PL187004B1 - Nowe pochodne 1,2-etanodiolu oraz kompozycje farmaceutyczne je zawierające - Google Patents

Nowe pochodne 1,2-etanodiolu oraz kompozycje farmaceutyczne je zawierające

Info

Publication number
PL187004B1
PL187004B1 PL95319940A PL31994095A PL187004B1 PL 187004 B1 PL187004 B1 PL 187004B1 PL 95319940 A PL95319940 A PL 95319940A PL 31994095 A PL31994095 A PL 31994095A PL 187004 B1 PL187004 B1 PL 187004B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
salt
group
derivative
mixture
nmr
Prior art date
Application number
PL95319940A
Other languages
English (en)
Other versions
PL319940A1 (en
Inventor
Satoshi Ono
Mutsuko Maekawa
Kazunari Hirata
Hirokazu Narita
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP6284273A external-priority patent/JPH08268883A/ja
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of PL319940A1 publication Critical patent/PL319940A1/xx
Publication of PL187004B1 publication Critical patent/PL187004B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C07C217/10—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

1. Nowa pochodna 1 , 2-etanodiolu lub jej sól o ogólnym wzorze: w którym R 1 a moga byc takie same lub rózne i kazdy oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupe C 1 -6 alkilowa , grupe C 1-C6 alkoksylowa lub grupe fenylowa, R2a oznacza atom wodoru, R6a oznacza grupe aminowa podstawiona grupami C1 -C6 alkilowymi, grupe piperydynylowa, grupe morfolinylowa, grupe [N-etylo-N-3,4-dimetoksyfenyloetylo]ami- nowa, grupe N-metylopiperazynylowa, grupe benzo[1 ,3]dioksol-5-ilo-karbonylopipe- razynylowa, grupe 3-trifluorometylofenyiotetrahydropirydylowa, grupe fenylometylopi- perazynylowa, grupe benzo [b]tiofeno-5-ilometyloaminowa a n oznacza liczbe 1 -2. PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy nowych pochodnych 1,2-etimodiolu lub ich soli, oraz kompozycji farmaceutycznych je zawierających, które wzmacniają aktywność czynnika wzrostowego nerwu (określanego tutaj jako NGF).
Wiadomo, ze NGF działa jako czynnik utrzymujący przy życiu, jak również czynnik rozrostu neurytów dla neuronów współczulnych i neuronów czuciowych w obwodowym układzie nerwowym [Physiol. Rev., vol. 60, strony 1284-1335 (1980) i Ann. Rev. Biochem., vol. 51, strony 845-868 (1982)]. Wiadomo też, że wysokie poziomy NGF stwierdzono w regionach unerwionych przez neurony olbrzymiokomórkowe (hipokamp, neocortex, opuszka węchowa), w regionach, zawierających ciała komórek tych neuronów (przegroda, jądra pasma zakrętu Broca, jądro podstawy Meynerta) i że NGF działa jako neurotroficzny czynnik dla olbrzymiokomórkowych neuronów cholinergicznych [EMBO J., vol. 4, strony 1389-1393 (1985)].
NGF zwraca również uwagę ze względu na powiązanie z chorobami ośrodkowego układu nerwowego, takimi jak demencja starcza typu Alzheimera [Science, vol . 222, strona 1341 (1986)], pląsawica Huntingtona [Neurosci. Lett., vol. 40, Nr 2, strony 161-164 (1992)], oraz z chorobami obwodowego układu nerwowego, takimi jak różne neuropatie (neuropatia cukrzycowa [Brain Res, vol. 634, strony 7-12 (1994)], neuropatia spowodowana lekami (Brain Res, vol. 640, strony 195-204 (1994) i tym podobne}, zespół Riley-Day^ [Japanese J. of Clinical Medicine, vol. 50, Nr 4, strony 178-183 (1992)], neuropatia pourazowa [Pharmacol. Ther, vol. 65, Nr 1, strony 1-16 (1995), stwardnienie boczne zanikowe (ALS) [Nature Medicine, vol. 1, Nr 2, strony 168-172 (1995)] i tym podobne.
Czyniono próby zastosowania NGF lub substancji podobnej do NGF w leczeniu opisanych wyżej chorób ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego [Brain and Nerve, vol. 43, Nr 12, strony 1101-1112 (1991) i tym podobne]. Jednakże, wszystkie takie substancje są białkami, a więc, gdy stosuje się je jako leki, problemem staje się ich trwałość i .antygenrwrść. Tak więc, potrzebny jest związek nadający się jako lek do wzmacniania aktywności NGF.
W takich okolicznościach twórcy obecnego wynalazku prowadzili intensywne badania i w konsekwencji stwierdzili, że aktywność NGF wzmacnia pochodna 1,2-etanodiolu o ogólnym wzorze [I], lub jej sól:
OR2a
w którym Rla mogą być takie same lub różne i każdy oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupę CrCćalkilową, grupę CrCeakoksylową lub grupę fenylową, R^ oznacza atom wodoru, R6a oznacza grupę aminową podstawioną grupami C1-Cbalkilowymi, grupę piperydynylową, grupę morfolinylową, grupę [N-etylo-N^N-dimetoksyfenyloetyloUminową, grupę N-metylopiperazynylową, grupę benzo[1,3]dioksol-5-ilo-knrbooylopiperazyoylową> grupę 3triiluorometylofenylotetrahydropirydylową, grupę fenylometylopiperazynylową, grupę benzo[b]tiofeno-5-ilome't^^^ami^(^^ą a n oznacza liczbę 1-2.
Określenia stosowane w tym opisie, jeżeli nie zaznaczono inaczej, mają następujące znaczenia.
Określenie „grupa C^alkilowa” oznacza grupę taką jak grupa metylowa, etylowa, npropylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, tert-butylową, pentylowa, heksylowa lub podobne.
Określenie „grupa C|-6alkoksylowa” oznacza grupę Ci-6alkilo-O-.
Solą pochodnej 1, 2-etnnodiolu o wzorze [I] może być dowolna dopuszczalna farmaceutycznie sól i sole takie obejmują sole z kwasami mineralnymi, takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, fosforowy, itp, sole z kwasami karboksylowymi, takimi jak kwas mrówkowy, octowy, szczawiowy, fumarowy, maleinowy, jabłkowy, winowy, asparaginowy, itp, sole z kwasami sulfonowymi, takimi jak kwas metnoosulfooowy, beozeorsulfoorwy, p4
187 004 toluenosulfonowy, naftalenosulfonowy itp, sole z metalami alkalicznymi, takimi jak sód, potas itp, itd.
Gdy pochodna 1, 2-etanodiolu, o ogólnym wzorze [I], albo jej sól, ma izomery (na przykład izomery optyczne, geometryczne, tautomery, itp.), w zakres wynalazku wchodzą wszystkie takie izomery, jak również hydraty, solwaty i wszystkie krystaliczne postaci powyższego związku lub jego soli.
Pochodną 1,2-etanodiolu o ogólnym wzorze (I) lub jej sól można w konwencjonalny sposób przeprowadzić w postać środka farmaceutycznego, takiego jak tabletki, kapsułki, proszek, granulki, drobne granulki, pigułki, zawiesina, emulsja, roztwór, syrop, preparat do iniekcji, lub tym podobne, stosując dopuszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze, takie jak zarobki, nośniki, rozcieńczalniki i tym podobne i wytworzony preparat można podawać doustnie lub pozajelitowo. Droga podawania, dawkowanie oraz ilość dawek może się odpowiednio zmieniać, w zależności od wieku, wagi i stanu pacjenta, a w przypadku podawania doustnego dawka wynosi zazwyczaj 0,01 do 500 mg/dzień dla dorosłych i może być ona podawana w jednej lub w kilku porcjach.
Poniżej opisano sposób wytwarzania pochodnej 1,2-etanodiolu określonej ogólnym wzorem [I], lub jej soli.
Pochodną 1,2-etanodiolu o ogólnym wzorze [I] lub jej sól wytworzyć można sposobami opisanymi w JP-A-3-47,158, JP-A-3-197,422, JP-A-3-232,830 oraz JP-A-4-95,070 itp, lub stosując inne znane metody lub ich kombinacje.
