos. Se estima que el predominio global de la disquinesia tardía inducida por neurolépticos en pacientes que han recibido un tratamiento neuroléptico a largo plazo se encuentra en 20-30% (American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, cuarta edición. Washington, DC, American Psychiatric Association, 1994).
Se han reseñado concentraciones incrementadas del receptor D_{4} en algunos estudios post-mortem de personas esquizofrénicas (habitualmente tratadas durante períodos prolongados con neurolépticos tradicionales) (Lahti RA, Roberts RC, Cochrane EV, et al. 1998 Direct determination of dopamine D_{4} receptors in normal and schizophrenic postmortem brain tissue: A (^{3}H)NGD-94-1 study. Mol Psychiatr 3:528-33; Seeman P. Guan HC, Van Tol HH. 1995 Schizophrenia: elevation of dopamine D_{4}-like sites, using [^{3}H]nemonapride y [^{125}I]epidepride. Eur J Pharmacol 286:R3-5). Se ha observado una supra-regulación del receptor D_{2} con la administración crónica del neuroléptico haloperidol, tanto en estudios con animales como con seres humanos (Schroder J, Silvestri S, Bubeck B, et al. 1998 D_{2} dopamine receptor up-regulation, treatment response, neurological soft signs, and extrapyramidal side effects in schizophrenia: a folow-up study with ^{123}I-iodobenzamide single photon emission computed tomography in the drug-naive state and after neuroleptic treatment. Biol Psychiatry 43:660-5). El uso de estos fármacos también podría ser responsable de la supra-regulación del receptor D_{4}.
La mejora en la DT ha sido observada con clozapina (Bassitt DP, Louza-Neto MR. 1998 Clozapine efficacy in tardive dyskinesia in schizophrenic patients. European Archives of Psychiatry & Clinical Neuroscience 248:209-11), un fármaco con un antagonismo predominante de D_{4}. Mientras que clozapina tiene otras acciones farmacológicas, notablemente el bloqueo del receptor 5HT_{2}, no se ha establecido hasta la fecha un efecto sobre la DT para antagonistas de receptores de 5HT_{2}/D_{2} tales como risperidona u olanzapina. La preocupación puede surgir debido a que el bloqueo de D_{4} crónico podría provocar una disquinesia tardía, pero esta complicación ha sido excesivamente rara en pacientes tratados con clozapina.
Síndrome de Gilles de la Tourette (en lo que sigue ST)
El síndrome de Gilles de la Tourette, un estado que se manifiesta por tics motrices y vocales con un predominio de aproximadamente 0,5% (lo más habitual en adolescentes) se observa con una frecuencia incrementada en pacientes con THDA y/o TOC, y en miembros de la familia de pacientes con esos estados. El uso de fármacos estimulantes (que aumentan las concentraciones sinápticas de dopamina) en pacientes con THDA ha sido asociado a una incidencia incrementada de tics y, posiblemente, ST (Erenberg G, Cruse RP, Rothner AD. 1985 Gille de la Tourette's syndrome: Effects of stimulant drugs. Neurology 35:1346-8). Una incidencia incrementada del alelo D4.7 ha sido reseñada en ST (Grice DE, Leckman JF, Pauls DL, et al. 1996 Linkage disequilibrium between an allele at the dopamine D_{4} receptor locus and Tourette syndrome, by the transmission-disequilibrium test. American Journal of Human Genetics 59:644-52), y haloperidol (un antagonista de dopamina D_{2}/D_{4}) es eficaz para controlar los tics.
Sumario de la invención
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula I:
1
una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde
X es N(CH_{3}) u O;
R_{1} es OH o alcoxi C_{1-6};
R_{2} es H o alquilo C_{1-6};
R_{3} es (CH_{2})_{n}Q, CH_{2}CH(OH)Q, CH(CH_{3})Q, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo o adamantilo, en donde
Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo, piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo, 1,2-metilendioxifenilo, ciclohexenilo, 1H-pirazolo[4,3-c]piridilo; y
Q está opcionalmente sustituido con uno o dos restos, independientemente seleccionados de halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, S(O)_{2}NH_{2}, trifluorometilo o ciano, y
n es 1 ó 2;
R_{4} es H o alquilo C_{1-6}; o
R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están fijados, forman 1,4-dioxa-8-azo-espiro[4.5]decanilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azocanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo,1,2,3,4-tetrahidro-\beta-carbolinilo, 4,5,6,7-tetrahidrotienil[3,2-c]piridilo u 8-aza-biciclo[3.2.1]octano, cada uno de los cuales puede estar monosustituido o, independientemente, disustituido con halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, C(O)fenilo, OH, CN, O-fenilo o (CH_{2})_{m}Z,
Z es benzisoxazolilo, indazolilo, benzisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo, 1,2-metilendioxifenilo o fenilo, y
Z, CH(OH)fenilo u O-fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos restos independientemente seleccionados de halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2} o ciano, y
m es 0 ó 1;
con la condición de que cuando R_{1} es OH, R_{2} es H:
(1) R_{4} es H y R_{3} es (CH_{2})_{n}Q, en donde n es 1 ó 2, entonces Q no puede ser indolilo o fenilo; o
(2) R_{3} y R_{4} forman piperazinilo sustituido con (CH_{2})_{m}Z, cuando m es 1, entonces Z no puede ser fenilo.
Otro aspecto de la invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I en una cantidad eficaz para antagonizar la estimulación del receptor D_{4} y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Todavía en otro de sus aspectos, la invención proporciona el uso de compuestos de fórmula I en calidad de antagonistas del receptor D_{4} para el tratamiento de estados médicos mediados por la inhibición del receptor D_{4}. Estos estados comprenden, por ejemplo, trastorno de la hiperactividad con déficit de atención, trastorno obsesivo-compulsivo, psicosis, abuso de sustancias, dependencia a sustancias, enfermedad de Parkinson, Parkinsonismo, disquinesia tardía, síndrome de Gilles de la Tourette, trastorno de conducta y trastorno desafiante oposicional.
Un aspecto adicional de la invención consiste en proporcionar compuestos intermedios y un método para preparar compuestos de la fórmula II:
2
una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos,
en donde
X es N(CH_{3}) u O;
R_{1} es OH o alcoxi C_{1-6};
R_{2} es H o alquilo C_{1-6};
R_{3} es (CH_{2})_{n}Q, CH_{2}CH(OH)Q, CH(CH_{3})Q, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo o adamantilo, en donde
Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo, piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo, 1,2-metilendioxifenilo, ciclohexenilo, 1H-pirazolo[4,3-c]piridilo; y
Q está opcionalmente sustituido con uno o dos restos, independientemente seleccionados de halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, S(O)_{2}NH_{2}, trifluorometilo o ciano, y
n es 1 ó 2;
R_{4} es H o alquilo C_{1-6}; o
R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están fijados, forman 1,4-dioxa-8-azo-espiro[4.5]decanilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azocanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-\beta-carbolinilo, 4,5,6,7-tetrahidrotienil[3,2-c]piridilo u 8-aza-biciclo[3.2.1]octano, cada uno de los cuales puede estar monosustituido o, independientemente, disustituido con halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, C(O)fenilo, OH, CN, O-fenilo o (CH_{2})_{m}Z,
Z es benzisoxazolilo, indazolilo, benzisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo, 1,2-metilendioxifenilo o fenilo, y
Z, CH(OH)fenilo u O-fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos restos independientemente seleccionados de halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2} o ciano, y
m es 0 ó 1.
Descripción detallada de la presente invención
Los términos utilizados en esta memoria tienen los siguientes significados:
a) "Sales farmacéuticamente aceptables" significa una sal por adición de ácidos o una sal por adición de bases que es compatible con el tratamiento de pacientes para el uso pretendido.
"Sal por adición de ácidos farmacéuticamente aceptable" es cualquier sal por adición de ácidos no tóxica, orgánica o inorgánica, de los compuestos base representados por la fórmula I o cualquiera de sus compuestos intermedios. Ácidos inorgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen ácido clorhídrico, bromhídrido, sulfúrico y fosfórico y sales de metales ácidos tales como monohidrógeno-ortofosfato de sodio e hidrógeno-sulfato de potasio. Ácidos orgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen los ácidos mono-, di- y tri-carboxílicos. Son ilustrativos de este tipo de ácidos, por ejemplo, ácido acético, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, benzoico, hidroxibenzoico, fenilacético, cinámico, salicílico, 2-fenoxibenzoico, p-toluenosulfónico, y ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácido naftalenosulfónico y ácido 2-hidroxietanosulfónico. Se pueden formar las sales mono- o di-ácidas, y este tipo de sales pueden existir ya sea en una forma hidratada, solvatada o esencialmente anhidra. En general, las sales por adición de ácidos de estos compuestos son más solubles en agua y diversos disolventes orgánicos hidrófilos. Además, en comparación con sus formas de base libre, las sales por adición de ácidos demuestran generalmente puntos de fusión más elevados.
"Sales por adición de bases farmacéuticamente aceptables" significa sales por adición de bases no tóxicas, orgánicas o inorgánicas, de los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de sus compuestos intermedios. Ejemplos son hidróxidos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos tales como hidróxido de sodio, potasio, calcio, magnesio o bario; amoníaco y aminas orgánicas alifáticas, alicíclicas o aromáticas tales como metilamina, trimetilamina y picolina. Los criterios de selección para la sal apropiada serán conocidos por un experto en la técnica.
b) "Estereoisómeros" es un término general para todos los isómeros de las moléculas individuales que difieren únicamente en la orientación de sus átomos en el espacio. Incluye isómeros de imagen especular (enantíomeros), isómeros geométricos (cis/tras), e isómeros de compuestos con más de un centro quiral que no son imágenes especulares uno de otro (diastereoisómeros).
c) "Alquilo", tal como se utiliza en esta memoria, significa un radical hidrocarbonado de alquilo (monovalente) o alquileno (divalente) de cadena ramificada o lineal, según sea apropiado a la fórmula, especificado por la cantidad de carbonos en el alquilo, por ejemplo alquilo C_{1-6} significa un alquilo o alquileno de cadena ramificada o lineal de uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis carbonos, según sea el caso, o cualesquiera intervalos del mismo por ejemplo, pero no limitado a C_{1-2}, C_{1-3}, C_{1-4}, C_{1-5}, C_{2-3}, C_{2-4}, C_{2-5}, C_{2-6}, C_{3-4}, C_{3-5}, C_{3-6}, C_{4-5}, C_{4-6}, C_{5-6}, etc.
d) "Paciente" significa un animal homeotermo tal como, por ejemplo, ratas, ratones, perros, gatos, cobayas y primates tales como seres humanos.
e) "Tratamiento" o "tratar" significa aliviar los síntomas, eliminar la causa de los síntomas, ya sea sobre una base temporal o permanente, o evitar o ralentizar la aparición de síntomas del trastorno o estado nombrado.
f) "Cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad del compuesto que es eficaz para tratar el trastorno o el estado nombrado.
g) "Vehículo farmacéuticamente aceptable" es un disolvente, dispersante, excipiente, adyuvante u otro material no tóxico que se mezcla con el ingrediente activo con el fin de permitir la formación de una composición farmacéutica, es decir una forma de dosificación capaz de ser administrada al paciente. Un ejemplo de un vehículo de este tipo es un aceite farmacéuticamente aceptable, típicamente utilizado para la administración parenteral.
h) "Psicosis" significa estados en los que el paciente experimenta un trastorno mental principal de origen orgánico y/o emocional, caracterizado por un desorden de la personalidad y pérdida de contacto con la realidad, a menudo con desilusiones, alucinaciones o ilusiones. Ejemplos representativos de enfermedades psicóticas incluyen esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno desilusional, breve trastorno psicótico, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico no especificado de otro modo y trastorno psicótico inducido por sustancias. Véase, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ª ed., American Psychiatric Association, incorporado en esta memoria como referencia.
i) "Trastorno con déficit de atención/hiperactividad" o "THDA" significa un estado en el que el paciente exhibe un modelo persistente de no atención y/o hiperactividad-impulsividad que es más frecuente y grave que el que típicamente se observa en individuos a un nivel equiparable de desarrollo. Incluye el tipo combinado de THDA, el tipo de predominantemente no atento de THDA y el tipo de predominantemente hiperactivo-impulsivo de THDA.
j) "Trastorno de conducta" significa un trastorno en el que el paciente exhibe un modelo repetitivo y persistente de comportamiento en el que se violan los derechos básicos de otros o las normas o reglas sociales principales apropiadas de la edad. Estos comportamientos caen en cuatro agrupaciones principales: conducta agresiva que provoca o amenaza una lesión física a otras personas o animales, conducta no agresiva que provoca una pérdida o daño de la propiedad, engaño o robo, y violaciones graves de las reglas.
k) "Trastorno desafiante oposicional" significa un trastorno en el que el paciente exhibe algunos de los patrones de comportamiento observados en el trastorno de conducta (por ejemplo desobediencia y oposición a formas de autoridad), pero no incluye el modelo persistente de las formas más graves del comportamiento en las que se violan los derechos básicos de otros o las normas o reglas sociales apropiadas de la edad.
l) "Trastorno obsesivo-compulsivo" o "TOC" significa un estado en el que el paciente exhibe obsesiones o compulsiones recurrentes que son lo suficientemente graves como para consumir tiempo (es decir suponen más de una hora al día) o provocan una angustia acusada o un deterioro significativo. Las obsesiones son ideas, pensamientos, impulsos o imágenes persistentes, que se experimentan como intrusivas e inapropiadas y que provocan una ansiedad o angustia acusada. Las compulsiones son comportamientos repetitivos (por ejemplo lavarse las manos, dar órdenes, realizar verificaciones) o actos mentales (por ejemplo rezar, contar, repetir silenciosamente palabras), cuyo objetivo es evitar o reducir la ansiedad o la angustia, no proporcionar placer ni gratificación.
m) "Dependencia a las sustancias" significa un estado en el que el paciente exhibe un modelo maladaptativo de uso de sustancias que conduce a un deterioro o angustia clínicamente significativo. Existe un modelo de autoadministración repetida que habitualmente da como resultado tolerancia, retirada y toma de fármacos compulsiva.
n) "Abuso de sustancias" significa un estado en el que el paciente exhibe un modelo maladaptativo de uso de sustancias manifestado por consecuencias recurrentes y significativamente adversas relacionadas con el uso repetido de sustancias. Puede existir un fallo repetido para cumplir las obligaciones de norma principales, el uso repetido en situaciones en las que es físicamente peligroso, problemas jurídicos múltiples y problemas sociales e interpersonales recurrentes. A diferencia de los criterios de la dependencia a sustancias, los criterios del abuso de sustancias no incluyen la tolerancia, la retirada o un modelo de uso compulsivo y, en su lugar, únicamente incluyen las consecuencias perjudiciales del uso repetido.
o) "Enfermedad de Parkinson" significa un estado neurológico lentamente progresivo caracterizado por temblor, rigidez, bradiquinesia e inestabilidad postural. Otras manifestaciones incluyen depresión y demencia.
\newpage
p) "Parkinsonismo" significa un estado en el que el paciente exhibe signos o síntomas de Parkinson (es decir temblor, rigidez muscular o aquinesia) que se desarrollan en asociación con el uso de medicación neuroléptica.
q) "Disquinesia tardía inducida por neurolépticos" significa un trastorno caracterizado por movimientos involuntarios de la lengua, mandíbula, tronco o extremidades que se han desarrollado en asociación con el uso de una medicación neuroléptica. Los movimientos involuntarios pueden ser coreiformes, atetoides o rítmicos.
r) "Síndromo de Gilles de la Tourette" significa un estado manifestado por tics motrices y vocales (un tic es un movimiento motriz o vocalización repentino, rápido, recurrente, no rítimico y estereotipado). La perturbación provoca una angustia acusada o un deterioro significativo de áreas sociales, ocupacionales u otras áreas importantes de actuación. El comienzo aparece antes de los dieciocho años y la perturbación no se debe a efectos fisiológicos de una sustancia o estado médico general.
s) A menos que se especifique de otro modo, "halo" o "halógeno" significa Cl, Br, F e I.
t) "Aril-sulfonilo" significa el radical:
--- 
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}
--- Ar
en donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más restos del grupo consistente en halógeno, nitro o alquilo C_{1}-C_{6}. "Brosilo" significa el radical en el que Ar es p-bromobenceno. "Nosilo" significa el radical en el que Ar es p-nitrobenceno. "Tosilo" significa el radical en el que Ar es p-tolueno.
"Alquil-sulfonilo" significa el radical:
--- 
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}
--- R
en donde R es alquilo C_{1}-C_{6}. "Mesilo" significa el radical, en donde R es CH_{3}.
u) "Éster sulfónico" significa el radical:
--- O --- 
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}
--- R
en donde R es alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos del grupo consistente en halógeno, nitro o alquilo C_{1}-C_{6}. "Ésteres sulfónicos" son, por ejemplo, brosilato, nosilato, tosilato y mesilato.
v) "Síntesis paralela" es una expresión utilizada para describir la síntesis simultánea de decenas a millones de compuestos en solución o en una fase sólida. La característica clave que distingue este enfoque de las técnicas en serie es que no utiliza mezclas.
Tal como se utiliza en esta memoria, los términos o expresiones utilizados para describir restos químicos específicos se definen por los correspondientes dibujos químicos que se recogen en la siguiente página:
3
4
5
Realizaciones específicas de la invención son los compuestos de fórmula I recogidos en la Tabla 1.
Una realización preferida de la invención es el compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R_{3} es (CH_{2})_{n}Q, CH_{2}CH(OH)Q, CH(CH_{3})Q, indanilo, adamantilo, o 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, en donde Q es tienilo, piridilo, fenilo, furanilo, naftilo, ciclohexilo o bencimidazolilo; o en donde R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están fijados, forman piperidinilo, piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-\beta-carbolinilo, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinilo y 8-aza-biciclo[3.2.1]octano.
Una realización más preferida de la invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R_{1} es OH; R_{2} es H; R_{3} es (CH_{2})_{n}Q, en donde n es 1 y Q es tienilo o piridilo; o R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están fijados, forman piperidinilo.
Realizaciones más preferidas de la invención son los compuestos de fórmula I recogidos en la Tabla 1 que exhiben una potencia D_{4} reforzada.
Sales por adición de ácidos de los compuestos de fórmulas I y II se forman, de la manera más adecuada, a partir de ácidos farmacéuticamente aceptables e incluyen, por ejemplo, los formados con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácidos clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, y ácidos orgánicos, por ejemplo ácido succínico, maleico, acético o fumárico. Se pueden utilizar otras sales no farmacéuticamente aceptables, por ejemplo oxalatos, por ejemplo en el aislamiento de compuestos de fórmula I para uso en laboratorio, o la subsiguiente conversión en una sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable. También incluidos dentro del alcance de la invención se encuentran los solvatos e hidratos de la invención.
La conversión de una sal de compuesto dada en una sal de compuesto deseada se consigue aplicando técnicas convencionales, en las que una solución acuosa de la sal dada se trata con una solución de una base, por ejemplo carbonato de sodio o hidróxido de potasio, para liberar la base libre que a continuación se extrae en un disolvente apropiado tal como éter. A continuación, la base libre se separa de la porción acuosa, se seca y se trata con el ácido requerido para dar la sal deseada.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por procedimientos análogos a los conocidos en la técnica. Los Esquemas I, II y III ilustran métodos para la síntesis de compuestos de fórmula I.
Esquema I
6
Esquema II
7 
\newpage
Esquema III
8
En el Esquema 1, etapa A, la diarilcetona (5) se prepara haciendo reaccionar un haluro de benzoílo alcoxi-sustituido (4) apropiado con el anión de un 3-halotiofeno (3) utilizando técnicas y procedimientos bien conocidos por un experto ordinario en la técnica.
Por ejemplo, una solución de fenil-litio en ciclohexano-éter se puede hacer reaccionar con el halotiofeno de la estructura 2, tal como 3-bromotiofeno, a 5ºC para formar un compuesto intermedio litiado (3). A continuación, el compuesto intermedio litiado se puede añadir gota a gota, a lo largo de un período de tiempo de aproximadamente 3 horas, a una solución de un haluro de benzoílo alcoxi-sustituido de estructura (4), tal como cloruro de 3-metoxibenzoílo, y un disolvente anhidro aprótico adecuado tal como tetrahidrofurano, a aproximadamente -70ºC. La cetona resultante de estructura (5) se puede recuperar de la mezcla de reacción mediante métodos de extracción como es bien conocido en la técnica. La purificación de la cetona de estructura (5) se puede realizar mediante cromatografía en columna de lámina eluyendo con un disolvente adecuado, tal como hexano, o una mezcla de disolventes tal como una mezcla de éter y hexano. La purificación adicional se puede realizar mediante destilación en vacío y/o recristalización.
En la etapa E, también se puede preparar una diarilcetona (5) apropiadamente sustituida, tratando una solución de un 3-halotiofeno (2), tal como 3-bromotiofeno en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, con una solución de tetracloruro de titanio en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, a aproximadamente 5ºC. Una solución de un haluro de alcoxibenzoílo (4) apropiadamente sustituido, tal como cloruro de 4-metoxibenzoílo, en un disolvente adecuado tal como diclorometano se añade a una velocidad tal que se mantenga la temperatura en aproximadamente o por debajo de 5ºC. La reacción se enfría bruscamente con un ácido acuoso tal como ácido clorhídrico, y la diarilcetona (5) se puede recuperar por métodos de extracción y se puede purificar por métodos bien conocidos en la técnica.
El la etapa B, el derivado de oxima (7) (X = O) o diarialcetona (5) se prepara haciendo reaccionar diarilcetona (5) e hidrocloruro de hidroxilamina (6) (X es O).
Por ejemplo, una diarilcetona (5) tal como (3-bromotiofen-2-il)-(3-metoxifenil)metanona e hidrocloruro de hidroxilamina se pueden hacer reaccionar en un disolvente aprótico adecuado, tal como piridina. Los reaccionantes se agitan típicamente juntos a la temperatura ambiente durante un período de tiempo, típicamente durante una noche, seguido de calentamiento a una temperatura de aproximadamente 100ºC hasta aproximadamente 105ºC durante aproximadamente 4 horas. La oxima de estructura (7) resultante se puede recuperar de la mezcla de reacción por métodos de extracción como es conocido en la técnica. La oxima bruta de estructura (7) se puede luego purificar por recristalización.
En la etapa C, la oxima de estructura (7) (X = O) se cicla con los reactivos apropiados para dar el correspondiente tieno[2,3-d]isoxazol de estructura (8) (X = O).
Por ejemplo, una oxima de estructura (7), tal como (3-bromotiofen-2-il)-(3-metoxifenil)metanona-oxima, se puede tratar con una base adecuada tal como hidróxido de potasio en un disolvente prótico, tal como 2-metoxietanol. Los reaccionantes se agitan típicamente y se calientan juntos a una temperatura de aproximadamente 105ºC hasta aproximadamente 110ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante un período de tiempo de aproximadamente una hora. A continuación, la mezcla se puede tratar con un catalizador apropiado tal como cloruro de cobre, y la reacción se calienta durante aproximadamente cuatro horas. La reacción se enfría bruscamente con ácido clorhídrico, se filtra, y el tieno[2,3-d]isoxazol de estructura (8) resultante se puede recuperar de la mezcla de reacción por métodos de extracción como es conocido en la técnica. El tieno[2,3-d]isoxazol bruto de estructura (8) se puede luego purificar por cromatografía.
En las etapas B y C, el tieno[3,2-c]pirazol (8) (X = N-CH_{3}) se puede preparar haciendo reaccionar diarilcetona (5) y metilhidrazina (6) (X es N).
