ES2208181T3 - Procedimiento para la purificacion de un derivado de acido 3-cefem-4-carboxilico. - Google Patents
Procedimiento para la purificacion de un derivado de acido 3-cefem-4-carboxilico.Info
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Abstract
Método para la asignación automática de armamento que comprende las etapas de: (I) provisión de una base de datos de tipos posibles de blancos móviles, incluyendo dicha base de datos para cada tipo de blanco un conjunto de tipos particulares de armamento en una disposición priorizada, asignándoseles a dichos tipos de blanco un ranking de prioridad; (II) provisión de una tabla de blancos de objetos detectados dentro de una zona protegida; (III) selección en dicha tabla de blancos de un blanco detectado con el ranking de prioridad más alto; (IV) realización de un proceso automático de asignación de armamento para dicho blanco seleccionado, incluyendo dicho proceso la selección de un tipo de arma disponible para el uso contra dicho blanco según dicha disposición priorizada; la realización de un cálculo de intercepción de prueba para dicho blanco empleando dicho tipo de arma seleccionado; y la determinación de si dicho blanco seleccionado ha sido neutralizado por dicha arma seleccionada, laselección de otro tipo de arma disponible para el uso contra dicho blanco según dicha disposición priorizada y la realización de un cálculo de intercepción de prueba para dicho blanco seleccionado empleando dicho otro tipo de arma disponible.
Description
Procedimiento para la purificación de un derivado
de ácido
3-cefem-4-carboxílico.
La invención se refiere a métodos para reducir la
cantidad de isómero E (trans) en el ácido
7-amino-3-(1-propen-1-il)-3-cefem-4-carboxílico
Z/E (cis/trans) de fórmula I
El isómero Z, ácido
7-amino-3-[(Z)-1-propen-1-il]-3-cefem-4-carboxílico
de fórmula Ia
es un producto intermedio clave para la
producción de antibióticos de amplio espectro altamente eficaces,
por ejemplo cefprozilo y BAY v 3522 de
fórmulas
Se sabe que la configuración Z (o cis) representa
la característica que determina la gama antibacteriana ventajosa.
Por consiguiente, una substancia activa con la proporción más
pequeña posible de isómero E (o trans) se desea para una eficacia
óptima. Por ejemplo, el isómero E no deseado de cefprozilo no debe
superar 11% de acuerdo con la Farmacopea de EE.UU.
Los procedimientos sintéticos para la producción
de estos antibióticos dan generalmente isómeros Z mezclados con
isómeros E.
Durante la síntesis del doble enlace a partir del
núcleo de cefalosporina correspondiente por medio de una reacción
de Wittig con acetaldehído, la relación de isómeros Z a E sólo
puede guiarse en la dirección deseada hasta una extensión
insatisfactoria: la Solicitud de Patente del Reino Unido 2 135 305
describe la producción de cefprozilo, partiendo de éster
benzhidrílico de ácido
7-[D-2-(t-butoxicarbonilamino)-2-(p-hidroxifenil)acetamido]-3-cefem-4-
carboxílico. En el Procedimiento 8 de esta Solicitud del Reino
Unido, el isómero trans se separa mediante cromatografía líquida de
alta resolución.
En USP 4 727 070, una mezcla Z/E de ácido
7-[D-2-amino-2-(Z y
E)-1-propen-1-il)cef-3-em-4-carboxílico
(cefprozilo) se libera del isómero E no deseado por medio de una
reacción con acetona y una redisociación subsiguiente hasta la
substancia activa. La purificación de un producto intermedio más
avanzado mediante cromatografía es costosa, y la purificación
mediante derivación química del producto final es, por supuesto, la
variante más costosa.
Menos costosa es la producción del producto
intermedio relativamente libre de isómero, a saber ácido
7-amino-3-[(Z)-1-propen-1-il]-3-cefem-4-carboxílico.