Przykład odniesienia 1 (1) W 250 ml wody zawieszono 25,0 g 3-fluoro-4-metyloaniliny i do zawiesiny dodano 34,7 ml stężonego kwasu solnego. Następnie wytworzoną mieszaninę oziębiono do 5°C. Do mieszaniny tej wkroplono, w temperaturze 5°C do 10°C i w ciągu 1 godziny, roztwór 15,2 g azotynu sodu w 20 ml wody. Wytworzoną mieszaninę reakcyjną, w temperaturze 50°C do 60°C i w ciągu 1 godziny, wkroplono do roztworu 64,0 g ditiokarbonianu O-etylo-potasowego w 200 ml wody. Wytworzoną mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej, po czym dodano 300 ml octanu etylu. Następnie oddzielono wytworzoną warstwę organiczną, przemyto nasyconym roztworem solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik następnie usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano zabarwiony na brązowo, oleisty ditiokarbonian O-etylo-S-(3-fluoro-4-metylo)fenylowy.
(2) Do roztworu ditiokarbonianu O-etylo-S-(3-fluoro-4-metylo)fenylowego w 150 ml metanolu w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu dodano 22,4 g wodorotlenku potasu. Wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Następnie do mieszaniny podczas mieszania dodano 34,8 ml acetalu dietylowego bromoacetaldehydu. Wytworzoną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym oziębiono. Następnie, z oziębionej mieszaniny przez odsączenie usunięto nierozpuszczone substancje. Wytworzony przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodano 300 ml wody i 150 ml octanu etylu, oddzielono uzyskaną warstwę organiczną, przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie z wysuszonej w ten sposób warstwy usunięto rozpuszczalnik przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej [eluent:heksan:octan etylu 10:1) i uzyskano 43,6 g oleistego 1, 1-dietoksy-2-(3fluoro-4-metylofenylotio)etanu.
NMR (CDCfe) wartość δ: 1,19 (6H, t, J = 7,0 Hz), 2,22 (3H, d, J = 2,0 Hz), 3,09 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,58 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,63 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,63 (1H, t, J = 5,4 Hz), 6,9-7,3 (3H, m) .
(3) Do roztworu 43,6 g 1, 1-dietoksy-2-(3-fluoro-4-metylofenylotio)etanu w 400 ml toluenu dodano 80 ml 85% kwasu fosforowego. Wytworzony roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2,5 godziny, stosując urządzenie do azeotropowego odwadniania. Po oziębieniu, do oziębionej mieszaniny reakcyjnej dodano 600 ml wody i 200 ml octanu etylu, oddzielono wytworzoną warstwę organiczną, przemyto kolejno wodą i nasyconym roztworem solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie z wysuszonej
187 004 warstwy przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto rozpuszczalnik. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej [eluent: heksan] i uzyskano 15,9 g bezbarwnej stałej mieszaniny 4-fluoro-5-metylo-benzo[b]tiofenu i 6-fluoro-5-metylobenzo[b]tiofenu.
(4) Do rozbvoru 15,9 g m ies zmńny 4-fluoro-5-me-ylobenzo[b]tiofenu i 6-fluoro-5metylo-benzo[b]tiofenu w 160 ml tetrachlorku węgla dodano 17 g N-bromosukcynimidu i 0,3l g 2,2'-azoeisizobutylon-toyl9. Uzyskaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Po oziębieniu z mieszaniny 9S9n-ęto substancje 4ierozp9sucuone przez odsączenie, a otrzymany przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wytworzoną pozostałość zawieszono w 75 ml kwasu octowego i 75 ml wody i dodano 26,8 g heksametylenotetoaami4y, po czym ogrzewano do wrzenia pod chłodnica zwrotną przez 2 godziny. Po oziębieniu do mieszaniny dodano 150 ml wody i 200 ml octanu etylu, oddzielono wytworu54ą warstwę organiczną, przemyto kolejno wodą, nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu i nasyconym roztworem solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie z wysuszonej warstwy organicznej przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto rozpuszczalnik. Otrzymaną p5U5stał5Ść oczyszczono metodą śred4-5ciŚ4ien-owej chromatografii kolumnowej [eluent: heksanmctan etylu = 15:1] i uzyskano 1,71 g 4lfluoroee4zo [b]ti5feno-y-karboaldehydu i 5,82 g 6lfluorobenzo[e]tiofe4o-5okareoaldehydu.
Własności fizyczne tych związków są następujące:
*4ofl9orΌee4uo [e]ti5fenoo5 okaoeoaldehyd
IR (KBr) cm-: 1684
NMR (CDCla) wartość δ: 7,5-8,1 (4H, m), 10,55 (1H, s) * 6 -fl9or5be4Z5 [e]tiofeno-5 -karboaldehyd
IR (KBr) cm-: 1684
NMR (CDCla) wartość δ: 7,3-7,6 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 10,3 Hz), 8,34 (1H, d, J = 6,4 Hz), 10,46 (1H, s).
W ten sam sposób wytworzono następujące związki:
*7-fluorobenzo[e]ti5fe40oyokareoaldehyd
IR (KBr) cm-: 1678
NMR (CDCla) wartość δ: 7,2-7,8 (3H, m), 8,16 (1H, s), 10,60 (1H, s) .
*4-eromoee4zo[e]tiofe4o-y-kareoaldehyd
IR (KBr) cm-: 1674
NMR (CDCla) wartość δ: 7,1-8,0 (4H, m), 10,54 (1H, s).
*6-br5moee4Uo[e]ti5fe4o-yokaoeoaldehyd
IR (KBr) cm-: 1681
NMR (CDCla) wartość δ: 7,3-7,6 (2H, m), 8,18 (1H, s), 8,41 (1H, s), 10,51 (1H, s).
*4-chloroeenzo[e]ti5fen5-y-kareoaldehyd
IR (KBr) cm-: 1678
NMR (CDCl·,) wartość δ: 7,3-8,2 (4H, m), 10,66 (1H, s).
* 6-chloroeefuo [e]t-5ie40o5okareoaldehyO
IR (KBr) cm-: 1678
NMR (CDCls) wartość δ: 7,2-7,7 (2H, m), 7,98 (1H, s), 8, 42 (1H, s), 10, 60 (1H, s) .
Przykład odniesienia 2 (1) Do rozD5oni 5 g όε5ζο [l^]tic^-[eno-^-ί^^^Ł50^y^^lc^^eIr^dd w 100 mł benme nu dodano 20 ml glikolu etylenowego i katalityczną ilość kwasu p-tol9e4osulfonowego i wytworzoną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, stosując urządzenie do azeotrop5wego odwadniania. Po ouiębie4-9 do mieszaniny dodano 200 ml wody i 100 ml octanu etylu, oddzielono wytworzoną warstwę organiczną, przemyto kolejno wodą i nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie, z wysuszonej warstwy przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto rozpuszczalnik. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą średn-ociś4ie4-owej chromatografii kolumnowej [eluent: heksamoctan etylu = 10:1] i uzyskano 6,12 g bezbarwnego stałego y-(l,3ld-oksora4-2l ylo)ee4U5[b]t-ofe49.
NMR (CDCh) wartość 5: 3,9-4,3 (4H, m), 5,94 (1H, s), 7,2-7,6 (3H, m), 7,7-8,1 (2H, m).
187 004 (2) . Roztwór 1,5 g 5- (l,3-dioksoran-2-ylo)benzo[b]tiofenu w 15 ml tetrahydrofuranu oziębiono do temperatury -40°Ć, po czym w tej temperaturze do roztworu wkroplono 4,55 ml 1,6 M roztworu n-butylolitu w heksanie. Temperaturę wytworzonej mieszaniny reakcyjnej podniesiono do -10°C, a następnie obniżono znowu do -40°C i do ponownie oziębionej mieszaniny reakcyjnej dodano 0,45 ml jodku metylu. Temperaturę wytworzonej mieszaniny podniesiono do temperatury pokojowej. Do mieszaniny dodano 30 ml wody i 30 ml octanu etylu, oddzielono wytworzoną warstwę organiczną, przemyto kolejno wodą i nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie z wysuszonej warstwy przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto rozpuszczalnik. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą średniociśnieniowej chromatografii kolumnowej [eluent: heksan: octan etylu - 10:1] i otrzymano 1,45 g bezbarwnego, stałego 2-metylo-5-(l,3-dioksoran-2ylojbenzo [bjtiofenu.
NMR (CDC13) wartość δ: 2,55 (3H, s), 3,9-4,3 (4H, m), 5,89 (IH, s), 6,9-8,0 (4H, m).