Por ejemplo, una mezcla de diarilcetona (5) tal como (3-bromotiofeno-2-il)-(3-metoxifenil)metanona, metilhidrazina y un disolvente adecuado, tal como etilenglicol, se calientan a una temperatura de aproximadamente 120ºC hasta aproximadamente 130ºC durante aproximadamente 2,5 horas. La reacción se enfría bruscamente con agua y el tieno[3,2-c]pirazol de estructura (8) (X = N-CH_{3}) resultante se puede recuperar de la mezcla de reacción por métodos de extracción y purificar por métodos bien conocidos en la técnica.
En la etapa D, el compuesto tieno[2,3-d]isoxazol de estructura (8) (X = O) se desalquila con los reactivos apropiados para dar el correspondiente fenol (9) (X = O).
Por ejemplo el tieno[2,3-d]isoxazol de estructura (8), tal como 3-(4-metoxifenil)tieno[2,3-d]isoxazol se puede tratar con un reactivo adecuado tal como cloruro de aluminio o tribromuro de boro en un disolvente adecuado tal como 1,2-dicloroetano o triclorometano, para escindir el resto alcoxi. Los reaccionantes se agitan típicamente y se calientan juntos a una temperatura de aproximadamente 70ºC durante un período de tiempo de aproximadamente 1,5 horas. El tieno[2,3-d]isoxazol de estructura (9) resultante se puede recuperar de la mezcla de reacción por filtración y métodos de extracción como es conocido en la técnica. El tieno[2,3-d]isoxazol bruto de estructura (9) (X = O) se puede luego purificar por cromatografía.
En la etapa D, el tieno[3,2-c]pirazol de estructura (8) (X = N-CH_{3}) se O-desalquila con los reactivos apropiados para dar el corresponidente fenol (9) (X = N-CH_{3}).
Por ejemplo, una solución de un tieno[3,2-c]pirazol de estructura (8), tal como 3-(3-metoxifenil)-1-metil-1H-tieno[3,2-c]pirazol y un disolvente adecuado tal como diclorometano se trata gota a gota bajo nitrógeno con una solución de tribromuro de boro en diclorometano y se agita a la temperatura ambiente durante aproximadamente 2,5 horas. La reacción se enfría bruscamente con agua, y el tieno[3,2-c]pirazol de estructura (9) (X = N-CH_{3}) resultante se puede recuperar de la mezcla de reacción por métodos de extracción como es conocido en la técnica. El tieno[3,2-c]pirazol bruto de estructura (9) se puede luego purificar por cromatografía.
En el Esquema II, etapa F, tieno[2,3-d]isoxazol-epóxido (11) (X = O) se prepara condensando el tieno[2,3-d]isoxazol (9) apropiadamente sustituido con un éster glicidil-sulfónico (10) apropiado.
Por ejemplo, una solución de un tieno[2,3-d]isoxazol (9) tal como 3-(4-hidroxifenil)tieno[2,3-d]isoxazol en un disolvente aprótico apropiado tal como dimetilformamida, se trata con una base adecuada tal como hidruro de sodio, y el anión resultante se trata con una solución de éster glicidil-sulfónico (10) tal como tosilato de (2R)-(-)glicidilo a la temperatura ambiente. El tieno[2,3-d]isoxazol-epóxido (11) resultante se puede recuperar de la mezcla de reacción mediante enfriamiento brusco acuoso y métodos de extracción como es conocido en la técnica. Después, el tieno[2,3-d]isoxazol-epóxido (11) bruto se puede purificar por cromatografía.
En la etapa F, tieno[3,2-c]pirazol-epóxido (11) (X = N-CH_{3}) se prepara condensando tieno[3,2-c]pirazol (9) con un éster glicidil-sulfónico (10) apropiado.
Por ejemplo, una solución de un tieno[3,2-c]pirazol (9) tal como 3-(1-metil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-1-il)fenol en un disolvente aprótico apropiado tal como dimetilformamida se trata con una base adecuada tal como hidruro de sodio, y el anión resultante se trata con una solución de un éster glicidil-sulfónico (10) tal como tosilato de (2R)-(-)glicidilo a la temperatura ambiente. El tieno[3,2-c]pirazol-epóxido (11) resultante se puede recuperar de la mezcla de reacción mediante enfriamiento brusco acuoso y métodos de extracción como es conocido en la técnica. El tieno[3,2-c]pirazol-epóxido (11) bruto se puede luego purificar por cromatografía.
Alternativamente, en las etapas G, H e I, el tieno[2,3-d]isoxazol-epóxido de estructura (11) (X = O) se puede preparar condensando tieno[2,3-d]isoxazol (9) con un éster glicidil-benzoílico (12), conversión del compuesto intermedio tieno[2,3-d]isoxazol-diol (13) en el éster monosulfonílico (14) y cierre del anillo inducido por bases del éster monosulfonílico (14) para dar el epóxido (11).
Por ejemplo, etapa G, una solución de un tieno[2,3-d]isoxazol (9) tal como 3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenol, en un disolvente aprótico adecuado tal como dimetilformamida, se trata con una base adecuada tal como t-butóxido de potasio a aproximadamente la temperatura ambiente. El anión resultante se trata con una solución de éster glicidil-benzoilico (12) tal como 4-nitrobenzoato de (2S)-(+)-2-metilglicidilo a la temperatura ambiente y calentando luego a aproximadamente 50ºC durante aproximadamente dos horas. El tieno[2,3-d]isoxazol-diol (13) resultante se puede recuperar de la mezcla de reacción mediante enfriamiento brusco acuoso y métodos de extracción como es conocido en la técnica. El tieno[2,3-d]isoxazol-diol (13) bruto se puede luego purificar por cromatografía. En la etapa H, un tieno[2,3-d]isoxazol-diol (13) tal como (R)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propano-1,2-diol en un disolvente apropiado tal como diclorometano se trata con un cloruro de sulfonilo tal como cloruro de p-toluenosulfonilo y una base adecuada tal como piridina a la temperatura ambiente, seguido de agitación a la temperatura ambiente durante aproximadamente 48 horas. El éster tieno[2,3-d]isoxazol-sulfonílico (14) resultante se puede recuperar de la mezcla de reacción mediante dilución con un disolvente tal como diclorometano, enfriamiento brusco acuoso y métodos de extracción como es conocido en la técnica. El éster tieno[2,3-d]isoxazol-sulfonílico (14) bruto (X = O) se puede luego purificar por cromatografía. En la etapa I, una solución de un éster tieno[2,3-d]isoxazol-sulfonílico (14) tal como éster (S)-2-hidroxi-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propílico de ácido tolueno-4-sulfónico en un disolvente aprótico adecuado tal como tetrahidrofurano se trata con una base tal como t-butóxido de potasio a una temperatura de aproximadamente 0ºC. Después de agitar durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 0ºC, la reacción se enfría bruscamente utilizando métodos de extracción como es conocido en la técnica. El tieno[2,3-d]isoxazol-epóxido bruto de estructura (11) (X = O) se puede luego purificar por recristalización o cromatografía, como es como es bien conocido en la técnica.
En la etapa J, un compuesto 1-amino-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)-propan-2-ol de estructura 1a (X = O) se prepara tratando un tieno[2,3-d]isoxazol-epóxido de estructura (11) con una amina primaria o secundaria (15) apropiada.
Por ejemplo, un tieno [2,3-d]isoxazol-epóxido (11) tal como (R)-3-(3-epoximetoxifenil)tieno[2,3-d]isoxazol en un disolvente adecuado tal como etanol se trata con una amina (15) apropiada, tal como N-bencil-N-metilamina, bajo una atmósfera inerte tal como nitrógeno o argón. Después de agitar la mezcla a aproximadamente 60ºC durante aproximadamente 0,5 horas y a aproximadamente 80ºC durante aproximadamente 0,5 horas, la mezcla de reacción se puede concentrar, y el 1-amino-3-[3-(tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol (1a) bruto se puede luego purificar por cromatografía. El 1-amino-3-[3-(tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol de estructura (1a) resultante también se puede recuperar de la mezcla de reacción mediante enfriamiento brusco acuoso y métodos de extracción como es conocido en la técnica. En algunos casos, el 1-amino-3-[3-(tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol de estructura (1a) resultante cristaliza en la mezcla de reacción, ya sea directamente o tras enfriamiento brusco acuoso, y se puede aislar por filtración y purificar por métodos bien conocidos en la técnica.
En la etapa J, un 1-amino-3-[3-(1-metil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol de estructura (1a) (X = N-CH_{3}) se puede preparar tratando un tieno[3,2-c]pirazol-epóxido de estructura (11) con una amina primaria o secundaria (15) adecuada.
Por ejemplo, una solución de una amina (15) tal como 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina en un disolvente adecuado tal como etanol se trata con una solución de un tieno[3,2-c]pirazol-epóxido de estructura (11) y un disolvente adecuado tal como etanol. La mezcla se agita y se calienta hasta aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla durante un período adecuado, típicamente durante una noche bajo una atmósfera inerte tal como argón. La mezcla se concentra y el 1-amino-3-[3-(1-metil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol de estructura (1a) (X = N-CH_{3}) se recupera del residuo por métodos cromatográficos como son bien conocidos en la técnica.
En la etapa K, un compuesto 2-alcoxi-3-[3-(tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]propilamina (1b) (X = O) se prepara tratando un compuesto 1-amino-3-[3-(tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi] propan-2-ol (1a) con una base adecuada y un agente alquilante apropiado.
Por ejemplo, una solución de un 1-amino-3-[3-(tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol de estructura (1a) tal como (2R)-1-bencilamino-3-[3-(tieno[2,3-d]isoxazol-3-il) fenoxi]-propan-2-ol en un disolvente aprótico adecuado tal como tetrahidrofurano se trata con aproximadamente un equivalente de base apropiada tal como bis(trimetilsilil)amida de potasio a aproximadamente -20ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante aproximadamente una hora a aproximadamente -20ºC, la mezcla se trata con aproximadamente un equivalente de un agente alquilante adecuado tal como sulfato de dimetilo, y se deja calentar hasta la temperatura ambiente a lo largo de aproximadamente 2 horas. La (2R)-bencil-[2-metoxi-3-[3-(tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]propil]amina (1b) resultante (X = O, R_{1} = OCH_{3}, R_{2} = R_{3} = R_{4} = H) se puede recuperar de la mezcla de reacción mediante enfriamiento brusco acuoso y métodos de extracción como es conocido en la técnica y se puede luego purificar por cromatografía. Al utilizar aproximadamente dos equivalentes de una base adecuada tal como bis(trimetilsilil)amida de potasio y aproximadamente dos equivalentes de un agente alquilante adecuado tal como sulfato de dimetilo en condiciones similares, se puede obtener la (2R)-bencil-[2-metoxi-3-(3-(tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi)propil]metilamina de estructura (1b) correspondiente (X = O, R_{1} = OCH_{3}, R_{3} = CH_{3}, R_{2} = R_{4} = H).
En el Esquema II, etapa L, un compuesto 1-amino-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)-propan-2-ol (1a) (X = O) se prepara tratando un éster monosulfonílico del grupo alcohol primario de un 1-hidroxi-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)-propan-2-ol (14) con una amina primaria o secundaria (15) adecuada.
Por ejemplo, una solución de éster (S)-2-hidroxi-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propílico de ácido tolueno-4-sulfónico y un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano se trata gota a gota a aproximadamente 0ºC con una solución de una amina primaria (15), tal como bencil- amina, y un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano. Si se requiere, se puede añadir una base apropiada tal como carbonato de potasio como agente depurador de ácidos. Se agita durante una noche a la temperatura ambiente, se concentra en vacío y el residuo se reparte entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se concentra y el (2R)-(-)-1-bencilamino-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol (1a) (X = O) resultante se recupera del residuo mediante métodos cromatográficos como son bien conocidos en la técnica.
En el Esquema III, etapa M, una oxirano-metanamina de estructura (17) se prepara mediante métodos bien conocidos en la técnica.
En la etapa N, un compuesto 1-amino-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)-propan-2-ol 1 (X = O) se prepara tratando una oxirano-metanamina (17) con el anión de un tieno[2,3-d]isoxazol (9) apropiadamente sustituido.
Por ejemplo, una solución de un tieno[2,3-d]isoxazol (9), tal como 3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenol en un disolvente aprótico adecuado tal como dimetilformamida se trata con una base adecuada tal como t-butóxido de potasio a aproximadamente la temperatura ambiente. La solución resultante se trata con una oxirano-metanamina de estructura (17) tal como N-metil-N-(fenilmetil)oxirano-metanamina y se agita durante aproximadamente dos horas a la temperatura ambiente. La reacción se enfría bruscamente con agua y el 1-amino-3-[3-(tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol de estructura (1a) se puede recuperar por métodos de extracción como es conocido en la técnica.
El perfil de unión de D_{4} de los presentes compuestos indican su utilidad como productos farmacéuticos que pueden ser útiles como neuroléptico para el tratamiento de diversos estados en los que está implicada la estimulación del receptor D_{4}, tal como para el tratamiento de la ansiedad y esquizofrenia. Por consiguiente, en otro de sus aspectos, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas útiles para tratar estados médicos relacionados con D_{4}, en que un compuesto de fórmula I está presente en una cantidad eficaz para antagonizar la estimulación del receptor D_{4} junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otro de sus aspectos, la invención proporciona un método para tratar estados médicos para los que está indicado un antagonista D_{4}, que comprende la etapa de administrar al paciente una cantidad de un compuesto de fórmula II eficaz para antagonizar la estimulación del receptor D_{4}, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
Para uso en medicina, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una composición farmacéutica convencional. Por lo tanto, la presente invención proporciona, en un aspecto adicional, composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad eficaz para antagonizar la estimulación del receptor D_{4}.
En el tratamiento de un paciente afectado con un estado descrito anteriormente, un compuesto de fórmula (I) se puede administrar en cualquier forma o modo que hace al compuesto biodisponible en cantidades terapéuticamente eficaces, incluidas las vías oral, sublingual, bucal, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdermal, intranasal, rectal, tópica y similares. Un experto en la técnica de la preparación de formulaciones puede determinar la forma y modo de administración apropiados dependiendo de las características particulares del compuesto seleccionado para el estado o enfermedad a tratar, la fase de la enfermedad, el estado del paciente y otras circunstancias relevantes. Por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª edición, Mack Publishing Co. (1990), incorporado aquí como referencia.
Los compuestos de fórmula I se pueden administrar solos o en forma de una composición farmacéutica en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables, cuya proporción y naturaleza se determinan por la solubilidad y las propiedades químicas del compuesto seleccionado, la vía de administración elegida, la práctica farmacéutica convencional y otros criterios relevantes.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral, por ejemplo en forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, soluciones, jarabes, obleas, gomas de mascar y similares, y pueden contener uno o varios de los siguientes coadyuvantes: aglutinantes tales como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; excipientes tales como almidón o lactosa, agentes desintegrantes tal como ácido algínico, Primogel, almidón de maíz y similares; lubricantes tales como estearato de magnesio o Sterotex; deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal; y se pueden añadir agentes edulcorantes tal como sacarosa o sacarina o un agente saboreante tal como menta piperita, salicilato de metilo o sabor de naranja. Cuando la forma unitaria de dosificación es una cápsula, ésta puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como polietilenglicol o un aceite graso. Otras formas unitarias de dosificación pueden contener otros diversos materiales que modifican la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo en forma de revestimientos. Así, comprimidos o píldoras pueden revestirse con azúcar, goma laca u otros agentes de revestimiento entéricos. Un jarabe puede contener, además de los presentes compuestos, sacarosa como agente edulcorante y ciertos conservantes, tintes y agentes colorantes y sabores.
Los compuestos de fórmula (I) de esta invención se pueden también administrar por vía tópica, y cuando así se hace, el vehículo puede comprender adecuadamente una solución, ungüento o base de gel. La base, por ejemplo, puede comprender uno o más de petrolato, lanolina, polietilenglicoles, cera de abejas, aceite mineral, diluyentes tales como agua y alcohol, y emulsionantes y estabilizantes.
Las soluciones o suspensiones también pueden incluir uno o más de los siguientes adyuvantes: diluyentes estériles tal como agua para inyección, solución salina, aceites fijados, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metil-parabeno; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiaminotetraacético; tamponadores tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral puede incluirse en ampollas, jeringas desechables o viales de múltiples dosis.
El intervalo de dosificación al que los compuestos de fórmula I exhiben su capacidad para actuar terapéuticamente puede variar en función de la enfermedad o estado particular que está siendo tratado y de su gravedad, el paciente, la formulación, otros estados patológicos subyacentes que el paciente padece, y otras medicaciones que pueden administrarse concomitantemente al paciente. En general, los compuestos de fórmula I exhibirán sus actividades terapéuticas a dosificaciones entre aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal del paciente/día a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal del paciente/día.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos presentan síntesis típicas según se describe en los Esquemas I, II y III. Se entiende que estos ejemplos son únicamente ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la presente invención de modo alguno. Tal como se utiliza en esta memoria, los siguientes términos tienen los significados indicados: "g" se refiere a gramos; "mmol" se refiere a milimoles; "ml" se refiere a mililitros; "\mul" se refiere a microlitros; "C" se refiere a grados Celsius; "CCF" se refiere a cromatografía de capa fina; "LC/MS" se refiere a cromatografía líquida/espectrometría de masas; "APCI" se refiere a ionización química a presión atmosférica; "p.f." se refiere a punto de fusión; "ppm" se refiere a partes por millón; "TMS" se refiere a tetrametilsilano; "GC/MS" se refiere a cromatografía de gases/espectroscopía de masas; "Hz" se refiere a hertz; "MHz" se refiere a megahertz; "RMN" se refiere a resonancia magnética nuclear; "M/S" se refiere a espectros de masas; "IR" se refiere a espectros infrarrojos.
La siguiente Tabla recoge referencias a relevantes materiales de partida para las síntesis descritas en esta memoria. En los casos en los que no se indique ninguna síntesis para el material de partida, el material de partida es conocido, está comercialmente disponible, o se puede preparar por medios convencionales. Las patentes de los Estados Unidos en la Tabla y en otra parte se incorporan a esta memoria como referencia.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1 Referencias para materiales de partida
9
10
Cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC)-Análisis de ionización química a presión atmosférica por espectrometría de masas (APCI/MS) de Ejemplos
Las condiciones para el análisis del producto se pueden verificar fácilmente por un experto en la técnicas. Las siguientes condiciones representan parámetros analíticos típicos.
En los casos en que se indica, el análisis de los ejemplos se realizó utilizando un sistema Waters HPLC y un espectrómetro de masas Finnigan TSQ-700 (condiciones 1, 3, 4, 5) o un espectrómetro de masas TSQ-710 (condiciones 2, 6) equipado con una fuente de ionización química a presión atmosférica (en lo que sigue "APCI"). Las columnas o cartuchos de HPLC se obtuvieron de YMC Inc., 3233 Burnt Mill Drive, Wilmington, NC 28403 y Waters Corporation, 34 Maple Street, Milford, MA 01757. Las condiciones de los análisis se resumen como sigue, y el conjunto particular de condiciones utilizadas se indica como referencia en la descripción del ejemplo.
Condiciones por HPLC-APCI/MS 1
A) 95/5/0,1% de agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético
B) 5/95/0,85% de agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético.
La columna era un cartucho YMC basic (4 mm x 50 mm). Las condiciones iniciales de HPLC consistían en 100% de (A) que fluye a razón de 1 ml/minuto. Después de la inyección de 5 \mul, se realizó un gradiente lineal, de modo que a los 4 minutos las condiciones por HPLC eran 100% de (B). A continuación, estas condiciones se mantuvieron durante 1,9 minutos, momento en el que el sistema se conmutó de nuevo a las condiciones iniciales y se equilibró para el siguiente análisis durante 5 minutos.
Condiciones de HPLC-APCI/MS 2
C) 95/5/0,5% de agua/acetonitrilo/ácido acético
D) 5/95/0,5% de agua/acetonitrilo/ácido acético.
La columna era un cartucho YMC ODS-A (4 mm x 50 mm). Las condiciones iniciales de HPLC consistían en 70% de (C) y 30% de (D) que fluían a razón de 1 ml/minuto. Después de la inyección de 5 \mul se realizó un gradiente lineal, de modo que a los 4 minutos las condiciones por HPLC eran 100% de (D). A continuación, estas condiciones se mantuvieron durante 2 minutos, momento en el cual el sistema se conmutó de nuevo a las condiciones iniciales de equilibrio para el siguiente análisis.
Condiciones HPLC-APCI/MS 3
E) 95/5/0,1% de agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético
F) 5/95/0,85% de agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético.
La columna era un cartucho YMC ODS-AQ (4 mm x 50 mm). Las condiciones iniciales de HPLC consistían en 100% de (E) que fluía a razón de 1 ml/minuto. Después de la inyección de 5 \mul se realizó un gradiente lineal, de modo que a los 4 minutos las condiciones por HPLC eran 100% de (F). A continuación, estas condiciones se mantuvieron durante 5 minutos, momento en el cual el sistema se conmutó de nuevo a las condiciones iniciales de equilibrio para el siguiente análisis.
Condiciones HPLC-APCI/MS 4
G) 95/5/0,1% de agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético
H) 5/95/0,85% de agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético.
La columna era un cartucho YMC ODS-AQ (4 mm x 50 mm). Las condiciones iniciales de HPLC consistían en 100% de (G) que fluía a razón de 1 ml/minuto. Después de la inyección de 5 \mul se realizó un gradiente lineal, de modo que a los 4 minutos las condiciones por HPLC eran 100% de (H). A continuación, estas condiciones se mantuvieron durante 2 minutos, momento en el cual el sistema se conmutó de nuevo a las condiciones iniciales de equilibrio para el siguiente análisis.
Condiciones HPLC-APCI/MS 5
G) 95/5/0,1% de agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético
H) 5/95/0,85% de agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético.
La columna era un cartucho YMC ODS-AQ (4 mm x 50 mm). Las condiciones iniciales de HPLC consistían en 95% de (I) y 5% de (J) que fluían a razón de 1 ml/minuto. Después de la inyección de 5 \mul se realizó un gradiente lineal, de modo que a los 4 minutos las condiciones por HPLC eran 100% de (J). A continuación, estas condiciones se mantuvieron durante 2 minutos, momento en el cual el sistema se conmutó de nuevo a las condiciones iniciales se equilibró para el siguiente análisis.
Condiciones HPLC-APCI/MS 6
K) 95/5/0,1% de agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético
L) 5/95/0,85% de agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético.
La columna era un cartucho YMC ODS-AQ (4 mm x 50 mm). Las condiciones iniciales de HPLC consistían en 60% de (K) y 40% de (B) que fluían a razón de 1 ml/minuto. Después de la inyección de 5 \mul se realizó un gradiente lineal, de modo que al 1 minuto las condiciones por HPLC eran 100% de (L). A continuación, estas condiciones se mantuvieron durante 4 minutos, momento en el cual el sistema se conmutó de nuevo a las condiciones iniciales de equilibrio para el siguiente análisis.
