CZ293528B6 - Kompozice pro potenciaci aktivity nervového růstového faktoru a léčení chorob vyvolaných degenerací centrálního nebo periferního nervového systému a deriváty �Ź@@ethandiolu - Google Patents

Kompozice pro potenciaci aktivity nervového růstového faktoru a léčení chorob vyvolaných degenerací centrálního nebo periferního nervového systému a deriváty �Ź@@ethandiolu Download PDF

Info

Publication number
CZ293528B6
CZ293528B6 CZ19971249A CZ124997A CZ293528B6 CZ 293528 B6 CZ293528 B6 CZ 293528B6 CZ 19971249 A CZ19971249 A CZ 19971249A CZ 124997 A CZ124997 A CZ 124997A CZ 293528 B6 CZ293528 B6 CZ 293528B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
aryl
group
protected
amino
Prior art date
Application number
CZ19971249A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ124997A3 (en
Inventor
Onoásatoshi
Naritaáhirokazu
Maekawaámutsuko
Hirataákazunari
Original Assignee
Toyamaáchemicaláco@Źáltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP6284273A external-priority patent/JPH08268883A/ja
Application filed by Toyamaáchemicaláco@Źáltd filed Critical Toyamaáchemicaláco@Źáltd
Publication of CZ124997A3 publication Critical patent/CZ124997A3/cs
Publication of CZ293528B6 publication Critical patent/CZ293528B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C07C217/10—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Kompozice pro potenciaci aktivity nervového růstového faktoru a léčení chorob vyvolaných degenerací centrálního nebo periferního nervového systémuŹ jako je senilní demence Alzheimerova typuŹ Huntingtonova choreaŹ amyotrofická laterální sklerózaŹ neuropatieŹ Riley@Dayův syndrom a traumatické poškození nervůŹ obsahující jako účinnou složku �Ź@@ethandiol vzorce I@ �Ź@@EthandiolyŹ jakožto chemické sloučeninyŕ