(3) Do roztworu 1,5 g 2-metylo-5-(l,3-dioksoran-2-ylo)benzo[b]tiofenu w 20 ml acetonu w temperaturze pokojowej dodano katalityczną ilość kwasu p-toluenosulfonowego i w tej temperaturze wytworzoną mieszaninę mieszano przez 30 minut. Po reakcji z mieszaniny usunięto rozpuszczalnik przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodano 20 ml wody i 20 octanu etylu, po czym oddzielono wytworzoną warstwę organiczną, przemyto kolejno wodą i nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie z wysuszonej warstwy przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto rozpuszczalnik i otrzymano 1,15 g bezbarwnego, stałego 2metylobenzo[b]tiofeno-5-karboaldehydu.
IR (KBr) cm ^1694
NMR(CDCI3) wartość δ: 2,60 (3H, s), 5,89 (IH, s), 7,0-8,4 (4H,m), 10,10 (IH, s).
Przykład odniesienia 3 (1) Do roztworu 3 g benzo[b]tiofeno-5-karboaldehydu w 30 ml kwasu octowego, podczas oziębiania lodem, wkroplono 1,43 ml bromu. Temperaturę mieszaniny reakcyjnej podniesiono do temperatury pokojowej i w tej temperaturze mieszaninę mieszano przez trzy godziny. Po reakcji do mieszaniny reakcyjnej dodano podczas mieszania 50 ml wody i 50 ml octanu etylu, oddzielono wytworzoną warstwę organiczną, przemyto kolejno wodą nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie z wysuszonej warstwy przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą średniociśnieniowej chromatografii kolumnowej [eluent: heksamoctan etylu = 20:1] i otrzymano 4,2 g 3-bromobenzo[b]tiofeno-5-karboaldehydu.
NMR (CDCI3) wartość δ: 7,5-8,4 (4H, m), 10,19 (IH, s).
(2) . Powtórzono tę samą procedurę, jak w przykładzie odniesienia 2 (1), ale benzo[b]tiofeno-5-karboałdehyd zastąpiono 3-bromobenzo[b]tiofeno-5-karboaldehydem i otrzymano 3-bromo-5-(l,3-dioksoran-2-ylo)benzo[b]tiofen.
NMR (CDCI3) wartość δ: 3,9-4,2 (4H, m), 5,93 (IH, s), 7,3-8,0 (4H, m).
(3) . Powtórzono tę samą procedurę, jak w przykładzie odniesienia 2 (2), ale 5-(1,3dioksoran-2-ylo)benzo[b]tiofen zastąpiono 3-bromo-5-(l,3-dioksoran-2-ylo)benzo[b]tiofenem, a zamiast tetrahydrofuranu stosowano eter dietylowy. Otrzymano 3-metylobenzo[b] tiofeno-5karboaldehyd.
NMR (CDC13) wartość δ: 2,51 (3H, s), 7,0-8,4 (4H, m), 10,15 (IH, s).
Przykład odniesienia 4
Powtórzono tę samą procedurę, jak w przykładzie odniesienia 2 (2) i w przykładzie odniesienia 2 (3), z tym wyjątkiem, że zamiast jodku metylu stosowano N-fluorobenzenosulfonimid, i z 5-(l,3-dioksoran-2-ylo)benzo[b]tiofenu otrzymano 2-fluorobenzo[b]tiofeno-5karboaldehyd.
NMR (CDC13) wartość δ: 6,84 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,6-8,4 (3H, m), 10,09 (IH, s).
Przykład odniesienia 5
Powtórzono tę samą procedurę, jak w przykładzie odniesienia 2 (2) i w przykładzie odniesienia 2 (3), z tym wyjątkiem, że zamiast 5-(l,3-dioksoran-2-ylo)benzo[b]tiofenu stosowa187 004 no 3-bromo-5-(1,3-dioksoran-2-ylo)benzo[b]tiofen, zamiast tetrahydrofuranu stosowano eter dietylowy, a zamiast jodku metylu -N-fluorobenzenosulfonimid. Z 3-bromo-5-(1,3-dioksoran2-ylo)-benzo[b]tiofenu otrzymano 3-fluorobenzo[b]tiofeno-5-karboaldehyd.
NMR (CDCl3) wartość δ: 6,99 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,7-8,4 (3H, m), 10,14 (1H, s).
Przykład odniesienia 6 (1) Do roztworu 2,0 g 5-(1,3-dioksoran-2-ylo)benzo[b]tiofenu w 15 ml tetrahydrofuranu w temperaturze -78°C wkroplono 6,06 ml 1,6 M roztworu n-butylolitu w heksanie. Temperaturę mieszaniny reakcyjnej podniesiono do -10°C, a następnie znowu obniżono do -78°C, po czym do tej oziębionej mieszaniny dodano 1,55 g bromu. Temperaturę otrzymanej mieszaniny podniesiono do temperatury pokojowej, a następnie dodano 30 ml wody i 30 ml octanu etylu. Oddzielono wytworzoną warstwę organiczną, przemyto kolejno wodą i nasyconym roztworem solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie z wysuszonej warstwy usunięto rozpuszczalnik przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Wytworzoną pozostałość oczyszczono metodą średniociśnieniowej chromatografii kolumnowej [eluent: toluen] i otrzymano 2,45 g bezbarwnego, stałego 2-bromo-5-(1,3-dioksoran-2-ylo)benzo[b]tiofenu.
NMR (CDCla) wartość δ: 3,9-4,3 (4H, m), 5,89 (1H, s), 7,2-8,0 (4H, m).
(2) . Do roztworu 2,5 g 2-bromo-5-(l,3-dioksoran-2-ylo)benzo[b]tiofenu w 50 ml toluenu dodano 6,44 g fenylotri-n-butylocyny i 0,05 g tetrakis(trifenylofosimo)palladu (0) i wytworzoną mieszaninę mieszano do wrzenia pod chłodnica zwrotną w atmosferze azotu przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej. Następnie do oziębionej mieszaniny reakcyjnej dodano 30 ml wody i 30 ml octanu etylu, po czym z wytworzonej mieszaniny przez odsączenie usunięto nierozpuszczone substancje. Oddzielono wytworzoną warstwę organiczną, przemyto kolejno wodą i nasyconym roztworem solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Z wysuszonej w ten sposób warstwy usunięto rozpuszczalnik, destylując pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej [eluent: heksan:octan etylu = 20:1] i uzyskano 1,20 g bezbarwnego, stałego 2-fenylo-5-(1,3-dioksoran-2-ylo)benzo [b]tiofenu.
(3) W taki sam sposób, jak w przykładzie odniesienia 2 (3) z 2-fenylo-5-(1,3-dioksoran2- ylo)benzo[b]tiofenu otrzymano 2-fenylobenzo[bJtiofeno-5-karboaldehyd.
IR (KBr) cm'1 1692
NMR (CDCI3) wartość δ: 7,2-8,4 (9H, m), 10,13 (1H, s).
W taki sam sposób wytworzono następujący związek:
* 3 -fenylobenzo [b] tiofeno-5-karboaldehyd
IR (KBr) cm‘1 1686
NMR (CDCla) wartość δ: 7,3-8,1 (8H, m), 8,37 (1H, m), 10,09 (1H, s).
Przykład odniesienia 7 (1) Powtórzono procedurę z przykładu odniesienia 1(1) i przykładu odniesienia 1 (2), z tym wyjątkiem, że zamiast 3-fluoro-4-metyloaniliny stosowano 4-amino-2-metylobenzoesan metylu, i otrzymano 4-(2,2-dietoksyetylotio)-2-metylobenzoesan metylu.
NMR (CDClj) wartość δ: 1,20 (6H, t, J = 7,0 Hz), 2,57 (3H, s), 3,18 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,3-3,8 (4H, m), 3,86 (3H, s), 4,67 (1H, t, J = 5,4 Hz), 7,0-7,3 (2H, m), 7,7-7,9 (1H, m).
(2) Powtórzono procedurę z przykładu odniesienia 1 (3), z tym wyjątkiem, że 1,1dietoksy-2-(3-fluoro-4-metylofenylotio)etan zastąpiono 4-(2,2-dietoksyetylotio)-2-metylobenzoesanem metylu. Otrzymano mieszaninę 4-metylobenzo[bJtiofeno-δ-karboksylanu metylu i 6-metylobenzo[b]tiofeno-5-karboksylanu metylu.
(3) W 20 ml tetrahydrofuranu zawieszono 0,37 g wodorku litowo-glinowego. Następnie do zawiesiny wkroplono roztwór 2 g mieszaniny 4-metylobenzo[b]tiofeno-5-karboksylanu metylu i 6-metylobenzo[b]tiofeno-5-karboksylanu metylu w 20 ml tetrahydrofuranu. Temperaturę wytworzonej zawiesiny podniesiono do temperatury pokojowej, dodano 30 ml wody i 30 ml octanu etylu i wytworzoną mieszaninę przesączono. Oddzielono warstwę organiczną przemyto kolejno wodą i nasyconym roztworem solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Z wytworzonej warstwy usunięto rozpuszczalnik przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej
187 004
[eluent: heksan:octan etylu = 10:1] i uzyskano 1,7 g mieszaniny 4~metylo-btnzo[b]tiofenr-5metanolu i 6-metylobenzr[b]tiofeno-5-metanolu w postaci bezbarwnej substancji stałej.