Ejemplo 1 Preparación de 3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenol (Esquema 1, Compuesto 9)
Etapa A
Preparación de (3-bromotiofen-2-il)-(3-metoxifenil)metanona (Esquema 1, Compuesto 5)
11
Añadir fenil-litio (210 ml, 0,44 mol, 2,1 M en ciclohexano) gota a gota, a una mezcla fría (5ºC) de 3-bromotiofeno (66 g, 0,40 mol) y éter (400 ml) a lo largo de dos horas para formar el compuesto intermedio de tiofeno litiado. Añadir la mezcla de compuesto intermedio de tiofeno litiado a una mezcla fría (-70ºC) de THF y cloruro de m-metoxibenzoílo a lo largo de tres horas, después enfriar bruscamente la reacción con agua y extraer con éter. Lavar el éter con NaOH al 10% y agua, secar (MgSO_{4}), filtrar y evaporar para proporcionar un aceite. Purificar el aceite mediante cromatografía en columna (alúmina), eluir con hexano hasta 50% de éter en hexano. Destilar el producto en vacío y recristalizar (éter:hexano) para obtener el compuesto del título (89,1 g, 75% de rendimiento), p.f. 40ºC.
Etapa B
Preparación de (3-bromotiofen-2-il)-(3-metoxifenil)metanona-oxima (Esquema I, Compuesto 7)
12
Agitar una mezcla de (3-bromotiofen-2-il)-(3-metoxifenil)metanona (7g, 0,024 mol), hidrocloruro de hidroxilamina (3,09 g, 0,048 mol) y piridina (40 ml) durante una noche a la temperatura ambiente y luego calentar la mezcla (100ºC-105ºC) durante cuatro horas. La CCF (diclorometano) muestra que la reacción es completa. Enfriar bruscamente la mezcla de reacción con agua y extraer con éter (tres veces). Lavar la fase en éter con HCl (3 N) y agua, secar (MgSO_{4}), filtrar y concentrar para proporcionar un aceite que solifidica. Recristalizar el sólido en éter:hexano para obtener el compuesto del título (6,4 g, 87% de rendimiento), p.f. 102-103ºC.
Etapa C
Preparación de 3-(3-metoxifenil)tieno[2,3-d]isoxazol (Esquema I, Compuesto 8)
13
Someter a reflujo una mezcla de (3-bromotiofen-2-il)-(3-metoxifenil)metanona-oxima (10 g, 0,032 mol), KOH (3,6 g, 0,064 mol disueltos en 10 ml de agua) y 2-etoxietanol (100 ml) bajo nitrógeno durante una hora a 105-110ºC. Añadir cloruro de cobre (0,16 g, 0,0016 mol) tras lo cual la mezcla de reacción se vuelve de un color pardo oscuro. Calentar la reacción durante una hora adicional. Añadir agua y extraer los componentes orgánicos en éter. Lavar la fase en éter con agua, secar (MgSO_{4}), filtrar y concentrar para proporcionar un aceite. Purificar el aceite mediante cromatografía en columna (alúmina) y eluir con éter al 15% en hexano para obtener cristales blancos. Recristalizar los cristales en éter:hexano para proporcionar el compuesto del título (5 g, 68% de rendimiento), p.f. 51-52ºC.
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Etapa D
Preparación de 3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenol (Esquema I, Compuesto 9)
14
Combinar y agitar bajo nitrógeno a 140ºC una mezcla de 3-(3-metoxifenil)tieno[2,3-d]isoxazol (8 g, 0,035 mol) e hidrocloruro de piridina (80 g, 0,69 mol) durante nueve horas. La CCF (acetato de etilo:diclorometano) muestra que la reacción es completa. Enfriar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y verter en agua. Extraer los componentes orgánicos en acetato de etilo:éter (50:50) y lavar una vez con HCl (3N), tres veces con agua, secar (MgSO_{4}) y evaporar para proporcionar un aceite. Purificar el aceite mediante cromatografía en columna (sílice), eluyendo con acetato de etilo al 5% en diclorometano para proporcionar un sólido. Recristalizar este sólido (éter:hexano) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido naranja/castaño (3 g, 40% de rendimiento),
p.f. 114-116ºC.
Ejemplo 2 Preparación de 3-(4-hidroxifenil)tieno[2,3-d]isoxazol
Etapa E
Preparación de (3-bromo-tiofen-2-il)-(4-metoxi-fenil)-metanona (Esquema I, Compuesto 5)
15
Tratar una solución agitada y enfriada rápidamente (0ºC) de 3-bromotiofeno (20 g, 0,123 mol) y diclorometano (150 ml) con tetracloruro de titanio en diclorometano (184 ml, 1,0 M) a una velocidad tal que se mantenga la temperatura por debajo de 5ºC. Añadir gota a gota una solución de cloruro de 4-metoxibenzoílo (20,9 g, 0,123 mol) y diclorometano (75 ml) a una velocidad tal que la temperatura se mantenga por debajo de 5ºC. Agitar una hora a 0-5ºC, después enfriar bruscamente la reacción mediante la adición de hielo (100 ml) y ácido clorhídrico 6 N a una velocidad tal que la temperatura interna permanezca en o por debajo de 10ºC. Añadir más agua (100 ml), separar la fase orgánica, lavar con agua, secar (Na_{2}SO_{4}), filtrar y evaporar hasta formar un aceite que solidifica. Recristalizar el sólido en éter para proporcionar el compuesto del título en forma de cristales blancuzcos (19,7 g, 54%).
Etapa B
Preparación de (3-bromotiofen-2-il)-(4-metoxifenil)-metanona-oxima (Esquema I, Compuesto 7)
16
Agitar una solución de (3-bromotiofen-2-il)-(4-metoxifenil)metanona (19,65 g, 0,066 mol), hidrocloruro de hidroxilamina (6,89 g, 0,099 mol) y piridina (30 ml) a 85ºC bajo nitrógeno durante cinco horas. Verter la mezcla de reacción en una mezcla de agua (120 ml) y tolueno (180 ml) y enfriar rápidamente hasta 0ºC. Añadir ácido clorhídrico concentrado (aproximadamente 30 ml) gota a gota con enfriamiento para ajustar a pH 1-2. Filtrar la mezcla y lavar el sólido con tolueno y agua. Separar las fases y extraer la fase acuosa de carácter ácido con tolueno. Lavar las fases en tolueno reunidas dos veces con agua, secar (Na_{2}SO_{4}), filtrar y evaporar. Combinar el residuo de los extractos de tolueno con la torta de filtración sólida previamente obtenida y triturar la mezcla con éter de petróleo. Filtrar la mezcla y secar en vacío a 60ºC para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (19,6 g, 95% de
rendimiento).
Etapa C
Preparación de 3-(4-metoxifenil)tieno[2,3-d]isoxazol (Esquema I, Compuesto 8)
17
Añadir a una solución de agua (20 ml) e hidróxido de potasio (7,2 g, 0,128 mol), (3-bromotiofen-2-il)-(4-metoxifenil)-metanona-oxima (19,6 g, 0,0628 mol) y 2-metoxietanol (200 ml). Agitar la solución y luego tratar bajo nitrógeno con polvo de cobre (1,0 g, 0,0157 átomos-g, 0,25 equiv.). Calentar la mezcla agitada a 60ºC durante cuatro horas y luego verter en una mezcla de agua (800 ml) y diclorometano (450 ml). Añadir ácido clorhídrico (10 ml, 6N), filtrar la mezcla y lavar el cobre con diclorometano y agua. Separar el filtrado y lavar la fase orgánica dos veces con agua, secar (Na_{2}SO_{4}), filtrar y evaporar. Disolver el residuo en diclorometano y cromatografiar el compuesto sobre alúmina, eluida con 4:1 de heptano:diclorometano y luego con 3:1 de heptano:diclorometano. Evaporar las fracciones, triturar el residuo con heptano, recoger el sólido y secar a 60ºC para dar el compuesto del título (9,3 g, 64% de rendimiento), p.f. 93-94ºC.
Análisis: calculado para C_{12}H_{9}NO_{2}S: 62,32% de C, 3,92% de H, 6,06% de N. Encontrado 62,23% de C, 3,73% de H, 5,96% de N.
Etapa D
Preparación de 3-(4-hidroxifenil)tieno[2,3-d]isoxazol (Esquema I, Compuesto 9)
18
Tratar una solución agitada de 3-(4-metoxifenil)tieno[2,3-d]isoxazol (9,10 g, 0,0394 mol) en 1,2-dicloroetano (100 ml) en porciones con cloruro de aluminio (15,74 g, 0,118 mol). La mezcla se agita a 70ºC durante 1,5 h, enfriar hasta temperatura ambiente y decantar en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (50 ml) y hielo (160 g). Agitar la mezcla durante 0,5 horas, filtrar a través de Celite, separar las fases y extraer la torta de filtración en diclorometano. Utilizar también el extracto de diclorometano para extraer la fase acuosa. Combinar las fases orgánicas, lavar dos veces con agua, secar (Na_{2}SO_{4}), filtrar y evaporar. Purificar el material bruto mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice utilizando una elución de gradiente con metanol al 1 a 2% en diclorometano. Concentrar las fracciones deseadas para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido castaño (7,1 g, 83% de rendimiento).
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Ejemplo 3 Preparación de 3-(1-metil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)fenol
Etapas B y C
Preparación de 3-(3-metoxifenil)-1-metil-1H-tieno[2,3-c]pirazol: (Compuesto 8, Esquema I)
19
Agitar una mezcla de (3-bromotiofen-2-il)-(3-metoxifenil)metanona (20 g; 0,067 mol; Ejemplo 1, etapa A), etilenglicol (134 ml) y metilhidrazina (17 g, 0,37 mol) bajo nitrógeno a 120º-130º durante 2,5 horas. Refrigerar hasta temperatura ambiente, enfriar bruscamente con agua (200 ml) y extraer con éter (4 x 200 ml). Secar los extractos en éter reunidos (MgSO_{4}), filtrar y evaporar el filtrado para formar un aceite. Purificar el aceite mediante HPLC (3:1 hexano/acetato de etilo) para dar un sólido (9 g) y recristalizar en éter para dar el compuesto del título en forma de cristales (8,2 g), p.f. 99º-101ºC.
Análisis: Calculado para C_{13}H_{12}N_{2}OS: 63,90% de C, 4,95% de H, 11,47% de N. Encontrado: 63,63% de C, 5,03% de H, 11,52% de N.
Etapa D
Preparación de 3-(1-metil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)fenol: (Compuesto 9, Esquema I)
20
Tratar una solución agitada de 3-(3-metoxifenil)-1-metil-1H-tieno[3,2-c]pirazol (7,5 g, 0,031 mol) y diclorometano (51 ml) gota a gota con una solución de tribromuro de boro (41 ml, 0,041 mol, 1,0 M en diclorometano) bajo nitrógeno. Después de 2,5 horas, enfriar bruscamente con ácido clorhídrico (50 ml, 1 N) y éter/acetato de etilo (50 ml) y agitar hasta que ambas fases sean transparentes. Lavar la fase orgánica con agua, secar (MgSO_{4}), filtrar y evaporar para dar un aceite. Purificar el aceite mediante HPLC (gel de sílice, elución con metanol al 10% en diclorometano) para dar un sólido castaño claro. Purificar el sólido adicionalmente mediante cromatografía en columna (gel de sílice, elución con metanol al 5% en diclorometano) para dar un sólido blanco (3,5 g, 49% de rendimiento).
Ejemplo 4 Preparación de (R)-3-(3-epoximetoxifenil)tieno[2,3-d]isoxazol (Compuesto 11, Esquema II)
21 
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Etapa F, Esquema II
A partir de tosilato de (2R)-(-)glicidilo
Añadir una solución de 3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenol (Ejemplo 1, 0,42 g, 0,0019 mol) y dimetilformamida (4 ml) gota a gota bajo nitrógeno a una mezcla agitada de hidruro de sodio (0,051 g, 0,0021 mol, dispersión en aceite al 60%) y secar con dimetilformamida (4 ml). Agitar durante 20 min y añadir una solución de tosilato de (2R)-(-)glicidilo (recristalizar primero en diclorometano/heptano) y dimetilformamida (4 ml). Agitar durante una noche a temperatura ambiente bajo nitrógeno, verter en agua (100 ml) y extraer con acetato de etilo. Secar el extracto (Na_{2}SO_{4}), filtrar y evaporar y purificar el residuo mediante cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, elución de gradiente con de metanol al 0 hasta 1% en diclorometano) y recristalizar el producto recuperado en etanol para proporcionar el compuesto del título (0,47 g, 89% de rendimiento), p.f. 86-87ºC, [\alpha]_{D}^{20} = -3,45º (c = 0,985, CHCl_{3}). Análisis: calculado para: 61,53% de C, 4,06% de H, 5,12% de N. Encontrado: 61,66% de C, 3,68% de H, 5,02% de N.
Etapa F, Esquema II
A partir de 3-nitrobencenosulfonato de (2R)-(-)-glicidilo
Añadir una solución de 3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenol (Ejemplo 1, 1,36 g, 0,0063 mol) y dimetilformamida seca (14 ml) a una suspensión agitada de hidruro de sodio (0,27 g, 0,0068 mol, al 60% en aceite) y dimetilformamida seca (14 ml). Refrigerar la mezcla hasta 0ºC y añadir gota a gota una solución de 3-nitrobencenosulfonato de (2R)-(-)glicidilo (1,61 g, 0,0062 mol, recristalizado dos veces en etanol absoluto) y dimetilformamida (14 ml). Agitar a 0ºC durante 0,5 horas, calentar hasta la temperatura ambiente a lo largo de 40 min y agitar a la temperatura ambiente durante 10 min. Verter la mezcla en hielo/cloruro de amonio; extraer con éter; lavar el extracto con solución fría de NaOH 0,5 N y salmuera; secar (Na_{2}SO_{4}); filtrar; y concentrar para proporcionar un sólido blanco. Purificar el sólido mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice disolviendo en acetato de etilo, aplicando a la columna y eluyendo con acetato de etilo al 25% en heptano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,15 g, 68% de rendimiento), > 98 ee mediante HPLC quiral (columna Chiralcel OD, 0,75 ml/min, 90% de heptano/10% de alcohol isopropílico, detector UV (237 nm)). El material se puede recristalizar en etanol absoluto.
Ejemplo 5 Preparación de (R)-3-(4-epoximetoxifenil)tieno[2,3-d]isoxazol (Compuesto 11, Esquema II)
22
Etapa F, Esquema II
Añadir hidruro de sodio (0,95 g, 0,039 mol, 1,2 equiv., dispersión al 60% en aceite) a una solución agitada de 3-(4-hidroxifenil)tieno[2,3-d]isoxazol (Ejemplo 2, 7,1 g, 0,0329 mol, Ejemplo 2) y dimetilformamida (50 ml) bajo nitrógeno a la temperatura ambiente. Después de 20 min, añadir gota a gota una solución de tosilato de (2R)-(-)-glicidilo y dimetilformamida (35 ml) y agitar a la temperatura ambiente durante una noche. Verter en agua helada (700 ml), agitar durante 20 min, filtrar y lavar con agua. Disolver el sólido en diclorometano, lavar con salmuera, secar (Na_{2}SO_{4}), filtrar y evaporar las fracciones apropiadas. Purificar el material bruto mediante HPLC preparativa (gel de sílice, elución de gradiente con 0-1% de metanol en diclorometano), recoger y evaporar las fracciones deseadas y recristalizar el material en acetato de etilo para dar el compuesto del título (5,6 g, 62% de rendimiento), p.f. 130-133ºC,[\alpha]^{20}_{D} -5,1º (c = 0,59, CHCl_{3}).
Análisis: calculado para C_{14}H_{11}NO_{3}S: 61,53% de C, 4,06% de H, 5,12% de N. Encontrado: 61,36% de C, 3,98% de H, 5,06% de N.
Ejemplo 6 Preparación de (R)-3-[3-(2-metiloxiranilmetoxi)fenil]tieno[2,3-d]isoxazol (Compuesto 11, Esquema II)
MDL 812724 
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Etapa G, Esquema II
Preparación de (R)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propano-1,2-diol (Compuesto 13, Esquema II)
23
Añadir t-butóxido de potasio (2,83 g, 0,0253 mol) en pequeñas porciones a una solución agitada de 3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenol (Ejemplo 1, 5,5 g, 0,0253 mol) y dimetilformamida (50 ml) y luego añadir 4-nitrobenzoato de (2S)-(+)-2-metilglicidilo (2,0 g, 0,00843 mol, Aldrich Chemical Company). Agitar a la temperatura ambiente durante 30 min, calentar hasta 50ºC y agitar durante dos horas. Enfriar hasta la temperatura ambiente, verter en agua (100 ml) y repartir entre acetato de etilo (500 ml) y agua (500 ml). Separar la fase orgánica y extraer la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 300 ml). Combinar las fases orgánicas, secar (MgSO_{4}), filtrar y concentrar en vacío. Cromatografiar el residuo sobre gel de sílice, eluir con diclorometano:metanol 18:1 y concentrar las fracciones deseadas para dar un aceite oscuro (2,7 g). Triturar el aceite con diclorometano/hexanos para dar el compuesto del título en forma de un sólido pardo (2,0 g, 78% de rendimiento), p.f. 97-98ºC, MS (ionización química, CH_{4}) MH^{+} 306.
Análisis: calculado para C_{15}H_{15}NO_{4}S: 59,00% de C, 4,95% de H, 4,59% de N. Encontrado: 59,23% de C, 4,73% de H, 4,51% de N.
Etapa H, Esquema II
Preparación de éster (S)-2-hidroxi-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propílico de ácido tolueno-4-sulfónico (Compuesto 14, Esquema II)
24
Tratar una solución agitada de (R)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propano-1,2-diol (1,95 g, 0,0064 mol) y diclorometano (20 ml) con cloruro de p-toluenosulfonilo (2,44 g, 0,0127 mol) y luego con piridina (1,0 ml, 0,013 mol). Agitar la mezcla durante 48 horas a temperatura ambiente, diluir con diclorometano (200 ml) y lavar con ácido clorhídrico (200 ml, 2 N). Separar la fase orgánica, secar (MgSO_{4}), filtrar y concentrar en vacío. Purificar el residuo mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice y eluir con acetato de etilo:éter de petróleo 1:2 para proporcionar el monotosilato del título en forma de una espuma blanca (2,45 g).
Etapa I, Esquema II
Preparación de (R)-3-[3-(2-metiloxiranilmetoxi)fenil]tieno[2,3-d]isoxazol (Compuesto 11, Esquema II)
25
Añadir t-butóxido de potasio (0,67 g, 0,006 mol) en pequeñas porciones a una solución agitada y enfriada rápidamente (0ºC) de éster (S)-2-hidroxi-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propílico de ácido tolueno-4-sulfónico (2,45 g, 0,00533 mol) y tetrahidrofurano (40 ml). Agitar una hora a 0ºC y repartir entre acetato de etilo y agua. Separar la fase orgánica, secar (MgSO_{4}), filtrar y concentrar en vacío. Recristalizar el residuo en éter-hexano para dar el compuesto del título (1,33 g, 87% de rendimiento), p.f. 84-85ºC, MS (ionización química, CH_{4}) MH^{+} 288.
Análisis: calculado para C_{15}H_{13}NO_{3}S: 62,70% de C, 4,56% de H, 4,87% de N; Encontrado: 62,21% de C, 4,41% de H, 4,70% de N.
Ejemplo 7 Preparación de (S)-3-[3-(2-metiloxiranilmetoxi)fenil]tieno[2,3-d]isoxazol (Compuesto 11, Esquema II)
MDL 813101
Etapa G, Esquema II
Preparación de (S)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propano-1,2-diol (Compuesto 13, Esquema II)
26
Añadir t-butóxido de potasio (14,2 g, 0,126 mol) en pequeñas porciones, bajo nitrógeno, a una solución agitada de 3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenol (Ejemplo 1, 27,5 g, 0,126 mol) y dimetilformamida (200 ml). Después de 10 min, añadir 4-nitrobenzoato de (2R)-(+)-2-metilglicidilo (10,0 g, 0,0422 mol, Aldrich Chemical Company) y aclarar a fondo con dimetilformamida (50 ml). Calentar hasta 50ºC y agitar durante dos horas. Verter en agua helada (1200 ml) y extraer con acetato de etilo (añadir cloruro de amonio para ayudar a la separación). Separar la fase orgánica, secar (Na_{2}SO_{4}), filtrar y concentrar en vacío. Purificar el residuo mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice, eluir con metanol al 4-7% en diclorometano y concentrar las fracciones deseadas. Purificar de nuevo mediante cromatografía preparativa (gel de sílice, eluir con metanol al 3-5% en diclorometano) para dar un sólido castaño (6,8 g, 53% de rendimiento).
Etapa H, Esquema II
Preparación de éster (R)-2-hidroxi-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propílico de ácido tolueno-4-sulfónico (Compuesto 14, Esquema II)
27
Tratar una solución agitada de (S)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propano-1,2-diol (6,70 g, 0,0219 mol) y diclorometano (75 ml) con cloruro de p-toluenosulfonilo (8,37 g, 0,0439 mol) y luego con piridina (3,47 g, 0,0439 mol) bajo nitrógeno. Agitar la mezcla durante 48 horas a temperatura ambiente bajo nitrógeno, diluir con diclorometano (200 ml) y lavar dos veces con ácido clorhídrico (1 N). Separar la fase orgánica, secar (Na_{2}SO_{4}), filtrar y concentrar en vacío. Purificar el residuo mediante HPLC preparativa (gel de sílice) y eluir con metanol al 
\hbox{0-5%}
en diclorometano para proporcionar el monotosilato del título en forma de una espuma castaña (6,8 g, 67% de rendimiento). 
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Etapa I, Esquema II
Preparación de (S)-3-[3-(2-metiloxiranilmetoxi)fenil]tieno[2,3-d]isoxazol (Compuesto 11, Esquema II)
28
Añadir t-butóxido de potasio (1,99 g, 0,0178 mol) en pequeñas porciones a una solución agitada y enfriada rápidamente (0ºC) de éster (R)-2-hidroxi-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propílico de ácido tolueno-4-sulfónico (6,80 g, 0,0148 mol) y tetrahidrofurano (75 ml) bajo nitrógeno. Agitar durante 30 min. a 0ºC, verter en agua (300 ml) y extraer con acetato de etilo. Separar la fase orgánica, secar (Na_{2}SO_{4}), filtrar y concentrar en vacío. Recristalizar el sólido amarillo residual en acetato de etilo para dar el epóxido del título (4,1 g, 96% de rendimiento), p.f. 85-86ºC, [\alpha]^{20}_{D} -8,37º (c = 0,645, CHCl_{3}), HPLC quiral (columna Chiracel OD heptano:alcohol isopropílico 90:10, 0,75 ml/min., detección UV a 237 \muM) 94,4% de ee.
Análisis: calculado para C_{15}H_{13}NO_{3}S: 62,70% de C, 4,56% de H, 4,87% de N; encontrado: 62,60% de C, 4,52% de H, 4,76% de N.
Ejemplo 8
Etapa F, Esquema II
Preparación de (R)-1-metil-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)-1H-tieno[3,2-c]pirazol (Compuesto 11, Esquema II)
29
Añadir hidruro de sodio (0,14 g, 0,0059 mol) a 0ºC bajo nitrógeno a una solución agitada de 3-(1-metil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)fenol (Ejemplo 3) (1,13 g, 0,0049 mol) y dimetilformamida (50 ml). Agitar durante 15 min y añadir tosilato de (R)-(-)-glicidilo (1,12 g, 0,0049 mol, Aldrich Chemical Company) y luego agitar durante una noche a la temperatura ambiente. Verter en agua (400 ml), añadir un poco de cloruro de amonio y extrar con acetato de etilo. Secar (Na_{2}SO_{4}), filtrar y evaporar el extracto, y purificar el residuo mediante cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, eluir con diclorometano y luego con metanol al 2% en diclorometano). Concentrar las fracciones deseadas para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,85 g, 60% de rendimiento).