Description

Kompozice pro potenciaci aktivity nervového růstového faktoru a léčení chorob vyvolaných degenerací centrálního nebo periferního nervového systému a deriváty 1,2-ethandiolu
Oblast techniky
Vynález se týká kompozice pro potenciaci aktivity nervového růstového faktoru (dále označovaného zkratkou NGF) a léčení chorob vyvolaných degenerací centrálního nebo periferního nervového systému a určitých derivátů 1,2-ethandiolu, které tvoří účinnou složku těchto kompozic.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že NGF působí jako faktor přežití, udržení a rovněž růstu neuritů sympatických neuronů a senzorických neuronů periferního nervového systému (Physiol. Rev., vol. 60, str. 1284-1335, 1980 a Ann. Rev. Biochem., vol. 51, str. 845-868, 1982), a že v oblastech inervovaných magnocelulámími neurony (hippocampus, neocortex, bulbus olfactorius) a v oblastech obsahujících těla buněk těchto neuronů (septum, Brocovo jádro diagonálního proužku, nucleus basalis Meynertii) byly zjištěny vysoké hladiny NGF, a že NGF působí jako neurotrofní faktor pro magnocelulámí cholinergní neurony (EMBOJ., vol. 4, str. 1389-1393, 1985).
NGF byla také věnována pozornost ve vztahu k chorobám centrálního nervového systému, jako je senilní demence Alzheimerova typu (Science, vol. 232, str. 1341,1986), Huntingtonova chorea (Neurosci. Lett., vol. 40, No. 2, str. 161-164, 1962), periferní nervové choroby jako jsou různé neuropatie {(Brain Res., vol. 634, str. 7-12, 1994), neuropatie působené drogami (Brain Res., vol 640, str. 195-204, 1994) a podobně}, Riley-Dayův syndrom (Japanese J. of Clinical Medicíně, vol. 50, No. 4, str. 178-183, 1992), traumatická neuropatie (Pharmacol. Ther., vol. 65, No. 1, str. 1-16, 1995), amyotrofní laterální skleróza (ALS) (Nátuře Medicíně, vol. 1, No. 2, str. 168-172, 1995) a podobně.
Pozornost již byla věnována použití NGF nebo látce podobné NGF pro léčení chorob centrálního a periferního nervového systému popsaných výše (Brain and Nerve, vol. 43, No. 12, str. 1101-1112, 1991, a podobně). Nicméně všechny tyto látky jsou proteiny, a při jejich použití jako léčiv vznikají problémy s jejich stabilitou, antigenicitou a podobně. Proto je stále žádoucí potřeba sloučeniny, vhodné jako léčiva potencujícího aktivitu NGF.
Podstata vynálezu
Za těchto podmínek byl proveden rozsáhlý výzkum a následně bylo zjištěno, že derivát 1,2-ethandiolu, znázorněný následujícím obecným vzorcem I, nebo jeho sůl, potencuje aktivitu NGF. Předmětem vynálezu je kompozice pro potenciaci aktivity nervového růstového faktoru a léčení chorob vyvolaných degenerací centrálního nebo periferního nervového systému, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje derivát 1,2-ethandiolu obecného vzorce I
R3R4
R1-CHCH-0----[“C-]_-R6(I)
I 2
ORZR nebo jeho sůl, kde
- 1 CZ 293528 B6
R1 znamená fenylovou, naftylovou, indanylovou, indenylovou, tetrahydronaftylovou nebo heterocyklickou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována substituentem zvolených ze souboru sestávajícího z atomů halogenu, popřípadě substituované aminoskupiny, Ci^alkylskupiny, arylskupiny aryl-C]_4alkylskupiny, Ci_6alkoxyskupiny, aryl-CMalkoxyskupiny, aryloxyskupiny, karbamoyloxyskupiny, Ci^alkylthioskupiny, C2_6alkenylskupiny, C2^alkenyloxyskupiny, aryl-Ci^alkylthioskupiny, aryl-Ci_6alkylsulfonylskupiny, arylsulfonylskupiny, Ci_6alkylsulfonylaminoskupiny, arylsulfonylaminoskupiny, chráněné aminoskupiny, chráněné nebo nechráněné hydroxyskupiny, nitroskupiny, oxoskupiny a Ci^alkylendioxyskupiny;
R2 znamená atom vodíku, Ci-ealkylskupinu, C^acylskupinu, tetrahydropyranylskupinu nebo aryl-C^alkylskupinu;
R3 znamená atom vodíku nebo Ci_6alkylskupinu;
R4 skupiny, v počtu n, mohou mít stejný nebo různý význam a každá znamená atom vodíku nebo C^alkylskupinu;
R5 skupiny, v počtu n, mohou mít stejný nebo různý význam a každá znamená atom vodíku nebo Ci-ealkylskupinu;
R6 znamená amoniovou skupinu, aminoskupinu nebo dusík obsahující heterocyklickou skupinu, kde aminoskupina nebo dusík obsahující heterocyklická skupina je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z atomů halogenu, chráněné nebo nechráněné hydroxyskupiny, chráněné nebo nechráněné karboxyskupiny, chráněné nebo nechráněné aminoskupiny, C i^alkylskupiny, která je popřípadě substituována chráněnou nebo nechráněnou nebo nechráněnou hydroxyskupinou, halogensubstituovanou nebo nesubstituovanou arylskupinou, halogensubstituovanou nebo nesubstituovanou aroylskupinou, Cj^alkoxysubstituovanou nebo nesubstituovanou C]_6alkoxyskupinou, halogenC]_6alkylskupinou, C]_6acylskupinou, aryl-Ci^alkylskupinou, aryl-CMalkenylskupinou. heterocyklickou skupinou, heterocyklylkarbonylskupinou, oxoskupinou, C]_6alkylsulfonylskupinou, arylsulfonylskupinou nebo amoniovou skupinou;
substituenty aminoskupiny vR1 a substituenty aminoskupiny vR6 zahrnují chráněnou nebo nechráněnou hydroxyskupinu, C]_6alkylskupinu, která je popřípadě substituovaná chráněnou nebo nechráněnou hydroxylovou nebo karboxylovou skupinou, cykloalkylskupinu, arylskupinu, Ci^acylskupinu, aryl-Ci4alkylskupinu, heterocyklickou skupinu, oxosubstituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklylkarbonylovou skupinu, adamantylskupinu, Ci_6alkylsulfonylskupinu a arylsulfonylskupinu;
pod heterocyklickými skupinami nebo heterocyklylskupinami uvedenými výše se rozumějí pyrrolylskupina, pyrrolidinylskupina, piperidylskupina, piperazinylskupina, imidazolylskupina, pyrazolylskupina, pyridylskupina, tetrahydropyridylskupina, pyrimidinylskupina, morfolinylskupina, thiomorfolinylskupina, chinolylskupina, chinolidinylskupina, tetrahydrochinolinylskupina, tetrahydroizochinolinylskupina, chinuklidinylskupina, thiazolylskupina, tetrazolylskupina, thiadiazolylskupina, pyrrolinylskupina, imidazolinylskupina, imidazolidinylskupina, pyrazolinylskupina, pyrazolidinylskupina, purinylskupina, indazolylskupina, furylskupina, thienylskupina, benzothienylskupina, pyranylskupina, izobenzofurylskupina, oxazolylskupina, benzofurylskupina, indolylskupina, benzimidazolylskupina, benzoxazolylskupina, benzothiazolylskupina, chinoxalylskupina, dihydrochinoxalinylskupina, 2,3-dihydrobenzothienylskupina, 2,3-dihydrobenzopyrrolylskupina, 2,3-dihydro-4H-l-thianaftylskupina, 2,3-dihydrobenzofurylskupina, benzo[b]dioxanylskupina, imidazo[2,3-a]pyridylskupina, benzo[b]piperazinylskupina, chromenylskupina, izothiazolylskupina, izoxazolylskupina, thiadiazolylskupina, oxadiazolylskupina, pyridazinylskupina, izoindolylskupina nebo izochinolylskupina;
-2CZ 293528 B6 pod dusík obsahujícími heterocyklickými skupinami uvedenými výše se rozumějí pyrrolylskupina, pyrrolidinylskupina, piperidylskupina, piperazinylskupina, imidazolylskupina, pyrazolylskupina, pyridylskupina, tetrahydropyridylskupina, pyrimidinylskupina, morfolinylskupina, thiomorfolinylskupina, chinolylskupina, chinolidinylskupina, tetrahydrochinolinylskupina, tetrahydroizochinolinylskupina, chinuklidinylskupina, thiazolylskupina, tetrazolylskupina, thiadiazolylskupina, pyrrolinylskupina, imidazolinylskupina, imidazolidinylskupina, pyrazolinylskupina, pyrazolidinylskupina, purinylskupina nebo indazolylskupina, a n znamená 0 nebo číslo od 1 do 6.
Dále jsou předmětem vynálezu také deriváty 1,2-ethandiolu obecného vzorce
OR28
CHCHjOCHjCHj-R63 nebo jejich soli, kde
Rla skupiny, v počtu n, mohou mít stejný nebo různý význam, a každá znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, C^alkylskupiny, C ^alkoxyskupinu nebo fenylskupinu;
R2a znamená atom vodíku nebo Ci-^alkyIskupinu, Ci^acylskupinu, tetrahydropyranylskupinu nebo ary 1-C ^alkylskupinu;
R6a znamená C i^alkylem substituovanou aminoskupinu nebo pyrrolylskupinu, pyrrolidinylskupinu, piperidylskupinu, piperazinylskupinu, imidazolylskupinu, pyrazolylskupinu, pyridylskupinu, tetrahydropyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, morfolinylskupinu, thiomorfolinylskupinu, chinolylskupinu, chinolidinylskupinu, tetrahydrochinolinylskupinu, tetrahydroizochinolinylskupinu, chinuklidinylskupinu, thiazolylskupinu, tetrazolylskupinu, thiadiazolylskupinu, pyrrolinylskupinu, imidazolinylskupinu, imidazolidinylskupinu, pyrazolinylskupinu, pyrazolidinylskupinu, purinylskupinu, indazolylskupinu, furylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyranylskupinu, izobenzofurylskupinu, oxazolylskupinu, benzofurylskupinu, indolylskupinu, benzimidazolylskupinu, benzoxazolylskupinu, benzothiazolylskupinu, chinoxalylskupinu, dihydrochinoxalinylskupinu, 2,3-dihydrobenzothienylskupinu, 2,3-dihydrobenzopyrrolylskupinu, 2,3-dihydro-4H-l-thianaftylskupinu, 2,3-dihydrobenzofurylskupinu, benzo[b]dioxanylskupinu, imidazo[2,3-a]pyridylskupinu, benzo[b]piperazinylskupinu, chromenylskupinu, izothiazolylskupinu, izoxazolylskupinu, thiadiazolylskupinu, oxadiazolylskupinu, pyridazinylskupinu, izoindolylskupinu nebo izochinolylskupinu; a n znamená číslo od 1 do 5.
Vynález je podrobněji vysvětlen níže.
V popisu vynálezu, pokud není uvedeno jinak, mají použité výrazy následující význam.
Výraz atom halogenu znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu. Výraz „Ci-Cealkylskupina“ zahrnuje skupiny, jako je methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, tórc-butyl, pentyl, hexyl nebo podobně. Výraz alkenylová skupina“ zahrnuje skupiny, jako je vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl nebo podobně. Výraz „C3-C6 cykloalkylová skupina“ zahrnuje skupiny, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl
-3CZ 293528 B6 nebo podobně. Výraz „arylová skupina“ znamená fenylovou, naftylovou, indanylovou nebo indenylovou skupinu. „Aryl-Ci_i alkylskupina“ zahrnuje skupiny, jako je benzyl, difenylmethyl, trityl, fenethyl nebo podobně. ,,Ci-r-AlkyIendioxyskupina“ zahrnuje skupiny, jako je methylendioxyskupina nebo ethylendioxyskupina nebo podobně. „Ci_6-Acylskupina“ zahrnuje skupiny, jako je formyl, acetyl, butyry! nebo podobně. Výraz (Ci^alkyl)2aminoskupina zahrnuje například dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu nebo podobně. Výraz „amoniová skupina“ znamená trialkylamoniovou skupinu jako je trimethylamonium, triethylamonium nebo podobně.
Chrániči skupina hydroxylu na R2 a chránící skupina hydroxylu, karboxylu a aminoskupin obsažená na substituentech zahrnuje obvyklé chránící skupiny pro hydroxylovou, karboxylovou a aminovou skupinu které jsou uvedeny v práci Theodra W. Greene, „Protective Groups inOrganic Synthesis“, vydané John Wiley and Sons, lne., (1981), a jako chránící skupina pro hydroxylovou skupinu se v této práci uvádějí zejména nižší alkylskupiny, nižší acylskupiny, tetrahydropyranylová skupina a substituované nebo nesubstituované aryl-nižší alkylskupiny jako je benzyl.