(4) W 17 ml chloroformu rob’usuczonz 1,7 o mieszaliny 4-metylobenzo[b]tiofeno-5metanolu i 6-metylobtnzo[b]tioftno-5-metanolu i w temperaturze pokojowej dodano 4,1 g ditlenku manganu. Następnie wytworzoną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Po reakcji z wytworzonej mieszaniny przez odsączenie usunięto substancje nierozpuszczone, a otrzymany przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą średniociśnieniowej chromatografii kolumnowej [eluent: heksan :toluen = 1:1], Uzyskano 0,65 g 4-metelobenzo [b]tiofeno-5-karboalde0edu w postaci bezbarwnej substancji stałej i 0,48 g 6-metylobenzo[b]tioftno-5-karboaldt0ydu w postaci bezbarwnej substancji stałej.
Własności fizyczne tych związków są następujące:
*4-metelobenzo[b]tiofeno-5-karbualdthed
IR (KBr) cm‘1 1673
NMR (CDCl3) wartość 5: 2,95 (3H, s), 7,5-7,9 (4H, m), 10,50 (1H, s) * 6-metylobenzo [b]tiofeno-5-karboaldehyd
IR (KBr) cm'! 1696
NMR (CDCl3) wartość δ: 2,77 (3H, s), 7,2-7,6 (2H, m), 7,75 (1H, s), 8,26 (1H, s), 10,35 (1H, s).
Przykład odniesienia 8
W taki sam sposób, jak w przykładzie odniesienia 6, z kwasu 4-aminu-2-metoksybtn' zoesowego wytworzono 6-mttokóebenzo[b]tioftnO'5-karboaldt0yd.
NMR (CDCl3) wartość 8: 3,99 (3H, s), 7,33 (2H, m), 7,42 (1H, s), 8,28 (1H, s), 10,56 (1H,s). .
Przykład odniesienia 9 (1) Do roztworu 2,04 g diizupropyloamine w 30 ml tetrahydrofuranu w temperaturze -20°C wkroptono 9,19 ml 1,6 M roztworu n-butylolitu w n-heksanie. Mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 1 godzinę, po czym oziębiono do -70°C i w ciągu 30 minut wkroplono roztwór 3 g 3,5-difluorobromobenzenu w 10 ml tetrahydrofuranu. Temperaturę wytworzonej mieszaniny podniesiono do -40°C, a następnie znowu obniżono do -70°C i dodano 0,97 ml jodku metylu. Temperaturę otrzymanej mieszaniny podniesiono do temperatury pokojowej, po czym dodano 80 ml wody i 80 ml octanu etylu, a następnie oddzielono wytworzoną warstwę organiczną, przemyto kolejno wodą i nasyconym roztworem solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie z wysuszonej warstwy przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto rozpuszczalnik. Uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej [eluent: htkóan:octan etylu = 10:1] i otrzymano 1,98 g bezbarwnego, oleistego 4-bromU'2,6-difluorotolutnu.
NMR (CDCl3) wartość 5: 2,23 (3H, t, J = 1,5 Hz), 7,00 (2H, d, J = 6,3 HO.
(2) Do roztworu 1,98 g 4-bromo-2,6-difluorotoluenu w 20 ml tetrahydrofuranu w temperaturze -70°C wkroplono 5,7 ml 1,6 M roztworu n-butylolitu w heksanie. Wytworzoną mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 1 godzinę. Następnie podczas mieszania w tej samej temperaturze wkroplono roztwór 2,88 g disulfidu 2,2,2',2'-tetrattoksydittelowtso w 5 ml tetrahydrofuranu. Temperaturę wytworzonej mieszaniny podniesiono do temperatury pokojowej i dodano 80 ml wody i 80 ml octanu etylu. Oddzielono wytworzoną warstwę organiczna, przemyto kolejno wodą i nasyconym roztworem solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie z wysuszonej warstwy usunięto rozpuszczalnik przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej [eluent: heksan^^n etylu = 20:1] i uzyskano 2,1 g bezbarwnego, oleistego 1,1'dietoksy-2-(3,δ-difluoro-4-metylofenylotio)ttanu.
NMR (CDCla) wartość 5: 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,1 (3H, t, J = 1,7 Hz), 3,10 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,4-3,9 (4H, m), 4,64 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,87 (2H, d, J = 7,6 Hz).
(3) Powtórzono tę samą procedurę, jak w przykładzie odniesienia 1 (3), z tym wyjątkiem, że zamiast 1,1'dietokóy-2-(3-fluoro-4'metylufenylotio)etanu stosowano 1,1-dietuksy-2' (3,5-difluuro-4-mttylofenelotio)etan i otrzymano 4,6'difluoro-δ-metelubenzu[b]tiofen.
187 004
NMR (CDCh) wartość δ: 2,31 (3H, t, 1,9 Hz), 7,2-7,5 (3H, m).
(4) Do roztworu 0,48 g 4, 6-difluorr-5-meSylobenzo [b] tiofenu w 5 ml tetrachlorku węgla dodano 0,92 g N-bromosukcynimidu i 0,01 g 2,2'-azobisizobutylonitrylu i wytworzoną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Po oziębieniu z mieszaniny przez odsączenie usunięto nierozpuszczone substancje, a otrzymany przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej [eluent: heksan] i uzyskano 0,18 g bezbarwnego, stałego 5bromometylr-4,6-difluorobeozo [b]tiofcou.
NMR (CDCh) wartość δ: 4,67 (2H, t, J = 1,2 Hz), 7,2-7,5 (3H, m).
(5) Do roztworu 0,18 g 5-bromometylo-4,6-difluorobenzo[b]tiofenu w 5 ml N,N-dimetyloformamidu dodano 0,23 g octanu potasu i wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 1 godzinę. Temperaturę mieszaniny obniżono do temperatury pokojowej i dodano 10 ml wody i 10 ml octanu etylu. Następnie oddzielono wytworzoną warstwę organiczną, przemyto kolejno wodą i nasyconym roztworem solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie, przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem, z wysuszonej warstwy usunięto rozpuszczalnik i otrzymano 0,14 g bezbarwnego, oleistego 5nceSoksymeSylo-4,6-difluorobeozo[b]tiofeou.
NMR (CDCh) wartość δ: 2,07 (3H, s), 5,31 (2H, t, J = 1,2 Hz),7 3-7,6 (3H, m).
(6) Do roztworu 0,14 g 5-aceSoksymetylo-4,6-difluorrbenzo [^tiofenu w 5 ml metanolu w temperaturze pokojowej dodano 0,03 g wodorotlenku potasu, a następnie wytworzoną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 30 minut. Po reakcji, do mieszaniny reakcyjnej podczas mieszania dodano 10 ml wody i 10 ml octanu etylu. Wytworzoną warstwę organiczną oddzielono, przemyto kolejno wodą i nasyconym roztworem solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie, przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem, z wysuszone warstwy usunięto rozpuszczalnik i otrzymano 0,12 g bezbarwnego, oleistego 5-hydroksymetylo-4,6-difluorobenzo[b]Siofenu.
NMR (CDCla) wartość δ: 4,88 (2H, bs), 7,2-7,6 (3H, m).
(7) Do roztworu 0,22 ml chlorku oksalilu w 10 ml chlorku metylenu w temperaturze -78°C dodano 0,35 ml sulfotlenku dimetylu. Następnie do wytworzonego roztworu wkroplono roztwór 0,20 g 5-hvdroksymetylo-4, 6-difluorobenzo[b]tiofeou w 3 ml chlorku metylenu. Mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 1 godzinę, po czym dodano 0,70 ml trietyloaminy. Temperaturę mieszaniny podniesiono do temperatury pokojowej, a następnie dodano 10 ml wody i 10 ml octanu etylu, po czym oddzielono wytworzoną warstwę organiczną, przemyto kolejno wodą i nasyconym roztworem solanki, a potem wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie z wysuszonej warstwy przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto rozpuszczalnik. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej [eluent: heksan] i uzyskano 0,20 g bezbarwnego, stałego 4,6-difluorobenzo [bItiofeno-5-knrbonldehydu.
IR (KBr) cm’1 1696
NMR (CDCh) wartość δ: 7,4-7,6 (3H, m), 10,49 (1H, s).
Przykład wykonania 1 (1). Do roztworu 1,6 g 6-fluorobeozo[b]tiofeno-5-karbonldehydu w 30 ml tetrahydrofuranu wkroplono, w temperaturze -30°C i w ciągu 10 minut, 10 ml 1,6 M roztworu chlorku 2chlrroeSoksymetylrmagoezu w tetrahydrofuranie i wytworzoną mieszaninę mieszano, oziębiając lodem, przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę tę, podczas mieszania, wprowadzono do mieszaniny 50 ml wody z lodem, 50 ml octanu etylu i 2 g chlorku amonu, a pH wytworzonej mieszaniny doprowadzono do wartości 2 dodatkiem 6N kwasu solnego. Mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 5 minut. Następnie pH mieszaniny doprowadzono do wartości 6 za pomocą nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Oddzielono wytworzoną warstwę organiczną, przemyto kolejno wodą i nasyconym roztworem solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Z wysuszonej warstwy usunięto rozpuszczalnik przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej [eluent: toluernoctan etylu = 4:1] i otrzymano 1,3 g oleistego 2(2-chlrroeSoksy)-1-(6-fluorobenzo[b]Siofeo-5-ylo)eSnnolu.