Ejemplo 9
Etapa J, Esquema II
Preparación de hidrocloruro de (2R)-1-[(N-bencil-N-metil)amino]-3-[3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]-2-propanol (Compuesto 1a, Esquema II)
30
Añadir N-bencil-N-metilamina (0,47 g, 0,0039 mol, Aldrich Chemical Company) a una suspensión de (R)-3-(3-epoximetoxifenil)tieno[2,3-d]isoxazol (Ejemplo 4, 0,902 g, 0,0033 mol) y etanol al 95% (11,5 ml). Agitar la suspensión a 60ºC durante 0,5 horas y luego agitar a 80ºC durante 0,5 horas. Concentrar la solución hasta formar un aceite, disolver el aceite en acetato de etilo y purificar mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 25% en heptano. Combinar las fracciones deseadas y concentrar hasta formar un aceite (0,98 g, 75% de rendimiento). El análisis por HPLC sobre una columna Chiracel OJ (237 nM, 0,75 ml/min, 70% de heptano/30% (dietilamina al 0,5% en etanol) muestra 98% de ee. Convertir al aceite en la sal hidrocloruro con cloruro de hidrógeno etéreo, secar bajo alto vacío y recristalizar en isopropanol para proporcionar el compuesto del título, p.f. 150-152ºC, [\alpha]^{21}_{D} +22,1º (c = 1,07, CH_{3}OH); MS (ionización química, CH_{4}) MH^{+} 395. Análisis: calculado para C_{22}H_{23}ClN_{2}O_{3}S: 61,32% de C, 5,38% de H, 6,50% de N; encontrado: 61,14% de C, 5,28% de H, 6,43% de N.
Ejemplo 10
Etapa J, Esquema II
Preparación de hidrocloruro (2R)-1-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol (Compuesto 1a, Esquema II)
31
Añadir t-butóxido de potasio (1,12 g, 0,010 mol) a una solución agitada y enfriada rápidamente (10ºC) de 3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenol (Ejemplo 1, 2,17 g, 0,010 mol) y N-metilpirrolidinona (30 ml). Después de 0,5 horas, enfriar la mezcla hasta 0-5ºC y añadir 3-nitrobencenosulfonato de (2R)-(-)-glicidilo (2,59 g, 0,010 mol, 99% de ee, Aldrich Chemical Company). Después de 2 horas, añadir t-butóxido de potasio (0,2 equiv.) y 3-nitrobencenosulfonato de (2R)-(-)-glicidilo (0,1 equiv.) y agitar durante 2 horas, momento en el cual la reacción está completa en un 96% [vigilar la reacción mediante HPLC [columna \mu-Bondpack C-18 de Waters, formiato de amonio 0,1 N/acetonitrilo (40:60), caudal 1 ml/min, detección UV a 240 nm]. Tratar la solución de (R)-3-(3-epoximetoxifenil)tieno[2,3-d]isoxazol con 1-(2-metoxifenil)piperazina (5,80 g, 0,030 mol, Aldrich Chemical Company) y calentar hasta 70ºC durante seis horas. Enfriar la mezcla de reacción hasta 23ºC, verter en agua (300 ml) y extraer con acetato de etilo (1 x 300 ml, 2 x 100 ml). Lavar los extractos reunidos con solución de cloruro de sodio al 5% (3,50 ml), secar (K_{2}CO_{3}), filtrar y concentrar en vacío. Purificar el material dos veces mediante elución a través de gel de sílice con acetato de etilo para dar la base libre del compuesto del título, 4,15 g (89% de rendimiento). Convertir en la sal hidrocloruro tratando una solución en etanol absoluto (20 ml) de la base libre con solución de ácido clorhídrico al 37% (0,74 ml) a 25ºC. Concentrar la suspensión hasta un volumen final de 10 ml, enfriar rápidamente hasta -20ºC durante 0,5 horas, aislar y secar (90ºC, 4 horas) la torta de filtración para proporcionar el compuesto del título, 3,55 g (79% de rendimiento), p.f. 179-181ºC, 
\hbox{> 98%}
de ee mediante HPLC quiral, MS (ionización química, CH_{4}), MH^{+} 466; RMN (DMSO-d_{6}) e IR (KBr) son consistentes con la estructura del compuesto del título.
Análisis: calculado para C_{25}H_{27}N_{3}O_{4}S\cdotHCl: 59,81% de C, 5,62% de H, 8,37% de N; encontrado: 59,53% de C, 5,51% de H, 8,18% de N.
Ejemplos 11-22
Etapa J, Esquema II
Los Ejemplos 11-22 se prepararon a la misma escala utilizando las técnicas de síntesis paralelas. Las condiciones experimentales se describen en detalle para el Ejemplo 11, señalándose cualesquiera variaciones en los procesos para los Ejemplos 12-22.
Ejemplo 11 Preparación de (2R)-1-[4-(6-fluoro-1H-indazol-3-il)-piperazin-1-il]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol
32
Añadir 6 ml de una solución de (R)-3-(3-epoximetoxifenil)tieno[2,3-d]isoxazol (Ejemplo 4, 0,22 g, 0,008 mol) en acetonitrilo-agua (4:1) a una mezcla de dihidrocloruro de 4-(6-fluoro-1H-indazol-3-il)piperazina (0,37 g, 0,0012 mol, preparada según se describe en el documento U.S. 4.954.503, Ejemplo 33) y carbonato de potasio (0,40 g, 0,0029 mol) y sacudir y calentar a 70ºC durante 4,5 horas. Dejar que se enfríe hasta la temperatura ambiente durante una noche y concentrar bajo nitrógeno para separar el acetonitrilo. Extraer el residuo añadiendo acetato de etilo (5 ml) y agua (2 ml), separar las fases y extraer de nuevo con acetato de etilo (5 ml). Secar (Na_{2}SO_{4}) las fases reunidas en acetato de etilo, filtrar y evaporar. Purificar el material bruto utilizando un cartucho SepPak de 5 g de gel de sílice eluyendo con heptano:acetato de etilo. Purificar adicionalmente las fracciones deseadas utilizando un cartucho SepPak de 5 g de gel de sílice con heptano:acetato de etilo (1:2) y luego con acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,32 g, 81% de rendimiento), p.f. 97-99ºC, LC/MS (APCI), m/e 494 (MH^{+}), tiempo de retención 4,21 min.
Análisis: calculado para C_{25}H_{24}FN_{5}O_{3}S: 60,84% de C, 4,90% de H, 14,19% de N; encontrado: 60,47% de C, 4,85% de H, 13,79% de N.
Ejemplo 12 Preparación de (2R)-1-[4-(5-metoxi-1H-indazol-3-il)-piperazin-1-il]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol
33
Efectuar la síntesis en condiciones como las descritas para el Ejemplo 11, utilizando la base libre 4-(5-metoxi-1H-indazol-3-il)piperazina sin carbonato de potasio para proporcionar el compuesto del título (0,29 g, 72% de rendimiento), p.f. 84-86ºC, LC/MS (APCI), m/e 506 (MH^{+}), tiempo de retención 4,15 min.
Análisis: calculado para C_{26}H_{27}N_{5}O_{4}S: 61,77% de C, 5,38% de H, 13,85% de N; encontrado: 61,37% de C, 5,15% de H, 13,66% de N.
Ejemplo 13 Preparación de (2R)-1-[4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol
34
Realizar la síntesis en condiciones como las descritas para el Ejemplo 11, utilizando la base libre 4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperidina sin carbonato de potasio para proporcionar el compuesto del título (0,34 g, 86% de rendimiento), LC/MS (APCI) m/e 494 (MH^{+}), tiempo de retención 4,28 min.
Ejemplo 14 Preparación de (2R)-1-[4-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol
35
Realizar la síntesis en condiciones como las descritas para el Ejemplo 11, utilizando hidrocloruro de 4-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperidina con carbonato de potasio (0,20 g, 0,0015 mol). Filtrar el precipitado a partir de la mezcla de reacción enfriada, extraer el filtrado, reunir el precipoitado con el extracto orgánico y continuar como se describe en el Ejemplo 11 para proporcionar el compuesto del título (0,37 g, 91% de rendimiento), LC/MS (APCI) m/e 510 (MH^{+}), tiempo de retención 4,37 min.
Ejemplo 15 Preparación de (2R)-1-(3-benzo[d]isoxazol-3-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol
36
Realizar la síntesis en condiciones como las descritas para el Ejemplo 11, utilizando hidrocloruro de 3-(1,2-benzisoxazol-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octano con carbonato de potasio (0,20 g, 0,0015 mol) para proporcionar el compuesto del título (0,24 g, 60% de rendimiento), LC/MS (APCI) m/e 502 (MH^{+}), tiempo de retención 4,29 min.
Ejemplo 16 Preparación de (2R)-1-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol
37
Realizar la síntesis en condiciones como las descritas para el Ejemplo 11, utilizando la base libre 3-(1-piperazinil)-1,2-benzisotiazol. Filtrar el precipitado a partir de la mezcla de reacción enfriada, extraer el filtrado, reunir el precipitado con el extracto orgánico y continuar como se describe en el Ejemplo 11 para proporcionar el compuesto del título (0,35 g, 89% de rendimiento), LC/MS (APCI) m/e 493 (MH^{+}), tiempo de retención 4,32 min.
Ejemplo 17 Preparación de (2R)-1-[4-(5-fluorobenzo[d]isotiazol-3-il)-piperidin-1-il]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol
38
Someter a reflujo una solución de 4-(6-fluoro-1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperidinacarboxaldehído (Tetrahedron Lett., 1993, 34, 6525-6528, 12 g, 0,045 mol), ácido clorhídrico 3 N y etanol (100 ml) durante 3 horas. Agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, añadir agua y agitar con enfriamiento rápido en un baño de hielo al tiempo que se añade una solución de hidróxido de sodio hasta que la mezcla tenía un carácter básico. Extraer con acetato de etilo, lavar el extracto con agua, secar (MgSO_{4}), filtrar y concentrar el filtrado para proporcionar un aceite que solidificaba por reposo para proporcionar 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzisotiazol (9,2 g). Hacer reaccionar el 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzisotiazol en condiciones como las descritas para el Ejemplo 11 para proporcionar el compuesto del título (0,25 g, 61% de rendimiento), LC/MS (APCI) m/e 510 (MH^{+}), tiempo de retención 4,38 min.
Ejemplo 18 Preparación de (2R)-1-[4-(6-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)piperazin-1-il]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol
39
Realizar la síntesis en condiciones como las descritas para el Ejemplo 11, utilizando maleato de 1-(6-fluorobenzo[b]tien-3-il)piperazina y carbonato de potasio (0,20 g, 0,0015 mol) para proporcionar el compuesto del título (0,38 g, 93% de rendimiento), LC/MS (APCI) m/e 510 (MH^{+}), tiempo de retención 4,44 min.
Ejemplo 19 Preparación de (2R)-1-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol
40
Realizar la síntesis en condiciones como las descritas para el Ejemplo 11, utilizando dihidrocloruro de 1-(2-pirimidil)piperazina (0,29 g, 0,0012 mol, Aldrich Chemical Company) y carbonato de potasio (0,40 g, 0,0029 mol) para proporcionar el compuesto del título (0,28 g, 80% de rendimiento), LC/MS (APCI) m/e 438 (MH^{+}), tiempo de retención 4,04 min.
Ejemplo 20 Preparación de (2R)-1-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol
41
Realizar la síntesis en condiciones como las descritas para el Ejemplo 11, utilizando 1-(2-piridil)piperazina (0,20 g, 0,0012 mol, Aldrich Chemical Company) para proporcionar el compuesto del título (0,29 g, 83% de rendimiento), LC/MS (APCI) m/e 437 (MH^{+}), tiempo de retención 3,41 min.
Ejemplo 21 Preparación de (2R)-1-(4-bencilpiperidin-1-il)-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol
42
Realizar la síntesis en condiciones como las descritas para el Ejemplo 11, utilizando 4-bencilpiperidina (0,21 g, 0,0012 mol, Aldrich Chemical Company) para proporcionar el compuesto del título (0,31 g, 86% de rendimiento), LC/MS (APCI) m/e 449 (MH^{+}), tiempo de retención 4,39 min.
Ejemplo 22 Preparación de (2R)-1-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol
43
Realizar la síntesis en condiciones como las descritas para el Ejemplo 11, utilizando 2-(aminometil)piridina (0,44 g, 0,004 mol, Aldrich Chemical Company) para proporcionar el compuesto (0,24 g, 79% de rendimiento), cromatografía de capa fina (gel de sílice, acetato de etilo:metanol 19:1) R_{f} 0,10; LC/MS (APCI) m/e 382 (MH^{+}), tiempo de retención 4,0 min.
Ejemplos 23-26
Etapa J, Esquema II
Los Ejemplos 23-26 se prepararon a la misma escala utilizando las técnicas de síntesis paralelas. Las condiciones experimentales se describen en detalle para el Ejemplo 23, señalándose para los Ejemplos 24-26 cualesquiera variaciones en los procesos.
Ejemplo 23 Preparación de (2R)-1-[(naftalen-1-ilmetil)-amino]-3-(4-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol
44
Preparar una solución de 1-naftalenometilamina (0,129 g, 0,000823 mol, Aldrich Chemical Company) en etanol suficiente para dar 3 ml de una solución (0,2774 M). Añadir esta solución a una solución de (R)-3-(4-epoximetoxifenil)tieno[2,3-d]isoxazol (Ejemplo 5, 0,15 g, 0,000549 mol) y etanol (3 ml). Sacudir la mezcla de reacción bajo argón a la temperatura de reflujo durante cuatro horas. Enfriar y concentrar para separar el disolvente. Purificar el residuo mediante cromatografía de resolución rápida (40 g de gel de sílice) eluyendo de un modo de gradiente escalonado secuencialmente con metanol al 3% en diclorometano, metanol al 5% en diclorometano, metanol al 10% en diclorometano y, finalmente, con una solución de diclorometano:metanol:hidróxido de amonio 85:15:1. Las fracciones deseadas se reunieron y concentraron para proporcionar el compuesto del título (0,0925 g, 39%), LC/MS (APCI, condición 6) m/e 431 (MH^{+}], tiempo de retención 2,31 min.
Ejemplo 24 Preparación de (2R)-1-(4-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-3-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol
45
Preparar hidrocloruro de 3-(aminometil)tiofeno según se describe por M. R. Bryce et al., Synthetic Metals (1988), 26, 153-168. Condensar hidrocloruro de 3-(aminometil)tiofeno (0,000823 mol) con el epóxido del Ejemplo 5 (0,000549 mol) y trietilamina (ligero exceso) en condiciones como las descritas para el Ejemplo 23, para proporcionar el compuesto del título (0,103 g, 49% de rendimiento), LC/MS (APCI, condición 6) m/e 387 (MH^{+}), tiempo de retención 1,43 min.
Ejemplo 25 Preparación de (2R)-1-[(furan-2-ilmetil)-amino]-3-(4-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol
46
Condensar furfurilamina (0,000823 mol) con el epóxido del Ejemplo 5 (0,000549 mol) en condiciones como las descritas para el Ejemplo 23, para proporcionar el compuesto del título (0,148 g, 73% de rendimiento), LC/MS (APCI, condición 6) m/e 371 (MH^{+}), tiempo de retención 1,15 min.
Ejemplo 26 Preparación de (2R)-1-(4-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-3-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-propan-2-ol
47
Condensar 2-(aminometil)tiofeno [0,000823 mol] con el epóxido del Ejemplo 5 (0,000549 mol) en condiciones como las descritas para el Ejemplo 23, para proporcionar el compuesto del título (0,166 g, 78% de rendimiento), LC/MS (APCI, condición 6) m/e 387 (MH^{+}), tiempo de retención 1,35 min.
Ejemplo 27 Preparación de maleato de (2R)-2-metil-1-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-3-[tienofen-2-ilmetil]-amino-propan-2-ol
48
Tratar una solución de (R)-3-[3-(2-metiloxiranilmetoxi)fenil]tieno[2,3-d]isoxazol (Ejemplo 6, 0,25 g, 0,00105 mol) y acetonitrilo (5 ml) a la temperatura ambiente con tetrafluoroborato de litio (0,0985 g, 0,00105 mol) y luego añadir 2-(aminometil)tiofeno [108 \mul, 0,00105 mol]. Agitar la mezcla durante una noche, diluir con acetato de etilo (100 ml) y lavar con agua (50 ml). Separar, secar (MgSO_{4}) y concentrar la fase orgánica en vacío. Someter a cromatografía de resolución rápida el residuo (gel de sílice, diclorometano:metanol 9:1), y recoger y concentrar las fracciones deseadas para dar la base libre del compuesto del título (0,20 g). Tratar la base libre con ácido maleico y recristalizar para dar el compuesto del título (0,27 g, 50% de rendimiento), p.f. 120-121ºC; MS (Cl, CH_{4}), m/e 401 (MH^{+}).
Análisis: calculado para C_{24}H_{24}N_{2}O_{7}S_{2}: 55,80% de C, 4,68% de H, 5,42% de N; encontrado: 55,59% de C, 4,60% de H, 5,24% de N.
Ejemplos 28-40
Etapa J, Esquema II
Los Ejemplos 28-40 se prepararon a la misma escala utilizando técnicas de síntesis paralelas. Las condiciones experimentales se describen en detalle para el Ejemplo 28, señalándose para los Ejemplos 29-40 cualesquiera variaciones en los procesos.
Ejemplo 28 Preparación de (2R)-1-(4-metoxibencilamino)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol
49
Añadir 1 ml de una solución de 4-metoxibencilamina (0,048 g, 0,00035 mol, Aldrich Chemical Company) y etanol a 3 ml de una solución de (R)-3-[3-(2-metiloxiranilmetoxi)fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol (Ejemplo 6, 0,10 g, 0,00035 mol) y etanol. Sacudir la mezcla de reacción bajo argón a la temperatura de reflujo durante cuatro horas en un aparato Bohdan. Enfriar y concentrar en vacío para separar el disolvente. Purificar el residuo por cromatografía de resolución rápida (SepPak de Waters, gel de sílice), eluyendo de un modo de gradiente escalonado secuencialmente con heptano:acetato de etilo 2:1 y luego con diclorometano:metanol 10:1 para proporcionar, después de la concentracción de las fracciones deseadas, el compuesto del título (0,063 g, 42% de rendimiento).
Ejemplo 29 Preparación de (2R)-1-(2-metoxibencilamino)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol
50
Condensar 2-metoxibencilamina (0,00035 mol, Aldrich Chemical Company) con el epóxido del Ejemplo 6
(0,00035 mol) en condiciones como las descritas para el Ejemplo 28 para proporcionar el compuesto del título (0,061 g, 40% de rendimiento).
Ejemplo 30 Preparación de (2R)-1-(4-clorobencilamino)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol
51
Condensar 4-clorobencilamina (0,00035 mol, Aldrich Chemical Company) con el epóxido del Ejemplo 6 (0,00035 mol) en condiciones como las descritas para el Ejemplo 28 para proporcionar el compuesto del título (0,063 g, 42% de rendimiento).
Ejemplo 31 Preparación de (2R)-1-(4-fluorobencilamino)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol
52
Condensar 4-fluorobencilamina (0,00035 mol, Aldrich Chemical Company) con el epóxido del Ejemplo 6 (0,00035 mol) en condiciones como las descritas para el Ejemplo 28 para proporcionar el compuesto del título (0,051 g, 35% de rendimiento).
Ejemplo 32 Preparación de (2R)-1-(2-fluorobencilamino)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol
53
Condensar 2-fluorobencilamina (0,00035 mol, Aldrich Chemical Company) con el epóxido del Ejemplo 6 (0,00035 mol) en condiciones como las descritas para el Ejemplo 28 para proporcionar el compuesto del título (0,045 g, 31% de rendimiento).
Ejemplo 33 Preparación de (2R)-1-[(furan-2-ilmetil)-amino]-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol
54
Condensar furfurilamina (0,00035 mol, Aldrich Chemical Company) con el epóxido del Ejemplo 6 (0,00035 mol) en condiciones como las descritas para el Ejemplo 28 para proporcionar el compuesto del título (0,049 g, 36% de rendimiento).
Ejemplo 34 Preparación de (2R)-2-metil-1-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-3-(4-trifluorometilbencilamino)-propan-2-ol
55
Condensar 4-(trifluorometil)bencilamina (0,00035 mol, Aldrich Chemical Company) con el epóxido del Ejemplo 6 (0,00035 mol) en condiciones como las descritas para el Ejemplo 28 para proporcionar el compuesto del título (0,067 g, 41% de rendimiento).
Ejemplo 35 Preparación de (2R)-2-metil-1-[1(R)-feniletilamino]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol]-3-il-fenoxi)-propan-2-ol
56 
\newpage
Condensar ((R)-(+)-\alpha-metil)bencilamina (0,00035 mol, Aldrich Chemical Company) con el epóxido del Ejemplo 6 (0,00035 mol) en condiciones como las descritas para el Ejemplo 28 para proporcionar el compuesto del título (0,067 g, 57% de rendimiento).
Ejemplo 36 Preparación de (2R)-2-metil-1-[1(S)-feniletilamino]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol]-3-il-fenoxi)-propan-2-ol
57
Condensar ((S)-(-)-\alpha-metil)bencilamina (0,00035 mol, Aldrich Chemical Company) con el epóxido del Ejemplo 6 (0,00035 mol) en condiciones como las descritas para el Ejemplo 28 para proporcionar el compuesto del título (0,065 g, 45% de rendimiento).
Ejemplo 37 Preparación de (2R)-2-metil-1-[(naftalen-1-ilmetil)amino]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol
58
Condensar 1-naftalenometilamina (0,00035 mol, Aldrich Chemical Company) con el epóxido del Ejemplo 6 (0,00035 mol) en condiciones como las descritas para el Ejemplo 28 para proporcionar el compuesto del título (0,066 g, 42% de rendimiento).
Ejemplo 38 Preparación de (2R)-2-metil-1-[(piridin-4-ilmetil)amino]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol
59
Condensar 4-(aminometil)piridina (0,00035 mol, Aldrich Chemical Company) con el epóxido del Ejemplo 6 (0,00035 mol) en condiciones como las descritas para el Ejemplo 28 para proporcionar el compuesto del título (0,009 g, 7% de rendimiento).
Ejemplo 39 Preparación de (2R)-2-metil-1-[(piridin-3-ilmetil)amino]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol
60
Condensar 3-(aminometil)piridina (0,00035 mol, Aldrich Chemical Company) con el epóxido del Ejemplo 6 (0,00035 mol) en condiciones como las descritas para el Ejemplo 28 para proporcionar el compuesto del título (0,035 g, 25% de rendimiento).
Ejemplo 40 Preparación de (2R)-2-metil-1-[(piridin-2-ilmetil)amino]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol
61
Condensar 2-(aminometil)piridina (0,00035 mol, Aldrich Chemical Company) con el epóxido del Ejemplo 6 (0,00035 mol) en condiciones como las descritas para el Ejemplo 28 para proporcionar el compuesto del título (0,124 g, 90% de rendimiento).
