ES2301079T3 - Forma cristalina de sal de amonio de cefdinir como intermedio par la preparacion de cefnidir puro. - Google Patents
Forma cristalina de sal de amonio de cefdinir como intermedio par la preparacion de cefnidir puro. Download PDFInfo
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Abstract
Sal de amonio cristalina de Cefdinir de fórmula (I) (Ver fórmula) caracterizada por el siguiente espectro difracción: (Ver tabla)
Description
Forma cristalina de sal de amonio de Cefdinir
como un intermedio para la preparación de Cefdinir puro.
La presente invención se refiere a
cefalosporinas, en particular a Cefdinir e intermedios para su
preparación.
El Cefdinir (nombre químico ácido
7-(Z)-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamido]-3-vinil-3-cefen-4-carboxilico)
es una cefalosporina semisintética de tercera generación con un
amplio espectro antibacteriano, particularmente eficaz contra
infecciones provocadas por estafilococos y estreptococos.
Este antibiótico es preparado a menudo a través
de procedimientos que comprenden la recuperación de intermedios,
por ejemplo, sales con ácidos y bases, que aumentan la pureza del
producto acabado sin necesidad de etapas adicionales de
purificación, como cromatografía, que serían dificultosas o costosas
a escala industrial.
El documento WO 2004/056835 describe una sal
cristalina de Cefdinir con ácido fosfórico, mientras que el
documento WO 02/098884 escribe sales cristalinas de Cefdinir con
ácido sulfúrico y ácido metanosulfónico.
El documento US 6350869 describe una sal
cristalina de Cefdinir con diciclohexilamina.
La sal de amonio de Cefdinir es citada en el
documento WO 2004/046154 (ejemplos 3 y 4) como un producto de
partida para la preparación de monohidrato de amorfo de Cefdinir,
pero no se describe su recuperación ni se proporciona ninguna
indicación acerca de su forma física.
Como es conocido, el anillo de
\beta-lactama de las cefalosporinas se abre en
soluciones acuosas neutras y básicas y las sales de amonio de
cefalosporinas en general son muy solubles en estas soluciones, por
lo tanto, la precipitación de cefalosporinas como sales de amonio
en forma pura y cristalina habitualmente es difícil.
Se ha encontrado ahora que añadiendo amoníaco a
soluciones o suspensiones acuosas de Cefdinir y aumentado
apropiadamente la resistencia iónica de las soluciones o
suspensiones, se pueden aislar sales de amonio cristalinas de
Cefdinir de fórmula (I)
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\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La sal se caracteriza por la siguiente
difracción de polvos por rayos X.
\vskip1.000000\baselineskip
El espectro es reproducido también gráficamente
en la Figura 1. La sal de amonio de Cefdinir tiene un espectro IR
(en KBr) con la extensión típica del ión de amonio a 3269 cm^{-1},
como se muestra en la figura 2. Además de ello, el espectro muestra
la extensión del grupo carbonilo del anillo de
\beta-lactama a 1747 cm^{-1} y la extensión del
grupo amido-carbonilo a 1668 cm^{-1}. El espectro
^{1}H-NMR (Figura 3) confirma la presencia del
ión de amonio.
La sal cristalina de la invención muestra una
doble refracción a la luz polarizada y tiene forma de prisma, cuyas
dimensiones son hasta 100-150 \mum.
La sal cristalina de la invención muestra una
elevada pureza por HPLC (mayor que 99,5%) y una buena
estabilidad.
La sal de la invención puede ser obtenida a
partir de una solución de Cefdinir en un disolvente acuoso, obtenido
añadiendo primero amoníaco acuosa, de forma que se ajuste el pH en
el intervalo de 6 a 8, preferentemente de 6 a 7, y aumentando
seguidamente la resistencia iónica de la solución con una sal
inorgánica.
Las soluciones acuosas de Cefdinir pueden ser
obtenidos disolviendo Cefdinir o sometiendo a tratamiento mezcla de
reacción para la preparación de Cefdinir a través de la
desprotección de los intermedios protegidos (según los métodos de
la bibliografía).
Los disolventes adecuados para la preparación de
la sal de la invención son agua o mezclas de agua con alcoholes
como metanol, etanol, n-propanol isopropanol,
n-butanol; con cetonas como acetona,
metil-etil-cetona (MEK); con éteres
miscibles en agua como tetrahidrofurano; con nitrilos como
acetonitrilo; con ésteres como acetato de metilo o acetato de
etilo. Es particularmente preferida la mezcla de disolventes que
consiste en agua y acetato de etilo.
Para conseguir la cristalización deben ser
usadas soluciones concentradas de Cefdinir preferentemente con una
concentración mayor que 15 g/l.
Si se desea, después de la adición de amoníaco,
la solución acuosa de Cefdinir puede ser tratada con carbono,
seguidamente filtrada o eluida a través de un cartucho que contenga
cartón o introducida en sílice de fase inversa o resinas de
adsorción y seguidamente eluida.
Las sales inorgánicas usadas para aumentar la
resistencia iónica de la solución se seleccionan, por ejemplo,
entre cloruro de sodio (NaCl), cloruro de amonio (NH_{4}Cl),
monohidrógeno-fosfato o
dihidrógeno-fosfato de sodio (Na_{2}HPO_{4} y
NaH_{2}PO_{4}) y dihidrógeno-fosfato de amonio
[(NH_{4})H_{2}PO_{4}].
La temperatura de cristalización varía en el
intervalo de -5ºC (si es compatible con el (o los)
disolvente(s) de la reacción) a temperatura ambiente,
preferentemente de 0ºC a 10ºC.
Pude ser ventajoso provocar la precipitación
mediante la adición de cristales de semillas de sal previamente
obtenida.