Sin embargo, la reacción de olefinizado, necesaria, no puede
avanzar de forma suficientemente selectiva hasta el compuesto Z
deseado. Por ejemplo, en la Solicitud de Patente del Reino Unido 2
173 798, o de forma similar en US 4.694.079, se obtiene hidrocloruro
de éster de benzhidrilo del ácido
7-amino-3-(1-propen-1-il)-3-cefem-4-carboxílico,
por ejemplo, como una mezcla Z/E 90/10 máximo en una reacción de
Wittig como una fase intermedia hasta el antibiótico cefprozilo. A
partir de este, tiene lugar la disociación del éster para producir
ácido
7-amino-3-[(Z)-1-propen-1-il)-3-cefem-4-carboxílico
con una proporción de isómero E de 9,7%. En el Ejemplo 4, la
relación de Z/E es 83/17. En EP-A-O
292 806, se produce ácido
7-amino-3-(1-propen-1-il)-3-cefem-4-carboxílico
con una relación Z/E máxima de 91/9. No se describe la purificación
adicional en la fase de este producto intermedio fundamental.
Se ha encontrado sorprendentemente que el ácido
7-amino-3-(1-propen-1-il)-3-cefem-4-carboxílico
Z/E de fórmula I con una proporción de E demasiado alta puede
convertirse en el compuesto de fórmula I con un contenido de E bajo
a través del hidrocloruro del compuesto de fórmula I.
En particular, la invención comprende un método
simple y eficaz para agotar ácido
7-amino-3-[(E)-1-propen-1-il]-3-cefem-4-carboxílico
en mezclas Z/E de ácido
7-amino-3-[1-propen-1-il]-3-cefem-4-carboxílico
formando una sal de fórmula I'
en la que el grupo propenilo tiene configuración
Z y E, a partir de un compuesto de fórmula I y ácido clorhídrico en
un disolvente o una mezcla de disolventes, en los que los isómeros
Z y E de fórmula I' tienen diferentes
solubilidades,
o
solubilizar al menos parte del hidrocloruro de
ácido
7-amino-3-[(E)-1-propen-1-
il]-3-cefem-4-carboxílico
en mezclas Z/E del compuesto de fórmula I' en un disolvente o una
mezcla de disolventes, en los que los isómeros Z y E tienen
solubilidades diferentes, y recuperar el isómero Z enriquecido de
fórmula I',
y opcionalmente convertir el compuesto obtenido
de fórmula I' en el compuesto libre de fórmula I con una cantidad
de E reducida ajustando el pH, o
el Procedimiento a) puede llevarse a cabo como
sigue:
La formación del hidrocloruro se lleva a cabo en
un disolvente o una mezcla de disolventes, en los que los isómeros
Z y E de fórmula I' tienen solubilidades diferentes.
El hidrocloruro de fórmula I' puede formarse en
un medio tanto prótico como aprótico. Si se trabaja en un sistema
acuoso, la mezcla Z/E del compuesto de fórmula I se disuelve en
agua o un disolvente orgánico acuoso tal como alcohol, por ejemplo
isopropanol, acuoso, acetona o acetonitrilo acuosos, añadiendo
ácido clorhídrico, y precipitando el hidrocloruro mediante la
adición de un contradisolvente orgánico. Contradisolventes
orgánicos adecuados son en particular nitrilos orgánicos tales como
acetonitrilo; cetonas, por ejemplo acetona; alcoholes, por ejemplo
metanol, etanol, uno de los propanoles y butanoles isómeros;
éteres, por ejemplo
terc-butil-metil-éter, éter
dietílico o tetrahidrofurano; o ésteres, por ejemplo acetato de
etilo o isopropilo, o mezclas de los mismos. Si se trabaja en un
sistema prácticamente libre de agua, la mezcla Z/E de fórmula I se
disuelve en forma concentrada en un alcohol, por ejemplo metanol o
isopropanol, con ácido clorhídrico libre de agua, y a continuación
se diluye con uno de los contradisolventes mencionados previamente,
con lo que cristaliza el producto enriquecido en Z cristalino.
De acuerdo con otra variante, el hidrocloruro de
fórmula I' puede suspenderse o disolverse en un disolvente o una
mezcla de disolventes en los que el isómero E de hidrocloruro de
ácido
7-amino-3-(1-propen-1-il)-3-cefem-4-carboxílico
es más soluble que el correspondiente isómero Z. Disolventes
adecuados son alcoholes, por ejemplo metanol, etanol o isopropanol,
o una sulfona, por ejemplo sulfolano. Se induce a continuación la
precipitación mediante, por ejemplo, el ajuste del producto de
solubilidad del isómero Z o E opcionalmente mediante la adición de
uno de los contradisolventes mencionados previamente, con lo que se
obtiene el hidrocloruro del compuesto de fórmula I' con una
cantidad de E reducida.
