ES2207312T3 - Metodo para la preparacion de citalopram. - Google Patents
Metodo para la preparacion de citalopram.Info
- Publication number
- ES2207312T3 ES2207312T3 ES99962133T ES99962133T ES2207312T3 ES 2207312 T3 ES2207312 T3 ES 2207312T3 ES 99962133 T ES99962133 T ES 99962133T ES 99962133 T ES99962133 T ES 99962133T ES 2207312 T3 ES2207312 T3 ES 2207312T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- isobenzofuran
- reaction
- formula
- catalyst
- nacn
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims description 15
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 15
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CQAKANQMFXBJJQ-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound IC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 CQAKANQMFXBJJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UBRQBEBBOSKYLQ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 UBRQBEBBOSKYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002608 ionic liquid Substances 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 2
- VLQBZZYXIIHJIP-UHFFFAOYSA-N CN(C)CCC[Mg] Chemical compound CN(C)CCC[Mg] VLQBZZYXIIHJIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NOYCNNBKNIAAHS-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C([Mg])C=C1 Chemical compound FC1=CC=C([Mg])C=C1 NOYCNNBKNIAAHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- -1 4-fluorophenyl magnesium halide Chemical class 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- ANYWGXDASKQYAD-UHFFFAOYSA-N 5-nitroisoindole-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 ANYWGXDASKQYAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021585 Nickel(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- IPLJNQFXJUCRNH-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);dibromide Chemical compound [Ni+2].[Br-].[Br-] IPLJNQFXJUCRNH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
- B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
- B01J23/40—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals of the platinum group metals
- B01J23/44—Palladium
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
- B01J23/70—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of the iron group metals or copper
- B01J23/74—Iron group metals
- B01J23/755—Nickel
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Un método para la preparación de un compuesto de fórmula que comprende reaccionar una isobenzofuran-1-ona de fórmula donde R¿ representa un halógeno o un grupo de fórmula CF3-(CF2)n-SO2-, donde n es 0-7, con una fuente de cianuro, opcionalmente en presencia de un catalizador.
Description
Método para la preparación de citalopram.
La presente invención se refiere a un método para
la preparación de intermediarios clave en el proceso de preparación
del conocido medicamento antidepresivo
citalopram,1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo.
El citalopram es un medicamento antidepresivo muy
conocido que está en el mercado desde hace algunos años y que tiene
la siguiente estructura:
Es un inhibidor selectivo de acción central de la
recaptación de la serotonina (5-hidroxitriptamina;
5-HT), que tiene por lo tanto actividades
antidepresivas. La actividad antidepresiva del compuesto se ha
puesto de manifiesto en numerosas publicaciones, por ejemplo, J.
Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol.
Psychiat., 1982, 6, 277-295 y A.
Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75,
478-486. Adicionalmente se ha descrito que el
compuesto tiene efectos en el tratamiento de la demencia y de
trastornos cerebrovasculares, EP-A 474.580.
El citalopram puede ser preparado por numerosos
métodos descritos. En la patente de EEUU No 4.650.884, se describe
un método y un intermediario para la preparación de citalopram. En
las solicitudes de las patentes Internacionales Nos. WO 98/19.511,
WO 98/19.512 y WO/ 98/19.513, se describen procesos útiles desde un
punto de vista comercial.
Respecto de los métodos para la preparación de
citalopram arriba mencionados, el proceso que comprende el
intercambio del grupo 5-bromo con un grupo ciano ha
demostrado no ser muy conveniente a escala comercial por tener
bastante bajo rendimiento, ser el producto impuro y, en particular,
al ser difícil de separar el citalopram resultante del
correspondiente compuesto 5-bromo.
Recientemente se ha descubierto que en un nuevo
proceso para la preparación de citalopram, este intermediario clave
puede ser obtenido con alto rendimiento como un producto muy puro
gracias a un nuevo proceso en el que un halógeno o un grupo de
fórmula general
CF_{3}-(CF_{2})_{n}-SO_{2}- donde n
es cualquier número entero de 0 a 7 situado en la posición 5 de una
3-H-isobenzofuran-1-ona,
es intercambiado con un grupo cianuro. Al obtener la correcta
sustitución de cianuro en una etapa temprana de la síntesis de
citalopram, se evita el extensivo desarrollo del proceso de
intercambio de cianuro de los procesos descritos anteriormente. Los
intermediarios del proceso aquí descrito se purifican fácilmente y
se obtienen con muy altos rendimientos. El intermediario clave se
somete entonces a dos reacciones de Grignard sucesivas, es decir,
con halogenuro de 4-fluorofenil magnesio y
halogenuro de N,N-dimetilaminopropil magnesio,
respectivamente, mediante las que se obtiene el citalopram.