187 004 (2) MieszMinę a,61 g 2-(2-chloroetokry)-l-(6-f>uorc>feroo [b] tiofen-5-flo) etynolu, 03 ml 50% wydnegy roztworu dietylnamina, 0,45 mg jodku potasu i 20 ml etanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Następnie do ogrzanej mieszaniny dodano 3 ml 50% wodnego roztworu dietalnammy i wytworzoną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrytnąjeszeze przez 3 godziny. Z mieszaniny usunięto rozpuszczalnik przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Do uzyskanej pozostałości dodano 30 ml octanu etylu i 30 ml wody, po czym pH wytworzonej mieszaniny nastawiono do wartości 1,5 dodatkiem 6N kwasu solnego. Następnie oddzielono warstwę wodną i przemyto 10 ml octanu etylu. Do przemytej warstwy wodnej dodano 30 ml octanu etylu i pH wytworzonej mieszaniny doprowadzono do (0,5 dodatkiem węglanu potasu. Oddzielono ponownie warstwę organiczną, przemyto kolejno 10 ml wody i 10 ml nasyconego roztworu solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Z wysuszonej warstwy przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto rozpuszczalnik. Uzyskaną pozostałość rozpuszczono w 6 ml etanolu. Do wytwyrzynngy roztworu dodano 0,6 ml 5N suchego roztworu kwasu solnego i etanolu i 6 ml eteru dintalywegy. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie i przemyto 2 ml ciekłej mieszaniny eteru dietalywego i etanolu (1:1), po czym wysuszono i otrzymano 0,28 g chlorowodorku 2-[2(N,N-dintalyaminy>etoksy] -1- (6-fluoryeenzo [e]tiyfen-5-alo) etanolu.
Temperatura topnienia: 125-126°C
NMR (DMSO-dc> wartość δ: 1,18 (6H, t, J = 7,3 Hz>, 2,9-4,0 (10H, m), 5,0-5,4 (1H, m>,
5,6-5,8 (1H, m>, 7,4-8,2 (4H, m>.
W ten sam sposób wytworzono następujące związki:
* Chlorowodorek 2-[2-(N,N-dietyloamino>e'toksy] -1-(4-fluoroennzo[e]tioten-5-yln)etanolu
Temperatura topnienia: 127-128°C
NMR (DMSO-d-> wartość δ: 1,18 (6H, t, J = 7,3 Hz>, 2,9-4,1 (10H, m>, 5,1-5,4 (1H, m>,
5.6- 5,8 (1H, m), 7,4-8,0 (4H, m>.
* Chlorowodorek 2-[2-(N,N-dintylyamino)etoksy]-1 -(7-fluyroennzy[e]tiofnn-5-alo> etanolu
Temperatura topnienia: 119-120°C
NMR (DMSO-d6> wartość δ: 1,15 (6H, t, J = 7,3 Hz), 2,8-4,0 (10H, m>, 4,7-5,1 (1H, m),
5.6- 5,9 (1H, m), 7,1-8,0 (4H, m>.
* Chlyrywydyrek 2-[2-(N,N-dietalyamino)ntnksa]-1-(2-fluoroennzo[b]tiofnn-5-yly>ntanolu
Temperatura topnienia: 130-131 °C
NMR (DMSO-d6> wartość δ: 1,17 (6H, t, J = 7,3 Hz>, 2,8-4,0 (10H, m>, 4,86 (1H, m>,
5.6- 5,9 (1H, m), 7,1-8,0 (4H, m>.
* Chlorowodorek 2-[2-(N,N-dintak-amin--)etnksa]-1-(3 -fluyroeenzn [b]tiofen-5-aly)etanylu
Temperatura topnienia: 106-107°C
NMR (DMSO-d6> wartość δ: 1,17 (6H, t, J = 7,3 Hz), 2,8-4,0 (10H, m>, 4,8-5,2 (1H, m>, 5,4-6,0 (1H, m>, 7,4-8,2 (4H, m>.
* Chlorowodorek 2-[2-(N,N-dietalyamino)ntnksa]-1-(2-rnetaloennzy[e]tinfnn-5-aln> etanolu
Temperatura topnienia: 136-137°C
NMR (DMSO-d6> wartość δ: 1,18 (6H, t, J = 7.3 Hz>, 2,54 (3H, )), 2,8-40 (10H, m),
4.7- 5,0 (1H, m>, 5,3-5,8 (1H, m), 7,0-8,0 (4H, m).
* 1/2 fumaran 2-[2-(N,N-dietaloaminy)ntyksa]-1-(3-mntalyennzn[e]tiof)n-5-aly)etanolu
Temperatura topnienia: 137-138°
NMR (DMSO-d6> wartość δ: 0,99 (6H, t, J = 7,3 Hz>, 2,3-3,1 (9H, m>, 3,4-3,8 (4H, m),
4,2-5,1 (3H, m), 6,53 (1H, s>, 7,2-8,0 (4H, m).
*Chlorowndornk2-[2-(N,N-dietyl-amino>etnksa]-1-(4-metyloeenzy[e]tiofen-5-aly)etanolu
Temperatura topnienia: 189-190°C
NMR (DMSO-d6> wartość δ: 1,17 (6H, t, J = 7,2 Hz>, 2,55 (3H, js), 2,8-4,0 (10H, m), 4,9-5,3 (1H, m), 5,4-5,7 (1H, m>, 7,2-8,0 (4H, m).
* Chlorowodorek 2-[2-(N,N-dietylyamino)etoksy]-1-(C-mntalnbenzy[e]tiofnn-5-aly)ntanolu
Temperatura topnienia: 144-145°C
NMR (DMSO-d6) wartość δ: 1,17 (6H, t, J = 7,2 Hz), 2,41 (3H, s), 2,7-4,1 (10H, m>,
4.8- 5,3 (1H, m), 5,4-5,8 (1H, m), 7,2-81 (4H, m>.
187 004
U * Chlorowodorek 1-(4-chlorobenzo[b]tiofen-5-ylo)-2-[2-(N,N-dimetyloamino)etoksy] etanolu .
Temperatura topnienia: 148-149°C
NMR (DMSO-dó) wartość δ: 1,17 (6H, t, J = 7,2 Hz), 2,8-4,1 (10H, m), 5,1-5,4 (1H, m),
5.7- 6,0 (1H, m), 7,3-8,2 (4H, m).
* Chlorowodorek 1-(6-chlorobenzo[b]tiofen-5-ylo)-2-[2-(N,N-dietyloamino)etoksy] etanolu
T emperatura topnienia: 140-141 °C
NMR (DMSO-d6) wartość δ: 1,17 (6H, t, J = 7,2 Hz), 2,6-4,1 (10H, m), 5,0-5,4 (1H, m),
5.7- 6,1 (1H, m), 7,3-8,2 (4H, m).
* Chlorowodorek 2-[2-(N,N-dietyloamino)etoksy]-1-(2-fenylobenzo[b]tiofen-5-ylo)etanolu
T emperatura topnienia: 131-135°C
NMR (DMSO-d6) wartość δ: 1,18 (6H, t, J = 7,1 Hz), 2,8-4,2 (10H, m), 4,7-5,1 (1H, m),
7.2- 8,1 (9H, m).
* Chlorowodorek 2-[2-(N,N-dietyloamino)etoksy]-l-(3-fenylobenzo[b]tiofen-5-ylo)etanolu
Temperatura topnienia: 158-160°C
NMR (DMSO-d6) wartość δ: 1,14 (6H, t, J = 7,2 Hz), 2,8-4,2 (10H, m), 4,7-5,1 (1H, m),
7.2- 8,2 (9H, m).
* Chlorowodorek 2-[2-(N,N-dietyloamino)etoksy]-1-(6-metoksybenzo[b]tiofen-5-ylo)etanolu
T emperatura topnienia: 161 -162°C
NMR (DMSO-d6) wartość 8: 1,19 (6H, t, J = 7,3 Hz), 2,8-4,2 (10H, m), 3,87 (3H, s),
5.1- 5,3 (1H, m), 7,2-7,6 (3H, m), 7, 92 (1H, s).
*1/2 fumaran 1-(4,6-difluorobenzo[b]tiofen-5-ylo)-2-[2-(N,N-dietyloamino)etoksy] etanolu
Temperatura topnienia: 135-136°C
NMR (DMSO-d6) wartość δ: 0,92 (6H, t, J = 7,0 Hz), 2,4-2,9 (6H, m), 3,4-3,9 (4H, m),
5.1- 5,5 (3H, m), 6,50 (1H, s), 7,4-7,9 (3H, m).
* Chlorowodorek l-(4-bromobenzo[b]tiofen-5-ylo)-2-[2-(N,N-dimetyloiarnino)etoksy] etanolu
Temperatura topnienia: 150-151 °C
NMR (CDCfe) wartość δ: 1,35 (6H, t, J = 7,5 Hz), 2,8-4,2 (10H, m), 5,2-5,6 (2H, m),
7.3- 7,4 (4H, m).
* Chlorowodorek 1 -(6-bromobeiz;o[b]tiofen-5-ylo)-2-[2-(N,N-dietyloimiino)etoksy] etanolu
Temperatura topnienia: 153-154°C
NMR (CDCfe) wartość δ: 1,41 (6H, t, J = 7,5 Hz), 2,6-4,2 (10H, m), 5,3-5,6 (2H, m),
7.2- 7,5 (2H, m), 7,99 (1H, s), 8,17 (1H, s).
*2-[2-((NT,N-di-n-propylo;unino)etoksy]-1-(6-fluorobenzo-[b]tiofen-5-ylo)etanol
Temperatura topnienia: 143-144°C
NMR (CDCfe) wartość 8: 0,95 (6H, t, J = 7,0 Hz), 1,4-2,2 (4H, m), 2,8-3,4 (6H, m), 3,54,2 (4H, m), 5,1-5,5 (2H, m), 7,1-7,6 (3H, m), 8,0-8,2 (1H, s).
* 1 -(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-ylo)-2-( 1 -piperazynylo)-etanol
Temperatura topnienia: 172-174°C
NMR (CDCfe) wartość δ: 1,4-2,4 (6H, m), 2,6-4,2 (11H, m), 5,2-5,4 (1H, m), 7,1-7,6 (3H, m), 7,9-8,2 (1H, m).
*1- (6-fluorobenzo[b]tiofen-5-ylo)-2- (1-morfolinylo)etanol
Temperatura topnienia: 198-200°C
NMR (DMSO-d6) wartość δ: 2,6-4,8 (15H, m), 4,9-5,3 (1H, m), 7,4-8,2 (4H, m).
Przykład wykonania 2 (1) Do roDworu 8,73 ml chlorku oksalHu w 90 m 1 chlorku metyl enu, w nempei^a^hi^rzr: 70°C iw ciągu 30 minut, mkrorlono 14,2 ml sulfo-lunku dimu-ylu. Mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 10 minut, po czym w tej samej temperaturze i w ciągu 30 minut mkrorl7n7 roztwór 11 g 2-(2-chlorou-oksy)-1-(6-fluor7benzo[b]tiofun-5-yl7)u-anolo w 90 ml