Ejemplo 41
Etapa J, Esquema II
Preparación de hidrocloruro (2R)-1-[(furan-2-ilmetil)amino]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol
62
Calentar una solución de (R)-3-(3-epoximetoxifenil)tieno[2,3-d]isoxazol (Ejemplo 4, 0,55 g, 0,002 mol), furfuril-amina (0,58 g, 0,006 mol, Aldrich Chemical Company) y etanol absoluto (20 ml) a 50ºC durante 48 horas bajo nitrógeno. Concentrar para separar el etanol, disolver el residuo en acetato de etilo (50 ml) y lavar con agua (50 ml). Separar las fases y lavar la fase acuosa con acetato de etilo (30 ml). Combinar las fases en acetato de etilo, secar (MgSO_{4}), filtrar y concentrar para dar el producto bruto. Purificar por cromatografía en columna (2,54 x 30,8 centímetros, gel de sílice, eluir con acetato de etilo), concentrar las fracciones deseadas, disolver el residuo en etanol (20 ml), tratar con un equivalente de HCl, diluir con éter y recoger y secar el precipitado para proporcionar el compuesto del título (0,53 g, 36%), p.f. 152-157ºC; MS (Cl, metano) m/e 371 (MH^{+}); HPLC: columna Nucleosil C_{18}, acetonitrilo/formiato de amonio 0,1 N (60:40), caudal 1 ml/min, tiempo de retención 6,6 min.
Análisis: calculado para C_{19}H_{18}N_{2}O_{4}S\cdotHCl: 56,09% de C, 4,71% de H, 6,88% de N; encontrado: 56,00% de C, 4,55% de H, 6,74% de N.
\newpage
Ejemplo 42
Etapa J, Esquema II
Preparación de dihidrocloruro de (2R)-1-[(piridin-3-ilmetil)amino]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol
63
Condensar 3-metilaminopiridina (0,012 mol, Aldrich Chemical Company) con el epóxido del Ejemplo 4 (0,003 mol) a 90ºC en condiciones como las descritas para el Ejemplo 41. Purificar el material bruto mediante cromatografía en columna (2,54 x 30,8 centímetros, gel de sílice, eluir secuencialmente con diclorometano y metanol (3%, 6%, 10%) para proporcionar la base libre purificada. Convertir en la sal dihidrocloruro según se describe utilizando HCl concentrado en exceso para proporcionar el compuesto del título (0,90 g, 45% de rendimiento), p.f. 210-213ºC; HPLC: columna Nucleosil C_{18}, acetonitrilo/formiato de amonio 0,1 N (60:40), caudal 1 ml/min, tiempo de retención 6,8 min.
Análisis: calculado para C_{20}H_{19}N_{3}O_{3}S\cdot2HCl: 52,87% de C, 4,66% de H, 9,25% de N; encontrado: 52,66% de C, 4,85% de H, 8,91% de N.
Ejemplo 43
Etapa J, Esquema II
Preparación de hidrocloruro de (2R)-1-(2-hidroxi-2-feniletil-amino)-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol
64
Condensar (\pm)-2-amino-1-feniletanol (0,012 mol, Aldrich Chemical Company) con el epóxido del Ejemplo 4 (0,003 mol) en etanol (25 ml) a reflujo durante 8,5 horas en condiciones, por lo demás como las descritas para el Ejemplo 41. Purificar el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluir con acetato de etilo y luego con acetato de etilo:metanol 4:1) y convertir en la sal hidrocloruro según se describe para el Ejemplo 41, para dar el compuesto del título (0,20 g, 15%), p.f. 140-142ºC; MS (Cl, metano), m/e 411 (MH^{+}); HPLC: columna Nucleosil C_{18}, acetonitrilo/formiato de amonio 0,1 N (60:40), caudal 1 ml/min, tiempo de retención 6,4 min.
Análisis: Calculado para C_{22}H_{22}N_{2}O_{4}S\cdotHCl : 59,12% de C, 5,19% de H, 6,27% de N; encontrado: 58,90% de C, 5,10% de H, 6,17% de N.
Ejemplos 44-52
Etapa J, Esquema II
Los Ejemplos 44-52 se prepararon a la misma escala utilizando las técnicas de síntesis paralelas. Las condiciones experimentales se describen en detalle para el Ejemplo 44, señalándose cualquier variación en los procedimientos para los Ejemplos 45-52.
Ejemplo 44 Preparación de (2R)-1-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol
65
A 1-(2-fluorofenil)piperazina (0,135 g, 0,00075 mol, Aldrich Chemical Company) añadir una solución de (R)-3-(3-epoximetoxifenil)tieno[2,3-d]isoxazol (Ejemplo 4, 0,1367 g, 0,0005 mol) y acetonitrilo:agua (4:1, 5 ml). Calentar en un vial de centelleo provisto de tapa a 70ºC durante 4,5 horas, enfriar, evaporar algo del acetonitrilo bajo una corriente de nitrógeno y añadir agua (5 ml). Extraer con acetato de etilo y secar (Na_{2}SO_{4}) y evaporar el disolvente bajo una corriente de nitrógeno. Purificar mediante cromatografía sobre gel de sílice (Supelco Chamber, eluir con acetato de etilo) y concentrar para dar el compuesto del título (0,10 g, 79%), p.f. 96-99ºC, MS (Cl, metano) m/e 454 (MH^{+}),
Análisis: calculado para C_{24}H_{24}FN_{3}O_{3}S: 63,56% de C, 5,33% de H, 6,26% de N; encontrado: 63,41% de C, 5,42% de H, 9,07% de N.
Ejemplo 45 Preparación de (2R)-1-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol
66
Condensar 1-(4-fluorofenil)piperazina (0,00075 mol, Aldrich Chemical Company) con el epóxido del Ejemplo 4 (0,0005 mol) en condiciones como las descritas para el Ejemplo 44. Añadir agua a la solución de reacción evaporada y recoger y secar el precipitado para proporcionar el compuesto del título (0,11 g, 81%), p.f. 117-119ºC, MS (Cl, metano) m/e 454 (MH^{+}),
Análisis: calculado para C_{24}H_{24}FN_{3}O_{3}S: 63,56% de C, 5,33% de H, 6,26% de N; encontrado: 63,38% de C, 5,32% de H, 9,21% de N.
Ejemplo 46 Preparación de (2R)-1-[4-(2-clorofenil)piperazin-1-il]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol
67
Condensar hidrocloruro de 1-(2-clorofenil)piperazina (0,00075 mol, Aldrich Chemical Company) con el epóxido del Ejemplo 4 (0,0005 mol) y carbonato de potasio (1,2 equiv.) en condiciones como las descritas para el Ejemplo 44 para proporcionar el compuesto del título (0,10 g, 81%), p.f. 83-86ºC, MS (Cl, metano) m/e 470 (MH^{+}).
Análisis: calculado para C_{24}H_{24}ClN_{3}O_{3}S: 61,33% de C, 5,15% de H, 8,94% de N; encontrado: 61,25% de C, 5,22% de H, 8,76% de N.
Ejemplo 47 Preparación de (2R)-1-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol
68
Condensar hidrocloruro de 1-(3-clorofenil)piperazina (0,00075 mol, Aldrich Chemical Company) con el epóxido del Ejemplo 4 (0,0005 mol) y carbonato de potasio (1,2 equiv.) en condiciones como las descritas para el Ejemplo 44. Añadir agua a la solución de reacción evaporada y recoger y secar el precipitado para proporcionar el compuesto del título (0,11 g, 60%), p.f. 118-120ºC, MS (Cl, metano) m/e 470 (MH^{+}),
Análisis: Calculado para C_{24}H_{24}ClN_{3}O_{3}S: 61,33% de C, 5,15% de H, 8,94% de N; encontrado: 61,25% de C, 5,22% de H, 8,76% de N.
Ejemplo 48 Preparación de (2R)-1-[4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol
69
Condensar dihidrocloruro de 1-(4-metoxifenil)piperazina (0,00075 mol, Aldrich Chemical Company) con el epóxido del Ejemplo 4 (0,0005 mol) y carbonato de potasio (2,4 equiv.) en condiciones como las descritas para el Ejemplo 44. Añadir agua a la solución de reacción evaporada y recoger y secar el precipitado para proporcionar el compuesto del título (0,12 g, 84%), p.f. 110-113ºC, MS (Cl, metano) m/e 466 (MH^{+}).
Análisis: calculado para C_{25}H_{27}N_{3}O_{4}S: 64,50% de C, 5,85% de H, 9,03% de N; encontrado: 64,14% de C, 5,75% de H, 8,95% de N.
Ejemplo 49 Preparación de (2R)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol
70
Condensar 1-fenilpiperazina (0,00075 mol, Aldrich Chemical Company) con el epóxido del Ejemplo 4 (0,0005 mol) en condiciones como las descritas para el Ejemplo 44. Añadir agua a la solución de reacción evaporada y recoger y secar el precipitado para proporcionar el compuesto del título (0,13 g, 84%), p.f. 127-129ºC, MS (Cl, metano) m/e 436 (MH^{+}).
Análisis: calculado para C_{25}H_{25}N_{3}O_{3}S: 66,18% de C, 5,79% de H, 9,65% de N; encontrado:65,96% de C, 5,69% de H, 9,61% de N.
Ejemplo 50 Preparación de 2-{4-[(R)-2-hidroxi-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propil]piperazin-1-il}benzonitrilo
71
Condensar 2-aminobenzonitrilo (0,00075 mol, Aldrich Chemical Company) con el epóxido del Ejemplo 4 (0,0005 mol) en condiciones como las descritas para el Ejemplo 44, para proporcionar el compuesto del título (0,09 g, 81%), p.f. 87-89ºC, MS (Cl, metano) m/e 461 (MH^{+}).
Análisis: calculado para C_{25}H_{24}N_{4}O_{3}S: 65,20% de C, 5,25% de H, 12,16% de N; encontrado: 64,81% de C, 5,18% de H, 11,99% de N.
Ejemplo 51 Preparación de (2R)-1-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpiperazin-1-il)-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol
72
Condensar piperonilpiperazina (0,00075 mol, Aldrich Chemical Company) con el epóxido del Ejemplo 4 (0,0005 mol) en condiciones como las descritas para el Ejemplo 44. Purificar el producto bruto mediante cromatografía sobre gel de sílice (cartucho Biotage, eluir secuencialmente con heptano:acetato de etilo (1:3), acetato de etilo, acetato de etilo:metanol al 2%, acetato de etilo:metanol al 5%, acetato de etilo:metanol al 10%), concentrar las fracciones deseadas y convertir el residuo en la sal dihidrocloruro por métodos bien conocidos en la técnica para proporcionar el compuesto del título (0,07 g, 35%), p.f. 225-227ºC, MS (Cl, metano) m/e 494 (MH^{+}).
Análisis: calculado para C_{26}H_{27}N_{3}O_{5}S\cdot2HCl: 55,13% de C, 5,16% de H, 7,42% de N;encontrado: 54,95% de C, 5,06% de H, 7,27% de N.
Ejemplo 52 Preparación de (2R)-1-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-3-[4-(2-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]propan-2-ol
73
Condensar 1-(2-trifluorometilfenil)piperazina (0,00075 mol, J. Med. Chem. 1997, 40, 2674-2687) con el epóxido del Ejemplo 4 (0,0005 mol) en condiciones como las descritas para el Ejemplo 44, para proporcionar el compuesto del título (0,13 g, 71%), p.f. 77-79ºC, MS (Cl, metano) m/e 504 (MH^{+}).
Análisis: calculado para C_{25}H_{24}ClF_{3}N_{3}O_{3}S: 59,63% de C, 4,80% de H, 8,34% de N; encontrado: 59,38% de C, 4,90% de H, 8,23% de N.
Ejemplo 53
Etapa J, Esquema II
Preparación de L-tartrato de (2R)-1-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol
74
Tratar una solución agitada de 2-tiofeno-etilamina (10 g, 0,0786 mol, Aldrich Chemical Company) y agua (20 ml) con solución acuosa al 37% de formaldehído (6,8 ml). Calentar la mezcla a 90ºC durante 5 horas, enfriar hasta temperatura ambiente y luego agitar durante 12 horas. Añadir agua (200 ml) y extraer dos veces con acetato de etilo (porciones de 200 ml). Secar los extractos orgánicos reunidos (MgSO_{4}), filtrar y concentrar en vacío. Tratar el residuo con isopropanol 5-6N/HCl (100 ml) y agitar durante 5 horas a 60ºC, enfriar hasta 0ºC y recoger el precipitado para proporcionar hidrocloruro de 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina (5,0 g).
Agitar una solución del epóxido del Ejemplo 4 (0,79 g, 0,0029 mol), base libre 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina (0,40 g, 0,0029 mol), tetrafluoroborato de litio (0,27 g, 0,0029 mol) y acetonitrilo (50 ml) durante una noche a la temperatura ambiente. Verter en agua (300 ml) y extraer con acetato de etilo. Secar (Na_{2}SO_{4}), filtrar y concentrar la fase orgánica y purificar el residuo por cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, eluir con metanol al 3% en diclorometano) para proporcionar un aceite amarillo. Disolver el aceite en etanol, tratar con ácido L-tartárico (1 equivalente molar), calentar para proporcionar una solución y enfriar y recoger el compuesto del título (0,34 g, 21%) en forma de cristales, p.f. 81-83ºC.
Análisis: calculado para C_{21}H_{20}N_{2}O_{3}S_{2}\cdotC_{4}H_{6}O_{6}: 53,37% de C, 4,66% de H, 4,98% de N; encontrado: 53,84% de C, 5,15% de H, 4,85% de N.
Ejemplo 54
Etapa K, Esquema II
Preparación de hidrocloruro de (2R)-bencil-[2-metoxi-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propil]-metilamina
75
Preparar el epóxido del Ejemplo 4 a partir de 3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenol (0,05 mol), t-butóxido de potasio (0,05 mol) y 3-nitrobencenosulfonato de (2R)-(-)-glicidilo (0,05 mol) en N-metilpirrolidinona (250 ml). Tratar el epóxido resultante con bencilamina (16,4 ml, 0,15 mol) y calentar la mezcla de reacción a 65ºC durante 12 horas. Enfriar la mezcla hasta 23ºC, verter en agua (1200 ml) y extraer con acetato de etilo (1 x 750 ml, 2 x 500 ml). Lavar los extractos reunidos con solución de cloruro de sodio al 5% (3 x 500 ml) y concentrar en vacío. Purificar el producto bruto mediante elución a través de gel de sílice con acetato de etilo para dar el (2R)-1-bencilamino-3-[3-(tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]-2-propanol (15,0, 79%) que es 99,6% puro mediante HPLC [columna Waters microbondapk C-18, acetonitrilo:formiato de amonio 0,1 N (60:40), caudal 1 ml/min, detección UV a 240 nm, p.f. 179-181ºC, pureza por HPLC quiral > 98% de ee.
Tratar una solución de (2R)-1-bencilamino-3-[3-(tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]-2-propanol (1,5 g,004 mol) enfriada rápidamente (-20ºC) y tetrahidrofurano seco (30 ml) con bis(trimetilsilil)amida de potasio (1,8 g, 0,00088 mol) bajo nitrógeno. Después de 0,5 horas, tratar con sulfato de dimetilo (1,06 g, 0,00084 mol), mantener a -20ºC durante 1 hora y luego dejar que se caliente hasta la temperatura ambiente durante 2 horas. Enfriar bruscamente mediante la adición de solución saturada de carbonato de potasio (7,5 ml), extraer con acetato de etilo (2 x 50 ml) y concentrar los extractos reunidos en vacío. Purificar el producto bruto sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:heptano (50:50 v/v) para dar el compuesto del título (1,2 g). Formar la sal hidrocloruro disolviendo la base libre en acetato de etilo (10 ml) y tratar con ácido clorhídrico al 37%. La cristalización en acetato de etilo a 0ºC, seguida por el secado a 85ºC durante 8 horas dio el compuesto del título, p.f. 155-157ºC, pureza por HPLC quiral > 98% ee.
Análisis: calculado para C_{23}H_{24}N_{2}O_{3}S\cdotHCl 62,08% de C; 5,66% de H, 6,30% de N; encontrado: 61,79% de C, 5,51% de H, 6,15% de N.
Ejemplo 55
Etapa K, Esquema II
Preparación de hidrocloruro de (2R)-bencil-[2-metoxi-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propil]-amina\cdot0,25 hidrato
76
Tratar una solución de (2R)-1-bencilamino-3-[3-(tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]-2-propanol (1,52 g, 0,004 mol, preparada según se describe en el Ejemplo 54) enfriada rápidamente (-20ºC) y tetrahidrofurano seco (30 ml) con bis(trimetilsilil)amida de potasio (0,88 g, 0,0044 mol), envejecer durante 0,5 horas y luego tratar con sulfato de dimetilo (0,53 g, 0,0042 mol). Mantener la mezcla a -20ºC durante 1 hora y luego dejar que se caliente hasta 23ºC durante 2 horas, enfriar bruscamente con agua (75 ml) y extraer con acetato de etilo (50 ml, luego 2 x 20 ml). Lavar la fase orgánica reunida con solución saturada de cloruro de sodio, secar (K_{2}CO_{3}), filtrar y concentrar en vacío. Purificar mediante elución a través de gel de sílice (80 g) con acetato de etilo:heptano (50:50) y concentrar las fracciones deseadas para proporcionar la base libre del compuesto del título. Acidificar una solución de la base libre en etanol (5 ml) con HCl concentrado y cristalizar el material en acetato de etilo a -10ºC para dar el compuesto del título (0,50 g, 66%), p.f. 85-87ºC, MS (Cl, metano) m/e 395 (MH^{+}). La titulación por Karl Fisher indica la presencia de 0,9% de agua.
Análisis: calculado para C_{22}H_{22}N_{2}O_{3}S\cdotHCl\cdot0,25 H_{2}O 60,68% de C, 5,44% de H, 6,43% de N; encontrado: 60,55% de C, 5,46% de H, 6,35% de N.
Ejemplo 56
Etapa J, Esquema II
Preparación de hidrocloruro de (\pm)-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3-[3-(tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]-2-propanol
77
Tratar una solución de (\pm)-3-(3-epoximetoxifenil)tieno[2,3-d]isoxazol (1,0 g, 0,0037 mol; patente de EE.UU. 4.728.651, Ejemplo 25) y acetonitrilo (10 ml) con una solución 1 M de tetrafluoroborato de litio en acetonitrilo (3,66 ml, 0,00366 mol) a 0ºC. Añadir 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,53 g, 0,004 mol, Aldrich Chemical Company) gota a gota y agitar durante una noche a la temperatura ambiente. Enfriar bruscamente con agua y extraer con acetato de etilo. Lavar los extractos orgánicos reunidos con agua y salmuera, secar (MgSO_{4}), filtrar y concentrar para formar un aceite. Purificar el aceite mediante cromatografía en capa fina preparativa radialmente acelerada, en lo que sigue denominada "RAPTLC" (Chromatotron, placa de 6 mm, eluir con acetato de etilo) para proporcionar la base libre del compuesto del título en forma de un sólido (0,88 g, 59% de rendimiento). Tratar una solución de la base libre e isopropanol con HCl etanólico, tras lo cual cristaliza el compuesto del título, y se recoge y se seca para para proporcionar el compuesto del título (0,76 g), p.f. 200-202ºC (descomposición), MS (Cl, metano) m/e 407 (MH^{+}), cromatografía de capa fina (gel de sílice): R_{f} = 0,40 (acetato de etilo).
Análisis: calculado para C_{23}H_{23}N_{2}O_{3}S\cdotHCl 62,36% de C, 5,23% de H, 6,32% de N; encontrado: 62,22% de C, 5,21% de H, 6,28% de N.
Ejemplo 57
Etapa J, Esquema II
Preparación de L-tartrato de (2R)-1-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-3-[(tiofen-2-ilmetil)amino]propan-2-ol
78
Preparar según se describe para el Ejemplo 53, partiendo de 0,00915 mol en cada caso del epóxido del Ejemplo 4 y 2-tiofenometilamina (Acros). Purificar el producto bruto mediante cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, elución de gradiente con metanol al 3-7% en diclorometano) y convertir en la sal L-tartrato para dar el compuesto del título (1,3 g, 52% de rendimiento), p.f. 189-192ºC; [\alpha]^{20}_{D} +5,38º (c = 0,130, metanol); base libre por HPLC quiral (> 99% de ee, columna Chiracel OJ, 70% hexanos/30% (Et_{2}NH al 0,5%/etanol), 0,75 ml/min, detector 237 nm, tiempo de retención 36,375 min.); MS (Cl, metano) m/e 387 (MH^{+}).
Análisis: calculado para C_{19}H_{18}N_{2}O_{3}S\cdotC_{4}H_{6}O_{6} 51,48% de C, 4,51% de H, 5,22% de N; encontrado: 51,62% de C, 4,50% de H, 5,07% de N.
Ejemplo 58
Etapas F y J, Esquema II
Preparación de hidrocloruro de (2R)-1-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol
79
Tratar una solución agitada del fenol del Ejemplo 1 (2,17 g, 0,010 mol) y N-metil-pirrolidinona (30 ml) a 10ºC con t-butóxido de potasio sólido (1,12 g, 0,010 mol). Enfriar la reacción después de 30 min hasta 0-5ºC y tratar con 3-nitrobencenosulfonato de (2R)-(-)-glicidilo (2,59 g, 0,010 mol, 99% de ee, Aldrich Chemical Company). Vigilar el progreso de la reacción mediante HPLC (columna Waters \mu-Bondapak C-18, formiato de amonio 0,1 N/acetonitrilo (40:60); caudal 1 ml/min, detección UV a 240 nm). Después de 2 horas, añadir 0,1 equivalentes tanto de t-butóxido de potasio como de nitrobencenosulfonato de glicidilo y agitar durante una hora. La HPLC indicó una conversión > 98% en el epóxido intermedio. Añadir 1-(4-clorofenil)-piperazina (5,93 g, 0,030 mol) y agua (3 ml) y calentar hasta 70ºC. El análisis por HPLC indica una conversión > 98% del epóxido en el producto después de 5 horas. Enfriar hasta 23ºC, verter en agua (250 ml) y extraer con acetato de etilo (150 ml, luego 2 x 100 ml). Lavar los extractos reunidos con solución de NaCl al 5%, concentrar en vacío y purificar el material bruto mediante cromatografía (gel de sílice, eluir con acetato de etilo). Recristalizar el material purificado en acetato de etilo:heptano (50:50) para dar la base libre del compuesto del título. Tratar una suspensión de la base libre en metanol (25 ml) a 23ºC con HCl al 37% (0,67 ml, 1,05 equiv.) para dar el compuesto del título (3,62 g, 76% de rendimiento) después de secar (90ºC, 6 horas), p.f. 163-165ºC, pureza por HPLC quiral > 98% ee; MS (Cl, metano) m/e 470 (MH^{+}).
Análisis: calculado para C_{24}H_{24}ClN_{3}O_{3}S\cdotHCl 56,92 % de C, 4,98% de H, 8,30% de N; encontrado: 56,74% de C, 4,74% de H, 8,20% de N.
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Ejemplo 59
Etapas F y J, Esquema II
Preparación de hidrocloruro de (2R)-1-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-3-[(tiofen-3-ilmetil)amino]propan-2-ol
80
Preparar según se describe en el Ejemplo 58 utilizando 3-(aminometil)tiofeno y calentar a 75ºC. Cromatografiar para dar la base libre y recristalizar en acetato de n-butilo para dar 2,36 g de material. Convertir en la sal hidrocloruro tratando una solución de la base libre en etanol absoluto con HCl al 37%, enfriar hasta 0ºC y recoger y secar el material separado para dar el compuesto del título (1,55 g, 69% de rendimiento), p.f. 139-141ºC, pureza por HPLC quiral > 99,1% de ee, MS (Cl, metano) m/e 387 (MH^{+}).
Análisis: calculado para C_{19}H_{18}N_{2}O_{3}S\cdotHCl 53,96 % de C, 4,53% de H, 6,62% de N; encontrado: 53,88% de C, 4,46% de H, 6,59% de N.