La preparación del intermediario clave de la
invención se ha descrito anteriormente en J.Chem.Soc., 1931, 867 y
por Tiroflet, J. en Bull. Soc. Sci. Bretagne, 26, 35, 1951; El
proceso para la preparación del compuesto es una síntesis en tres
etapas partiendo de
5-nitro-ftalimida con rendimientos
bajos, especialmente en la última etapa de la síntesis.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a
un método nuevo para la preparación de un intermediario en la
preparación de citalopram que comprende la reacción de un compuesto
de Fórmula IV
Fórmula
IV
donde R' es un halógeno, preferentemente Cl, Br,
I, o un grupo de fórmula
CF_{3}-(CF_{2})_{n}-SO_{2}-, donde n
es 0-7 con una fuente de cianuro en presencia o
ausencia de un catalizador, mediante el que se obtiene
5-ciano-isobenzofuran-1-ona.
Este producto intermediario puede reaccionar adicionalmente para
dar lugar a citalopram como se describe más
arriba.
La reacción de IV hasta
5-cianoftalida puede llevarse a cabo en disolventes
más adecuados, a baja temperatura y con un exceso mínimo de
CN^{-}. El proceso tiene ventajas medioambientales por utilizar
cantidades pequeñas de metales pesados.
Las fuentes de grupos ciano se pueden seleccionar
convenientemente de un grupo que consiste en fuentes de cianuro
como (R''_{4}N)CN donde cada R'' representa un grupo
alquilo C_{1-8} opcionalmente dos R'' junto con el
nitrógeno forman una estructura en anillo; NaCN, KCN,
Zn(CN)_{2} o Cu(CN).
La reacción de la presente invención se lleva a
cabo en presencia o ausencia de un catalizador. Los catalizadores
son, por ejemplo, catalizadores Ni (0), Pd(0) o Pd(II)
como describe Sakakibara et. al. en Bull. Chem. Soc. Jpn.,
61, 1985-1990, (1988). Los catalizadores
preferidos son Ni(PPh_{3})_{3} o
Pd(PPh_{3})_{4} o
Pd(PPh)_{2}Cl_{2}.
En una realización particularmente preferida, se
prepara un complejo de Níquel(0) in situ antes de la
reacción de intercambio de cianuro por reducción de un precursor
Níquel (II) como NiCl_{2} o NiBr_{2} por un metal, como zinc,
magnesio o manganeso en presencia de un exceso de ligandos
complejos, preferentemente trifenilfosfina.
El catalizador Pd o Ni se utiliza
convenientemente en una cantidad de 0,5-10,
preferentemente de 2-6, más preferentemente
alrededor de 4-5 mol%.
El Cu^{+} y el Zn^{+} pueden ser añadidos a
la mezcla de reacción en cantidades subestequiométricas y pueden
actuar como fuentes reciclables de cianuro, que reciben el cianuro
de otras fuentes de cianuro como NaCN o KCN. Las cantidades
subestequiométricas de Cu^{+} y Zn^{+}representan,
respectivamente, 1-20%, preferentemente
5-10%.
Las reacciones pueden ser llevadas a cabo en
cualquier disolvente adecuado como se describe en Sakakibara et.
al. en Bull. Chem. Soc. Jpn., 61, 1985-1990, (1988).
Los disolventes preferidos son acetonitrilo, etilacetato, THF, DMF
o NMP.
En un aspecto de la invención, un compuesto de
Fórmula IV donde R es Cl reacciona con NaCN en presencia de
Ni(PPh_{3})_{3}que se prepara preferentemente
in situ como se describe más arriba.
En otro aspecto de la invención, un compuesto de
Fórmula IV, donde R es Br o I, se hace reaccionar con KCN, NaCN,
CuCN o Zn(CN)_{2} en presencia de
Pd(PPh_{3})_{4}. En un aspecto particular de la
invención, se añaden cantidades subestequiométricas de Cu(CN)
o Zn(CN)_{2}como fuentes reciclables de
cianuro.