El hidrocloruro que está de ese modo muy mejorado
en su relación Z/E puede convertirse subsiguientemente de nuevo en
el compuesto de fórmula I de manera convencional, por ejemplo por
medio de ajuste del pH en agua hasta el punto isoeléctrico
aproximado.
Si una mezcla de ácido
7-amino-3-(1-propen-1-il)-3-cefem-4-carboxílico
Z y E de fórmula I se disuelve en agua en un álcali o un ácido y a
continuación se reprecipita fijando el pH en el punto isoeléctrico,
no existe mejora, sino en cambio un empeoramiento de la relación
Z/E (véanse las pruebas de comparación en los Ejemplos 11a y 11b).
Por otra parte, usando el hidrocloruro cristalino de ácido
7-amino-3-(1-propen-1-il)-3-cefem-4-carboxílico
de fórmula I', la relación Z/E se mejora de forma sorprendentemente
considerable. Los grados de agotamiento de compuesto E no deseado
son hasta 7%.
Los compuestos de fórmula I' pueden prepararse
según se describe mediante los presentes procedimientos conteniendo
diversas cantidades de isómeros Z/E, por ejemplo en una relación de
91:9 o menos, 92:8 o menos, convenientemente 94:6 o más, o 95:5 o
menos, 97:3 o menos; 99:1 o menos.
El hidrocloruro cristalino de fórmula I' es nuevo
y también forma parte de la invención. El hidrocloruro de fórmula
I' que tiene una relación Z/E de al menos 91:9 o menos también es
nuevo y forma parte de la invención.
El procedimiento a) es adecuado a escala
industrial.
En los siguientes Ejemplos, que ilustran la
invención más a fondo, pero de ningún modo limitan su alcance,
todas las temperaturas se dan en grados Celsius.
En los Ejemplos, se usan las siguientes
abreviaturas:
PACA = ácido
7-amino-3-[(Z/E)-1-propen-1-il]-3-cefem-4-carboxílico
Ejemplo
1a)
Una mezcla de 15 ml de HCl 5N en metanol y 30 ml
de acetonitrilo se enfría con agua de hielo. Se introducen en la
solución 15 g de PACA (relación Z/E = 85,4/14,6). Después de agitar
durante 5 minutos, se obtiene una solución. El baño de enfriamiento
se retira y la solución se diluye lentamente durante el transcurso
de 30 minutos con la adición gota a gota de 300 ml de acetonitrilo.
Después de añadir alrededor de 70 ml de acetonitrilo, la solución se
siembra con hidrocloruro de PACA. La suspensión de cristales
resultante se agita durante 1 hora más mientras se enfría con
hielo. El producto se aísla a través de un filtro de succión, se
lava dos veces, cada vez con 40 ml de acetonitrilo, y se seca en
una cámara de secado a vacío.
| Rendimiento: | 14,1 g |
| Cloruro: | 12,8% |
| Relación Z/E: | 89,9/10,1 |
Ejemplo
1b)
Se enfrían con agua de hielo 10 ml de
acetonitrilo y 5 ml de HCl acuoso concentrado, y se introducen
mientras se agita 5 g de PACA con una relación Z/E de 85,4/14,6.
Después de alrededor de 20 minutos, se obtiene una solución. La
solución se mezcla lentamente con 100 ml de acetonitrilo, con lo que
después de la adición de 30 ml del acetonitrilo, la solución se
siembra con el hidrocloruro de PACA. Después de la terminación de la
adición de acetonitrilo, la suspensión de cristales resultante se
agita durante una hora más mientras se enfría con hielo, y
subsiguientemente se filtra. El hidrocloruro se lava
subsiguientemente dos veces, cada vez con 15 ml de acetonitrilo, y
se seca.
| Rendimiento: | 3,4 g |
| Relación Z/E: | 92,8/7,2 |
Ejemplo
1c)
Se trata con 2 ml de metanol 1 g de hidrocloruro
de PACA con una relación Z/E de 89,1/10,1, con lo que se obtiene en
breve una solución. La cristalización vuelve a producirse
rápidamente. La suspensión se mezcla lentamente con 20 ml de
acetonitrilo. La suspensión de cristales se agita durante 1 hora más
mientras se enfría con hielo, y subsiguientemente se filtra. El
producto se lava dos veces, cada vez con 5 ml de acetonitrilo, y se
seca.
| Rendimiento: | 0,6 g |
| Relación Z/E: | 95,5/4,5 |
Ejemplo
1d)
Se suspende 1 g de hidrocloruro de PACA con una
relación Z/E de 89,9/10,1 por 2 ml de metanol, etanol e
isopropanol. Después de agitar durante una hora y enfriar con
hielo, la substancia sólida se aísla del modo habitual y se
seca.