187 004 chlorku metylenu. Wytworzoną mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 30 minut, a następnie wkroplono 50,2 ml trietyloaminy. Temperaturę uzyskanej mieszaniny podniesiono do temperatury pokojowej, a potem dodano 200 ml eteru dietylowego. Następnie z mieszaniny, do której dodano eteru dietylowego nierozpuszczone substancje usunięto przez odsączenie. Z wytworzonego przesączu przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto rozpuszczalnik. Do otrzymanej pozostałości dodano 200 ml wody i 200 ml octanu etylu, a następnie pH doprowadzono do wartości 1 dodatkiem 1N kwasu solnego. Oddzielono wytworzoną warstwę organiczną, przemyto kolejno wodą i nasyconym roztworem solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Z wysuszonej warstwy, destylując pod zmniejszonym ciśnieniem, usunięto rozpuszczalnik. Do uzyskanej pozostałości dodano 50 ml eteru dietylowego, po czym nierozpuszczone substancje zebrano przez odsączenie i otrzymano 9,5 g bezbarwnego, stałego 2-(2-chloroetoksy)-l-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-ylo)etanonu.
(2) Do roztworu 4,5 g 2-(2-chloroetoksy)-1-(6-fluorobenzo [b]tiofen-5-ylo)etanonu w 45 ml tetrahydrofuranu w temperaturze -10°C dodano 0,46 g (R)-5,5-difenylo-2-metylo-3,4-propano-1,3,2-oksazaborolidyny, a następnie wkroplono 9,9 ml 1M boranowego roztworu tetrahydrofuranu. Temperaturę wytworzonej mieszaniny podniesiono do temperatury pokojowej i w tej temperaturze mieszano przez 1,5 godziny, po czym dodano 100 ml wody i 100 ml octanu etylu. Oddzielono uzyskaną warstwę organiczna, przemyto kolejno wodą i nasyconym roztworem solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Z wysuszonej warstwy, destylując pod zmniejszonym ciśnieniem, usunięto rozpuszczalnik. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej [eluent: toluen:octan etylu =10:1) i otrzymano 4,5 g oleistego (+)-2-(2-chloroetoksy) -l-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-ylo)etanolu.
(3) W sposób taki sam, jak w przykładzie wytwarzania 1 (2), z (+)-2-(2-chłoroetoksy)-1(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-ylo)etanolu otrzymano chlorowodorek (+)-1-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-ylo)-2-[2-(N,N-di-etyloamino)etoksy]etanolu.
Temperatura topnienia: 138-13 9°C
[a]D +40, 8 (C = 1, 40, CH3OH),·
W taki sam sposób wytworzono następujący związek:
* Chlorowodorek ((-)l-(6--fuorobenzo[bb]tofen-5toyo)-242/N,N-dietYk)a.mmo)etoksy] etanolu
Temperatura topnienia: 138-139^
[a]D -40,3 (C = 1,13, CH3OH)
Poniżej wyjaśniono działanie pochodnej 1, 2-etanodiolu o ogólnym wzorze [I] lub jej soli na wzmocnienie aktywności NGF.
[Sposób przedłużania aktywności nerwu]
Badanie związków
Jako związki do badań stosowano związki ujawnione w JP-AG^,^, JP-A-3(232, 830 i JP-A^^Ó, 070 oraz związki otrzymane w przykładach wytwarzania 1 i 2, które przedstawiono w tablicach 1 do 5. Temperatury topnienia związków innych niż otrzymane w przykładach wykonania 1 i 2 również przedstawiono w tablicy 6. Związki rozpuszczano w wodzie lub w sulfotlenku dimetylu.
Tablica 1
187 004
Nr
Związek
HC I
187 004
Tablica 2
H C I
187 004
Tablica 3
Nr
Związek
C 2ri5
Tablica 4
Nr
Związek ch3 oh
C,H
2' '5
C ->H,
HC
C I OH
5
HC
HC I
OH
N /
C2H5 /C2H5
N
C o H s c2h5
HC
HC
HC I
187 004
Tablica 5
N
187 004
Tabela 6
Związek Nr Temp. Topnienia (°C)
1 120-120,5
2 119,5-120,5
3 ^^1,5-192,5
4 :8el:8e,y
5 134-137,5
6 143,5-145
9 207,5-210
10 166,5-167,5
11 232-234
12 191,5-193
13 199-202
14 163-169
Badania komórkowe
Komórki PC 12 [sucuurue komórki rdzenia nadnerczy xanthoma (odpowiadające na NGF)]
Pożywki do badań
Stosowano RPMI 1640 (prod. Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) uzupełnione 10% i4aktyw5waną cieplnie (56°C, 30 minut) surowicą końską (Summit Biotechnology Inc.), 5% ^aktywowaną cieplnie (56°C, 30 minut) płodową surowicą cielęcą (prod. Gibco Inc.) i 60 pg/ml siarczanu kanamycyny.
Metody badań
Komórki PC 12 0opoowa0uo45 do gęstości 8 x 103 komórek/ml za pomocą wymienionych pożywek do hodowli i 9miesucuono na płytce z 6 studzienkami (prod. Falcon Inc.) w ilości 2 ml/st90uienkę. Następnie dodano 2,5S-NGF (pr50. Wako Inc.) rozpuszczonego w 0,1% roztworze albummy surowicy bydlęcej i b9fbrowa4ej fosforanem solanki w końcowym stężeniu 100 ng/ml i w tym samym czasie w końcowym stężeniu 10- M dodano badane związki. Komórki -4kub5wa45 w 37°C w nawilżonym inkubatorze i w atmosferze 5% CO2. 5. dnia po 05da4-9 badanych związków l-cuon5 komórki z trzech losowo wybranych pól widzenia mikroskopu kontrastującego fazy. Wyznaczono stosunek komórek posiadających neuryty dłuższe niż ciało komórki do innych komórek. Stosunek w grupie kontrolnej, której nie traktowano badanymi związkami, przyjęto jako 100%. Wyniki pruedstaw-54o w tabeli 7.
187 004
Tabela 7
Związek Nr Stężenie badanego związku (M) Aktywność w procesie wyd^zenia ne rwu (%)
1 10-5 136
2 10’5 129
10·- 123
4 10'5 1 17
5 10-5 121
6 10'5 113
7 10- 125
8 10'5 130
9 10- 123
10 10- 131
11 10- 112
12 10'5 124
13 10- 118
14 10- 1-26
15 10- 111
16 10- 112
17 10- 125
18 10- \2.7
19 10- 116
20 10- 12.4
21 10- 111
22 10- 112
23 10- 111
24 10- 116
25 10- 110
26 10- 12.4
27 10- 117
Najlepszy sposób wykonania wynalazku
Przykład kompozycji 1 (Tabletki)
Tabletki, z których każda zawiera 50 mg chlorowodorku 2'[2'(N,N'dittyloammo)ttU' kse]-1'(benzo[b]tiofen-δ'ylo)etanolu (Związek Nr 1) wytworzono następującym sposobem, stosując następującą recepturę:
187 004
Na 1 tabletkę:
Związek nr 1 50mg
Cukier mleczny 20 mg
Kollidon CL (prod. BASF) 11 m^g
Skrobia kukurydziana 30 mg
Avicel (prod. Asahi Chemical) 50 mg
Poliwinylopirolidon K-90 5 mg
Lekki bezwodnik kwasu krzemowego 18 mg
Stearynian magnezu 2 mg
Całość 175 mg
Mieszaninę składników (1) ugnieciono z 8% wodnym roztworem poliwinylopirolidonu
K-90 i wysuszono w temperaturze 60°C, a następnie zmieszano ze składnikami (2). Wytwo-
rzoną mieszaninę przeprowadzono w kuliste tabletki, z których każda ma średnicę 8 mm i cię-
żar 175 mg.
Przykład kompozycji 2 (kapsułki)
Kapsułki, z których każda zawiera 50 mg chlorowodorku 2-[2-(N,N-dietyloamino) etok-
sy]-1-(benzo [b]tiofen-5 -ylo)etanolu (Związek nr 1) wytworzono następującą metodą, stosując
podaną recepturę:
Na 1 kapsułkę
Związek nr 1 50 mg
Cukier mleczny 20 mg
Skrobia kukurydziana 53 mg
Kollidon CL (prod. BASF) 2 mg
Poliwinylopirolidon K-90 5 mg
Avicel PH3 02 (prod. Asahi Chemical) 118 mg
Stearynian magnezu 2 mg
Całość 110 mg
Mieszaninę składników (1) ugnieciono z 8% wodnym roztworem poliwinylopirolidonu
K-90, wytworzoną mieszaninę wysuszono w 60°C, a następnie zmieszano ze składnikami (2). Wytworzoną mieszaniną napełniono kapsułki żelatynowe Nr 3 w ilości 150 mg na kapsułkę i otrzymano kapsułki.
Przedstawiona wzorem ogólnym [I] pochodna 1,3-etanodiolu, lub jej sól, wykazuje działanie wzmacniające aktywność NGF, a więc jest użyteczna jako lek w różnych chorobach spowodowanych uszkodzeniami ośrodkowego układu nerwowego i obwodowego układu nerwowego, takich jak demencja starcza typu Alzheimer'a, pląsawica Huntingtona, rozmaite neuropatie, zespół Riley-Day'a, pourazowe zaburzenia nerwów, stwardnienie boczne zanikowe (ALS) itp.