En otro aspecto de la misma invención, el
Cu(CN) es la fuente de cianuro y en ausencia de catalizador.
En una realización preferida de esta invención, la reacción se
lleva a cabo a temperatura elevada.
En un aspecto particular de esta invención, la
reacción se lleva a cabo como una reacción limpia, es decir, sin
disolvente añadido.
En otro aspecto de la invención, la reacción se
lleva a cabo en un líquido iónico de fórmula general
R_{4}N^{+}, X^{-}, donde R son grupos alquilo o dos de los
grupos R juntos forman un anillo y X^{-} es el
contra-ion. En una realización de la invención,
R_{4}N^{+}X^{-} representa
En otro aspecto particular de esta invención, la
reacción se lleva a cabo con disolventes apolares como benceno,
xileno o mesitileno y bajo la influencia de microondas utilizando,
por ejemplo, Synthewave 1000^{TM}de Prolabo. En un aspecto
particular de esta invención, la reacción se lleva a cabo sin
disolvente
añadido.
Los intervalos de temperatura dependen del tipo
de reacción. Si no está presente un catalizador las temperaturas
preferidas se encuentran en el intervalo de
100-200ºC. Sin embargo, cuando la reacción se lleva
a cabo bajo la influencia de microondas la temperatura en la mezcla
de reacción puede subir por encima de 300ºC. Los intervalos de
temperatura preferidos están entre 120-170ºC. El
intervalo más preferido es 130-150ºC.
Si hay un catalizador presente, el intervalo de
temperatura preferido está entre 0 y 100ºC. Los intervalos de
temperatura preferidos son 40-90ºC. Los intervalos
de temperatura más preferidos están entre
60-90ºC.
Otras condiciones de reacción, disolventes, etc.
son condiciones convencionales para este tipo de reacciones y
pueden ser fácilmente determinadas por una persona especialista en
el tema.
La invención se ilustra adicionalmente con los
siguientes ejemplos.
Una mezcla de Zn(CN)_{2} (2,4g,
0,02mol) y
5-bromo-3H-isobenzofuran-1-ona
(4,2g, 0,02mol) en DMF (80ml) se agitó a temperatura ambiente en
una atmósfera de argón durante 30 minutos. El oxígeno disuelto fue
entonces eliminado por burbujeo de argón en la mezcla de reacción
durante 10 minutos antes de añadir
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,2g,
0,00096mol). La reacción se calentó entonces a 75ºC durante 3 hrs, y
el disolvente fue entonces eliminado bajo presión reducida y el
residuo fue vertido en agua (150ml). Una filtración seguida de
secado en vacío dio lugar a
5-ciano-3H-isobenzofuran-1-ona
(2,8g) (HPLC 95%). Se obtuvo una muestra analítica por
recristalización con ácido acético.
Una mezcla de Zn(CN)_{2} (0,3g,
0,00256mol), NaCN (1g, 0,02mol) y
5-bromo-3H-isobenzofuran-1-ona
(4,2g, 0,02mol) en DMF (80ml) se agitó a temperatura ambiente en
una atmósfera de argón durante 30 minutos. El oxígeno disuelto fue
entonces eliminado por burbujeo de argón en la mezcla de reacción
durante 10 minutos antes de añadir
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,2g,
0,00096mol). La reacción se calentó entonces a 75ºC durante 3 hrs, y
el disolvente fue entonces eliminado bajo presión reducida y el
residuo fue vertido en agua (150ml). Una filtración seguida de
secado en vacío dio lugar a
5-ciano-3H-isobenzofuran-1-ona
(2,7g) (HPLC 94%). Se obtuvo una muestra analítica por
recristalización con ácido acético.
Una mezcla de
5-bromo-3H-isobenzofuran-1-ona
(4,2g, 0,02mol) y Cu(CN)_{2} (2,3g, 0,02mol) en NMP
(60ml) se agitó a 140ºC durante 3 hrs. El disolvente fue entonces
eliminado por destilación a presión reducida y el residuo se
refluyó entonces en agua (150ml) durante 10 minutos y se enfrió a
temperatura ambiente. Una filtración seguida de secado en vacío dio
lugar a
5-ciano-3H-isobenzofuran-1-ona
(2,1g) (HPLC 97%). Se obtuvo una muestra analítica por
recristalización con ácido acético.