\newpage
| Relación Z/E | |
| a) metanol | 97,2/2,8 |
| b) etanol | 91,1/8,9 |
| c) isopropanol | 92,5/7,5 |
Se introducen en 20 ml de agua 2 g de
hidrocloruro de PACA con una relación Z/E de 89,9/10,1. El valor
del pH de la suspensión es 0,9. La suspensión se ajusta
cuidadosamente hasta pH 3,5 con NaOH 2N. La suspensión se agita
durante 1 hora más mientras se enfría con hielo, el producto se
separa por filtración, se lava dos veces, cada vez con 5 ml de
agua, y se seca.
| Rendimiento: | 1,7 g |
| Relación Z/E: | 89,7/10,3 |
Ejemplo
11a
Se suspenden 3 g de PACA con una relación de Z/E
de 85,4/14,6 en 30 ml de agua. Se añaden alrededor de 6 ml de HCl
concentrado mientras se enfría con hielo, hasta que se obtiene una
solución. El valor del pH se ajusta subsiguientemente hasta pH 3,5
añadiendo cuidadosamente NaOH 5N sin enfriamiento externo. La
suspensión de cristales se agita a continuación durante 1 hora
mientras se enfría con hielo. El producto se separa por filtración,
se lava dos veces, cada vez con 10 ml de agua, y se seca en una
cámara de secado a vacío.
| Rendimiento: | 2,8 g |
| Relación Z/E: | 84,5/15,5 |
Ejemplo
11b)
Se suspenden 3 g de PACA con una relación Z/E de
82,6/17,6 en 50 ml de agua. Se añade NaOH 5N (alrededor de 2,5 ml)
mientras se agita hasta que se obtiene una solución (pH 8,7). El pH
se ajusta subsiguientemente hasta pH 3,5 añadiendo cuidadosamente
HCl concentrado, diluido hasta 1/1. La suspensión cristalina se
agita durante 1 hora o más mientras se enfría con hielo, y
subsiguientemente se aísla y se seca como se describe en el Ejemplo
3a).
| Rendimiento: | 2,9 g |
| Relación Z/E: | 81,8/18,2 |
Claims (3)
1. Procedimiento para el agotamiento de ácido
7-amino-3-[(E)-(1-propen-1-il)]-3-cefem-4-carboxílico
en mezclas de ácido
7-amino-3-[(Z)-1-propen-1-il]-3-cefem-4-carboxílico
y ácido
7-amino-3-[(E)-1-propen-1-il]-3-cefem-4-carboxílico,
que comprende formar el hidrocloruro de fórmula I'
en la que el grupo propenilo tiene configuración
Z y E, a partir de un compuesto de fórmula
I
en la que el grupo propenilo tiene configuración
Z y E, y ácido clorhídrico en un disolvente o una mezcla de
disolventes, en los que los isómeros Z y E de fórmula I' tienen
diferentes solubilidades,
o
solubilizar al menos parte del hidrocloruro de
ácido
7-amino-3-[(E)-1-propen-1-
il]-3-cefem-4-carboxílico
en mezclas Z/E del compuesto de fórmula I' en un disolvente o una
mezcla de disolventes, en los que los isómeros Z y E tienen
solubilidades diferentes, y recuperar el isómero Z enriquecido de
fórmula I',
y opcionalmente convertir el compuesto obtenido
de fórmula I' en el compuesto libre de fórmula I con una cantidad
de E reducida ajustando el pH.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el isómero Z enriquecido de fórmula I'
se recupera de la solución ajustando el producto de solubilidad
añadiendo opcionalmente un contradisolvente.
3. Uso de un compuesto de fórmula I' en un
procedimiento para el agotamiento de ácido
7-amino-3-[(E)-(1-propen-1-il)]-3-cefem-4-carboxílico
en mezclas de ácido
7-amino-3-[(Z)-1-propen-1-il]-3-cefem-4-carboxílico
y ácido
7-amino-3-[(E)-1-propen-1-il]-3-cefem-4-carboxílico
de acuerdo con la reivindicación 1.
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