Sůl derivátu 1,2-ethandiolu znázorněného obecným vzorcem I může být jakákoli farmaceuticky vhodná sůl a zahrnuje soli s minerálními kyselinami jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, a podobně; soli s karboxylovými kyselinami jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina aspartová a podobně; soli se sulfonovými kyselinami jako je kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina naftalensulfonová a podobně; soli s alkalickými kovy jako je sodík, draslík a podobně; atd.
Jestliže derivát 1,2-ethandiolu znázorněný obecným vzorcem I nebo jeho sůl má izomery (například optické izomery, geometrické izomery, tautomery a podobně), tak tento vynález zahrnuje všechny tyto izomery a rovněž zahrnuje hydráty, solváty a všechny krystalické formy výše uvedené sloučeniny nebo její soli.
Derivát 1,2-ethandiolu znázorněný obecným vzorcem I nebo jeho sůl lze zpracovat do formy přípravku jako jsou tablety, tobolky, prášek, granule, granulky, pilulky, suspenze, emulze, roztoky, sirupy, injekce nebo podobně za použití farmaceuticky vhodných pomocných látek jako jsou přísady, nosiče nebo ředidla, postupy známými v oboru a vyrobený přípravek podávat orálně nebo parenterálně. Způsob podání, velikost dávky i počet podání mohou přiměřeně kolísat v závislosti na věku, hmotnosti a příznacích pacienta a v případě orálního podání je dávka obvykle 0,01 až 500 mg/den pro dospělého a tato dávka může být podána v jedné až v několika podílech.
Níže je vysvětlen způsob výroby derivátu 1,2-ethandiolu znázorněného obecným vzorcem I nebo jeho soli.
Derivát 1,2-ethandiolu znázorněného obecným vzorcem I nebo jeho sůl lze vyrobit způsoby popsanými v JP-A-3-47,158; JP-A-3-197,422; JP-A-3-232,830; a JP-A-4-95,070 a podobně, nebo způsoby známými v oboru, nebo jejich vhodnou kombinací, například podle každého z následujících výrobních způsobů.
-4CZ 293528 B6
R1-CHO [III
R3 R4
X^g-CH-O
[III] R5
1 R 3 R4 R3 R4
R6H [V] | 1 2 i * 1 1
[I] <----- R -CHCH-0 R1-CHCH-0 --f-C—híR
OR2 R5 OR2 R5 [IV] [ oxidace-.]
V [la]
A
R6H [V]
redukce:
[VI]
R3
I I * I * R1-CHCH-0 I OH
[IVa] kde R1, R2, R3, R4, R5, R6 a n mají stejný význam jak je uvedeno výše, * označuje asymetrický uhlík a X1 a X2 znamenají atomy halogenů.
Způsob přípravy 1 (1) Sloučeninu obecného vzorce IV nebo její sůl lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III.
V této reakci lze použít jakékoli rozpouštědla, pokud neovlivňuje nežádoucím způsobem tuto reakci a tato rozpouštědla zahrnují ethery jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan a podobně; aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen a podobně; atd. Tato rozpouštědla lze použít samostatně nebo po smísení dvou nebo více rozpouštědel.
Pro výše uvedenou reakci se použije sloučenina obecného vzorce III v množství 0,8 až 100 mol, výhodně 0,8 až 10 mol, na mol sloučeniny obecného vzorce II.
Uvedená reakce se obvykle provádí při teplotě od - 78 °C do + 100 °C, výhodně od - 78 °C do + 50 °C po dobu od 5 minut do 24 hodin.
Takto získanou sloučeninu obecného vzorce IV nebo její sůl lze použít v následující reakci ve stavu v jakém byla získána bez nutnosti další izolace.
-5CZ 293528 B6
Sloučeninu obecného vzorce III zahrnutou v reakci lze připravit způsoby známými v oboru, například způsobem popsaným v Bull. Soc. Chim. Fr., 1967 (5), str. 1533-1540.
(2) Sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce IV nebo její soli se sloučeninou obecného vzorce V nebo její solí za přítomnosti katalyzátoru nebo bez něj a za přítomnosti báze nebo bez ní.
V této reakci lze použít jakékoli rozpouštědlo pokud nežádoucím způsobem neovlivňuje reakci a tato rozpouštědla zahrnují halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, chloroform a podobně; ethery jako je tetrahydrofuran, dioxan a podobně; alkoholy jako je ethanol, propanol, butanol, a podobně; nitrily jako je acetonitril a podobně; amidy jako je N,N-dimethylformamid a podobně; voda; atd. Tato rozpouštědla lze použít samostatně nebo po smísení dvou nebo více rozpouštědel.
Případně použitý katalyzátor zahrnuje například jodid draselný, jodid sodný a podobně.
Katalyzátor se použije v množství od 0,1 do 1 molu na mol sloučeniny obecného vzorce IV nebo její soli.
Případně použitá báze zahrnuje organické i anorganické báze jako je triethylamin, diizopropylethylamin, l,8-diazobicyklo(5.4.0)undec-7-en (DBU), pyridin, Zerc-butoxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrid sodný a podobně. Jako báze lze také použít sloučeninu obecného vzorce V nebo její sůl.
Množství sloučeniny obecného vzorce V nebo její soli nebo báze je nejméně jeden mol, výhodně 1 až 20 mol na mol sloučeniny obecného vzorce IV nebo její soli.
Uvedená reakce se obvykle provádí při teplotě od 10 °C do 150 °C, výhodně od 20 °C do 100 °C po dobu od 10 minut do 20 hodin.
Sloučeniny nebo báze, použité v každém z výše uvedených způsobech přípravy lze také použít jako rozpouštědla v závislosti na jejich vlastnostech.
Jestliže sloučeniny obecných vzorců II, III, IV a V ve výše uvedených způsobech přípravy mají izomeiy (například optické izomery, geometrické izomery, tautomery a podobně), všechny z nich lze použít a také je možné je použít ve formě hydrátů, solvátů a všech krystalických formách.
Jestliže sloučeniny obecných vzorců II, III, IV a V obsahují hydroxylovou skupinu, aminovou skupinu nebo karboxylovou skupinu, lze uvedenou hydroxylovou skupinu, aminovou skupinu nebo karboxylovou skupinu předem chránit běžnou chránící skupinou a po reakci, je-li to nutné ji odstranit způsobem známým v oboru.
Způsob přípravy 2 (1) Sloučeninu znázorněnou obecným vzorcem VI nebo její sůl lze připravit oxidací sloučeniny znázorněné obecným vzorcem IV nebo její soli běžným způsobem popsaným v práci Herbert O. House „Modem Synthetic Reactions“ druhé vydání vydané W. A. Benjamin, lne., (1972) nebo podobným způsobem.
V této reakci lze použít jakékoli rozpouštědlo, které nežádoucím způsobem neovlivňuje reakci a tato rozpouštědla zahrnují ethery jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan a podobně; aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen a podobně; atd. Tato rozpouštědla lze použít samostatně nebo jeho směsi dvou nebo více rozpouštědel.
-6CZ 293528 B6
Sloučeninu znázorněnou obecným vzorcem VI nebo její sůl lze použít ve stavu v jakém se získá bez další izolace.
(2) Sloučeninu znázorněnou obecným vzorcem IVa nebo její sůl lze připravit redukcí sloučeniny znázorněné obecným vzorcem VI nebo její soli za přítomnosti katalyzátoru nebo bez něj a za přítomnosti báze nebo bez ní způsobem známým v oboru, například způsobem popsaným v Tetrahedron Letters, vol. 33, No. 29, str. 4102 nebo podobným způsobem.
(3) Sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl lze připravit rekcí sloučeniny znázorněné obecným vzorcem IVa nebo její soli se sloučeninou znázorněnou obecným vzorcem V za přítomnosti katalyzátoru nebo bez něj a za přítomnosti báze nebo bez ní způsobem popsaným ve způsobu přípravy 1 (2) uvedeném výše.
Takto získaný derivát 1,2-ethandiolu znázorněný obecným vzorcem I nebo jeho sůl lze čistit a izolovat běžným způsobem jako je extrakce, krystalizace, destilace, chromatografíe na koloně nebo podobně. Derivát 1,2-ethandiolu znázorněný obecným vzorcem I nebo jeho sůl lze také převádět na jiný derivát 1,2-ethandiolu nebo jeho soli příslušnou kombinací metod známých v oboru jako je oxidační reakce, redukční reakce, adiční reakce, acylační reakce, alkylační reakce, sulfonační reakce, deacylační reakce, substituční reakce, dehydratace, hydrolýza a podobně.
Pro podrobnější objasnění způsobů výroby sloučenin podle vynálezu jsou níže uvedeny referenční příklady a příklady přípravy.
V následujících referenčních příkladech a příkladech přípravy je poměr míšení rozpouštědel uváděn vždy objemově. Při čištění chromatografíí na koloně se použije jako stacionární pevná fáze silikagel (63 až 210 gm) výrobce Měrek a Co., Inc.). Při čištění chromatografíí za mírného tlaku se použije jako stacionární fáze LC Sorb SP-A-Si (výrobce Chemco).
Sloučenina obecného vzorce II, výchozí surovina pro přípravu sloučeniny podle vynálezu je v oboru známa. Jinak ji lze připravit známými způsoby nebo příslušnými kombinacemi známých způsobů podle následujících referenčních příkladů.
Příklady provedení vynálezu
Referenční příklad 1 (1) 25,0 g 3-fluor-4-methylanilinu se suspenduje v 250 ml vody a přidá se 34,7 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Potom se takto vzniklá směs ochladí na 5 °C. K této směsi se po kapkách přidá během jedné hodiny roztok 15,2 g dusitanu sodného v 20 ml vody při teplotě od 5 °C do 10 °C. Takto získaná reakční směs se přidá po kapkách během jedné hodiny při teplotě 50 °C až 60 °C k roztoku 64,0 g draselné soli O-ethyldithiokarbonátu v 200 ml vody. Vzniklá reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a potom se k ní přidá 300 ml ethylacetátu. Potom se výsledná organická vrstva oddělí, promyje nasyceným solným roztokem a pak vysuší nad bezvodým síranem hořečnatýrn. Potom se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku a získá se hnědá, olej ovitá látka, O-ethyl S-(3-fluor-4-methyl)fenyldithiokarbonát.
(2) K roztoku O-ethyl S-(3-fluor-4-methyl)fenyldithiokarbonátu ve 150 ml methanolu se při teplotě místnosti a v atmosféře dusíku přidá 22,4 g hydroxidu draselného. Vzniklá směs se míchá pět hodin při teplotě místnosti. Potom se k takto promíchané směsi přidá 34,8 ml bromacetaldehyddiethylacetalu. Vzniklá směs se pak refluxuje šest hodin a potom se ochladí. Ochlazená směs se zfiltruje, aby se odstranily nerozpuštěné látky. Získaný filtrát se zahustí za sníženého tlaku. K takto získanému zbytku se přidá 300 ml vody a 150 ml ethylacetátu, oddělí se organická
-7CZ 293528 B6 vrstva, která se promyje solným roztokem a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Z takto vysušené vrstvy se pak odstraní destilací za sníženého tlaku rozpouštědlo. Získaný zbytek se přečistí chromatografíí na sloupci (eluční činidlo : hexan : v poměru 10 : 1) za získání 43,6 g olejovitého 1,1 -diethoxy-2-(3-fluor-4-methylfenylthio)ethanu.
NMR (CDC13) hodnoty 6: 1,19 (6H, t, J= 7,0 Hz), 2,22 (3H, d, J= 2,0 Hz), 3,09 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,58 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,63 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,63 (1H, t, J = 5,4 Hz), 6,9 - 7,3 (3H, m).
(3) K roztoku 43,6 g l,l-diethoxy-2-(3-fluor-4-methylfenylthio)ethanu ve 400 ml toluenu se přidá 80 ml 85% kyseliny fosforečné. Vzniklý roztok se refluxuje po dobu 2,5 hodiny za použití azeotropní dehydratační aparatury. Po ochlazení se k ochlazené směsi přidá 600 ml vody a 200 ml ethylacetátu a oddělí se vzniklá organická vrstva, která se postupně promyje vodou a nasyceným solným roztokem a pak vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Potom se z takto vysušené vrstvy odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. Získaný zbytek se přečistí destilací na sloupci (eluční činidlo: hexan) a získá se 15,9 g bezbarvé pevné směsi 4-fluor-5methyl-benzo(b)thiofenu a 6-fluor-5-methyl-benzo(b)thiofenu.