Una mezcla de
Zn(CN)_{2}(2,4g, 0,02mol) y
5-iodo-3H-isobenzofuran-1-ona
(5,24g, 0,02mol) en DMF (80ml) se agitó a temperatura ambiente en
una atmósfera de argón durante 30 minutos. El oxígeno disuelto fue
entonces eliminado por burbujeo de argón en la mezcla de reacción
durante 10 minutos antes de añadir
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,2g,
0,00096mol). La reacción se calentó entonces a 75ºC durante 3 hrs, y
el disolvente fue entonces eliminado bajo presión reducida y el
residuo fue vertido en agua (150ml). Una filtración seguida de
secado en vacío dio lugar a
5-ciano-3H-isobenzofuran-1-ona
(2,4g) (HPLC 93%). Se obtuvo una muestra analítica por
recristalización con ácido acético.
Una mezcla de NiCl_{2} (0,2g, 0,0015mol) y
trifenilfosfina (1,6g, 0,0061mol) en acetonitrilo (80ml) fue
calentada a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 45 minutos.
Después de enfriarse a temperatura ambiente, se añadió polvo de
zinc (0,39g, 0,006mol) y se agitó durante 15 minutos antes de
añadir una disolución de
5-cloro-3H-isobenzofuran-1-ona
(3,4g, 0,02mol) en THF (40ml). Después de agitar durante otros 10
minutos, se añadió NaCN (1,1g, 0,021mol) y la reacción se calentó a
70ºC durante 3 hrs, se enfrió, se diluyó con acetonitrilo (50ml), y
se filtró a través de celite. El filtrado se concentró bajo presión
reducida y el residuo se refluyó en agua (150ml) durante 10 minutos
y se enfrió a temperatura ambiente. Una filtración seguida de
secado en vacío dio lugar a
5-ciano-3H-isobenzofuran-1-ona
(2,5g). Se obtuvo una muestra analítica por recristalización con
ácido acético.
Claims (15)
1. Un método para la preparación de un compuesto
de fórmula
que comprende reaccionar una
isobenzofuran-1-ona de
fórmula
donde R' representa un halógeno o un grupo de
fórmula CF_{3}-(CF_{2})_{n}-SO_{2}-,
donde n es 0-7, con una fuente de cianuro,
opcionalmente en presencia de un
catalizador.
2. El proceso de la reivindicación 1, donde el
material de partida es una
isobenzofuran-1-ona con un Cl, Br o
I en la posición 5.
3. El proceso de la reivindicación 1, donde el
material de partida es una
isobenzofuran-1-ona con un grupo
triflato de fórmula
CF_{3}-(CF_{2})_{n}-SO_{2}-, donde n
es 0, 1, 2, 3 ó 4, en la posición 5.
4. El proceso de las revindicaciones
1-3, donde la fuente de cianuro se selecciona de
(R''_{4}N)CN donde cada R'' representa un grupo alquilo
C_{1-8} opcionalmente dos R'' junto con el
nitrógeno forman una estructura de anillo; KCN, NaCN,
Zn(CN)_{2} o CuCN o sus combinaciones.
5. El proceso de las reivindicaciones
1-4, donde Zn^{2++} o Cu^{+} se añaden en
cantidades subestequiométricas en combinación con otra fuente de
cianuro.
6. El proceso de las reivindicaciones
1-4, donde el catalizador se selecciona de
Ni(PPh_{3})_{3,}Pd(PPh_{3})_{4},
Pd(dba)_{3} o
Pd(PPh)_{2}Cl_{2}.
7. El proceso de las reivindicaciones 1, 2 y 4,
donde una
5-cloro-isobenzofuran-1-ona
se somete a NaCN en presencia de un catalizador de Ni.
8. El proceso de la reivindicación 7, donde el
catalizador de Ni es Ni(PPh_{3})_{3} preparado
in situ al someter NiCl_{2} a un agente reductor, como Zn,
en presencia de PPh_{3}.
9. El proceso de las reivindicaciones 1, 2 y 4,
donde una 5-bromo o
5-iodo-isobenzofuran-1-ona
se somete a KCN, NaCN, Zn(CN)_{2} o CuCN o sus
combinaciones en presencia de
Pd(PPh_{3})_{4}.
10. El proceso de acuerdo con las
reivindicaciones 1, 2 y 4, donde una 5-bromo o
5-iodo-isobenzofuran-1-ona
se somete a KCN, NaCN, Zn(CN)_{2} o CuCN o sus
combinaciones y el proceso se lleva a cabo en ausencia de
catalizadores.