Ejemplo 60
Etapas F y J, Esquema II
Preparación de hidrocloruro de (2R)-1-[(naftalen-1-ilmetil)amino]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol
81
Preparar según se describe en el Ejemplo 58, utilizando 1-naftalenometilamina (Aldrich Chemical Company) y calentar a 65ºC durante 16 horas. Cromatografiar para dar la base libre y recristalizar en acetato de etilo para dar 3,0 g de material. Convertir en la sal hidrocloruro tratando una suspensión de la base libre en etanol absoluto con HCl al 37% y recoger y secar el material separado para dar el compuesto del título (2,20 g, 73% de rendimiento), p.f. 176-177ºC, pureza por HPLC quiral > 98% de ee, MS (Cl, metano) m/e 431 (MH^{+}).
Análisis: calculado para C_{25}H_{22}N_{2}O_{3}S\cdotHCl 64,30 % de C, 4,96% de H, 6,00% de N; encontrado: 64,00% de C, 4,82% de H, 5,86% de N.
Ejemplos 61-65
Etapa J, Esquema II
Los Ejemplos 61-65 se prepararon a la misma escala utilizando las técnicas de síntesis paralelas como los Ejemplos 23-26. Las condiciones experimentales se describen en detalle para el Ejemplo 23, señalándose cualquier variación en los procedimientos para los Ejemplos 61-65.
Ejemplo 61 Preparación de (2R)-1-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-3-[4-(tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]-2-propanol
82
Condensar 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,000823 mol, Aldrich Chemical Company) con epóxido del Ejemplo 5 (0,000549 mol) bajo condiciones como las descritas para el Ejemplo 23. Purificar el producto por cromatografía de resolución rápida (cartucho de Biotage de 40 g de gel de sílice, elución en gradiente escalonado con metanol al 1%, 3% y 6% en diclorometano y luego con diclorometano:metanol:hidróxido de amonio 90:9:1) para proporcionar el compuesto del título (0,17 g), LC/MS (APCI, condición 6) m/e 407 (MH^{+}), tiempo de retención 1,73 min.
Ejemplo 62 Preparación de (2R)-1-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-(4-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol
83
Condensar 1-(2-metoxifenil)piperazina (0,000823 mol, Aldrich Chemical Company) con el epóxido del Ejemplo 5 (0,000549 mol) en condiciones como las descritas para el Ejemplo 23. Purificar el producto mediante cromatografía de resolución rápida según se describe para el Ejemplo 61 para proporcionar el compuesto del título (0,17 g), LC/MS (APCI, condición 6) m/e 466 (MH^{+}), tiempo de retención 1,87 min.
Ejemplo 63 Preparación de (2R)-1-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-3-(4-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol
84
Condensar hidrocloruro de 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina (0,00823 mol, material de partida del Ejemplo 53) con el epóxido del Ejemplo 5 (0,000549 mol) y trietilamina (ligero exceso) en condiciones como las descritas para el Ejemplo 23. Purificar el producto mediante cromatografía de resolución rápida según se describe para el Ejemplo 61 para proporcionar el compuesto del título (0,057 g), LC/MS (APCI, condición 6) m/e 413 (MH^{+}), tiempo de retención 1,52 min.
Ejemplo 64 Preparación de 2-{4-[(R)-2-hidroxi-3-(4-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propil]-piperazin-1-il}benzonitrilo
85
Condensar 2-(1-piperazinil)benzonitrilo (0,000823 mol, Emka-Chemie) con el epóxido del Ejemplo 5 (0,000549 mol) en condiciones como las descritas para el Ejemplo 23. Purificar el producto mediante cromatografía de resolución rápida según se describe para el Ejemplo 61 para proporcionar el compuesto del título (0,19 g), LC/MS (APCI, condición 6) m/e 461 (MH^{+}), tiempo de retención 1,95 min.
Ejemplo 65 Preparación de (2R)-1-[4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperidin-1-il]-3-(4-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-pro-pan-2-ol
86
Condensar hidrocloruro de 4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperidina (0,000823 mol, documento U.S. 4.355.037) con el epóxido del Ejemplo 5 (0,000549 mol) y trietilamina (ligero exceso) en condiciones como las descritas para el Ejemplo 23. Purificar el producto mediante cromatografía de resolución rápida según se describe para el Ejemplo 61 para proporcionar el compuesto del título (0,22 g), LC/MS (APCI, condición 6) m/e 494 (MH^{+}), tiempo de retención 2,30 min.
Ejemplo 66
Etapa J, Esquema II
Preparación de maleato de (2S)-(+)-1-bencilamino-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol
87
Tratar una solución de (S)-3-[3-(2-metiloxiranilmetoxi)fenil]tieno[2,3-d]isoxazol (Ejemplo 7, 0,24 g, 0,00083 mol y acetonitrilo (5 ml) a temperatura ambiente con tetrafluoroborato de litio (0,00083 mol) y luego añadir bencilamina (0,00083 mol, Aldrich Chemical Company). Agitar durante una noche y repartir entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). Separar la fase orgánica, secar (MgSO_{4}), filtrar y concentrar en vacío. Purificar mediante cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, eluir con diclorometano:metanol 9:1) para dar la base libre del compuesto del título (0,16 g, 49% de rendimiento). Convertir la base libre en la sal maleato con un equivalente de ácido maleico y recristalizar en acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (0,20 g) en forma de cristales blancos, p.f. 137-138ºC, [\alpha]^{20}_{D} = +4,0º (c = 0,28, metanol), MS (Cl, metano) m/e 395 (MH^{+}).
Análisis: calculado para C_{22}H_{22}N_{2}O_{3}S\cdotC_{4}H_{4}O_{4} 61,16 % de C, 5,13% de H, 5,49% de N; encontrado: 60,75% de C, 4,88% de H, 5,36% de N.
Ejemplo 67
Etapa J, Esquema II
Preparación de maleato de (2R)-(-)-1-bencilamino-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol
88
Preparar según se describe para el Ejemplo 66 a partir de (R)-3-[3-(2-metiloxiranilmetoxi)-fenil]tieno[2,3-d]isoxazol (Ejemplo 6, 0,00105 mol) y bencilamina (0,00105 mol, Aldrich Chemical Company) dar el compuesto del título (0,25 g, 47% de rendimiento), p.f. 137-138ºC, [\alpha]^{20}_{D} = -4,0º (c = 0,28, metanol), MS (Cl, metano) m/e 395 (MH^{+}).
Análisis: calculado para C_{22}H_{22}N_{2}O_{3}S\cdotC_{4}H_{4}O_{4} 61,16 % de C, 5,13% de H, 5,49% de N; encontrado: 60,99% de C, 5,05% de H, 5,35% de N.
Ejemplo 68
Etapa J, Esquema II
Preparación de hidrocloruro de (2R)-1-(bencilmetilamino)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol
89
Preparar según se describe para el Ejemplo 66 a partir de (R)-3-[3-(2-metiloxiranilmetoxi)-fenil]tieno[2,3-d]isoxazol (Ejemplo 6, 0,00105 mol) y bencilmetilamina (0,00105 mol, Aldrich Chemical Company) para dar el compuesto del título (0,20 g, 56% de rendimiento), p.f. 172-173ºC, MS (Cl, metano) m/e 409 (MH^{+}).
Análisis: calculado para C_{23}H_{24}N_{2}O_{3}S\cdotHCl 62,08 % de C, 5,66% de H, 6,30% de N; encontrado: 61,88% de C, 5,59% de H, 6,25% de N.
Ejemplos 69-90
Etapa J, Esquema II
Los Ejemplos 69-90 se prepararon a la misma escala utilizando las técnicas de síntesis paralelas. Las condiciones experimentales se describen en detalle para el Ejemplo 69, señalándose cualquier variación en los procedimientos para los Ejemplos 70-90.
Ejemplo 69 Preparación de (2S)-1-(4-fluorobencilamino)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol
90
Añadir una solución de 4-fluorobencilamina (Aldrich Chemical Company) en etanol (3 ml, 0,2774 M, 1,77 equivalentes) a un tubo de reacción. Añadir etanol (3 ml) al tubo de reacción y luego añadir una solución de (S)-3-[3-(2-metiloxiranilmetoxi)fenil]tieno[2,3-d]isoxazol (Ejemplo 7, 1,38 ml, 0,337 M) y dicloroetano. Sacudir la mezcla de reacción bajo argón a la temperatura de reflujo durante una noche en un aparato Bohdan. Enfriar y concentrar para separar el disolvente. Purificar el residuo mediante cromatografía de resolución rápida (gel de sílice) eluyendo de un modo de gradiente escalonado secuencialmente con metanol al 1%, 3%, 6% y 10% en diclorometano. Combinar y concentrar las fracciones deseadas para dar el compuesto del título (0,18 g), LC/MS (APCI, condición 6) m/e 413 (MH^{+}), tiempo de retención 2,23 min. La preparación de una muestra mayor y la conversión en la sal hidrocloruro se describe como Ejemplo 102.
Ejemplo 70 Preparación de (2S)-1-(2-fluorobencilamino)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol
91
Preparar según se describe para el Ejemplo 69, a partir de 2-fluorobencilamina (Aldrich Chemical Company) para dar el compuesto del título (0,067 g), LC/MS (APCI) m/e 413 (MH^{+}), tiempo de retención 2,08 min.
Ejemplo 71 Preparación de (2S)-1-(3-fluorobencilamino)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol
92
Preparar según se describe para el Ejemplo 69, a partir de 3-fluorobencilamina (Aldrich Chemical Company) para dar el compuesto del título (0,00425 g), LC/MS (APCI, condición 6) m/e 413 (MH^{+}), tiempo de retención 2,12 min.
Ejemplo 72 Preparación de (2S)-1-(4-clorobencilamino)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol
93
Preparar según se describe para el Ejemplo 69, a partir de 4-clorobencilamina (Aldrich Chemical Company) para dar el compuesto del título (0,0924 g), LC/MS (APCI, condición 6) m/e 429 (MH^{+}), tiempo de retención 2,33 min.
Ejemplo 73 Preparación de (2S)-1-(2-clorobencilamino)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol
94
Preparar según se describe para el Ejemplo 69, a partir de 2-clorobencilamina (Aldrich Chemical Company) para dar el compuesto del título (0,0522 g), LC/MS (APCI, condición 6) m/e 429 (MH^{+}), tiempo de retención 2,23 min.
Ejemplo 74 Preparación de (2S)-1-(3,4-diclorobencilamino)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol
95
Preparar según se describe para el Ejemplo 69, a partir de 3,4-diclorobencilamina (Aldrich Chemical Company) para dar el compuesto del título (0,0596 g), LC/MS (APCI, condición 6) m/e 463 (MH^{+}), tiempo de retención 2,48 min.
Ejemplo 75 Preparación de (2S)-2-metil-1-[1(R)-feniletilamino]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol
96 
\newpage
Preparar según se describe para el Ejemplo 69, a partir de (R)-(+)-\alpha-metilbencilamina (Aldrich Chemical Company) para dar el compuesto del título (0,113 g), LC/MS (APCI, condición 6) m/e 409 (MH^{+}), tiempo de retención 2,18 min.
Ejemplo 76 Preparación de (2S)-2-metil-1-[1(S)-feniletilamino]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol
97
Preparar según se describe para el Ejemplo 69, a partir de (S)-(-)-\alpha-metilbencilamina (Aldrich Chemical Company) para dar el compuesto del título (0,174 g), LC/MS (APCI, condición 6) m/e 409 (MH^{+}), tiempo de retención 2,22 min.
Ejemplo 77 Preparación de (2S)-2-metil-1-[(naftalen-1-ilmetil)amino]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol
98
Preparar según se describe para el Ejemplo 69, a partir de 1-nafatalenometilamina (Aldrich Chemical Company) para dar el compuesto del título (0,0248 g), LC/MS (APCI, condición 6) m/e 445 (MH^{+}), tiempo de retención 2,43 min.
Ejemplo 78 Preparación de (2S)-2-metil-1-(4-metilbencilamino)-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol
99
Preparar según se describe para el Ejemplo 69, a partir de 4-metilbencilamina (Aldrich Chemical Company) para dar el compuesto del título (0,124 g), LC/MS (APCI, condición 6) m/e 409 (MH^{+}), tiempo de retención 2,33 min.
Ejemplo 79 Preparación de (2S)-1-(4-metoxibencilamino)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol
100
Preparar según se describe para el Ejemplo 69, a partir de 4-metoxibencilamina (Aldrich Chemical Company) para dar el compuesto del título (0,122 g), LC/MS (APCI, condición 6) m/e 425 (MH^{+}), tiempo de retención 2,10 min.
Ejemplo 80 Preparación de (2S)-1-(2-metoxibencilamino)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol
101
Preparar según se describe para el Ejemplo 69, a partir de 2-metoxibencilamina (Aldrich Chemical Company) para dar el compuesto del título (0,083 g), LC/MS (APCI, condición 6) m/e 425 (MH^{+}), tiempo de retención 2,23 min.
Ejemplo 81 Preparación de (2S)-1-[(furan-2-ilmetil)amino]-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol
102
Preparar según se describe para el Ejemplo 69, a partir de furfurilamina (Aldrich Chemical Company) para dar el compuesto del título (0,1098 g), LC/MS (APCI, condición 6) m/e 385 (MH^{+}), tiempo de retención 1,36 min.
Ejemplo 82 Preparación de (2S)-1-(2-tienilmetilamino)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol
103
Preparar según se describe para el Ejemplo 69, a partir de 2-aminometiltiofeno (Acros) para dar el compuesto del título (0,1153 g), LC/MS (APCI, condición 6) m/e 401 (MH^{+}), tiempo de retención 1,68 min.
Ejemplo 83 Preparación de (2S)-1-(3-tienilmetilamino)-2-metil-3-[3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi]propan-2-ol
104
Preparar según se describe para el Ejemplo 69, a partir de 3-aminometiltiofeno [M. R. Bryce et al., Synthetic Metals, 1988, 26, 153-168] para dar el compuesto del título (0,066 g), LC/MS (APCI, condición 6) m/e 401 (MH^{+}), tiempo de retención 1,80 min.
Ejemplo 84 Preparación de (2S)-2-metil-1-[(piridin-3-ilmetil)amino]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol
105
Preparar según se describe para el Ejemplo 69, a partir de 3-(aminometil)piridina (Aldrich Chemical Company) para dar el compuesto del título (0,066 g), LC/MS (APCI, condición 6) m/e 396 (MH^{+}), tiempo de retención 0,62 min.
Ejemplo 85 Preparación de (2S)-2-metil-1-[(piridin-2-ilmetil)amino]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol
106
Preparar según se describe para el Ejemplo 69, a partir de 2-(aminometil)piridina (Aldrich Chemical Company) para dar el compuesto del título (0,116 g), LC/MS (APCI, condición 6) m/e 396 (MH^{+}), tiempo de retención 1,28 min.
Ejemplo 86 Preparación de (2S)-1-(bencilmetilamino)-2-metil-3-[3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi]propan-2-ol
107
Preparar según se describe para el Ejemplo 69, a partir de N-bencilmetilamina (Aldrich Chemical Company) para dar el compuesto del título (0,151 g), LC/MS (APCI, condición 6) m/e 409 (MH^{+}), tiempo de retención 2,12 min.
Ejemplo 87 Preparación de (2S)-1-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-[3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi]propan-2-ol
108
Preparar según se describe para el Ejemplo 69, a partir de 1-(2-metoxifenil)piperazina (Aldrich Chemical Company; utilizar 2 ml de una solución 0,2744 M en dicloroetano, 1,18 equivalentes) para dar el compuesto del título (0,027 g), LC/MS (APCI, condición 6) m/e 480 (MH^{+}), tiempo de retención 2,33 min.
Ejemplo 88 Preparación de (2S)-1-[4-(2-cianofenil)-1-piperazinil]-2-metil-3-[3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi]propan-2-ol
109
Preparar según se describe para el Ejemplo 69, a partir de 1-(2-cianofenil)piperazina (Emka Chemie; utilizar 2 ml de una solución 0,2744 M en dicloroetano, 1,18 equivalentes) para dar el compuesto del título (0,152 g), LC/MS (APCI, condición 6) m/e 475 (MH^{+}), tiempo de retención 2,32 min.
Ejemplo 89 Preparación de (2S)-1-[4-(3-clorofenoxi)-1-piperidinil]-2-metil-3-[3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi]propan-2-ol
110
Preparar según se describe para el Ejemplo 87, a partir de 4-3-(clorofenoxi)piperidina (J. Med. Chem., 1978, 21, 309-312); utilizar 2 ml de una solución 0,2744 M en dicloroetano, 1,18 equivalentes) para dar el compuesto del título (0,074 g), LC/MS (APCI, condición 6) m/e 499 (MH^{+}), tiempo de retención 2,68 min.
Ejemplo 90 Preparación de (2S)-1-[4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperidin-1-il]-2-metil-3-[3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi]propan-2-ol
111
Preparar según se describe para el Ejemplo 87, a partir de 4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperidina utilizar 2 ml de una solución 0,2744 M en dicloroetano, 1,18 equivalentes, documento U.S. 4.355.037) para dar el compuesto del título (0,186 g), LC/MS (APCI, condición 6) m/e 508 (MH^{+}), tiempo de retención 2,50 min.
Ejemplo 91
Etapa, J, Esquema 2
Preparación de (2S)-1-[(1H-bencimidazol-2-ilmetil)amino]-3-[3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol
112 
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Calentar una mezcla de (R)-3-(3-epoximetoxifenil)tieno[2,3-d]isoxazol (Ejemplo 4, 0,82 g, 0,003 mol), dihidrocloruro de 2-(aminometil)bencimidazol (2,64 g, 0,012 mol, Aldrich Chemical Company), trietilamina (2,5 g, 0,024 mol) y etanol absoluto (25 ml) a reflujo durante 8,5 horas. Enfriar y concentrar y disolver el residuo pardo en acetato de etilo (80 ml). Lavar con agua (2 x 25 ml) y extraer los líquidos de lavado acuosos reunidos con acetato de etilo (30 ml). Combinar y secar (Na_{2}SO_{4}) las fases en acetato de etilo, filtrar y concentrar para proporcionar un sólido pardo oscuro. Purificar mediante cromatografía de resolución rápida (10 g de gel de sílice, cartuchos SepPak, secuencialmente con metanol al 3% y 5% en diclorometano) y concentrar las fracciones deseadas para proporcionar un sólido pardo rojizo. Purificar adicionalmente este material mediante cromatografía de resolución rápida (5 g de gel de sílice, cartuchos SepPak, eluir secuencialmente con metanol al 2% y 3% en diclorometano) para dar el compuesto del título (0,26 g, 21% de rendimiento), LC/MS (APCI) m/e 421 (MH^{+}), tiempo de retención 4,00 min.
Ejemplo 92 Preparación de 3-{(R)-4-[2-hidroxi-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]propil]-piperazin-1-il}-benzo[d]isoxazol-6-ol
113
Preparar 4-(6-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)piperazina mediante la adición lenta de una solución de hidrocloruro de hidroxilamina (57,2 g, 0,823 mol) y agua (600 ml) a una solución de hidróxido de sodio (76,9 g, 1,92 mol) y agua (300 ml). Añadir luego una solución de 4-metoxisalicilato de metilo (100 g, 0,55 mol, Aldrich Chemical Co.) y éter (800 ml), agitar durante una noche, evaporar el éter, acidificar con ácido clorhídrico diluido, enfriar hasta 0ºC y filtrar. Recristalizar la torta de filtración en metanol para proporcionar el ácido 2-hidroxi-p-anisohidroxámico (78 g). Tratar una solución caliente (50ºC) del ácido hidroxámico (78 g) y tetrahidrofurano (500 ml) bajo nitrógeno con una solución de carbonildiimidazol (138,1 g, 0,85 mol) y tetrahidrofurano (500 ml), someter a reflujo durante 3,5 horas, enfriar bruscamente mediante la adición de agua (1000 ml), acidificar hasta pH 3, añadir agua (1000 ml) y refrigerar durante una noche. Recoger el sólido, lavar con agua y recristalizar en metanol para proporcionar 54 g de 3-hidroxi-6-metoxi-1,2-benzisoxazol. Calentar una mezcla agitada de 3-hidroxi-6-metoxi-1,2-benzisoxazol (54 g) y POCl_{3} (100,3 g, d 1,645) a 95ºC bajo nitrógeno, enfriar a 30ºC, añadir trietilamina (33 g), calentar a 140ºC durante una noche, enfriar bruscamente con agitación en agua helada y filtrar. Disolver la torta de filtración en ciclohexano (2000 ml), filtrar, concentrar y recristalizar el residuo en éter de petróleo para dar 3-cloro-6-metoxi-1,2-benzisoxazol (33 g). Tratar este producto con piperazina según se describe en el documento U.S. 5.852.022, cuyo contenido se incorpora en la presente como referencia, para proporcionar 6-metoxi-3-(1-piperazinil)-1,2-benzisoxazol.
Calentar una mezcla agitada de 6-metoxi-3-(1-piperazinil)-1,2-benzisoxazol (0,1 mol) y ácido bromhídrico al 62% p/p (116,5 ml) a 115ºC bajo nitrógeno durante 6 horas. Concentrar parcialmente a presión reducida (15-20 mm de Hg) a 50 hasta 60ºC, añadir agua (100 ml) y concentrar de nuevo. Repetir este proceso dos veces. Tratar la suspensión heterogénea residual con agua (150 ml), envejecer a 5ºC durante 0,5 horas y recoger el sólido mediante filtración en vacío. Lavar la torta de filtración dos veces con agua fría y secar para proporcionar hidrobromuro de 6-hidroxi-3-(1-piperazinil)-1,2-benzisoxazol (33,7 g). Suspender el material bruto en agua (830 ml), calentar hasta 95-97ºC, tratar con carbón vegetal activado (6,64 g), envejecer a 95-97ºC durante 0,25 horas, filtrar en vacío a través de Celite, enfriar el filtrado hasta 5ºC y, después de 0,5 horas, recoger el producto mediante filtración en vacío. Lavar la torta de filtración dos veces con agua fría y secar a 80ºC en alto vacío durante 4 horas para proporcionar hidrobromuro de 6-hidroxi-3-(1-piperazinil)-1,2-benzisoxazol (23,5 g,79%). El material tenía una pureza del 99,8% mediante HPLC (columna Nucleosil C-18, 5 micras, 4,6 x 25 cm; fase móvil: NH_{4}H_{2}PO_{4} (0,05 N): acetonitrilo, 55:45 v/v; caudal 1 ml/min; detección UV a 220/240 nm. MS (EI) 219 (M^{+}).
Análisis: calculado para C_{11}H_{13}N_{3}O_{2}AHBr: 44,02% de C, 4,70% de H, 14,00% de N, 26,62% de Br; encontrado 44,01% de C, 4,62% de H, 14,01% de N, 26,44% de Br.
Efectuar la síntesis del compuesto del título en condiciones como las descritas para el Ejemplo 11, utilizando hidrobromuro de 6-hidroxi-3-(1-piperazinil)-1,2-benzisoxazol con carbonato de potasio (0,20 g, 0,0015 mol). Filtrar el precipitado a partir de la mezcla de reacción enfriada, extraer el filtrado, reunir el precipitado con el extracto orgánico y continuar según se describe en el Ejemplo 11, para proporcionar el compuesto del título (0,12 g, 30% de rendimiento), LC/MS (APCI, condición 4) m/e 493 (MH^{+}).