(4) K roztoku 15,9 g směsi 4-fluor-5-methyl-benzo(b)thiofenu a 6-fluor-5-methyl-benzo(b)thiofenu ve 160 ml chloridu uhličitého se přidá 17 g N-bromsukcinimidu a 0,31 g 2,2'-azo-bisizobutylnitrilu. Vzniklá směs se refluxuje po dobu dvou hodin. Po ochlazení se ochlazená směs zfíltruje aby se odstranily nerozpuštěné látky a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Získaný zbytek se suspenduje v 75 ml kyseliny octové a 75 ml vody, přidá se 26,8 g hexamethylentetraminu a takto získaná směs se refluxuje po dobu dvou hodin. Po ochlazení se k ochlazené směsi přidá 150 ml vody a 200 ml ethylacetátu a vzniklá organická vrstva se oddělí, postupně promyje vodou, vodným nasyceným roztokem uhličitanu sodného a nasyceným solným roztokem a potom se vysuší bezvodým uhličitanem hořečnatým. Z takto vysušené vrstvy se potom odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. Získaný zbytek se pak čistí chromatografíí na sloupci za mírného tlaku (eluční činidlo: hexan : ethylacetát v poměru 15: 1) za získání 1,71 g 4-fluorbenzo(b)thiofen-5-karbaldehydu a 5,82 g 6-fluorbenzo(b)thiofen-5-karbaldehydu.
Fyzikální vlastnosti každé z těchto sloučenin jsou následující:
4-fluorbenzo(b)thiofen-5-karbaldehyd
IČ (KBr) cm'1: 1684,
NMR (CDC13) hodnota δ: 7,5 - 8,1 (4H, m), 10,55 (1H, s).
6- fluorbenzo(b)thiofen-5-karbaldehyd
IČ (KBr) cm’’: 1684,
NMR (CDC13) hodnota δ: 7,3 - 7,6 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 10,3 Hz), 8,34 (1H, d, J = 6,4 Hz), 10,46 (1H, s).
Stejným způsobem se získají následující sloučeniny:
7- fluorbenzo(b)thiofen-5-karbaldehyd
IČ(KBr)cm'’: 1678,
NMR (CDCIj) hodnota 6: 7,2 - 7,8 (3H, m), 8,16 (1H, s), 10,60 (1H, s).
-8CZ 293528 B6
4-brombenzo(b)thiofen-5-karbaldehyd
IČ (KBr) cm’1: 1674,
NMR (CDClj) hodnota δ: 7,1 - 8,0 (4H, m), 10,54 (1H, s).
6-brombenzo(b)thiofen-5-karbaldehyd
IČ (KBr) cm’1: 1681.
NMR (CDC13) hodnota δ: 7,3 - 7,6 (2H, m), 8,18 (1H, s), 8,41 (1H, s), 10,51 (1H, s).
4-chlorbenzo(b)thiofen-5-karbaldehyd
IČ(KBr)cm’’: 1678,
NMR (CDCI3) hodnota δ: 7,3 - 8,2 (4H, m), 10,66 (1H, s).
6-chlorbenzo(b)thiofen-5-karbaldehyd
IČ (KBr) cm’1: 1678,
NMR (CDCI3) hodnota δ: 7,2 - 7,7 (2H, m), 7,98 (1H, s), 8,42 (1H, s), 10,60 (1H: s).
Referenční příklad 2 (1) Do roztoku 5 g benzo(b)thiofen-5-karbaldehydu ve 100 ml benzenu se přidá 20 ml ethylenglykolu a katalytické množství kyseliny p-toluensulfonové, a výsledná směs se refluxuje po dobu dvou hodin v azeotropní dehydratační aparatuře. Po ochlazení se k ochlazené směsi přidá 200 ml vody, 100 ml ethylacetátu a získaná organická vrstva se oddělí a postupně promyje vodou a nasyceným solným roztokem, načež se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Z takto vysušené vrstvy se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. Získaný zbytek se přečistí chromatografií na sloupci za mírného tlaku (eluční činidlo: hexan : ethylacetát v poměru 10:1) a získá se 6,12 g bezbarvého, pevného 5-(l,3-dioxoran-2-yl)benzo(b)thiofenu.
NMR (CDCh) hodnota 6: 3,9 - 4,3 (4H, m), 5,94 (1H, s), 7,2 - 7,6 (3H, m), 7,7 - 8,1 (2H, m).
(2) Roztok 1,5 g 5-(l,3-dioxoran-2-yl)benzo(b)thiofenu v 15 ml tetrahydrofuranu se ochladí na - 40 °C a při této teplotě se k roztoku přidá po kapkách 4,55 ml roztoku n-butyllithia v hexanu o koncentraci 1,6 mol/1. Teplota vzniklé reakční směsi se pak zvýší na - 10 °C a potom se opět sníží na - 40 °C, při které se k takto opět ochlazené směsi přidá 0,45 ml methyljodidu. Teplota získané směsi se pak zvýší na teplotu místnosti. Ke směsi se pak přidá 30 ml vody a 30 ml ethylacetátu a vytvořená organická vrstva se oddělí, postupně promyje vodou a nasyceným solným roztokem a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Zbytek se pak přečistí chromatografií za mírného tlaku (eluční činidlo: hexan : ethylacetát v poměru 10 : 1) a získá se 1,45 g bezbarvého pevného 2-methyl-5-(l,3-dioxoran-2-yl)benzo(b)thiofenu.
NMR (CDCI3) hodnota δ: 2,55 (3H, s), 3,9 - 4,3 (4H, m), 5,89 (1H, s), 6,9 - 8,0 (4H, m).
K roztoku 1,5 g 2-methyl-5-(l,3-dioxoran-2-yl)benzo(b)thiofenu v 20 ml acetonu se při teplotě místnosti přidá katalytické množství kyseliny p-toluensulfonové a při teplotě místnosti se míchá 30 minut. Po ukončení reakce se z reakční směsi odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. K získanému zbytku se přidá 20 ml vody a 20 ml ethylacetátu, pak se oddělí vytvořená
-9CZ 293528 B6 organická vrstva, která se postupně promyje vodou a nasyceným solným roztokem a suší se bezvodým síranem hořečnatým. Z takto vysušené vrstvy se pak oddělí rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku a získá se 1,15 g bezbarvého, pevného 2-methylbenzo(b)-thiofen-5-karbaldehydu.
IČ(KBr)cm_1: 1694,
NMR (CDClj) hodnota δ: 2,60 (3H, s), 5,89 (1H, s), 7,0 - 8,4 (4H, m), 10,10 (1H, s).
Referenční příklad 3 (1) K roztoku 3 g benzo(b)thiofen-5-karbaldehydu v 30 ml ky seliny octové se přidá po kapkách a za chlazení ledem 1,43 ml bromu. Teplota reakční směsi se pak zvýší na teplotu místnosti a při této teplotě se směs míchá po dobu tří hodin. Po skončení reakce se k míchané reakční směsi přidá 50 ml vody a 50 ml ethylacetátu, vytvořená organická vrstva se oddělí, postupně promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným solným roztokem a suší se bezvodým síranem hořečnatým. Z vysušené vrstvy se potom oddělí rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. Zbytek se pak přečistí chromatografii na sloupci za mírného tlaku (eluční činidlo: hexan : ethylacetát v poměru 20 : 1) a získá se 4,2 g 3-brombenzo(b)thiofen-5-karbaldehydu.
NMR (CDClj) hodnota δ: 7,5 - 8,4 (4H, m), 10,19 (1H, s).
(2) Opakuje se postup uvedený v referenčním příkladu 2 bod (1) stím, že místo benzo(b)thiofen-5-karbaldehydu se použije 3-brombenzo(b)thiofen-5-karbaldehyd a získá se 3-brom-5-( 1,3-dioxoran-2-yl)-benzo(b)thiofen.
NMR (CDC13) hodnota δ: 3,9 - 4,2 (4H, m), 5,93 (1H, s), 7,3 - 8,0 (4H, m).
(3) Opakuje se postup uvedený v referenčním příkladu 2 stím, že místo 5-(l,3-dioxoran-2yl)-benzo(b)thiofenu se použije 3-brom-5-(l,3-dioxoran-2-yl)-benzo(b)thiofen a místo tetrahydrofuranu se použije diethylether a získá se 3-methyl-benzo(b)thiofen-5-karbaldehyd.
NMR (CDCI3) hodnota δ: 2,51 (3H, s), 7,8 - 8,4 (4H, m), 10,15 (1H, s).
Referenční příklad 4
Opakuje se postup uvedený v referenčním příkladu 2 bod (2) s tím, že místo methyljodidu se použije N-fluorbenzensulfonamid a z 5-(l,3-dioxoran-2-yl)-benzo(b)thiofenu se získá 2-fluorbenzo(b)thiofen-5-karbaldehyd.
NMR (CDCI3) hodnota δ: 6,84 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,6 - 7,4 (3H, m), 10,09 (1H, s).
Referenční příklad 5
Opakuje se postup uvedený v referenčním příkladu 2 bod (2) a referenčním příkladu 2 bod (3) stím, že místo 5-(l,3-dioxoran-2-yl)benzo(b)thiofenu se použije 3-brom-5-(l,3-dioxoran-2yl)benzo(b)thiofen; místo tetrahydrofuranu se použije diethylether; a místo methyljodidu se použije N-fluorbenzensulfonimid a z 3-brom-5-(l,3-dioxoran-2-yl)benzo(b)thiofenu se získá 3-fluorbenzo(b)-thiofen-5-karbaldehyd.
-10CZ 293528 B6
NMR (CDC13) hodnota 6: 6,99 (1H, d, J = 2,0 Hz), Ί,Ί - 8,4 (3H, m), 10,14 (1H, s).
Referenční příklad 6 (1) K roztoku 2,0 g 5-(l,3-dioxoran-2-yl)benzo(b)thiofenu v 15 ml tetrahydrofuranu se přidá po kapkách a při teplotě -78 °C 6,06 ml roztoku n—butyllithia v hexanu 1,6 mol/1. Teplota reakční směsi se pak zvýší na -10 °C a potom opět sníží na -78 °C, načež se k takto znovu ochlazené reakční směsi přidá 1,55 g bromu. Teplota získané reakční směsi se potom zvýší na teplotu místnosti, načež se k ní přidá 30 ml vody a 30 ml ethylacetátu. Vytvořená organická vrstva se oddělí, postupně promyje vodou a nasyceným solným roztokem a pak se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Potom se z vysušené vrstvy odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí chromatografií na sloupci za mírného tlaku (eluční činidlo: toluen) a získá se 2,45 g bezbarvého, pevného 2-brom-5-(l,3-dioxoran-2-yl)benzo(b)thiofenu.
NMR (CDCI3) hodnota δ: 3,9 - 4,3 (4H, m), 5,89 (1H, s), 7,2 - 8,0 (4H, m).
(2) K roztoku 2,5 g 2-brom-5-(l,3-dioxoran-2-yl)benzo(b)thiofenu v 50 ml toluenu se přidá 6,44 g fenyltri-n-butylcinu a 0,05 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0), a výsledná směs se refluxuje v atmosféře dusíku po dobu pěti hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti. K takto ochlazené reakční směsi se potom přidá 30 ml vody a 30 ml ethylacetátu. Potom se filtrací oddělí nerozpustné látky. Získaná organická vrstva se pak oddělí, postupně promyje vodou a nasyceným solným roztokem a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Z takto vysušené vrstvy se pak oddělí rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. Získaný zbytek se pak čistí chromatografií na sloupci (eluční činidlo: hexan : ethylacetát v poměru 20: 1) za získání bezbarvého, pevného 2-fenyl-5-(l,3-dioxoran-2-yl)benzo(b)thiofenu.
(3) Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 2 bod (3) se z 2-fenyl-5-(l,3-dioxoran-2yl)benzo(b)thiofenu připraví 2-fenylbenzo(b)thiofen-5-karbaldehyd.
IČ (KBr) cm1: 1692,
NMR (CDCh) hodnota δ: 7,2 - 8,4 (9H, m), 10,13 (1H, s).
Stejným způsobem se připraví následující sloučenina:
3- fenylbenzo(b)thiofen-5-karbaldehyd
IČ (KBr) cm’1: 1686,
NMR (CDCI3) hodnota δ: 7,3 - 8,1 (8H, m), 8,37 (1H, m), 10,09 (1H, s).
Referenční příklad 7 (1) Opakuje se postup uvedený v referenčním příkladu 1 bod (1) a referenčním příkladu 1 bod (2) s tím, že místo 3-fluor-4-methylanilinu se použije 4-amino-2-methylbenzoát a získá se
4- (2,2-diethoxyethylthio)-2-methylbenzoát.
NMR (CDCI3) hodnota δ: 1,20 (6H, t, J = 7,0 Hz), 2,57 (3H, s), 3,18 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,3 - 3,8 (4H, m), 3,86 (3H, s), 4,67 (1H, t, J = 5,4 Hz), 7,0 - 7,3 (2H, m), 7,7 - 7,9 (1H, m).
(2) Opakuje se postup uvedený v referenčním příkladu 1 bod (3) s tím, že místo 1,1-diethoxy2-(3-fluor-4-methylfenylthio)ethanu se použije 4-(2,2-diethoxyethylthio)-2-benzoát a získá se
-11 CZ 293528 B6 směs methyl-4-methylbenzo(b)thiofen-5-karboxylátu a methyl-6-methylbenzo(b)thiofen-5karboxylátu.
(3) V 20 ml tetrahydrofůranu se suspenduje 0,37 g lithiumaluminiumhydridu. Potom se k suspenzi po kapkách přidá roztok 2 g směsi methyl-4-methylbenzo(b)thiofen-5-karboxylátu a methyl-6-methylbenzo(b)thiofen-5-karboxylátu v 20 ml tetrahydrofůranu. Teplota získané suspenze se zvýší na teplotu místnosti, přidá se 30 ml vody, 30 ml ethylacetátu a vzniklá směs se zfiltruje. Vytvořená organická vrstva se oddělí, postupně promyje vodou a nasyceným solným roztokem a suší se bezvodým síranem hořečnatým. Z vysušené vrstvy se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí chromatografií na sloupci (eluční činidlo: hexan : ethylacetát v poměru 10 : 1) a získá se 1,7 g směsi 4-methylbenzo(b)thiofen-5methanolu a 6-methylbenzo(b)thiofen-5-methanolu ve formě bezbarvé, pevné látky.