Claims (11)

1. Nowa pochodna 1, 2-ettoiodiolu lut) jej sól o ogólnym wzorze:
OR20 w którym Rla mogą być takie same lub różne i każdy oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupę C 1-6aUklową , grupę C1-C6alkoksylową lub grupę fenylową, R2a oznacza atom wodoru, Rfia oznacza grupę aminową podstawioną grupami C, ^alkilowymi, grupę piperydynylową, grupę morfolinylową, grupę [N-etylo-N-3,4-dimetoksyfenyloetylo]aminową grupę N-metylopiperazynylową, grupę benzo^JNioksoló-ilo-karbonylopiperazynylową grupę 3-trifluorometylofenylotetrahydropirydylową, grupę fenylometylopiperazynylową, grupę benzNbNofeno-5-ilometyloaoninowąa n oznacza liczbę 1-2.
2. Pochodna l^-etanodiolu, lub jej sól, według zastrz. 1, w której R^ mogą być takie same lub różne i każdy oznacza grupę Ci-Cóalkilową, n oznacza liczbę całkowitą 1 do 2.
3. Pochodna 1,2-etanodiolu, lub jej sól, według zastrz. 1, w której Ru mogą być takie same lub różne i każdy oznacza atom fluora, chloru, bromu lub jodu, n oznacza liczbę całkowitą 1 do 2!.
4. Pochodna 1,2-ttanodiolu, lub jej sól, według zastrz. 1, w której R‘a oznacza atom fluoru, n oznacza liczbę całkowitą 1 do 2 .
5. Pochodna ^-^anodioM, lub jej sól, według zastrz. 1, w której Ru oznacza atom fluoru przyłączony w pozycji 6, R2a oznacza atom wodoru lub grupę aminową podstawioną grupą CrCgalkilową, R6aoznacza grupę dietyloaminową, n oznacza liczbę całkowitą 1.
6. Pochodna 1,2-ttanodiolu, lub jej sól, według zastrz. 1, w której Ru oznacza atom fluoru przyłączony w pozycji 4, R2a oznacza atom wodoru lub grupę aminową podstawioną grupą C1-C6alkilową, R6a oznacza grupę dietyloaminową, n oznacza liczbę całkowitą 1.
7. Pochodna 1, 2-etanodiolu, lub jej sól, według zastrz. 4 albo 5, znamienna tym, że stanowi związek optycznie czynny.
8. Środek leczniczy choroby wywołanej degeneracją centralnego lub obwodowego układu nerwowego, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną 1,2etanodiolu albo jej sól, jak podano w zastrz. 1.
9. Środek leczniczy dla chorób takich jak otępienie starcze typu Alzheimer'a, pląsawica Huntingtoha, stwardnienie boczne zanikowe, neuropatia, syndrom Riley-Day'a i urazowe uszkodzenie nerwu, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną 1,2etanodiolu lub jej sól jak podano w zastrz. 1.
10. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera farmakologicznie dopuszczalną ilość pochodnej 1,2-etanodiolu albo jej soli, jak podano w zastrz. 1 stanowiącej substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik.
11. Nowa pochodna 1,2-etanodiolu lub jej sól jak zdefiniowano w zastrz. 1. do zastosowania jako środek medyczny wzmacniający aktywność czynnika wzrostowego nerwu.
PL95319940A 1994-10-25 1995-10-20 Nowe pochodne 1,2-etanodiolu oraz kompozycje farmaceutyczne je zawierające PL187004B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6284273A JPH08268883A (ja) 1994-10-25 1994-10-25 １−フェニル−１，２−エタンジオール誘導体またはそ の塩を含有する神経成長因子の作用増強剤
JP28427294 1994-10-25
PCT/JP1995/002162 WO1996012717A1 (en) 1994-10-25 1995-10-20 Potentiator for nerve growth factor activity containing 1,2-ethanediol derivative or salt thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL319940A1 PL319940A1 (en) 1997-09-01
PL187004B1 true PL187004B1 (pl) 2004-04-30