Ejemplos 93-98
Etapa J, Esquema II
Los Ejemplos 93-98 se prepararon a la misma escala utilizando las técnicas de síntesis paralelas. Las condiciones experimentales se describen en detalle en el Ejemplo 93, señalándose cualquier variación en los procedimientos para los Ejemplos 94-98.
Ejemplo 93 Preparación de (2R)-1-[(piridin-4-il)metilamino]-3-[3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi]propan-2-ol
114
Añadir 8 ml de una solución de (R)-3-(3-epoximetoxifenil)tieno[2,3-d]isoxazol (Ejemplo 4, 0,22 g, 0,0008 mol) en acetonitrilo-agua (4:1) a una mezcla de 4-(aminometil)piridina (0,435 g, 0,0040 mol) y sacudir y calentar a 70ºC durante 4 horas. Enfriar hasta la temperatura ambiente y elaborar según se describe para el Ejemplo 11. Purificar el material bruto utilizando un cartucho SepPak de 5 g de gel de sílice eluyendo secuencialmente con diclorometano y luego con metanol al 3% y 5% en diclorometano. Combinar las fracciones deseadas, concentrar y purificar adicionalmente el residuo utilizando un cartucho SepPak de 5 g de gel de sílice eluyendo secuencialmente con metanol al 2%, 3% y 5% en diclorometano para dar el compuesto del título (0,083 g, 27% de rendimiento), LC/MS (APCI, condición 4), m/e 382 (MH^{+}), tiempo de retención 3,52 min.
Ejemplo 94 Preparación de (2R)-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-3-[3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol
115
Preparar según se describe para el Ejemplo 93, utilizando 1,2,3,4-tetrahidro-1-naftilamina (0,004 mol, Aldrich Chemical Company). Purificar el material bruto utilizando un cartucho SepPak de 5 g de gel de sílice eluyendo secuencialmente con heptano:acetato de etilo 2:3 y luego con acetato de etilo. Reunir las fracciones deseadas, concentrar y purificar adicionalmente el residuo utilizando un cartucho SepPak de 5 g de gel de sílice eluyendo secuencialmente con heptano:acetato de etilo 2:1, heptano:acetato de etilo 1:2 y luego con acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,20 g, 60% de rendimiento), LC/MS (APCI, condición 4), m/e 421 (MH^{+}), tiempo de retención 4,27 min.
Ejemplo 95 Preparación de (2R)-1-(1,2,3,4-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-3-[3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol
116
Preparar según se describe para el Ejemplo 93, utilizando 1,2,3,4-tetrahidro-\beta-carbolina (0,0012 mol, Aldrich Chemical Company). Recoger el precipitado a partir de la mezcla de reacción enfriada rápidamente, secar en vacío a 50ºC para proporcionar el compuesto del título (0,276 g, 77% de rendimiento), LC/MS (APCI, condición 4), m/e 446 (MH^{+}), tiempo de retención 4,28 min.
Ejemplo 96 Preparación de (2R)-1-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il]-3-[3-(tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]pro-pan-2-ol
117
Preparar según se describe en el Ejemplo 93, utilizando hidrocloruro de 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,0012 mol, Aldrich Chemical Company). Después de la extracción, reservar la fase acuosa. Concentrar la fase orgánica y cromatografiar el material bruto sobre gel de sílice eluyendo secuencialmente con heptano:acetato de etilo 2:1, heptano:acetato de etilo 1:2, acetato de etilo y luego con acetato de etilo:metanol 9:1. Reunir las fracciones deseadas y concentrar para proporcionar un residuo. Re-extraer la fase acuosa con diclorometano:metanol 9:1 y diclorometano. Reunir, secar y concentrar los extractos en diclorometano y reunir el residuo con el material recuperado mediante purificación cromatográfica. Purificar adicionalmente los materiales reunidos sobre gel de sílice (5 g) eluyendo secuencialmente con metanol al 2% y 5% en diclorometano. Reunir las fracciones deseadas, concentrar y cromatografiar el residuo sobre gel de sílice (5 g) eluyendo secuencialmente con heptano:diclorometano 1:1, diclorometano, y metanol al 2% en diclorometano para dar el compuesto del título (0,046 g, 12% de rendimiento), LC/MS (APCI, condición 4), m/e 467 (MH^{+}), tiempo de retención 4,05 min.
Ejemplo 97 Preparación de (2R)-1-[4-(4-metoxifenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-[3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol
118
Preparar según se describe para el Ejemplo 93, utilizando 1-(4-metoxifenil)-2-metilpiperazina racémica (0,0012 mol, Acros). Purificar el material bruto utilizando un cartucho SepPak de 5 g de gel de sílice, eluyendo secuencialmente con heptano:acetato de etilo 2:1 y luego con heptano:acetato de etilo 1:1 y acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,21 g, 55% de rendimiento), LC/MS (APCI, condición 4), m/e 480 (MH^{+}), tiempo de retención 4,18 min.
Ejemplo 98 Preparación de 4-(4-clorofenil)-1-{(R)-2-hidroxi-3-[3-(tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]propil}piperidin-4-ol
119
Preparar según se describe para el Ejemplo 93, utilizando 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina (0,0012 mol, Aldrich Chemical Company). Purificar el material bruto sobre gel de sílice (5 g), eluyendo secuencialmente con heptano:acetato de etilo 2:3 y luego con acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,25 g, 64% de rendimiento), LC/MS (APCI, condición 4), m/e 485 (MH^{+}), tiempo de retención 4,19 min.
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Ejemplo 99
Etapa J, Esquema II
Preparación de (2R)-1-(indan-2-ilamino)-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol 
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120 
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Calentar y sacudir una mezcla de hidrocloruro de 2-aminoindano (0,186 g, 0,0011 mol, Aldrich Chemical Company), (R)-3-(3-epoximetoxifenil)tieno[2,3-d]isoxazol (Ejemplo 4, 0,15 g, 0,00055 mol), carbonato de potasio (0,265 g, 0,00192 mol) y etanol (6 ml) durante una noche a 80ºC. Concentrar la mezcla de reacción bajo una corriente de nitrógeno. Purificar el material bruto recogiéndolo en metanol:acetato de etilo (10:90) y eluir a través de gel de sílice (cartucho SepPak de 10 g) para dar el compuesto del título (0,139 g, 62%) en forma de un sólido, LC/MS (APCI, condición 1), m/e 407 (MH^{+}), tiempo de retención 6,58 min.
Disolver la base libre (103 mg) en acetato de etilo:metanol y tratar con una solución de cloruro de hidrógeno etéreo hasta que la solución tratada alcanza aproximadamente pH 1. Agitar durante 15 minutos, concentrar en vacío, disolver el aceite residual en metanol y tratar gota a gota con acetato de etilo para proporcionar un precipitado blanco. Recoger y secar el precipitado en vacío para proporcionar 96,6 mg (86%) del compuesto del título en forma de la sal hidrocloruro, LC/MS (APCI, condición 3), m/e 407 (MH^{+}), tiempo de retención 5,31 min.
Ejemplo 100
Etapa J, Esquema II
Preparación de (2R)-1-(ciclohexilmetil-amino)-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol
121
Preparar según se describe en el Ejemplo 99, utilizando ciclohexanometilamina (0,0011 mol, Aldrich Chemical Company) sin carbonato de potasio. Concentrar la mezcla de reacción bajo una corriente de nitrógeno. Purificar el material bruto recogiéndolo en acetato de etilo y eluir a través de gel de sílice (cartucho SepPak de 10 g) para dar el compuesto del título (0,128 g, 60%) en forma de un sólido, LC/MS (APCI, condición 1), m/e 367 (MH^{+}), tiempo de retención 6,59 min.
Ejemplo 101
Etapa J, Esquema II
Preparación de (2R)-1-(indan-1-ilamino)-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol
122 
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Preparar según se describe para el Ejemplo 99, utilizando 1-aminoindano racémico (0,0011 mol, Aldrich Chemical Company) sin carbonato de potasio. Concentrar la mezcla de reacción bajo una corriente de nitrógeno. Purificar el material bruto recogiéndolo en acetato de etilo y eluir a través de gel de sílice (cartucho SepPak de 10 g) para dar el compuesto del título (0,147 g, 66%) en forma de un sólido, LC/MS (APCI, condición 1), m/e 407 (MH^{+}), tiempo de retención 6,31 min.
Ejemplo 102
Etapa J, Esquema II
Preparación de hidrocloruro de (2S)-1-(4-fluorobencilamino)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol 
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123 
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Someter a reflujo una solución del epóxido del Ejemplo 7 (0,80 g, 0,0028 mol), 4-fluorobencilamina (0,52 g, 0,0042 mol, 1,5 equiv., Aldrich Chemical Company) y etanol absoluto (50 ml) durante una noche. Concentrar y purificar el material bruto mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice (elución de gradiente con metanol al 2% a 4%) para dar la base libre del Ejemplo 69. Tratar una solución de la base libre y etanol absoluto con cloruro de hidrógeno etéreo en exceso, evaporar hasta sequedad y recristalizar el residuo en isopropanol para proporcionar el compuesto del título (0,34 g, 27% de rendimiento), p.f. 129-132ºC, pico único mediante HPLC quiral (columna Chiracel OJ, eluir con heptano: etanol, 70:30, 0,75 ml/min, vigilar a 237 nm).
Análisis: calculado para C_{22}H_{21}FN_{2}O_{3}S\cdotHCl 58,86% de C, 4,94% de H, 6,24% de N; encontrado: 58,44% de C, 5,27% de H, 5,86% de N.
Ejemplo 103
Etapa J, Esquema II
Preparación de hidrocloruro de (2S)-1-(3,4-diclorobencilamino)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol 
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124 
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Condensar el epóxido del Ejemplo 7 (0,0028 mol) y 3,4-diclorobencilamina (0,0042 mol, Aldrich Chemical Company) y convertir la base libre purificada (Ejemplo 74) en la sal hidrocloruro según se describe para el Ejemplo 102 para proporcionar el compuesto del título (0,66 g, 47% de rendimiento), p.f. 185-187ºC, pico único mediante HPLC quiral (columna Chiracel OJ, eluir con heptano:etanol, 70:30, 0,75 ml/min, vigilar a 237 nm).
Análisis: calculado para C_{22}H_{20}Cl_{2}N_{2}O_{3}S\cdotHCl 52,87% de C, 4,23% de H, 5,60% de N; encontrado: 52,88% de C, 4,26% de H, 5,53% de N.
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Ejemplo 104
Etapa J, Esquema II
Preparación de hidrocloruro de (2S)-1-(3,4-difluorobencilamino)-2-metil-3-[3-(tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)-fenoxi]propan-2-ol
125
Condensar el epóxido del Ejemplo 7 (0,0023 mol) y 3,4-difluorobencilamina (0,0035 mol, Aldrich Chemical Company) y convertir la base libre purificada en la sal hidrocloruro según se describe para el Ejemplo 102 para proporcionar el compuesto del título (0,44 g, 40% de rendimiento), p.f. 177-179ºC, pico único mediante HPLC quiral (columna Chiracel OJ, eluir con heptano:etanol, 70:30, 0,75 ml/min, vigilar a 237 nm), MS(Cl, metano) m/e 431 (MH)^{+}.
Análisis: calculado para C_{22}H_{20}FN_{2}O_{3}S\cdotHCl 56,59% de C, 4,53% de H, 6,00% de N; encontrado: 56,53% de C, 4,50% de H, 5,95% de N.
Ejemplo 105
Etapa J, Esquema II
Preparación de (2R)-1-(adamantan-1-ilamino)-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol
126
Calentar y sacudir una mezcla de 1-adamantanamina (0,166 g, 0,0011 mol, Aldrich Chemical Company), (R)-3-(3-epoximetoxifenil)tieno[2,3-d]isoxazol (Ejemplo 4, 0,15 g, 0,00055 mol) y etanol (6 ml) durante una noche a 80ºC. Concentrar la mezcla de reacción bajo una corriente de nitrógeno. Purificar el material bruto recogiéndolo en acetato de etilo y eluir a través de gel de sílice (cartuchos SepPak de 10 g) para proporcionar el compuesto del título (0,17 g, 76% de rendimiento), LC/MS (APCI, condición 2), m/e 425 (MH)^{+}, tiempo de retención 3,33 min.
Ejemplo 106 Preparación de (2R)-1-piperidin-1-il-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol
127
Preparar según se describe para el Ejemplo 105, utilizando piperidina (105 mg, 0,0011 mol, Aldrich Chemical Company). Después de la concentración, triturar el material bruto con etil-éter y recoger el sólido. Secar el sólido en vacío para proporcionar el compuesto del título (0,16 g, 83% de rendimiento), LC/MS (APCI, condición 2), m/e 359 (MH)^{+}, tiempo de retención 2,12 min.
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Ejemplos 107-111
Etapa J, Esquema II
Los Ejemplos 107-111 se prepararon a la misma escala utilizando las técnicas de síntesis paralelas. Las condiciones experimentales se describen en detalle para el Ejemplo 107, señalándose cualquier variación en los procedimientos para los Ejemplos 108-111.
Ejemplo 107 Preparación de (2R)-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3-[3-(1-metil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol 
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128 
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Añadir una solución de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (Aldrich Chemical Company) en etanol absoluto (0,0465 g, solución 0,200 M, 1,745 ml, 2,0 equiv.) a un tubo de reacción. Añadir etanol absoluto (3 ml) a un tubo de reacción y luego añadir una solución de (R)-1-metil-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)-1H-tieno[3,2-c]pirazol y etanol absoluto (Ejemplo 8, 0,050 g, solución 0,200 M, 0,875 ml). Sacudir la mezcla de reacción bajo argón a la temperatura de reflujo durante una noche en un aparato Bohdan. Enfriar y concentrar para separar el disolvente. Purificar el residuo mediante cromatografía de resolución rápida (cartucho SepPak de 5 g de gel de sílice) eluyendo de un modo de gradiente escalonado secuencialmente con etanol al 2% y 5% en diclorometano, y diclorometano:metanol:solución de hidróxido de amonio, 90:9:1. Reunir y concentrar las fracciones deseadas para dar el compuesto del título (0,0796 g), LC/MS (APCI, condición 3) m/e 420 (MH)^{+}, tiempo de retención 5,16 min.
Ejemplo 108 Preparación de (2R)-1-[3-(1-metil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-fenoxi-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propan-2-ol 
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129 
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Preparar según se describe para el Ejemplo 107, a partir de 1-fenilpiperazina (Aldrich Chemical Company) para dar el compuesto del título (0,0643 g), LC/MS (APCI, condición 3), m/e 449 (MH)^{+}, tiempo de retención 5,22 min.
Ejemplo 109 Preparación de (2R)-1-[3-(1-metil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-fenoxi-3-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-propan-2-ol
130
Preparar según se describe para el Ejemplo 107, a partir de 1-(2-pirimidil)piperazina (Acros) para dar el compuesto del título (0,0501 g), LC/MS (APCI, condición 3), m/e 451 (MH)^{+}, tiempo de retención 5,00 min.
Ejemplo 110 Preparación de (4-fluorofenil)-(1-{2(R)-hidroxi-3-[3-(1-metil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-fenoxi]-propil}-piperidin-4-il)-metanona
131
Preparar según se describe para el Ejemplo 107, a partir de 4-(4-fluorobenzoil)piperidina (Maybridge) para dar el compuesto del título (0,0633 g), LC/MS (APCI, condición 3), m/e 494 (MH)^{+}, tiempo de retención 5,29 min.
Ejemplo 111 Preparación de 1-(1-{2(R)-hidroxi-3-[3-(1-metil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-fenoxi]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidrobencimidazol-2-ona
132
Preparar según se describe para el Ejemplo 107, a partir de 4-(2-ceto-1-bencimidazolinil)piperidina (Aldrich Chemical Company) para dar el compuesto del título (0,1027 g), LC/MS (APCI, condición 3), m/e 504 (MH)^{+}, tiempo de retención 5,08 min.
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Ejemplo 112
Etapa N, Esquema III
Preparación de (\pm)-1-[(N-bencil-N-metil)amino]-3-[3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]-2-propanol (Compuesto 1, Esquema III) 
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133 
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Añadir t-butóxido de potasio (2,83 g, 0,025 mol) en pequeñas porciones a una solución agitada de 3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenol (Ejemplo 1, 5,5 g, 0,025 mol; Compuesto 10, Esquema III) y dimetilformamida (50 ml), y luego añadir (\pm)-N-metil-N-(fenilmetil)oxirano-metanamina (1,5 g, 0,0085 mol, preparar según se describe en la patente de EE.UU. 3.336.196, Compuesto 18, Esquema III). Agitar a temperatura ambiente durante 30 min, calentar hasta 50ºC y agitar durante dos horas. Enfriar hasta la temperatura ambiente, diluir con agua (500 ml) y repartir entre acetato de etilo (500 ml) y agua (500 ml). Separar la fase orgánica y extraer la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 300 ml). Reunir las fases orgánicas, secar (MgSO_{4}), filtrar y concentrar en vacío. Cromatografiar el residuo sobre gel de sílice, eluir con diclorometano:metanol 18:1 y concentrar las fracciones deseadas para dar el compuesto del título.
Ejemplo 113
Etapa L, Esquema II
Preparación de (2R)-(-)-1-bencilamino-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol 
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134 
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Agitar una solución de éster (S)-2-hidroxi-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propílico de ácido tolueno-4-sufónico (compuesto intermedio preparado según se describe en el Ejemplo 6, 2,45 g, 0,00533 g) y tetrahidrofurano (40 ml), y tratar gota a gota a 0ºC con una solución de bencilamina (0,57 g, 0,00533 mol, Aldrich Chemical Company) y tetrahidrofurano (10 ml). Agitar durante una noche a la temperatura ambiente, concentrar en vacío y repartir el residuo entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). Separar la fase orgánica, secar (MgSO_{4}), filtrar y concentrar en vacío. Purificar el residuo mediante cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, eluir con diclorometano:metanol 9:1) para dar la base libre del compuesto del título. La sal maleato se puede preparar según se describe para el Ejemplo 66.
Ensayo de unión al receptor
Las afinidades de unión al receptor D_{4} de los compuestos se evaluaron de acuerdo con su capacidad para reducir la unión de ^{3}H-espiperona en comparación con el compuesto de referencia clozapina. La potencia del compuesto de ensayo para reducir la unión a ^{3}H-espiperona se correlacionaba directamente con su afinidad de unión al receptor.
Preparación del receptor D_{4}
Células HEK 298 (riñón embrionario humano), transfectadas con el receptor D_{4} humano (subtipo D4.2), se hicieron crecer en factorías de células NUNC durante 5 días (75% de confluencia) sin un cambio de medio y se separaron con versene (aproximadamente 19 mg de células por bandeja de la factoría de células). A continuación, las células se centrifugaron en un centrífuga Sorval durante 10 min, a 5000 rpm (rotor GS3), y los sedimentos se congelaron rápidamente en nitrógeno líquido y se almacenaron a -80ºC hasta que se utilizaron en el ensayo de unión. Cuando se utilizan en el ensayo, las células se descongelaron sobre hielo durante 20 min y luego se añadieron 10 ml de tampón de incubación (Tris 50 mM, EDTA 1 mM, MgCl_{2} 4 mM, KCl 5 mM, CaCl_{2} 1,5 mM, NaCl 120 mM, pH 7,4). A continuación, las células se arremolinaron para resuspender el sedimento y se homogeneizaron con un homogeneizador Kinematica, CH-6010 Kriens-LU, durante 15 segundos en la estipulación 7. La concentración de la proteína receptora se determinó utilizando el ensayo BCA de Pierce.
Ensayo de unión de espiperona total
La incubación se inició mediante la adición de 100 \mul (50 \mug de proteína) de homogeneizado de membrana a una solución de 300 \mul de tampón de incubación y 100 \mul (0,25 nM de concentración final) de ^{3}H-espiperona (90 Ci/mmol, Amersham, diluida en un vial de vidrio de borosilicato) en placas de polipropileno de 96 pocillos (1 ml por pocillo). Las placas se arremolinaron y se incubaron a la temperatura ambiente durante 90 minutos. La reacción de unión se detuvo mediante filtración utilizando un recolector Packard. Las muestras se filtraron en vacío sobre placas de filtro de fibra de vidrio (Whatman GF/B) pre-embebidas durante 2 horas en polietilenimina (PEI) al 0,3% en tampón Tris 50 mM (pH 7,4). A continuación, los filtros se lavaron 6 veces con 7 ml de tampón Tris 50 mM enfriado con hielo (pH 7,4). Las placas de filtro se secaron durante una noche y se añadieron 35 \mul de Microscint-O (Packard). Las placas se sellaron y recontaron en un contador Packard Top (3 minutos por pocillo).
Ensayo de unión no específico para D_{4}
La incubación se inició mediante la adición de 100 \mul (50 \mug de proteína) de homogeneizado de membrana a una solución de 200 \mul de tampón de incubación, 100 \mul de ^{3}H-espiperona (80 Ci/mmol, Amersham, diluido en vial de vidrio de borosilicato hasta una concentración final de 0,25 nM) y 100 \mul (concentración final de 30 \muM) de dopamina (Research Biochemicals Inc., protegida frente a la luz y disuelta en tampón de incubación) en placas de polipropileno de 96 pocillos (1 ml por pocillo). Las placas se sometieron a arremolinamiento y se incubaron a temperatura ambiente durante 90 minutos, momento en el que se detuvo mediante filtración la reacción de unión. Los filtros se lavaron y se contaron utilizando el mismo proceso que en el ensayo de unión total descrito anteriormente para dar el valor de ensayo no específico (NSB).
Ensayo de unión de desplazamiento
La incubación se inició mediante la adición, en placas de polipropileno de 96 pocillos (1 ml por pocillo) de 100 \mul (50 \mug de proteína) de un homogeneizado de membrana a una solución de 200 \mul de tampón de incubación, 100 \mul (concentración final 0,25 nM) de ^{3}H-espiperona (90 Ci/mmol, Amersham, diluida en un vial de vidrio de borosilicato) y 100 \mul de compuesto de ensayo que se preparó a partir de un material de origen 1 mM disuelto en DMSO y se almacenó a -20ºC en viales de almacenamiento criogénicos de polipropileno hasta la dilución en tampón de incubación en placas de polipropileno de 96 pocillos. Las placas se sometieron a arremolinamiento y se incubaron a temperatura ambiente durante 90 minutos, momento en el cual se detuvo la reacción de unión mediante filtración. Los filtros se lavaron y contaron utilizando el mismo proceso que en el ensayo de unión total descrito anteriormente para dar el valor de unión de desplazamiento (B_{D}).
Cálculos
Los compuestos de ensayo se ensayaron inicialmente a 1 y 0,1 \muM y luego a un intervalo de concentraciones elegidas de modo que la dosis media provocaría una inhibición de aproximadamente el 50% de la unión de ^{3}H-espiperona. La unión específica en ausencia del compuesto de ensayo (B_{0}) era la diferencia de la unión total (B_{T}) menos la unión no específica (NSB) y, similarmente, la unión específica (en presencia del compuesto de ensayo) (B) era la diferencia de la unión de desplazamiento (B_{D}) menos la unión no específica (NSB). La CI_{50} se determinó a partir de una curva de respuesta de inhibición, gráfica logit-log de %B/B_{0} frente a la concentración de compuesto de ensayo.
Ki se calculó mediante la transformación de Cheng y Prustoff:
Ki = CI_{50} \ / \ (1 + [L]/K_{D})
en que [L] es la concentración de ^{3}H-espiperona utilizada en el ensayo y K_{D} es la constante de disociación de ^{3}H-espiperona determinada independientemente bajo las mismas condiciones de unión.