(4) V 17 ml chloroformu se rozpustí 1,7 g směsi 4-methylbenzo(b)thiofen-5-methanolu a 6-methylbenzo(b)thiofen-5-methanolu a při teplotě místnosti se přidá 4,1 g oxidu manganičitého. Potom se vzniklá reakční směs refluxuje po dobu jedné hodiny. Po reakci se ze získané reakční směsi oddělí nerozpuštěné látky filtrací, a filtrát se zahustí destilací za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí chromatografií na sloupci za mírného tlaku (eluční činidlo: hexan : toluen v poměru 1 : 1) a získá se 0,65 g 4-methylbenzo(b)thlofen-5-karbaldehydu ve formě bezbarvé pevné látky a 0,48 g 6-methylbenzo(b)thiofen-5-karbaldehydu ve formě bezbarvé pevné látky.
Fyzikální vlastnosti obou těchto sloučenin jsou následující:
4-methylbenzo(b)thiofen-5-karbaldehyd
IČ(KBr)cm_1: 1673.
NMR (CDCij) hodnota δ: 2,95 (3H, s), 7,5 - 7,9 (4H, m), 10,50 (1H, s).
6-methylbenzo(b)thiofen-5-karbaldehyd
IČ(KBr)cm_1; 1696,
NMR (CDClj) hodnota δ: 2,77 (3H, s), 7,2 - 7,6 (2H, m), 7,75 (1H, s), 8,26 (1H, s), 10,35 (1H, s).
Referenční příklad 8
Stejným způsobem jako v příkladu 6 se z kyseliny 4-aminomethoxybenzoové získá 6-methoxybenzo(b)thiofen-5-karbaldehyd.
NMR (CDCIj) hodnota δ: 3,99 (3H, m), 7,33 (2H, m), 7,42 (1H, s), 8,28 (1H, s), 10,56 (1H, s).
Referenční příklad 9 (1) K roztoku 2,04 g diizopropylaminu v 30 ml tetrahydrofůranu se po kapkách přidá při teplotě -20 °C 9,19 ml roztoku n-butyllithia 1,6 mol/1 v hexanu. Při této teplotě se získaná směs míchá po dobu jedné hodiny, pak se ochladí na - 70 °C a při této teplotě se k ní po kapkách a během 30 minut přidá roztok 3 g 3,5-difluorbrombenzenu v 10 ml tetrahydrofůranu. Teplota získané reakční směsi se potom zvýší na - 40 °C a pak se opět sníží na 70 °C, při které se k ní přidá 0,97 ml methyljodidu. Teplota takto získané reakční směsi pak zvýší na teplotu místnosti, přidá se 80 ml vody a 80 ml ethylacetátu a vytvořená organická vrstva se oddělí, postupně promyje vodou a nasyceným solným roztokem a potom se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Z takto
-12CZ 293528 B6 vysušené vrstvy se potom odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. Získaný zbytek se pak čistí chromatografií na sloupci (eluční činidlo: hexan : ethylacetát v poměru 10 : 1), a získá se 1,98 g bezbarvého, pevného, olejovitého 4-brom-2,6-difluortoluenu.
NMR (CDC13) hodnota δ: 2,23 (3H, t, J = 1,5 Hz), 7,00 (2H. d, J = 6,3 Hz).
(2) K roztoku 1,98 g 4-brom-2,6-difluortoluenu v 20 ml tetrahydrofuranu se při - 70 °C přidá po kapkách 5,7 ml roztoku n—butyllithia 1,6 mol/1 vn-hexanu. Získaná reakční směs se pak míchá při uvedené teplotě po dobu jedné hodiny. K takto míchané reakční směsi se pak při stejné io teplotě přidá po kapkách roztok 2,88 g 2,2,2',2'-tetraethoxydiethyldisulfidu v 5 ml tetrahydrofuranu. Teplota získané reakční směsi se pak zvýší na teplotu místnosti a přidá se k ní 80 ml vody a 80 ml ethylacetátu. Vytvořená organická vrstva se oddělí a postupně promyje vodou a nasyceným solným roztokem, a pak se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Z takto vysušené vrstvy se pak rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku. Získaný zbytek se pak čistí 15 chromatografií na sloupci (eluční činidlo: hexan : ethylacetát v poměru 20 : 1) a získá se 2,1 g bezbarvého, olejovitého 1,l-diethoxy-2-(3,5-difluor-methylfenylthio)ethanu.
NMR (CDC13) hodnota δ: 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz). 1,23 (3H, t, J= 7,2 Hz), 2,1 (3H, t, J = 1,7 Hz), 3,10 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,4 - 3,9 (4H, m), 4,64 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,87 (2H, d, 20 J = 7,6 Hz).
(3) Opakuje se postup podle referenční příkladu 1 bod (3) stím, že místo l,l-diethoxy-2-(3fluor-4-methylfenylthio)ethanu se použije l,l-diethoxy-2-(3,5-difluor-4-methylfenylthio)ethanu a získá se 4,6-difluor-5-methylbenzo(b)thiofen.
NMR (CDC13) hodnota δ: 2,31 (3H, t, J = 1,9 Hz), 7,2 - 7,5 (3H, m).
(4) K roztoku 0,48 g 4,6-difluor-5-methylbenzo(b)thiofenu v 5 ml chloridu uhličitého se přidá 0,92 g N-bromsukcinimidu a 0,01 g 2,2'-azobisizobutylnitrilu a získaná směs se refluxuje po dobu 16 hodin. Po ochlazení se z ochlazené směsi odstraní nerozpuštěné látky filtrací a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí chromatografií na koloně (eluční činidlo: hexan) a získá se 0,18 g bezbarvého, pevného, 5-brommethyl-4,6-difluorbenzo(b)thiofenu.
NMR (CDC13) hodnota δ: 4,67 (2H, t, J = 1,2 Hz), 7,2 - 7,5 (3H, m).
(5) K roztoku 0,18 g 5-brommethyl-4,6-difluorbenzo(b)thiofenu v 5 ml N,N-dimethylformamidu se přidá 0,23 g octanu draselného a vzniklá směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu jedné hodiny. Teplota této míchané směsi se pak sníží na teplotu místnosti a přidá se k ní 10 ml vody a 10 ml ethylacetátu. Potom se vytvořená organická vrstva oddělí, postupně promyje vodou a nasyceným solným roztokem a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Z takto vysušené vrstvy se pak oddělí rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku a získá se 0,14 g bezbarvého olejovitého 5-acetoxymethyl-4,6-d ifluorbenzo(b)thiofenu.
NMR (CDClj) hodnota δ: 2,07 (3H, s), 5,31 (2H, t, J = 1,2 Hz), 7,3 - 7,6 (3H, m).
(6) K roztoku 0,14 g 5-acetoxymethyl-4,6-difluorbenzo(b)thiofenu v 5 ml methanolu se přidá při teplotě místnosti 0,03 g hydroxidu draselného a získaná směs se při této teplotě míchá po dobu 30 minut. K. takto míchané reakční směsi se po reakci přidá 10 ml vody a 10 ml ethylacetátu. Vytvořená organická vrstva se oddělí, postupně promyje vodou a nasyceným solným roztokem a pak se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Z takto vysušené vrstvy se pak odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku a získá se 0,12 g bezbarvého, olejovitého 5-hydroxymethyl-4,6-difluorbenzo(b)thiofenu.
NMR (CDC13) hodnota δ: 4,88 (2H, bs), 7,2 - 7,6 (3H, m).
-13CZ 293528 B6 (7) K. roztoku 0,22 ml oxalylchloridu v 10 ml chloridu uhličitého se při -78 °C přidá 0,35 ml dimethylsulfoxidu. Potom se k získané směsi přidá po kapkách roztok 0,20 g 5-hydroxymethyl4,6-difluorbenzo(b)thiofenu ve 3 ml chloridu uhličitého. Potom se při stejné teplotě směs míchá po dobu jedné hodiny a pak se k ní přidá 0,70 ml triethylaminu. Teplota získané směsi se pak zvýší na teplotu místnosti, pak se kní přidá 10 ml vody a 10 ml ethylacetátu a vytvořená organická vrstva se oddělí, postupně promyje vodou a nasyceným solným roztokem a pak se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se potom odstraní destilací za sníženého tlaku. Získaný zbytek se přečistí chromatografií na sloupci (eluční činidlo: hexan) a získá se 0,20 g bezbarvého, pevného 4,6-difluorbenzo(b)thiofen-5-karbaldehydu.
IČ(KBr)cm’: 1696,
NMR (CDC13) hodnota δ: 7,4 - 7,6 (3H, m), 10,49 (1H, s).
Příklad výroby 1 (1) K roztoku 1,6 g 6-fluorbenzo(b)thiofen-5-karbaldehydu v 30 ml tetrahydrofuranu se při -30 °C a během deseti minut přidá po kapkách 10 ml roztoku 2-chlorethoxymethylmagneziumchloridu 1,6 mol/1 v tetrahydrofuranu a získaná směs se potom jednu hodinu míchá za chlazení ledem. Potom se tato míchaná reakční směs zavede do směsi 50 ml ledové vody, 50 ml ethylacetátu a 2 g chloridu amonného a získaná směs se upraví kyselinou chlorovodíkovou 2 mol/1 na hodnotu pH 2. Potom se tato směs s upraveným pH míchá při stejné teplotě po dobu pěti minut. Míchaná reakční směs se pak upraví na hodnotu pH 6 nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vytvořená organická vrstva se pak oddělí, postupně promyje vodou, nasyceným solným roztokem a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se pak odstraní z vysušené vrstvy destilaci za sníženého tlaku. Získaný zbytek se pak přečistí chromatografií na sloupci (eluční činidlo: toluen : ethylacetát v poměru 4 : 1) a získá se 1,3 g olejovitého 2-(2-chlorethoxy)-l-(6-fIuorbenzo(b)thiofen-5-yl)ethanolu.
(2) Směs 0,61 g 2-(2-chlorethoxy)-l-(6-fluorbenzo(b)thiofen-5-yl)ethanolu, 3 ml 50% vodného roztoku diethylaminu, 0,45 g jodidu draselného a 20 ml ethanolu se refluxuje po dobu tří hodin. Potom se k refluxované reakční směsi přidají 3 ml 50% vodného roztoku diethylaminu a reakční směs se dále refluxuje po dobu tří hodin. Z refluxované reakční směsi se pak oddělí rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. K. získanému zbytku se pak přidá 30 ml ethylacetátu a 30 ml vody a pH získané směsi se pak upraví kyselinou chlorovodíkovou 6 mol/1 na hodnotu 1,5. Potom se vodná vrstva oddělí a promyje 10 ml ethylacetátu. K promyté vrstvě se pak přidá 30 ml ethylacetátu a pH získané směsi se upraví uhličitanem draselným na hodnotu 10,5. Oddělí se organická vrstva a postupně se promyje 10 ml vody a 10 ml nasyceného solného roztoku a potom se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Z vysušené vrstvy se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. Získaný zbytek se rozpustí v 6 ml ethanolu. K získanému roztoku se přidá 0,6 ml vysušeného ethanolického roztoku kyseliny chlorovodíkové 5 mol/1 a 6 ml diethyletheru. Takto získaná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Vysrážené krystaly se oddělí filtrací a promyjí 2 ml kapalné směsi etheru a ethanolu (1 : 1), vysuší se, a získá se 0,28 g 2-[2-(N,N-diethylamino)-ethoxy]-l-(6-fluorbenzo[b]thiofen-5-yl)ethanol hydrochloridu.
Teplota tání: 125 - 126 °C.
NMR (DMSO-d6) hodnota δ: 1,18 (6H, t, J = 7,3 Hz), 2,9 - 4,0 (10H, m), 5,0 - 5,4 (1H, m),
5,6 - 5,8 (1H, m), 7,4 - 8,2 (4H, m).
Stejným způsobem se připraví následující sloučeniny:
2-[2-(N,N-diethylamino)ethoxy]-l-(4-fluorbenzo[b]-thiofen-5-yl)ethanol hydrochlorid.
- 14CZ 293528 B6
Teplota tání: 127-128 °C.
NMR (DMSO-d6) hodnota δ: 1,18 (6H, t, J = 7,3 Hz), 2,9 - 4,1 (1 OH, m), 5,1 - 5,4 (1H, m),
5,6 - 5,8 (1H, m), 7,4 - 7,8 (4H, m).
2-[2-(N,N-diethylamino)ethoxy]-l-(7-fluorbenzo[b]-thiofen-5-yl)ethanol hydrochlorid.
Teplota tání: 119 - 120 °C.
NMR (DMSO-ds) hodnota δ: 1,15 (6H, t, J = 7,3 Hz), 2,8 - 4,0 (10H, m), 4,7-5,1 (1H, m),
5,6 - 5,9 (1H, m), 7,1 - 8,0 (4H, m).
2-[2-(N,N-diethylamino)ethoxy]-l-(2-fluorbenzo[b]-thiofen-5-yl)ethanol hydrochlorid.
Teplota tání: 130- 131 °C.
NMR (DMSO-dí) hodnota δ: 1,17 (6H, t, J = 7,3 Hz), 2,8 - 4,0 (10H, m), 4,86 (1H, m), 5,6 - 5,9 (1H, m), 7,1 - 8,0 (4H, m).
2-[2-(N,N-diethylamino)ethoxy]-l-(3-fluorbenzo[b]-thiofen-5-yl)ethanol hydrochlorid.
Teplota tání: 106-107 °C.
NMR (DMSO-ds) hodnota δ: 1,17 (6H, t, J = 7,3 Hz), 2,8- 4,0 (10H, m), 4,8-5,2 (1H, m),
5,4 - 6,0 (1H, m), 7,4 - 8,2 (4H, m).
2-[2-(N,N-diethylamino)ethoxy]-l-(2-methylbenzo[b]-thiofen-5-yl)ethanoi hydrochlorid.
Teplota tání: 136- 137 °C.