11. El proceso de la reivindicación 10, donde la
reacción se lleva a cabo en un líquido iónico de fórmula general
R_{4}N^{+}X^{-} donde cada R representa un grupo alquilo
C_{1-8} opcionalmente dos R'' junto con el
nitrógeno forman un anillo y X es un contra-ion.
12. El proceso de la reivindicación 10, donde la
reacción se lleva a cabo bajo la influencia de microondas en un
disolvente apolar.
13. El proceso de acuerdo con la reivindicación
10, donde la reacción se lleva a cabo como una reacción limpia.
14. Un método para la preparación de citalopram
que comprende la preparación de
5-ciano-3H-isobenzofuran-1-ona
de acuerdo con las reivindicaciones 1-13.
15. Un método de acuerdo con la reivindicación
14, donde la
5-ciano-3H-isobenzofuran-1-ona
se somete a dos reacciones de Grignard sucesivas con halogenuro de
4-fluorofenil magnesio y halogenuro de
N,N-dimetilaminopropil magnesio para obtener
citalopram.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/DK1999/000740 WO2001049672A1 (en) | 1999-12-30 | 1999-12-30 | Method for the preparation of citalopram |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2207312T3 true ES2207312T3 (es) | 2004-05-16 |
Family
ID=8157174
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99962133T Expired - Lifetime ES2207312T3 (es) | 1999-12-30 | 1999-12-30 | Metodo para la preparacion de citalopram. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20020198391A1 (es) |
| EP (1) | EP1246813B1 (es) |
| JP (1) | JP2003519218A (es) |
| KR (1) | KR100653141B1 (es) |
| CN (1) | CN1211377C (es) |
| AT (1) | ATE253568T1 (es) |
| AU (1) | AU1858400A (es) |
| BR (1) | BR9917604A (es) |
| CA (1) | CA2395733C (es) |
| CZ (1) | CZ20022627A3 (es) |
| DE (1) | DE69912652T2 (es) |
| DK (1) | DK1246813T3 (es) |
| EA (1) | EA004055B1 (es) |
| ES (1) | ES2207312T3 (es) |
| HK (1) | HK1052512B (es) |
| HR (1) | HRP20020633A2 (es) |
| HU (1) | HUP0203840A3 (es) |
| IL (2) | IL150367A0 (es) |
| IS (1) | IS2167B (es) |
| MX (1) | MXPA02006504A (es) |
| NO (1) | NO328359B1 (es) |
| PL (1) | PL198803B1 (es) |
| PT (1) | PT1246813E (es) |
| SI (1) | SI1246813T1 (es) |
| SK (1) | SK11052002A3 (es) |
| TR (1) | TR200201688T2 (es) |
| UA (1) | UA73336C2 (es) |
| WO (1) | WO2001049672A1 (es) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1173431T4 (da) | 1999-04-14 | 2010-01-04 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
| HUP0203635A3 (en) | 1999-12-28 | 2005-02-28 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| CN1195749C (zh) | 2000-01-14 | 2005-04-06 | H.隆德贝克有限公司 | 制备5－氰基2－苯并[c]呋喃酮的方法 |
| NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| KR20020080481A (ko) | 2000-03-13 | 2002-10-23 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 시탈로프람의 제조 방법 |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| CN1427835A (zh) | 2000-03-13 | 2003-07-02 | H·隆德贝克有限公司 | 5－取代的1－(4－氟苯基)－1,3－二氢异苯并呋喃的分步烷基化 |
| TR200202155T2 (tr) | 2000-03-14 | 2002-12-23 | H. Lundbeck A/S | Sitalopramin preparasyon metodu |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| US6339182B1 (en) * | 2000-06-20 | 2002-01-15 | Chevron U.S.A. Inc. | Separation of olefins from paraffins using ionic liquid solutions |
| WO2004085416A1 (en) * | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
| CN100457747C (zh) * | 2006-11-21 | 2009-02-04 | 浙江大学 | 抗抑郁药西酞普兰关键中间体5-氰基苯酞的制备工艺 |
| CN103127815B (zh) * | 2013-02-19 | 2015-10-28 | 浙江大学 | 一种利用卤硫作用提高二氧化硫捕集性能的方法 |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143703A (es) | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| US4665181A (en) * | 1984-05-17 | 1987-05-12 | Pennwalt Corporation | Anti-inflammatory phthalazinones |
| GB8419963D0 (en) * | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| US5296507A (en) | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| JPH0881456A (ja) * | 1994-09-14 | 1996-03-26 | Sumitomo Chem Co Ltd | １，１，３，３−テトラクロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン誘導体の製造法 |
| DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| ES2148120T3 (es) * | 1997-07-08 | 2002-01-16 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram. |
| UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| EA002770B1 (ru) | 1997-11-11 | 2002-08-29 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