Estereotipia MK-801 en ratones
MK-801 dependiente de la dosis produce una estereotipia característica marcada por un comportamiento de locomoción y de caída. Este comportamiento inducido por MK-801 se puede antagonizar mediante nuevos agentes neurolépticos. Este ensayo también puede confirmar los efectos en el transcurso del tiempo después de la administración de un fármaco.
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Ratones machos CD-1 o C57 se colocan individualmente en cajas de actividad (8 ratones/fármaco) y se dejan que se aclimaten durante 60 minutos. A continuación se administran a los ratones los compuestos de ensayo, ya sea i.p, s.c. o p.o, a los 15, 30 ó 60 minutos antes de la administración de MK-801 (0,2 mg/kg). Los ratones se observan en cuanto a la presencia de comportamientos de locomoción y caída 15 minutos después de MK-801. Durante los estudios de acción, los compuestos de ensayo se administran i.p., s.c. o p.o., a los 30, 60, 120, 180 y 240 minutos antes de la administración de MK-801. Los valores DE_{50} y límites de confidencia del 95% se calculan mediante el método de Litchfield y Wilcoxon.
La Tabla siguiente contiene información sobre la preparación de compuestos dentro del alcance de la presente invención. El Número de Ejemplo (columna 2) se refiere a un proceso exacto análogo al utilizado para preparar el Número de Compuesto (columna 1).
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(Tabla pasa a página siguiente)
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154
155
156
157

Claims (138)

1. Un compuesto de fórmula I:
158
una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde
X es N(CH_{3}) u O;
R_{1} es OH o alcoxi C_{1-6};
R_{2} es H o alquilo C_{1-6};
R_{3} es (CH_{2})_{n}Q, CH_{2}CH(OH)Q, CH(CH_{3})Q, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo o adamantilo, en donde
Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo, piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo, 1,2-metilendioxifenilo, ciclohexenilo, 1H-pirazolo[4,3-c]piridilo; y
Q está opcionalmente sustituido con uno o dos restos, independientemente seleccionados de halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, S(O)_{2}NH_{2}, trifluorometilo o ciano, y
n es 1 ó 2;
R_{4} es H o alquilo C_{1-6}; o
R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están fijados, forman 1,4-dioxa-8-azo-espiro[4.5]decanilo, piperazinilo, norfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azocanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-\beta-carbolinilo, 4,5,6,7-tetrahidrotienil[3,2-c]piridilo u 8-aza-biciclo[3.2.1]octano, cada uno de los cuales puede estar monosustituido o, independientemente, disustituido con halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, C(O)fenilo, OH, CN, O-fenilo o (CH_{2})_{m}Z,
Z es benzisoxazolilo, indazolilo, benzisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo, 1,2-metilendioxifenilo o fenilo, y
Z, CH(OH)fenilo u O-fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos restos independientemente seleccionados de halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2} o ciano, y
m es 0 ó 1;
con la condición de que cuando R_{1} es OH, R_{2} es H:
(1) R_{4} es H y R_{3} es (CH_{2})_{n}Q, en donde n es 1 ó 2, entonces Q no puede ser indolilo o fenilo; o
(2) R_{3} y R_{4} forman piperazinilo sustituido con (CH_{2})_{m}Z, cuando m 1, entonces Z no puede ser fenilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
Q es tienilo o piridilo;
o R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que están fijados, forman piperidinilo.
\newpage
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que es (2R)-2-metil-1-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-3-[tienofen-2-ilmetil)-amino-propan-2-ol.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que es (2R)-2-metil-1-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que es (2R)-2-metil-1-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que es (2S)-1-(2-tienilmetilamino)-2-metil-3-[3-tieno[2,3-d]iso-xazol-3-il-fenoxi]-propan-2-ol.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que es (2S)-1-[4-(3-clorofenoxi)-1-piperidinil]-2-metil-3-[3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi]-propan-2-ol.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que es (2S)-1-[4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperidin-1-il]-2-metil-3-[3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi]propan-2-ol.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que es (2R)-2-metil-1-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que es (2R)-1-[4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperidin-1-il]-3-[4-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi]propan-2-ol.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que es (2S)-1-(3-tienilmetilamino)-2-metil-3-[3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi]propan-2-ol.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que es (2S)-2-metil-1-[(piridin-3-ilmetil)amino]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que es (2S)-2-metil-1-[(piridin-2-ilmetil)amino]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
14.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que es (4-fluorofenil)-(1-[2(R)-hidroxi-3-[3-(1-metil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-fenoxi]-propil}-piperidin-4-il)-metanona.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que es 1-(1-[2(R)-hidroxi-3-[3-(1-metil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-fenoxi]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidrobencimidazol-2-ona.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde
R_{1} es OH;
R_{2} es H;
R_{3} es (CH_{2})_{n}Q; o
R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que están fijados, forman piperidinilo; y
n es 1.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en donde Q es tienilo.
18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, que es (2R)-1-(4-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-3-[(tio-
fen-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol.
19. El compuesto de la reivindicación 17, que es (2R)-1-(4-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-3-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-propan-2-ol.
20. El compuesto de la reivindicación 17, que es (2R)-1-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-3-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-propan-2-ol.
21. El compuesto de la reivindicación 17, que es (2R)-1-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-3-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol.
22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en donde Q es piridilo.
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23. El compuesto de la reivindicación 22, que es (2R)-1-[(piridin-4-il)metilamino]-3-[3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
24. El compuesto de la reivindicación 22, que es (2R)-1-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-3-[3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
25. El compuesto de la reivindicación 22, que es (2R)-1-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-3-[3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en donde R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que están fijados, forman piperidinilo.
27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 26, que es 4-(4-clorofenil)-1-{(R)-2-hidroxi-3-[3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]propil}-piperidin-4-ol.
28. El compuesto de la reivindicación 26, que es (2R)-1-[4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperidin-1-il]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
29. El compuesto de la reivindicación 26, que es (2R)-1-[4-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperidin-1-il]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
30. El compuesto de la reivindicación 26, que es (2R)-1-[4-(6-fluorobenzo[d]isotiazol-3-il)piperidin-1-il]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
31. El compuesto de la reivindicación 26, que es (2R)-1-(4-bencilpiperidin-1-il)-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
32. El compuesto de la reivindicación 26, que es (2R)-1-piperidin-1-il-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
33. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que están fijados, forman piperazinilo.
34. El compuesto de la reivindicación 33, que es (2R)-1-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]-3-[3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
35. El compuesto de la reivindicación 33, que es (2R)-1-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
36. El compuesto de la reivindicación 33, que es (2R)-1-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
37. El compuesto de la reivindicación 33, que es (2R)-1-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
38. El compuesto de la reivindicación 33, que es (2R)-1-[4-(2-clorofenil)piperazin-1-il]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
39. El compuesto de la reivindicación 33, que es (2R)-1-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
40. El compuesto de la reivindicación 33, que es (2R)-1-[4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
41. El compuesto de la reivindicación 33, que es (2R)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
42. El compuesto de la reivindicación 33, que es 2-{4-[(R)-2-hidroxi-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propil]piperazin-1-il}benzonitrilo.
43. El compuesto de la reivindicación 33, que es (2R)-1-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-3-[4-(2-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]propan-2-ol.
44. El compuesto de la reivindicación 33, que es (2R)-1-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-(4-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
45. El compuesto de la reivindicación 33, que es 2-{4-[(R)-2-hidroxi-3-(4-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propil]piperazin-1-il}benzonitrilo.
46. El compuesto de la reivindicación 33, que es (2S)-1-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
47. El compuesto de la reivindicación 33, que es (2S)-1-[4-(2-cianofenil)-1-piperazinil]-2-metil-3-[3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi]propan-2-ol.
48. El compuesto de la reivindicación 33, que es (2R)-1-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
49. El compuesto de la reivindicación 33, que es (2R)-1-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
50. El compuesto de la reivindicación 33, que es (2R)-1-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazin-1-il)-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
51. El compuesto de la reivindicación 33, que es (2R)-1-[4-(6-fluoro-1H-indazol-3-il)-piperazin-1-il]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
52. El compuesto de la reivindicación 33, que es (2R)-1-[4-(5-metoxi-1H-indazol-3-il)-piperazin-1-il]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
53. El compuesto de la reivindicación 33, que es (2R)-1-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
54. El compuesto de la reivindicación 33, que es (2R)-1-[4-(6-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)piperazin-1-il]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
55. El compuesto de la reivindicación 33, que es 3-{(R)-4-[2-hidroxi-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]-propil]-piperazin-1-il}-benzo[d]isoxazol-6-ol.
56. El compuesto de la reivindicación 33, que es (2R)-1-[4-(4-metoxifenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-[3-(tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol.
57. El compuesto de la reivindicación 33, que es (2R)-1-[3-(1-metil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-fenoxi-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propan-2-ol.
58. El compuesto de la reivindicación 33, que es (2R)-1-[3-(1-metil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-fenoxi-3-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-propan-2-ol.
59. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Q es fenilo.
60. El compuesto de la reivindicación 59, que es (2R)-1-(4-clorobencilamino)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
61. El compuesto de la reivindicación 59, que es (2R)-1-[(N-bencil-N-metil)amino]-3-[2-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-2-propanol.
62. El compuesto de la reivindicación 59, que es (2S)-(+)-1-bencilamino-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
63. El compuesto de la reivindicación 59, que es (2R)-(-)-1-bencilamino-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
64. El compuesto de la reivindicación 59, que es (2R)-1-(bencilmetilamino)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
65. El compuesto de la reivindicación 59, que es (2R)-1-(4-metoxibencilamino)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
66. El compuesto de la reivindicación 59, que es (2R)-1-(4-fluorobencilamino)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
67. El compuesto de la reivindicación 59, que es (2R)-1-(2-fluorobencilamino)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
68. El compuesto de la reivindicación 59, que es (2R)-2-metil-1-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-3-(4-trifluorometilbencilamino)-propan-2-ol.
69. El compuesto de la reivindicación 59, que es (2R)-2-metil-1-[1(R)-feniletilamino]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
70. El compuesto de la reivindicación 59, que es (2R)-2-metil-1-[1(S)-feniletilamino]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
71. El compuesto de la reivindicación 59, que es (2R)-1-(2-hidroxi-2-feniletilamino)-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
72. El compuesto de la reivindicación 59, que es hidrocloruro de (2R)-bencil-[2-metoxi-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propil]-metilamina.
73. El compuesto de la reivindicación 59, que es (2R)-bencil-[2-metoxi-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propil]-amina.
74. El compuesto de la reivindicación 59, que es (2S)-1-(4-fluorobencilamino)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
75. El compuesto de la reivindicación 59, que es (2S)-1-(2-fluorobencilamino)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
76. El compuesto de la reivindicación 59, que es (2S)-1-(3-fluorobencilamino)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
77. El compuesto de la reivindicación 59, que es (2S)-1-(4-clorobencilamino)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
78. El compuesto de la reivindicación 59, que es (2S)-1-(2-clorobencilamino)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
79. El compuesto de la reivindicación 59, que es (2S)-1-(3,4-diclorobencilamino)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
80. El compuesto de la reivindicación 59, que es (2S)-2-metil-1-[1(R)-feniletilamino]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
81. El compuesto de la reivindicación 59, que es (2S)-2-metil-1-[1(S)-feniletilamino]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
82. El compuesto de la reivindicación 59, que es (2S)-2-metil-1-(4-metilbencilamino)-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
83. El compuesto de la reivindicación 59, que es (2S)-1-(4-metoxibencilamino)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
84. El compuesto de la reivindicación 59, que es (2S)-1-(2-metoxibencilamino)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
85. El compuesto de la reivindicación 59, que es (2S)-1-(bencilmetilamino)-2-metil-3-[3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi]propan-2-ol.
86. El compuesto de la reivindicación 59, que es (2S)-1-(3,4-difluorobencilamino)-2-metil-3-[3-(tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol.
87. El compuesto de la reivindicación 59, que es (2R)-1-(2-metoxibencilamino)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
88. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Q es furanilo.
89. El compuesto de la reivindicación 88, que es (2R)-1-[(furan-2-ilmetil)-amino]-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
90. El compuesto de la reivindicación 88, que es (2R)-1-[(furan-2-ilmetil)-amino]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
91. El compuesto de la reivindicación 88, que es (2R)-1-[(furan-2-ilmetil)-amino]-3-(4-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
92. El compuesto de la reivindicación 88, que es (2S)-1-[(furan-2-ilmetil)amino]-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
93. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R_{3} es indanilo.
94. El compuesto de la reivindicación 93, que es (2R)-1-(indan-1-ilamino)-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
95. El compuesto de la reivindicación 93, que es (2R)-1-(indan-2-ilamino)-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
96. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Q es naftilo.
97. El compuesto de la reivindicación 96, que es (2R)-1-[(naftalen-1-ilmetil)amino]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
98. El compuesto de la reivindicación 96, que es (2R)-2-metil-1-[(naftalen-1-ilmetil)amino]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
99. El compuesto de la reivindicación 96, que es (2R)-1-[(naftalen-1-ilmetil)-amino]-3-(4-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
100. El compuesto de la reivindicación 96, que es (2S)-2-metil-1-[(naftalen-1-ilmetil)amino]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
101. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están fijados, forman 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo.
102. El compuesto de la reivindicación 101, que es (\pm)-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3-[2-(tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]2-propanol.
103. El compuesto de la reivindicación 101, que es (2R)-1-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-3-[3-(tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol.
104. El compuesto de la reivindicación 101, que es (2R)-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3-[2-(tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol.
105. El compuesto de la reivindicación 101, que es (2R)-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3-[3-(1-metil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
106. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están fijados, forman 1,2,3,4-tetrahidro-\beta-carbolinilo.
107. El compuesto de la reivindicación 106, que es (2R)-1-(1,2,3,4-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-3-[3-(tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol.
108. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están fijados, forman 4,5,6,7-tetrahidrotieno [3,2-c]piridinilo.
109. El compuesto de la reivindicación 108, que es (2R)-1-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-3-(3-tie-no[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
110. El compuesto de la reivindicación 108, que es (2R)-1-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-3-(4-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
111. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están fijados, forman 8-aza-biciclo[3.2.1]octano.
112. El compuesto de la reivindicación 111, que es (2R)-1-(3-benzo[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
113. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R_{3} es adamantilo.
114. El compuesto de la reivindicación 113, que es (2R)-1-(adamantan-1-ilamino)-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
115. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Q es ciclohexilo.
\newpage
116. El compuesto de la reivindicación 113, que es (2R)-1-(ciclohexilmetil-amino)-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
117. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Q es bencimidazolilo.
118. El compuesto de la reivindicación 117, que es (2R)-1-[(1H-bencimidazol-2-ilmetil)amino]-3-[3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi]propan-2-ol.
119. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R_{3} es 1,2,3,4-tetrahidronaftilo.
120. El compuesto de la reivindicación 119, que es (2R)-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-3-[3-(tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol.
121. Un compuesto de la fórmula
159
en donde X es N(CH_{3}) u O;
R_{1} es H o alquilo C_{1-6}.
122. Un compuesto de la fórmula
160
en donde X es N(CH_{3}) u O;
R_{1} es H o alquilo C_{1-6}.
R_{2} es CH_{3}, F, p-bromobenceno, p-nitrobenceno o p-metilbenceno.
123. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en mezcla con un vehículo inerte.
124. La composición de acuerdo con la reivindicación 123, en donde dicho vehículo inerte es un vehículo farmacéutico.
125. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar psicosis.
126. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar el trastorno de la hiperactividad con déficit de atención.
127. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar el trastorno obsesivo-compulsivo.
128. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar el abuso de sustancias.
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129. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar la dependencia a sustancias.
130. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar la enfermedad de Parkinson.
131. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar el Parkinsonismo.
132. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar la disquinesia tardía.
133. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar el síndrome de Gilles de la Tourette.
134. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar el trastorno de la conducta.
135. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar el trastorno desafiante oposicional.
136. Un método de preparar un compuesto de la fórmula I
161
una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde
X es N(CH_{3}) u O;
R_{1} es OH o alcoxi C_{1-6};
R_{2} es H o alquilo C_{1-6};
R_{3} es (CH_{2})_{n}Q, CH_{2}CH(OH)Q, CH(CH_{3})Q, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo o adamantilo, en donde
Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo, piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo, 1,2-metilendioxifenilo, ciclohexenilo, 1H-pirazolo[4,3-c]piridilo; y
Q está opcionalmente sustituido con uno o dos restos, independientemente seleccionados de halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, S(O)_{2}NH_{2}, trifluorometilo o ciano, y
n es 1 ó 2;
R_{4} es H o alquilo C_{1-6}; o
R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están fijados, forman 1,4-dioxa-8-azo-espiro[4.5]decanilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azocanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-\beta-carbolinilo, 4,5,6,7-tetrahidrotienil[3,2-c]piridilo u 8-aza-biciclo[3.2.1]octano, cada uno de los cuales puede estar monosustituido o, independientemente, disustituido con halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, C(O)fenilo, OH, CN, O-fenilo o (CH_{2})_{m}Z,
Z es benzisoxazolilo, indazolilo, benzisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo, 1,2-metilendioxifenilo o fenilo, y
\newpage
Z, CH(OH)fenilo u O-fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos restos independientemente seleccionados de halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2} o ciano, y
m es 0 ó 1;
que comprende la etapa de acoplar un reactivo de la fórmula II
162
en donde X y R_{2} son como se definen en la fórmula I;
con un reactivo de la fórmula III
163
en donde R_{3} y R_{4} son como se definen en la fórmula I;
para proporcionar el compuesto de fórmula I.
137. Un método de preparar un compuesto de la fórmula I
164
una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde
X es N(CH_{3}) u O;
R_{1} es OH o alcoxi C_{1-6};
R_{2} es H o alquilo C_{1-6};
R_{3} es (CH_{2})_{n}Q, CH_{2}CH(OH)Q, CH(CH_{3})Q, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo o adamantilo, en donde
Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo, piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo, 1,2-metilendioxifenilo, ciclohexenilo, 1H-pirazolo[4,3-c]piridilo; y
Q está opcionalmente sustituido con uno o dos restos, independientemente seleccionados de halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, S(O)_{2}NH_{2}, trifluorometilo o ciano, y
n es 1 ó 2;
R_{4} es H o alquilo C_{1-6}; o
R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están fijados, forman 1,4-dioxa-8-azo-espiro[4.5]decanilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azocanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-\beta-carbolinilo, 4,5,6,7-tetrahidrotienil[3,2-c]piridilo u 8-aza-biciclo[3.2.1]octano, cada uno de los cuales puede estar monosustituido o, independientemente, disustituido con halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, C(O)fenilo, OH, CN, O-fenilo o (CH_{2})_{m}Z,
Z es benzisoxazolilo, indazolilo, benzisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo, 1,2-metilendioxifenilo o fenilo, y
Z, CH(OH)fenilo u O-fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos restos independientemente seleccionados de halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2} o ciano, y
m es 0 ó 1;
que comprende la etapa de acoplar un reactivo de la fórmula II
165
en donde X y R_{2} son como se definen en la fórmula I; y
R_{5} es CH_{3}, CF_{3}, F, p-bromobenceno, p-nitrobenceno o p-metilbenceno;
con un reactivo de la fórmula III
166
en donde R_{3} y R_{4} son como se definen en la fórmula I;
para proporcionar el compuesto de fórmula I.
138. Un método de preparar un compuesto de la fórmula I
167
una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde
X es N(CH_{3}) u O;
R_{1} es OH o alcoxi C_{1-6};
R_{2} es H o alquilo C_{1-6};
R_{3} es (CH_{2})_{n}Q, CH_{2}CH(OH)Q, CH(CH_{3})Q, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo o adamantilo, en donde
Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo, piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo, 1,2-metilendioxifenilo, ciclohexenilo, 1H-pirazolo[4,3-c]piridilo; y
Q está opcionalmente sustituido con uno o dos restos, independientemente seleccionados de halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, S(O)_{2}NH_{2}, trifluorometilo o ciano, y
n es 1 ó 2;
R_{4} es H o alquilo C_{1-6}; o
R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están fijados, forman 1,4-dioxa-8-azo-espiro[4.5]decanilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azocanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-\beta-carbolinilo, 4,5,6,7-tetrahidrotienil[3,2-c]piridilo u 8-aza-biciclo[3.2.1]octano, cada uno de los cuales puede estar monosustituido o, independientemente, disustituido con halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, C(O)fenilo, OH, CN, O-fenilo o (CH_{2})_{m}Z,
Z es benzisoxazolilo, indazolilo, benzisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo, 1,2-metilendioxifenilo o fenilo, y
Z, CH(OH)fenilo u O-fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos restos independientemente seleccionados de halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2} o ciano, y
m es 0 ó 1;
que comprende la etapa de acoplar un reactivo de la fórmula II
168
en donde X es como se define en la fórmula I;
con un reactivo de la fórmula III
169
en donde R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se definen en la fórmula I;
para proporcionar el compuesto de fórmula I.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7091199B1 (en) 1999-09-14 2006-08-15 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazole phenoxy unsubstituted ethyl and propyl derivatives useful as d4 antagonists
US7253165B2 (en) 1999-09-14 2007-08-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl-and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as D4 antagonists
US7125903B1 (en) 1999-09-14 2006-10-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazolyl-and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as D4 antagonists
IL157412A0 (en) * 2001-02-16 2004-03-28 Aventis Pharmaceuticals Inc Av Novel heterocyclic amide derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands
CN1300116C (zh) 2001-04-16 2007-02-14 卫材株式会社 1h－吲唑化合物
KR20040020457A (ko) * 2002-08-30 2004-03-09 주식회사 대웅 3-｛2-[4-(6-플루오로벤조[ｄ]이속사졸-3-일)피페리디노]에틸｝-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-4Ｈ-피리도[1,2-ａ]피리미딘-4-온 또는 그 산부가염의 제조방법
NZ541306A (en) * 2003-01-17 2008-07-31 Cv Therapeutics Inc Substituted piperazine and piperidine derivatives useful in the treatment of cardiovascular diseases
JP2007297330A (ja) * 2006-04-28 2007-11-15 Daiso Co Ltd ２−メチルグリシジル誘導体の製造法
JP2007297321A (ja) * 2006-04-28 2007-11-15 Daiso Co Ltd アリール２−メチルグリシジルエーテル類の製造法
CA2894157A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
JP2016505000A (ja) 2012-12-21 2016-02-18 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用
UA118548C2 (uk) 2012-12-21 2019-02-11 Епізайм, Інк. Тетрагідро- та дигідроізохіноліни як інгібітори prmt5 та їх застосування
US9611257B2 (en) 2012-12-21 2017-04-04 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
EP3406607A1 (en) 2012-12-21 2018-11-28 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof
WO2015200680A2 (en) * 2014-06-25 2015-12-30 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
EP3177288A4 (en) 2014-08-04 2018-04-04 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4728651A (en) * 1985-10-24 1988-03-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Antihypertensive thieno-isoxazoles and -pyrazoles
US6187774B1 (en) * 1996-03-04 2001-02-13 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Fused heterocyclic compounds and pharmaceutical applications thereof
HUP9603001A3 (en) * 1996-10-30 1999-07-28 Richter Gedeon Vegyeszet Heterocycle compounds comprising nitrogen, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same
ATE367389T1 (de) * 1998-02-09 2007-08-15 Duphar Int Res Benzisoxazolderivate mit d4-antagonistischer wirkung

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