NMR (DMSO-dé) hodnota δ: 1,18 (6H, t, J = 7,3 Hz), 2,54 (3H, s), 2,8 - 4,0 (10H, m), 4,7 - 5,0 (1H, m), 5,3 - 5,8 (1H, m), 7,0 - 8,0 (4H, m).
2-[2-(N,N-diethylamino)ethoxy]-l-(3-methylbenzo[b]-thiofen-5-yl)ethanol 1/2 fumarát.
Teplota tání: 137 - 138 °C.
NMR (DMSO-d6) hodnota δ: 0,99 (6H, t, J = 7,3 Hz), 2,3 - 3,1 (9H, m), 3,4 - 3,8 (4H, m),
4,2 - 5,1 (3H, m), 6,53 (1H, s), 7,2 - 8,0 (4H, m).
2-[2-(N,N-diethylamino)ethoxy]-l-(4-methylbenzo[b]-thiofen-5-yl)ethanol hydrochlorid.
Teplota tání: 189 - 190 °C.
NMR (DMSO-d6) hodnota δ: 1,17 (6H, t, J = 7,2 Hz), 2,57 (3H, s), 2,8 - 4,0 (10H, m), 4,9 - 5,3 (1H, m), 5,4 - 5,7 (1H, m), 7,2 - 8,0 (4H, m).
2-[2-(N,N-diethylamino)ethoxy]-l-(6-methylbenzo[b]-thiofen-5-yl)ethanol hydrochlorid.
Teplota tání: 144- 145 °C.
NMR (DMSO-de) hodnota δ: 1,17 (6H, t, J = 7,2 Hz), 2,41 (3H, s), 2,7 - 4,1 (10H, m), 4,8 - 5,3 (1H, m), 5,4 - 5,8 (1H, m), 7,2 - 8,1 (4H, m).
-15CZ 293528 B6 l-(4-chlorbenzo[b]thiofen-5-yl)-2-[2-(N,N-diethylamino)ethoxy]ethanol hydrochlorid.
Teplota tání: 148- 149 °C.
NMR (DMSO-dů) hodnota δ: 1,17 (6H, t, J = 7,2 Hz), 2,8 - 4,1 (10H, m), 5,1 - 5,4 (1H, m),
5,7 - 6,0 (1H, m), 7,3 - 8,2 (4H, m).
1- (6-chlorbenzo[b]thiofen-5-yl)-2-[2-(N,N-diethylamino)ethoxy]ethanol hydrochlorid.
Teplota tání: 140- 141 °C.
NMR (DMSO-d6) hodnota δ: 1,17 (6H, t, J = 7,2 Hz), 2,6 - 4,1 (1 OH, m), 5,0 - 5,4 (1H, m),
5,7 - 6,1 (1H, m), 7,3 - 8,2 (4H, m).
2- [2-(N,N-diethylamino)ethoxy]-l-(2-fenylbenzo[b]thiofen-5-yl)ethanol hydrochlorid
Teplota tání: 131 - 135 °C.
NMR (DMSO-d6) hodnota δ: 1,18 (6H, t, J = 7,1 Hz), 2,8 - 4,2 (10H, m), 4,7 - 5,1 (1H, m),
7.2- 8,1 (9H, m).
2-[2-(N,N-diethylamino)ethoxy]-l-(3-fenylbenzo[b]-thiofen-5-yl)ethanol hydrochlorid
Teplota tání: 158- 160 °C.
NMR (DMSO-dí) hodnota δ: 1,14 (6H, t, J = 7,2 Hz), 2,8 - 4,2 (10H, m), 4,7 - 5,1 (1H, m),
7,2 - 8,2 (9H, m).
2-[2-(N,N-diethylamino)ethoxy]-l-(6-methoxybenzo[b]thiofen-5-yl)ethanol hydrochlorid
Teplota tání: 161 - 162 °C.
NMR (DMSO-d6) hodnota δ: 1,19 (6H, t, J = 7,3 Hz), 2,8 - 4,2 (10H, m), 3,87 (3H, s), 5,1 - 5,3 (1H, m), 7,2 - 7,6 (3H, m), 7,92 (1H, s).
l-(4,6-difluorbenzo[b]thiofen-5-yl-2-[2-(N,N-diethylamino)ethoxy]ethanol 1 /2 fumarát
Teplota tání: 135 - 136 °C.
NMR (DMSO-d6) hodnota δ: 0,92 (6H, t, J = 7,0 Hz), 2,4 - 2,9 (6H, m), 3,4 - 3,9 (4H, m), 5,1 - 5,5 (3H, m), 6,50 (1H, s), 7,4 - 7,9 (3H, m).
l-(4-brombenzo[b]thiofen-5-yl-2-[2-(N,N-diethylamino)ethoxy]ethanol hydrochlorid
Teplota tání: 150 - 151 °C.
NMR (DMSO-dfi) hodnota δ: 1,35 (6H, t, J = 7,5 Hz), 2,8 - 4,2 (10H, m), 5,2 - 5,6 (2H, m),
7.3- 7,4 (4H, m).
-16CZ 293528 B6
1- (6-brombenzo[b]thiofen-5-yl-2-[2-(N,N-diethylamino)ethoxy]ethanol hydrochlorid
Teplota tání: 153- 154 °C.
NMR (DMSO-d6) hodnota δ: 1,41 (6H, t, J = 7,5 Hz), 2,6 - 4,2 (10H, m), 5,3 - 5,6 (2H, m),
7,2 - 7,5 (2H, m), 7,99 (1H, s), 8,17 (1H, s).
2- [2-(N,N-di-n-propylamino)ethoxy]-l-(6-fluorbenzo[b]thiofen-5-yl)-ethanol
Teplota tání: 143 - 144 °C.
NMR (DMSO-d6) hodnota δ: 0,95 (6H, t, J = 7,0 Hz), 1,4 - 2,2 (4H, m), 2,8 - 3,4 (6H, m),
3,5 - 4,2 (4H, m), 5,1 - 5,5 (2H, m), 7,1 - 7,6 (3H, m), 8,0 - 8,2 (1H, s).
l-(6-fluorbenzo[b]thiofen-5-yl)-2-(l-piperazinyl)ethanoL
Teplota tání: 172-174 °C.
NMR (DMSO-d6) hodnota δ: 1,4 - 2,4 (6H, m), 2,6 - 4,2 (11H, m), 5,2 - 5,4 (1H, m), 7,1 - 7,6 (3H, m), 7,9-8,2(lH, m).
l-(6-fluorbenzo[b]thiofen-5-yl)-2-(l-morfolinyl)ethanol.
Teplota tání: 198 - 200 °C.
NMR (DMSO-ds) hodnota δ: 2,6 - 4,8 (15H, m), 4,9 - 5,3 (1H, m), 7,4 - 8,2 (4H, m).
Příklad výroby 2 (1) K roztoku 8, 73 ml oxalylchloridu v 90 ml chloridu uhličitého se při -70 °C přidá po kapkách, během 30 minut 14,2 ml dimethylsulfoxidu. Tento roztok se při uvedené teplotě míchá po dobu deseti minut a pak se při stejné teplotě, během 30 minut k němu přidá po kapkách roztok 11 g 2-(2-chlorethoxy)-l-(6-fluorbenzo[b]thiofen-5-yI)ethanolu v 90 ml chloridu uhličitého. Získaná směs se při stále stejné teplotě míchá 30 minut a pak se k ní po kapkách přidá 50,2 ml triethylaminu. Teplota získané směsi se pak zvýší na teplotu místnosti a pak se k ní přidá 200 ml diethyletheru. Směs s přidaným diethyletherem se pak zfiltruje aby se odstranily nerozpuštěné látky. Ze získaného filtrátu se pak odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. Ke zbytku se pak přidá 200 ml vody a 200 ml ethylacetátu a potom se hodnota pH upraví kyselinou chlorovodíkovou 1 mol/1 na 1. Vytvořená organická vrstva se pak oddělí, postupně promyje vodou a nasyceným solným roztokem a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Z vysušené vrstvy se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku. K získanému zbytku se přidá 50 ml diethyletheru, nerozpuštěné látky se odfiltrují a získá se 9,5 g bezbarvého, pevného 2-(2-chlorethoxy)-l-(6-fluorbenzo[b]thiofen-5-yl)ethanonu.
(2) K roztoku 4,5 g 2-(2-chlorethoxy)-l-(6-fluorbenzo[b]thiofen-5-yl)ethanonu v 45 ml tetrahydrofuranu se při -10 °C přidá 0,45 g (R)-5,5-difenyl-2-methyl-3,4-propanol-l,3,2-oxaborolidinu a potom, po kapkách, 9,9 ml tetrahydrofuranového roztoku boranu 1 mol/1. Teplota získané směsi se zvýší na teplotu místnosti a směs se při této teplotě míchá 1,5 hodiny a potom se kní přidá 100 ml vody a 100 ml ethyletheru. Vytvořená organická vrstva se oddělí, postupně promyje vodou a nasyceným solným roztokem a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Z vysušené vrstvy se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku. Získaný zbytek se přečistí chromatografií na sloupci (eluční činidlo : toluen : ethylacetát v poměru 10 : 1) a získá se
4,5 g olejovitého (+)-2-(2-chlorethoxy)-l-(6-fluorbenzo[b]thiofen-5-yl)ethanolu.
-17CZ 293528 B6 (3) Stejným způsobem jak v příkladu výroby 1 bod (2) se z (+)-2-(2-chlorethoxy)-l-(6-fluorbenzo[b]thiofen-5-yl)-ethanolu připraví (+)-l-(6-fluorbenzo[b]thiofen-5-yl)-2-[2-(N,N-diethylamino)ethoxy]ethanol hydrochlorid.
Teplota tání: 138 - 139 °C.
[a]D : + 40,8 (c = 1,40, CH3OH).
Stejným způsobem se připraví následující sloučenina:
(-)-l-(6-fluorbenzo[b]thiofen-5-yl)-2-[2-(N,N-diethylamino)ethoxy]ethanol hydrochlorid.
Teplota tání: 138 - 139 °C.
[a]D :-40,3 (c = 1,13, CH3OH).
Níže je vysvětlen NGF aktivitu potencující účinek derivátu 1,2-ethandiolu obecného vzorce I nebo jeho soli.
(Prodloužení aktivity nervových procesů)
Testovaná sloučenina
Jako testované sloučeniny se použijí sloučeniny uvedené v JP-A-3-47,158; JP-A-3-232,830 a JP-A—4-95,070 a sloučeniny uvedené v příkladu výroby 1 a 2, které jsou uvedeny v tabulkách 1 až 6. V tabulce 7 jsou rovněž uvedeny teploty tání sloučenin, jiných než připravených podle příkladů výroby 1 a 2. Testované sloučeniny se rozpouštějí ve vodě nebo v dimethylsulfoxidu.
-18CZ 293528 B6
Tabulka 1 č· sloučenina
-19CZ 293528 B6
Tabulka 2
č.
sloučenina
-20CZ 293528 B6
Tabulka 3 č.
sloučenina
-21 CZ 293528 B6
Tabulka 4
č.
sloučenina
HC I
HC I
HC I
-22CZ 293528 B6
Tabulka 5
č. sloučenina
- HC I
HC I
-23CZ 293528 B6
Tabulka 6
č.
sloučenina
Br OH
• HC I • HC I
- HC I
-24CZ 293528 B6
Tabulka 7
Sloučenina č. teplota tání (°C)
1 120- 120,5
2 119,5-120,5
3 191,5-192,5
4 180- 180,5
5 134- 137,5
6 143,5-145
9 207,5-210
10 166,5- 167,5
11 232-234
12 191,5-193
13 199-202
14 163-169
15 168- 169,5
16 170-173
17 109-110
18 234-234,5
19 155,5-157
20 184-185
21 165-166
22 171-172
23 223 - 225
24 157-161
Testovací buňky
PC 12 buňky [krysího, adrenálního medulámího xanthomu (NGF reagující buňky)].
Testovací médium
Použije se RPMI 1640 (vyráběné Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) doplněné 10 % teplem inaktivovaného (56 °C, 30 minut) koňského séra (Summit Biotechnology lne.), 5 % teplem inaktivovaného (56 °C, 30 minut) fetálního telecího séra (vyráběného Gibco lne.) a 60 pg/ml síranu kanamycinu.
Zkušební postup
Buňky PC 12 se naředí výše uvedeným kultivačním médiem na koncentraci 8 x 103 buněk/ml a nanesou na šestijamkovou plotnu (výrobce Falcon lne.) v dávce 2 ml/jamka. Potom se přidá roztok 2,5S-NGF (výrobce Wako lne.) v 0,1% hovězím albuminu/fosforečnanem pufrovaném solném roztoku v konečné koncentraci 100 ng/ml a současně testované sloučeniny v konečné koncentraci 10“5 mol/1. Buňky se inkubují ve zvlhčovaném inkubátoru v atmosféře 5% CO2. Pátý den po zpracování s testovanými sloučeninami se spočítají buňky ze tří náhodně vybraných políček ve fázovém kontrastním mikroskopu. Stanoví se poměr buněk, nesoucích neurity delší než tělo buněk, k ostatním buňkám. Kontrolní pokus bez testované sloučeniny se pokládá za 100 %. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 8.
-25CZ 293528 B6
Tabulka 8
Sloučenina č. koncentrace testované přidané sloučeniny (M) prodloužení aktivity nervového procesu (%)
1 10’3 136
2 10“5 129
3 10'5 123
4 10“5 117
5 10~3 121
6 10’3 113
7 10’3 125
8 10“5 130
9 10’3 123
10 10’3 131
11 10’3 112
12 10’5 124
13 10“3 118
14 10’3 126
15 10’3 116
16 10'3 123
17 10’3 113
18 10“3 121
19 10’3 112
20 10'3 124
21 10“3 114
22 10’5 112
23 10-5 112
24 10“5 110
25 10'3 111
26 10’3 112
27 10’3 125
28 10’5 127
29 10’5 116
30 10“5 124
31 10’5 111
32 10’5 112
33 10-6 111
34 10'5 116
35 10’3 110
36 10‘3 124
37 10’3 117
Nejvhodnější způsob provedení vynálezu
Příklad provedení 1 (tablet)
Tablety obsahující 50 mg/tbl 2-[2-(N,N-diethylamino)ethoxy]-l-(benzo[b]thiofen-5-yl)ethanol hydrochloridu (sloučenina č. 1) se připraví s následujícím složením:
-26CZ 293528 B6
Jedna tableta obsahuje:
(O
sloučenina č. 1 50 mg
mléčný cukr 20 mg
Kollidon CL (výrobce BASF) 15 mg
kukuřičný škrob 30 mg
Avicel (výrobce Asahi Chemical) 50 mg
(2)
polyvinylpyrrolidon K-90 5 mg
anhydrid kyseliny křemičité, lehký 18 mg
stearan hořečnatý 2 mg
celkem 175 mg
Směs složek (1) se prohněte s 8% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu K-90, suší při 60 °C a smísí se složkami (2) načež se získaná směs tabletuje do kruhových tablet o průměru 8 mm a hmotnosti 175 mg.
Příklad přípravy 2 (tobolky)
Tobolky obsahující 50 mg/tobolka 2-[2-(N,N-diethylamino)ethoxy]-l-(benzo[b]thiofen-5-yl)ethanol hydrochloridu se připraví s následujícím složením:
Jedna tobolka obsahuje:
(O
sloučenina č. 1 50 mg
mléčný cukr 20 mg
kukuřičný škrob 53 mg
Kollidon CL (výrobce BASF) 2 mg
(2)
polyvinylpyrrolidon K-90 5 mg
Avicel PH302 (výrobce Asahi Chemical) 18 mg
stearan hořečnatý 2 mg
celkem 150 mg
Směs složek (1) se prohněte s 8% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu K-90, suší se při 60 °C a potom se smísí se složkami (2). Želatinové tobolky č. 3 se naplní získanou směsí v dávce 150 mg na jednu tobolku.
Průmyslová využitelnost
Derivát 1,2-ethandiolu znázorněný obecným vzorcem I nebo jeho sůl má potencující účinek na aktivitu NGF a je vhodný jako lék na různé choroby vyvolané degenerací centrálního a periferního nervového systému jako je senilní demence Alzheimerova typu, Huntingtonova chorea, různé neuropatie, Riley-Dayův syndrom, amyotrofní laterální skleróza (ALS) a podobně.