Family

ID=26555404

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95359927A PL187490B1 (pl) 1994-10-25 1995-10-20 Zastosowanie pochodnej 1,2-etanodiolu lub jej soli do wytwarzania środka wzmacniającego aktywność czynnika wzrostowego nerwu
PL95319940A PL187004B1 (pl) 1994-10-25 1995-10-20 Nowe pochodne 1,2-etanodiolu oraz kompozycje farmaceutyczne je zawierające

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95359927A PL187490B1 (pl) 1994-10-25 1995-10-20 Zastosowanie pochodnej 1,2-etanodiolu lub jej soli do wytwarzania środka wzmacniającego aktywność czynnika wzrostowego nerwu

Country Status (16)

Country Link
US (6) US5807887A (pl)
EP (3) EP1223169A1 (pl)
JP (1) JP3218247B2 (pl)
KR (1) KR100447738B1 (pl)
AU (1) AU700561B2 (pl)
CA (1) CA2202032C (pl)
CZ (1) CZ293528B6 (pl)
DE (2) DE69525063T2 (pl)
DK (2) DK1020427T3 (pl)
ES (2) ES2171559T3 (pl)
HU (1) HU226980B1 (pl)
NZ (1) NZ294328A (pl)
PL (2) PL187490B1 (pl)
RO (1) RO119196B1 (pl)
TW (1) TW341570B (pl)
WO (1) WO1996012717A1 (pl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU226980B1 (en) * 1994-10-25 2010-04-28 Toyama Chemical Co Ltd Use of 1,2-ethanediol derivatives or salts thereof for the preparation of pharmaceutical compositions having nerve growth factor (nfg) potentiator activity
WO1997039740A1 (en) * 1996-04-22 1997-10-30 Toyama Chemical Co., Ltd. Patch containing 1,2-ethanediol derivatives or salts thereof
AU1506499A (en) * 1997-12-12 1999-07-05 Toyama Chemical Co. Ltd. Alkyl ether derivatives or salts thereof and calcium antagonists containing the same
JP4549452B2 (ja) * 1997-12-12 2010-09-22 富山化学工業株式会社 アルキルエーテル誘導体またはその塩並びにそれらを含有するカルシウム拮抗剤
SK287673B6 (sk) 1999-06-11 2011-05-06 Toyama Chemical Co., Ltd Derivát N-alkoxyalkyl-N,N-dialkylamínu, liečivo obsahujúce tento derivát a jeho použitie
AU9235101A (en) * 2000-10-10 2002-04-22 Toyama Chemical Co Ltd Remedies for retinal nerve diseases containing 1,2-ethanediol derivatives or salts thereof
BRPI0213393B8 (pt) * 2001-10-19 2021-05-25 Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd derivados de éter alquílico, ou um de seus sais, processo para produzir um derivado de éter alquílico, derivado de alquil-amida, ou um de seus sais, e, composição farmacêutica
HUE041842T2 (hu) 2002-06-14 2019-05-28 Toyama Chemical Co Ltd Gyógyászati készítmény agymûködés javítására
CA2519227C (en) 2003-03-19 2013-12-03 Biogen Idec Ma Inc. Nogo receptor binding protein
US8486893B2 (en) 2004-06-24 2013-07-16 Biogen Idec Ma Inc. Treatment of conditions involving demyelination
HRP20131066T1 (hr) 2005-07-08 2013-12-06 Biogen Idec Ma Inc. Sp35 antitijela i njihova upotreba
EP2068866A4 (en) 2006-07-24 2010-04-07 Biogen Idec Inc METHODS FOR PROMOTING MYELINIZATION, NEURONAL SURVIVAL AND DIFFERENTIATION OF OLIGODENDROCYTES BY ADMINISTERING SP35 OR TRKA ANTAGONISTS
WO2009048605A1 (en) * 2007-10-11 2009-04-16 Biogen Idec Ma Inc. Methods for treating pressure induced optic neuropathy, preventing neuronal degeneration and promoting neuronal cell, survival via administration of lingo-1 antagonists and trkb agonists
WO2009061500A1 (en) * 2007-11-08 2009-05-14 Biogen Idec Ma Inc. Use of lingo-4 antagonists in the treatment of conditions involving demyelination
CA2729961C (en) 2008-07-09 2018-05-01 Biogen Idec Ma Inc. Li113, li62 variant co2, anti-lingo antibodies
KR102142161B1 (ko) 2012-05-14 2020-08-06 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 운동 뉴런 관련 병태 치료용 lingo-2 길항제
JP2018504400A (ja) 2015-01-08 2018-02-15 バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドＢｉｏｇｅｎ ＭＡ Ｉｎｃ． Ｌｉｎｇｏ‐１拮抗薬及び脱髄障害の治療のための使用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3894058A (en) * 1974-05-17 1975-07-08 Hoechst Co American Tetrahydrobenzofuranylphenoxypropylamines
US5254595A (en) * 1988-12-23 1993-10-19 Elf Sanofi Aryloxypropanolaminotetralins, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ232493A (en) * 1989-02-14 1992-06-25 Toyama Chemical Co Ltd Aryl- or heterocyclyl-substituted 1,2-ethanediol derivatives and pharmaceutical compositions
US5280032A (en) * 1989-02-14 1994-01-18 Toyama Chemical Co., Ltd. 1,2-ethanediol derivative and salt thereof, process for producing the same, and cerebral function-improving agent comprising the same
JP3044055B2 (ja) * 1990-08-09 2000-05-22 富山化学工業株式会社 １，２―エタンジオール誘導体およびその塩
JPH05230103A (ja) * 1992-02-18 1993-09-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd ガングリオシド化合物
HU226980B1 (en) * 1994-10-25 2010-04-28 Toyama Chemical Co Ltd Use of 1,2-ethanediol derivatives or salts thereof for the preparation of pharmaceutical compositions having nerve growth factor (nfg) potentiator activity

Also Published As

Publication number Publication date
US5932620A (en) 1999-08-03
CA2202032C (en) 2009-06-16
EP1020427B1 (en) 2003-10-01
JP3218247B2 (ja) 2001-10-15
US5807887A (en) 1998-09-15
US6103754A (en) 2000-08-15
PL187490B1 (pl) 2004-07-30
RO119196B1 (ro) 2004-05-28
CZ124997A3 (en) 1997-10-15
AU3709795A (en) 1996-05-15
DE69531877T2 (de) 2004-07-29
DE69525063D1 (de) 2002-02-21
ES2171559T3 (es) 2002-09-16
DK0790246T3 (da) 2002-03-18
DK1020427T3 (da) 2004-02-09
DE69531877D1 (de) 2003-11-06
EP0790246B1 (en) 2002-01-16
PL319940A1 (en) 1997-09-01
US5968935A (en) 1999-10-19
NZ294328A (en) 1998-06-26
DE69525063T2 (de) 2002-08-14
KR970707114A (ko) 1997-12-01
TW341570B (en) 1998-10-01
AU700561B2 (en) 1999-01-07
US5922721A (en) 1999-07-13
EP0790246A4 (en) 1998-03-11
CA2202032A1 (en) 1996-05-02
EP1020427A1 (en) 2000-07-19
KR100447738B1 (ko) 2005-09-20
CZ293528B6 (cs) 2004-05-12
EP0790246A1 (en) 1997-08-20
EP1223169A1 (en) 2002-07-17
WO1996012717A1 (en) 1996-05-02
HU226980B1 (en) 2010-04-28
US6034119A (en) 2000-03-07
ES2208156T3 (es) 2004-06-16
HUT77361A (hu) 1998-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL187004B1 (pl) Nowe pochodne 1,2-etanodiolu oraz kompozycje farmaceutyczne je zawierające
EP1732920B1 (en) Thiophene derivatives as chk 1 inhibitors
US20250214948A1 (en) Triazine derivatives for treating diseases relating to neurotrophins
KR101551313B1 (ko) 신규한 인덴 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JPH09291034A (ja) 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途
KR20120094084A (ko) 수용체 티로신 키나아제 저해제로서의 피라졸 유도체
EA005368B1 (ru) Фармацевтически активные производные сульфонамида
NZ575685A (en) Novel benzofuran potassium channel blockers and uses thereof
WO2014180165A1 (zh) 苯并异噻唑类化合物及在制备抗精神分裂症药物中的应用
JP2001512727A (ja) ５ｈｔ−１受容体のリガンドとしてのニ環式化合物
JP2004523475A (ja) タンパク質Ｊｕｎキナーゼのインヒビターとしての医薬的活性ベンズスルホンアミド誘導体
JPH09512542A (ja) Ｄ▲下４▼リセプタ拮抗剤としてのベンゾフラン誘導体
JP2004510772A (ja) タンパク質Ｊｕｎ−キナーゼのインヒビターとしての医薬的活性親水性スルホンアミド誘導体
JP4357802B2 (ja) ベンゼン環縮合５員複素環式化合物、その製造法および用途
FR2953836A1 (fr) Nouveaux derives (heterocycle-tetrahydro-pyridine)-(piperazinyl)-1-alcanone et (heterocycle-dihydro-pyrrolidine)-(piperazinyl)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75
US6602865B1 (en) Pyridazino(4,5-b)(1,5)oxazepinone, -thiazepinone and -diazepinone compounds
JP5546463B2 (ja) キノロン化合物を含む薬剤
NO301327B1 (no) Tienocyklopentanonoksimetere, og farmasöytiske blandinger som inneholder dem
HK40033844B (en) Triazine derivatives for treating diseases relating to neurotrophins
HK40033844A (en) Triazine derivatives for treating diseases relating to neurotrophins
JP2002037730A (ja) １，２−エタンジオール誘導体またはその塩を含有する神経成長因子の作用増強剤
JPWO1997032848A1 (ja) 縮合へテロ環化合物およびその医薬用途

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20091020