| PL199423B1 (pl) | 1998-10-20 | 2008-09-30 | Lundbeck & Co As H | Sposób wytwarzania citalopramu |
| IL143422A0 (en) | 1998-12-23 | 2002-04-21 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| DK1173431T4 (da) | 1999-04-14 | 2010-01-04 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| GB2360281B (en) | 1999-10-25 | 2002-01-16 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| HUP0203635A3 (en) | 1999-12-28 | 2005-02-28 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| CN1195749C (zh) | 2000-01-14 | 2005-04-06 | H.隆德贝克有限公司 | 制备5－氰基2－苯并[c]呋喃酮的方法 |
| NL1017415C1 (nl) | 2000-02-24 | 2001-05-18 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| IES20010143A2 (en) | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| CA2354877C (en) | 2000-08-18 | 2006-05-02 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| WO2001045483A2 (en) | 2000-12-22 | 2001-06-28 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of pure citalopram |
| JP2003519121A (ja) | 2000-12-28 | 2003-06-17 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 純粋なシタロプラムの製造方法 |
-
1999
- 1999-12-30 PT PT99962133T patent/PT1246813E/pt unknown
- 1999-12-30 MX MXPA02006504A patent/MXPA02006504A/es active IP Right Grant
- 1999-12-30 SI SI9930473T patent/SI1246813T1/xx unknown
- 1999-12-30 TR TR2002/01688T patent/TR200201688T2/xx unknown
- 1999-12-30 SK SK1105-2002A patent/SK11052002A3/sk unknown
- 1999-12-30 AT AT99962133T patent/ATE253568T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-30 PL PL355531A patent/PL198803B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-12-30 KR KR1020027008572A patent/KR100653141B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-30 AU AU18584/00A patent/AU1858400A/en not_active Abandoned
- 1999-12-30 BR BR9917604-1A patent/BR9917604A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-30 CN CNB998170674A patent/CN1211377C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-30 ES ES99962133T patent/ES2207312T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-30 HU HU0203840A patent/HUP0203840A3/hu unknown
- 1999-12-30 HR HRP20020633 patent/HRP20020633A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1999-12-30 HK HK03104874.0A patent/HK1052512B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-12-30 EP EP99962133A patent/EP1246813B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-30 IL IL15036799A patent/IL150367A0/xx unknown
- 1999-12-30 JP JP2001550212A patent/JP2003519218A/ja active Pending
- 1999-12-30 CA CA002395733A patent/CA2395733C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-30 CZ CZ20022627A patent/CZ20022627A3/cs unknown
- 1999-12-30 DE DE69912652T patent/DE69912652T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-30 EA EA200200728A patent/EA004055B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-30 UA UA2002065265A patent/UA73336C2/uk unknown
- 1999-12-30 WO PCT/DK1999/000740 patent/WO2001049672A1/en not_active Ceased
- 1999-12-30 DK DK99962133T patent/DK1246813T3/da active
-
2002
- 2002-06-19 IS IS6433A patent/IS2167B/is unknown
- 2002-06-23 IL IL150367A patent/IL150367A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-27 US US10/186,337 patent/US20020198391A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-28 NO NO20023150A patent/NO328359B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-11-23 US US11/285,922 patent/US7271273B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2207312T3 (es) | Metodo para la preparacion de citalopram. | |
| EP1105382B1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| KR100430327B1 (ko) | 5-시아노프탈리드의 제조 방법 | |
| US20020077353A1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| MXPA02008793A (es) | Base cristalina de citalopram. | |
| EP1254129B1 (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide | |
| EP1296970B1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| US20050020670A1 (en) | Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran | |
| ZA200205023B (en) | Method for preparation of citalopram. | |
| BG65515B1 (bg) | Метод за получаване на 5-цианофталид | |
| KR100511532B1 (ko) | 시탈로프람의 제조방법 | |
| ZA200207024B (en) | Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans. |