Claims (18)

1. Kompozice pro potenciaci aktivity nervového růstového faktoru, vyznačující se t í m , že obsahuje derivát 1,2-ethandiolu obecného vzorce I
R1-CHCH-O (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, kde
R1 znamená fenylovou, naftylovou, indanylovou, indenylovou, tetrahydronaftylovou nebo heterocyklickou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z atomů halogenu, popřípadě substituované aminoskupiny, Ci_6alkylskupiny, arylskupiny aryl-C]^alkylskupiny, Ci_6alkoxyskupiny, aryl-Ci_4alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, karbamoyloxyskupiny, C^alkylthioskupiny, C2_6alkenylskupiny, Cj^alkenyloxyskupiny, aryl-Ci_6alkylthioskupiny, aryl-C]_6alkylsulfonylskupiny, arylsulfonylskupiny, Ci^alkylsulfonylaminoskupiny, arylsulfonylaminoskupiny, chráněné aminoskupiny, chráněné nebo nechráněné hydroxyskupiny, nitroskupiny, oxoskupiny a CMalkylendioxyskupiny;
R2 znamená atom vodíku, C ^alkylskupinu, Ci^acylskupinu, tetrahydropyranylskupinu nebo aryl-Ci_éalkylskupinu;
R3 znamená atom vodíku nebo Ci^alkylskupinu;
R4 skupiny, v počtu n, mohou mít stejný nebo různý význam a každá znamená atom vodíku nebo Ci_6alkylskupinu;
R5 skupiny, v počtu n, mohou mít stejný nebo různý význam a každá znamená atom vodíku nebo Ci-ealkylskupinu;
R6 znamená amoniovou skupinu, aminoskupinu nebo dusík obsahující heterocyklickou skupinu, kde aminoskupina nebo dusík obsahující heterocyklická skupina je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z atomů halogenu, chráněné nebo nechráněné hydroxyskupiny, chráněné nebo nechráněné karboxyskupiny, chráněné nebo nechráněné aminoskupiny, C| 6alkylskupiny, která je popřípadě substituována chráněnou nebo nechráněnou hydroxyskupinou, halogensubstituovanou nebo nesubstituovanou arylskupinou, halogensubstituovanou nebo nesubstituovanou aroylskupinou, C^alkoxysubstituovanou nebo nesubstituovanou Ci_6alkoxyskupinou, halogenC^alkylskupinou, C]_6acylskupinou, aryl-Ci_4alkylskupinou, aryl-C2_4alkenylskupinou, heterocyklickou skupinou, heterocyklylkarbonylskupinou, oxoskupinou, C]_6alkylsulfonylskupinou, arylsulfonylskupinou nebo amoniovou skupinou;
substituenty aminoskupiny v R1 a substituenty aminoskupiny v R6 zahrnují chráněnou nebo nechráněnou hydroxyskupinu, Ci^alkylskupinu, která je popřípadě substituovaná chráněnou nebo nechráněnou hydroxylovou nebo karboxylovou skupinou, cykloalkylskupinu, arylskupinu, Ci_6acylskupinu, aryl-C^alkylskupinu, heterocyklickou skupinu, oxosubstituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklylkarbonylovou skupinu, adamantylskupinu, C í^alkylsulfonylskupinu a arylsulfonylskupinu;
pod heterocyklickými skupinami nebo heterocyklylskupinami uvedenými výše se rozumějí pyrrolylskupina, pyrrolidinylskupina, piperidylskupina, piperazinylskupina, imidazolylskupina, pyrazolylskupina, pyridylskupina, tetrahydropyridylskupina, pyrimidinylskupina, morfolinylskupina, thiomorfolinylskupina, chinolylskupina, chinolidinylskupina, tetrahydrochinolinylskupina, tetrahydroizochinolinylskupina, chinuklidinylskupina, thiazolylskupina, tetrazolylskupina, thiadiazolylskupina, pyrrolinylskupina, imidazolinylskupina, imidazolidinylskupina, pyrazolinylskupina, pyrazolidinylskupina, purinylskupina, indazolylskupina, furylskupina, thienylskupina, benzothienylskupina, pyranylskupina, izobenzofurylskupina, oxazolylskupina, benzofurylskupina, indolylskupina, benzimidazolylskupina, benzoxazolylskupina, benzothiazolylskupina, chinoxalylskupina, dihydrochinoxalinylskupina, 2,3-dihydrobenzothienylskupina, 2,3-dihydrobenzopyrrolylskupina, 2,3-dihydro-4H-l-thianaftylskupina, 2,3-dihydrobenzofurylskupina, benzo[b]dioxanylskupina, imidazo[2,3-a]pyridylskupina, benzofbjpiperazinylskupina, chromenylskupina, izothiazolylskupina, izoxazolylskupina, thiadiazolylskupina, oxadiazolylskupina, pyridazinylskupina, izoindolylskupina nebo izochinolylskupina;
pod dusík obsahujícími heterocyklickými skupinami uvedenými výše se rozumějí pyrrolylskupina, pyrrolidinylskupina, piperidylskupina, piperazinylskupina, imidazolylskupina, pyrazolylskupina, pyridylskupina, tetrahydropyridylskupina, pyrimidinylskupina, morfolinylskupina, thiomorfolinylskupina, chinolylskupina, chinolidinylskupina, tetrahydrochinolinylskupina, tetrahydroizochinolinylskupina, chinuklidinylskupina, thiazolylskupina, tetrazolylskupina, thiadiazolylskupina, pyrrolinylskupina, imidazolinylskupina, imidazolidinylskupina, pyrazolinylskupina, pyrazolidinylskupina, purinylskupina nebo indazolylskupina, a n znamená 0 nebo číslo od 1 do 6.
2. Kompozice po potenciaci aktivity nervového růstového faktoru podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje derivát 1,2-ethandiolu vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, kde
R1 znamená fenylskupinu, která je popřípadě substituována substituentem zvolených ze souboru sestávajícího z atomů halogenu, popřípadě substituované aminoskupiny, C]_6alkylskupiny, arylskupiny aryl-Ci_4alkylskupiny, Ci-ealkoxyskupiny, aryl-Ci_4alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, karbamoyloxyskupiny, C]_$alkylthioskupiny, C2_6alkenylskupiny, C^alkenyloxyskupiny, aryl-C^alkylthioskupiny, aryl-Ci^alkylsulfonylskupiny, arylsulfonylskupiny, Ci_6alkylsulfonylaminoskupiny, arylsulfonylaminoskupiny, chráněné aminoskupiny, chráněné nebo nechráněné hydroxyskupiny, nitroskupiny, oxoskupiny a Ci^alkylendioxyskupiny;
R2 znamená atom vodíku, Cí^alkylskupiny, C]_6acylskupiny, tetrahydropyranylskupinu nebo aryl-C i_6alkylskupinu;
R4 skupiny, v počtu n, mohou mít stejný nebo různý význam a každá znamená atom vodíku nebo C^alkylskupinu;
R5 skupiny, v počtu n, znamenají atomy vodíku;
R6 znamená aminoskupinu nebo benzothienylmethylaminoskupinu, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z atomů halogenu, chráněné nebo nechráněné hydroxyskupiny, chráněné nebo nechráněné karboxyskupiny, chráněné nebo nechráněné aminoskupiny, Cj^alkylskupiny, která je popřípadě substituována chráněnou nebo nechráněnou hydroxyskupinou, halogensubstituovanou nebo nesubstituovanou arylskupinou, halogensubstituovanou nebo
-29CZ 293528 B6 nesubstituovanou aroylskupinou, Ci_6alkoxysubstituovanou nebo nesubstituovanou
Ci_6alkoxyskupinou, halogenCi_6alkylskupinou, Ci_6acylskupinou, aryl-Ci^alkylskupinou, aryl-C2^alkenylskupinou, heterocyklickou skupinou, heterocyklylkarbonylskupinou, oxoskupinou, C]_6alkylsulfonylskupinou nebo arylsulfonylskupinou.
3. Kompozice pro potenciaci aktivity nervového růstového faktoru podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje derivát 1,2-ethandiolu vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, kde
R1 znamená fenylskupinu, halogensubstituovanou fenylskupinu, C^alkylsubstituovanou fenylskupinu nebo Ci_4alkylsubstituovanou bifenylskupinu;
R2 znamená atom vodíku;
R4 skupiny, v počtu n, představují atomy vodíku;
R5 skupiny, v počtu n, znamenají atomy vodíku;
R6 znamená aminoskupinu, která je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z atomů halogenu, chráněné nebo nechráněné hydroxyskupiny, chráněné nebo nechráněné karboxyskupiny, chráněné nebo nechráněné aminoskupiny, Cj^alkylskupiny, která je popřípadě substituována chráněnou nebo nechráněnou hydroxyskupinou, halogensubstituovanou nebo nesubstituovanou arylskupinou, halogensubstituovanou nebo nesubstituovanou aroylskupinou, Ci-ealkoxysubstituovanou nebo nesubstituovanou C]_6alkoxyskupinou, halogenC]_6-alkylskupinu, Ci_6acylskupinou, aryl-Ci_4alkylskupinou, aryl-C24alkenylskupinou, heterocyklickou skupinou, heterocyklylkarbonylskupinou, oxoskupinou, C^alkylsulfonylskupinou nebo arylsulfonylskupinou.
4. Kompozice pro potenciaci aktivity nervového růstového faktoru podle nároku I, vyznačující se tím, že obsahuje derivát 1,2-ethandiolu vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, kde
R1 znamená naftylskupinu, která je popřípadě substituována substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z atomů halogenu, popřípadě substituované aminoskupiny, Ci^alky 1skupiny, arylskupiny aryl-Ci^alkylskupiny, Ci_6alkoxyskupiny, aryl-Ci-4alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, karbamoyloxyskupiny, C|_6alkylthioskupiny, C2_6alkenylskupiny, C2_6alkenyloxyskupiny, ary 1-C i^alky Ithioskupiny, aiyl-Cí^alkylsulfonylskupiny, aiylsulfonylskupiny, Ci_6alkylsulfonylaminoskupiny, arylsulfonylaminoskupiny, chráněné aminoskupiny, chráněné nebo nechráněné hydroxyskupiny, nitroskupiny, oxoskupiny a Ci^alkylendioxyskupiny;
R2 znamená atom vodíku, C]_6alkylskupinu, C^acylskupinu, tetrahydropyranylskupinu nebo aryl-Ci_6alkylskupinu;
R4 skupiny, v počtu n, mohou mít stejný nebo různý význam a každá znamená atom vodíku nebo Ci_6alkylskupinu;
R5 skupiny, v počtu n, znamenají atomy vodíku;
R6 znamená amoniovou skupinu, aminoskupinu, pyrrolylskupinu, piperazinylskupinu, imidazolylskupinu, pyrazolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, chinolylskupinu, chinolidinylskupinu, tetrahydrochinolylskupinu, chinuklidinylskupinu, thiazolylskupinu nebo thiadiazolylskupinu, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z atomů halogenu, chráněné nebo nechráněné hydroxyskupiny, chráněné nebo nechráněné karboxyskupiny, chráněné nebo
-30CZ 293528 B6 nechráněné aminoskupiny, Ci_6alkylskupiny, která je popřípadě substituována chráněnou nebo nechráněnou hydroxyskupinou, halogensubstituovanou nebo nesubstituovanou arylskupinou, halogensubstituovanou nebo nesubstituovanou aroylskupinou, C^alkoxysubstituovanou nebo nesubstituovanou Ci_6alkoxyskupinou, halogenCi_6alkylskupinou, Ci_6acylskupinou, aryl-Ci^alkylskupinou, aryl-C2^alkenylskupinou, heterocyklickou skupinou, heterocyklylkarbonylskupinou, oxoskupinou, Ci_6alkylsulfonylskupinou nebo arylsulfonylskupinou.
5. Kompozice pro potenciaci aktivity nervového růstového faktoru podle nároku ^vyznačující se tím, že obsahuje derivát 1,2-ethandiolu vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, kde
R1 znamená naftylskupinu;
R2 znamená atom vodíku;
R4 skupiny, v počtu n, představují atomy vodíku;
R5 skupiny, v počtu n, znamenají atomy vodíku;
R6 znamená aminoskupinu, která je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z atomů halogenu, chráněné nebo nechráněné hydroxyskupiny, chráněné nebo nechráněné karboxyskupiny, chráněné nebo nechráněné aminoskupiny, Ci^alkylskupiny, která je popřípadě substituována chráněnou nebo nechráněnou hydroxyskupinou, halogensubstituovanou nebo nesubstituovanou arylskupinou, halogensubstituovanou nebo nesubstituovanou aroylskupinou, Ci^alkoxysubstituovanou nebo nesubstituovanou C1_6alkoxyskupinou, halogenC^alkylskupinou, C^acylskupinou, aryl-Ci^alkylskupinou, aryl-C2-4alkenylskupinou, heterocyklickou skupinou, heterocyklylkarbonylskupinou, oxoskupinou, C^alkylsulfonylskupinou nebo arylsulfonylskupinou.
6. Kompozice pro potenciaci aktivity nervového růstového faktoru podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje derivát 1,2-ethandiolu vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, kde
RJ znamená heterocyklickou skupinu, která je popřípadě substituována substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z atomů halogenu, popřípadě substituované aminoskupiny, Ci_6alkylskupiny, arylskupiny aryl-Ci_4alkylskupiny, C^alkoxyskupiny, aryl-Ci^alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, karbamoyloxyskupiny, Ci-ealkylthioskupiny, C2_6alkenylskupiny, C2_6alkenyloxyskupiny, aryl-Cj^alkylthioskupiny, aryl-Ci_6alkylsulfonylskupiny, arylsulfonylskupiny, Ci^alkyJsulfonylaminoskupiny, arylsulfonylaminoskupiny, chráněné aminoskupiny, chráněné nebo nechráněné hydroxyskupiny, nitroskupiny, oxoskupiny a Ci_4alkylendioxyskupiny.
7. Kompozice pro potenciaci aktivity nervového růstového faktoru podle nároku 6, vy z n ačující se tím, že obsahuje derivát 1,2-ethandiolu vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, kde
R1 znamená benzothienylskupinu, benzofurylskupinu nebo 2,3-dihydrobenzothienylskupinu, která je popřípadě substituována substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z atomů halogenu, Ci^alkylskupiny, Ci_$alkoxyskupiny a fenylskupiny;
R2 znamená atom vodíku;
R3 znamená atom vodíku;
-31 CZ 293528 B6
R4 skupiny, v počtu n, znamenají atomy vodíku;
R5 skupiny, v počtu n, znamenají atomy vodíku;
R6 znamená aminoskupinu, pyrrolidinylskupinu, piperazinylskupinu, tetrahydropyridylskupinu nebo morfolinylskupinu, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z Ci_6alkylskupinu, aroylskupiny, která je popřípadě substituována Ci^alkylendioxyskupinou, ary 1-Ci^alkylskupiny, která je popřípadě substituována Ci_6alkoxyskupinou a arylskupiny, která je popřípadě substituována halogen-Ci-ealkylskupinou.
8. Kompozice pro potenciaci aktivity nervového růstového faktoru podle nároku 7, vyznačující se tím, že obsahuje derivát 1,2-ethandiolu vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, kde R* znamená benzothienylskupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu nebo C^alkylskupinou; R6 znamená aminoskupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná Ci_6alkylskupinou; a n znamená 2.
9. Kompozice pro potenciaci aktivity nervového růstového faktoru podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje derivát 1,2-ethandiolu vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, kde R1 znamená nesubstituovanou nebo halogenem substituovanou benzo[b]thiofen-5-yl skupinu; a R6 znamená di-C í^alky lami noskup inu.
10. Derivát 1,2-ethandiolu obecného vzorce
OR28 nebo jeho sůl, kde
Rla skupiny, v počtu n, mohou mít stejný nebo různý význam, a každá znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, Ci^alkylskupiny, Ci_6alkoxyskupinu nebo fenylskupinu;
R2a znamená atom vodíku nebo Ci_6alkylskupinu, Ct^acylskupinu, tetrahydropyranylskupinu nebo aryl-C ^alkylskupinu;
R6a znamená Ci^alkylem substituovanou aminoskupinu nebo pyrrolylskupinu, pyrrolidinylskupinu, piperidylskupinu, piperazinylskupinu, imidazolylskupinu, pyrazolylskupinu, pyridylskupinu, tetrahydropyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, morfolinylskupinu, thiomorfolinylskupinu, chinolylskupinu, chinolidinylskupinu, tetrahydrochinolinylskupinu, tetrahydroizochinolinylskupinu, chinuklidinylskupinu, thiazolylskupinu, tetrazolylskupinu, thiadiazolylskupinu, pyrrolinylskupinu, imidazolinylskupinu, imidazolidinylskupinu, pyrazolinylskupinu, pyrazolidinylskupinu, purinylskupinu, indazolylskupinu, furylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyranylskupinu, izobenzofurylskupinu, oxazolylskupinu, benzofurylskupinu, indolylskupinu, benzimidazolylskupinu, benzoxazolylskupinu, benzothiazolylskupinu, chinoxalylskupinu, dihydrochinoxalinylskupinu, 2,3-dihydrobenzothienylskupinu, 2,3-dihydrobenzopyrrolylskupinu, 2,3-dihydro-4H-l-thianaftylskupinu, 2,3-dihydrobenzofurylskupinu, benzo[b]dioxanylskupinu, imidazo[2,3-a]pyridylskupinu, benzo[b]piperazinylskupinu, chromenylskupinu, izothiazolylskupinu, izoxazolylskupinu, thiadiazolylskupinu, oxadiazolylskupinu, pyridazinylskupinu, izoindolylskupinu nebo izochinolylskupinu; a
-32CZ 293528 B6 n znamená číslo od 1 do 5.
11. Derivát 1,2-ethandiolu nebo jeho sůl podle nároku 10, kde skupiny Rla, v počtu n, mohou mít stejný nebo různý význam a každá znamená Ci^alkylskupinu; a n znamená číslo od 1 do 5.
12. Derivát 1,2-ethandiolu nebo jeho sůl podle nároku 10, kde skupiny Rla, v počtu n, mohou mít stejný nebo různý význam a každá znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu; a n znamená číslo od 1 do 5.
13. Derivát 1,2-ethandiolu nebo jeho sůl podle nároku 10, kde Rla znamená atom fluoru; n znamená číslo od 1 do 5.
14. Derivát 1,2-ethandiolu nebo jeho sůl podle nároku 10, kde RIa je atom fluoru vázaný v poloze 6; R2a je atom vodíku; Ci^alkylem substituovaná aminoskupina substituentu R6a je diethylaminoskupina; a n znamená číslo 1.
15. Derivát 1,2-ethandiolu nebo jeho sůl podle nároku 10, kde Rla je atom fluoru vázaný v poloze 4; R2a je atom vodíku; C^alkylem substituovaná aminoskupina substituentu R6a je diethylaminoskupina; a n znamená číslo 1.
16. Derivát 1,2-ethandiolu nebo jeho sůl podle nároku 14 nebo 15, kde derivát 1,2-ethandiolu je opticky aktivní sloučeninou.
17. Derivát 1,2-ethandiolu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle kteréhokoliv nároku 10 až 16 pro použití jako látka potenciující aktivitu nervového růstového faktoru.
18. Kompozice pro léčení chorob vyvolaných degenerací centrálního nebo periferního nervového systému, jako je senilní demence Alzheimerova typu, Huntingtonova chorea, amyotrofická laterální skleróza, neuropatie, Riley-Dayův syndrom a traumatické poškození nervů, vyznačující se tím, že obsahuje derivát 1,2-ethandiolu obecného vzorce I
R3R
7 i 16
R1-CHCH-0----[-C-]n-Rb(I)
I 2l
ORZR nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, kde
R1 znamená fenylovou, naftylovou, indanylovou, indenylovou, tetrahydronaftylovou nebo heterocyklickou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z atomů halogenu, popřípadě substituované aminoskupiny, Ci^alkylskupiny, arylskupiny aryl-Cj^alkylskupiny, C]_6alkoxyskupiny, aryl-Cj^alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, karbamoyloxyskupiny, Cí^alkylthioskupiny, C2_6alkenylskupiny, C2_6alkenyloxyskupiny, aryl-Ci_6alkylthioskupiny, aryl-Ci_6alkylsulfonylskupiny, arylsulfonylskupiny, Ci_6alkylsulfonylaminoskupiny, arylsulfonylaminoskupiny, chráněné aminoskupiny, chráněné nebo nechráněné hydroxyskupiny, nitroskupiny, oxoskupiny a Ci_4alkylendioxyskupiny;
R2 znamená atom vodíku, Ci_6alkylskupinu, Cj_6acylskupinu, tetrahydropyranylskupinu nebo aryl-Ci_6alkylskupinu;
R3 znamená atom vodíku nebo C^alkylskupinu;
-33CZ 293528 B6
R4 skupiny, v počtu n, mohou mít stejný nebo různý význam a každá znamená atom vodíku nebo Ci-éalkylskupinu;
R5 skupiny, v počtu n, mohou mít stejný nebo různý význam a každá znamená atom vodíku nebo Ci_6alkylskupinu;
R6 znamená amoniovou skupinu, aminoskupinu nebo dusík obsahující heterocyklickou skupinu, kde aminoskupina nebo dusík obsahující heterocyklická skupina je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z atomů halogenu, chráněné nebo nechráněné hydroxyskupiny, chráněné nebo nechráněné karboxyskupiny, chráněné nebo nechráněné aminoskupiny, Ci_6alkylskupiny, která je popřípadě substituována chráněnou nebo nechráněnou hydroxyskupinou, halogensubstituovanou nebo nesubstituovanou arylskupinou, halogensubstituovanou nebo nesubstituovanou aroylskupinou, Ci^alkoxysubstituovanou nebo nesubstituovanou Ci_6alkoxyskupinou, halogenC í^alky 1skupinou, Ci^acylskupinou, aryl-Ci_4alkylskupinou, aiyl-C2-4alkenylskupinou, heterocyklickou skupinou, heterocyklylkarbonylskupinou, oxoskupinou, C]_6alkylsulfonylskupinou, arylsulfonylskupinou nebo amoniovou skupinou;
substituenty aminoskupiny v R1 a substituenty aminoskupiny v R6 zahrnují chráněnou nebo nechráněnou hydroxyskupinu, Ci_6alkylskupinu, která je popřípadě substituovaná chráněnou nebo nechráněnou hydroxylovou nebo karboxylovou skupinou, cykloalkylskupinu, arylskupinu, C|_6acylskupinu, aryl-Ci_4alkylskupinu, heterocyklickou skupinu, oxosubstituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklylkarbonylovou skupinu, adamantylskupinu, Cí^alkylsulfonylskupinu a arylsulfonylskupinu;
pod heterocyklickými skupinami nebo heterocyklylskupinami uvedenými výše se rozumějí pyrrolylskupina, pyrrolidinylskupina, piperidylskupina, piperazinylskupina, imidazolylskupina, pyrazolylskupina, pyridylskupina, tetrahydropyridylskupina, pyrimidinylskupina, morfolinylskupina, thiomorfolinylskupina, chinolylskupina, chinolidinylskupina, tetrahydrochinolinylskupina, tetrahydroizochinolinylskupina, chinuklidinylskupina, thiazolylskupina, tetrazolylskupina, thiadiazolylskupina, pyrrolinylskupina, imidazolinylskupina, imidazolidinylskupina, pyrazolinylskupina, pyrazolidinylskupina, purinylskupina, indazolylskupina, furylskupina, thienylskupina, benzothienylskupina, pyranylskupina, izobenzofurylskupina, oxazolylskupina, benzofurylskupina, indolylskupina, benzimidazolyiskupina, benzoxazolylskupina, benzothiazolylskupina, chinoxalylskupina, dihydrochinoxalinylskupina, 2,3-dihydrobenzothienylskupina, 2,3-dihydrobenzopyrrolylskupina, 2,3-dihydro-4H-l-thianaftylskupina, 2,3-dihydrobenzofurylskupina, benzo[b]dioxanylskupina, imidazo[2,3-a]pyridylskupina, benzo[b]piperazinylskupina, chromenylskupína, izothiazolylskupina, izoxazolylskupina, thiadiazolylskupina, oxadiazolylskupina, pyridazinylskupina, izoindolylskupina nebo izochinolylskupina;
pod dusík obsahujícími heterocyklickými skupinami uvedenými výše se rozumějí pyrrolylskupina, pyrrolidinylskupina, piperidylskupina, piperazinylskupina, imidazolylskupina, pyrazolylskupina, pyridylskupina, tetrahydropyridylskupina, pyrimidinylskupina, morfolinylskupina, thiomorfolinylskupina, chinolylskupina, chinolidinylskupina, tetrahydrochinolinylskupina, tetrahydroizochinolinylskupina, chinuklidinylskupina, thiazolylskupina, tetrazolylskupina, thiadiazolylskupina, pyrrolinylskupina, imidazolinylskupina, imidazolidinylskupina, pyrazolinylskupina, pyrazolidinylskupina, purinylskupina nebo indazolylskupina,
CZ19971249A 1994-10-25 1995-10-20 Kompozice pro potenciaci aktivity nervového růstového faktoru a léčení chorob vyvolaných degenerací centrálního nebo periferního nervového systému a deriváty �Ź@@ethandiolu CZ293528B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6284273A JPH08268883A (ja) 1994-10-25 1994-10-25 １−フェニル−１，２−エタンジオール誘導体またはそ の塩を含有する神経成長因子の作用増強剤
JP28427294 1994-10-25
PCT/JP1995/002162 WO1996012717A1 (en) 1994-10-25 1995-10-20 Potentiator for nerve growth factor activity containing 1,2-ethanediol derivative or salt thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ124997A3 CZ124997A3 (en) 1997-10-15
CZ293528B6 true CZ293528B6 (cs) 2004-05-12

Family

ID=26555404

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19971249A CZ293528B6 (cs) 1994-10-25 1995-10-20 Kompozice pro potenciaci aktivity nervového růstového faktoru a léčení chorob vyvolaných degenerací centrálního nebo periferního nervového systému a deriváty �Ź@@ethandiolu

Country Status (16)

Country Link
US (6) US5807887A (cs)
EP (3) EP1223169A1 (cs)
JP (1) JP3218247B2 (cs)
KR (1) KR100447738B1 (cs)
AU (1) AU700561B2 (cs)
CA (1) CA2202032C (cs)
CZ (1) CZ293528B6 (cs)
DE (2) DE69525063T2 (cs)
DK (2) DK1020427T3 (cs)
ES (2) ES2171559T3 (cs)
HU (1) HU226980B1 (cs)
NZ (1) NZ294328A (cs)
PL (2) PL187490B1 (cs)
RO (1) RO119196B1 (cs)
TW (1) TW341570B (cs)
WO (1) WO1996012717A1 (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ302083B6 (cs) * 1999-06-11 2010-09-29 Toyama Chemical Co., Ltd. N-Alkoxyalkyl-N, N-dialkylaminový derivát nebo jeho sul a farmaceutická kompozice s jeho obsahem pro lécení neurodegenerativních chorob

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU226980B1 (en) * 1994-10-25 2010-04-28 Toyama Chemical Co Ltd Use of 1,2-ethanediol derivatives or salts thereof for the preparation of pharmaceutical compositions having nerve growth factor (nfg) potentiator activity
WO1997039740A1 (en) * 1996-04-22 1997-10-30 Toyama Chemical Co., Ltd. Patch containing 1,2-ethanediol derivatives or salts thereof
AU1506499A (en) * 1997-12-12 1999-07-05 Toyama Chemical Co. Ltd. Alkyl ether derivatives or salts thereof and calcium antagonists containing the same
JP4549452B2 (ja) * 1997-12-12 2010-09-22 富山化学工業株式会社 アルキルエーテル誘導体またはその塩並びにそれらを含有するカルシウム拮抗剤
AU9235101A (en) * 2000-10-10 2002-04-22 Toyama Chemical Co Ltd Remedies for retinal nerve diseases containing 1,2-ethanediol derivatives or salts thereof
BRPI0213393B8 (pt) * 2001-10-19 2021-05-25 Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd derivados de éter alquílico, ou um de seus sais, processo para produzir um derivado de éter alquílico, derivado de alquil-amida, ou um de seus sais, e, composição farmacêutica
HUE041842T2 (hu) 2002-06-14 2019-05-28 Toyama Chemical Co Ltd Gyógyászati készítmény agymûködés javítására
CA2519227C (en) 2003-03-19 2013-12-03 Biogen Idec Ma Inc. Nogo receptor binding protein
US8486893B2 (en) 2004-06-24 2013-07-16 Biogen Idec Ma Inc. Treatment of conditions involving demyelination
HRP20131066T1 (hr) 2005-07-08 2013-12-06 Biogen Idec Ma Inc. Sp35 antitijela i njihova upotreba
EP2068866A4 (en) 2006-07-24 2010-04-07 Biogen Idec Inc METHODS FOR PROMOTING MYELINIZATION, NEURONAL SURVIVAL AND DIFFERENTIATION OF OLIGODENDROCYTES BY ADMINISTERING SP35 OR TRKA ANTAGONISTS
WO2009048605A1 (en) * 2007-10-11 2009-04-16 Biogen Idec Ma Inc. Methods for treating pressure induced optic neuropathy, preventing neuronal degeneration and promoting neuronal cell, survival via administration of lingo-1 antagonists and trkb agonists
WO2009061500A1 (en) * 2007-11-08 2009-05-14 Biogen Idec Ma Inc. Use of lingo-4 antagonists in the treatment of conditions involving demyelination
CA2729961C (en) 2008-07-09 2018-05-01 Biogen Idec Ma Inc. Li113, li62 variant co2, anti-lingo antibodies
KR102142161B1 (ko) 2012-05-14 2020-08-06 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 운동 뉴런 관련 병태 치료용 lingo-2 길항제
JP2018504400A (ja) 2015-01-08 2018-02-15 バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドＢｉｏｇｅｎ ＭＡ Ｉｎｃ． Ｌｉｎｇｏ‐１拮抗薬及び脱髄障害の治療のための使用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3894058A (en) * 1974-05-17 1975-07-08 Hoechst Co American Tetrahydrobenzofuranylphenoxypropylamines
US5254595A (en) * 1988-12-23 1993-10-19 Elf Sanofi Aryloxypropanolaminotetralins, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ232493A (en) * 1989-02-14 1992-06-25 Toyama Chemical Co Ltd Aryl- or heterocyclyl-substituted 1,2-ethanediol derivatives and pharmaceutical compositions
US5280032A (en) * 1989-02-14 1994-01-18 Toyama Chemical Co., Ltd. 1,2-ethanediol derivative and salt thereof, process for producing the same, and cerebral function-improving agent comprising the same
JP3044055B2 (ja) * 1990-08-09 2000-05-22 富山化学工業株式会社 １，２―エタンジオール誘導体およびその塩
JPH05230103A (ja) * 1992-02-18 1993-09-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd ガングリオシド化合物
HU226980B1 (en) * 1994-10-25 2010-04-28 Toyama Chemical Co Ltd Use of 1,2-ethanediol derivatives or salts thereof for the preparation of pharmaceutical compositions having nerve growth factor (nfg) potentiator activity

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ302083B6 (cs) * 1999-06-11 2010-09-29 Toyama Chemical Co., Ltd. N-Alkoxyalkyl-N, N-dialkylaminový derivát nebo jeho sul a farmaceutická kompozice s jeho obsahem pro lécení neurodegenerativních chorob

Also Published As

Publication number Publication date
US5932620A (en) 1999-08-03
CA2202032C (en) 2009-06-16
EP1020427B1 (en) 2003-10-01
JP3218247B2 (ja) 2001-10-15
US5807887A (en) 1998-09-15
US6103754A (en) 2000-08-15
PL187490B1 (pl) 2004-07-30
RO119196B1 (ro) 2004-05-28
CZ124997A3 (en) 1997-10-15
AU3709795A (en) 1996-05-15
DE69531877T2 (de) 2004-07-29
PL187004B1 (pl) 2004-04-30
DE69525063D1 (de) 2002-02-21
ES2171559T3 (es) 2002-09-16
DK0790246T3 (da) 2002-03-18
DK1020427T3 (da) 2004-02-09
DE69531877D1 (de) 2003-11-06
EP0790246B1 (en) 2002-01-16
PL319940A1 (en) 1997-09-01
US5968935A (en) 1999-10-19
NZ294328A (en) 1998-06-26
DE69525063T2 (de) 2002-08-14
KR970707114A (ko) 1997-12-01
TW341570B (en) 1998-10-01
AU700561B2 (en) 1999-01-07
US5922721A (en) 1999-07-13
EP0790246A4 (en) 1998-03-11
CA2202032A1 (en) 1996-05-02
EP1020427A1 (en) 2000-07-19
KR100447738B1 (ko) 2005-09-20
EP0790246A1 (en) 1997-08-20
EP1223169A1 (en) 2002-07-17
WO1996012717A1 (en) 1996-05-02
HU226980B1 (en) 2010-04-28
US6034119A (en) 2000-03-07
ES2208156T3 (es) 2004-06-16
HUT77361A (hu) 1998-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ293528B6 (cs) Kompozice pro potenciaci aktivity nervového růstového faktoru a léčení chorob vyvolaných degenerací centrálního nebo periferního nervového systému a deriváty �Ź@@ethandiolu
US6486153B1 (en) Phenylindole derivatives as 5-HT2A receptor ligands
CA2055947C (en) Condensed heterocyclic compounds, their production and use
PT1249233E (pt) Antagonistas de y5 de npy
JPH08502275A (ja) ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用複素環式縮合安息香酸誘導体
PL151889B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of thaizole
CZ290784B6 (cs) Pyrido[3,2-e]pyrazinony, způsoby jejich výroby a pouľití a farmaceutické přípravky na jejich bázi
EP0307172A2 (en) Improvements in or relating to specific 5-HT3 antagonists
KR101443003B1 (ko) 정신병성 및 신경퇴행성 장애의 치료를 위한 ｎ-ａｃｈｒ의 콜린성 리간드로서의 (1-아자-비시클로[3.3.1]논-4-일)-[5-(1ｈ-인돌-5-일)-헤테로아릴]-아민
US8178672B2 (en) Synthesis of imidazooxazole and imidazothiazole inhibitors of p38 MAP kinase
JPWO1996012717A1 (ja) １，２−エタンジオール誘導体またはその塩を含有する神経成長因子の作用増強剤
JP2001512727A (ja) ５ｈｔ−１受容体のリガンドとしてのニ環式化合物
KR20120018383A (ko) 정신병성 및 신경퇴행성 장애의 치료를 위한 ｎ-ａｃｈｒ의 콜린성 리간드로서의 〔(1ｈ-인돌-5-일)-헤테로아릴옥시〕-(1-아자-비시클로〔3.3.1〕노난
EP1940823A2 (fr) Dérivés de la 1-amino-phtalazine substituee, leur préparation et leur application en thérapeutique
NZ249217A (en) Indole and 2-oxo-benzimidazole derivatives and medicaments
FI94959C (fi) Menetelmä valmistaa 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-1-/(5-metyyli-1H-imidatsol-4-yyli)-metyyli)/-1H-pyrido/4,3-b/-indol-1-onia
JPH064637B2 (ja) 新規なインドール誘導体
US5512566A (en) Tricyclic compounds having affinity for the 5-HT1A receptor
NO301327B1 (no) Tienocyklopentanonoksimetere, og farmasöytiske blandinger som inneholder dem
HU176066B (en) Process for producing 2,6-bis-bracket-amino-acylamino-bracket closed-benzo-square bracket-1,2-d.,5,4-d-comma above-square bracket closed-bis-thiasoles and 2-amino-6-bracket-amino-acylamino-bracket closed-benzo-square bracket-1,2-d., 5,4-d-comma above-square bracket closed-bis-thiasoles
JP2002037730A (ja) １，２−エタンジオール誘導体またはその塩を含有する神経成長因子の作用増強剤
CS226022B2 (cs) Způsob přípravy piperidinopropylových derivátů

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20091020