La sal de amonio de la invención es recuperada
por filtración y lavada con la misma mezcla de disolventes en la
que precipita el producto. Si se desea, la sal puede ser sometida a
un lavado final con uno de los disolventes orgánicos usados como
co-disolventes, preferentemente isopropanol. El
producto finalmente se seca en una estufa estática o rotatoria, a
20-40ºC bajo vacío.
La sal cristalina de Cefdinir se caracteriza por
una elevada pureza por HPLC (mayor que 99,5%) y una completa
solubilidad en agua.
La sal cristalina de la invención puede ser
convenientemente usada en un procedimiento para la preparación de
monohidrato de Cefdinir o la forma A cristalina con una pureza
elevada, mediante la disolución de la sal en agua o en disolventes
de agua/miscible con agua como se describió anteriormente, seguido
de una acidificación con un ácido mineral, por ejemplo, ácido
clorhídrico.
El contraión inorgánico de amonio aumenta la
solubilidad y la velocidad de disolución de Cefdinir en agua o
agua/disolventes miscibles en agua y permite evitar la degradación
provocada por las tensiones del pH (cantidad excesiva de base, pH
local elevado a continuación de la adición de la base) que se
produce en los procedimientos de purificación que parten de
Cefdinir (amorfo, forma A cristalina de la patente Fujisawa US
4935507 e hidrato) o sus sales (fosfato, sulfato, metansulfonato y
diciclohexilamina).
La invención se ilustrara seguidamente más en
detalle por medio de algunos ejemplos.
Figura 1: espectro de rayos X de sal de amonio
de Cefdinir.
Figura 2: espectro IR de sal de amonio de
Cefdinir (registrado en un espectrómetro Perkin Elmer Spectrum 1000
en KBr al 1%, 16 exploraciones, resolución de 4 cm^{-1}).
Figura 3: espectro ^{1}H-NMR
de sal de amonio de Cefdinir registrado en DMSO-d_{6}
después de 16 exploraciones en un espectrómetro de mercurio Varian
de 300 MHz.
Ejemplo
1
Se pone en suspensión fosfato de Cefdinir (10 g)
en agua (112,5 ml) y se añaden gota a gota acetato de etilo (7,5
ml) y seguidamente se diluye con solución diluida de hidróxido de
amonio, ajustando el pH a 6,5 y manteniendo la temperatura a 5ºC
hasta que se obtiene una solución. Se añaden cristales semillas de
sal de amonio de Cefdinir y la solución se agita lentamente a 5ºC
durante 1 hora. El producto cristalizado se filtra y se lava primero
con agua y seguidamente con isopropanol. Después de secar se
obtiene sal de amonio cristalina de Cefdinir (4 g) con una elevada
pureza. Pureza por HPLC = 99,8%; ensayo = 94,4% (KBr) 3269, 1747,
1668 cm^{-1}.
Ejemplo
2
Se pone en suspensión Cefdinir en bruto (10 g)
en agua (170 ml) y acetato de etilo (12 ml) y seguidamente se añade
gota a gota una solución diluida de hidróxido de amonio, ajustando
el pH a 6,5 y manteniendo la temperatura a 5ºC hasta que se obtiene
una solución. Se añaden dihidrógeno-fosfato de
amonio (5,8 g) y cristales semillas de sal de amonio de Cefdinir y
la solución se agita lentamente a 5ºC durante 1 hora y se ajusta el
pH a 6,5 mediante la adición de una solución diluida de hidróxido
de amonio. El producto cristalizado se filtra y se lava primero con
agua y seguidamente con isopropanol. Después de secar se obtiene sal
de amonio cristalina de Cefdinir (6,5 g) igual a la del producto
del Ejemplo 1, con una pureza elevada.
Ejemplo
3
Se pone en suspensión Cefdinir en bruto (10 g)
en agua (170 ml) y acetato de etilo (12 ml), seguidamente se añade
gota a gota una solución diluida de hidróxido de amonio, ajustando
el pH a 6,5 y manteniendo la temperatura a 5ºC, hasta que se
obtiene una solución. Se añaden dihidrógeno-fosfato
de amonio (11,6 g) y cristales semillas de sal de amonio de
Cefdinir y la solución se agita lentamente a 5ºC durante 1 hora,
manteniendo el pH a 6,5 mediante la adición de una solución diluida
de hidróxido de amonio. El producto cristalizado se filtra y se
lava primero con agua y seguidamente con alcohol isopropílico.
Después de secar se obtiene sal de amonio cristalina de Cefdinir (8
g) igual a la del producto del Ejemplo 1, con una pureza
elevada.
Ejemplo
4
Se pone en suspensión Cefdinir en bruto (10 g)
en agua (170 ml) y acetato de etilo (12 ml), seguidamente se añade
gota a gota una solución diluida de hidróxido de amonio, ajustando
el pH a 6,5 y mantenido la temperatura a 5ºC, hasta que se obtiene
una solución. Se añaden hidrógeno-fosfato de amonio
(17,4 g) y cristales semillas de sal de amonio de Cefdinir y la
mezcla se agita lentamente a 5ºC durante 1 hora, ajustando el pH a
6,5 mediante la adición de una solución diluida de hidróxido de
amonio. El producto cristalizado se filtra y se lava primero con
agua y seguidamente con isopropanol. Después de secar se obtiene sal
de amonio cristalina de Cefdinir (9,4 g) igual a la del producto
del Ejemplo 1, con una pureza elevada.
Ejemplo
5
Se pone en suspensión fosfato de Cefdinir (10 g)
en agua (112,5 ml) y acetato de etilo (7,5 ml), seguidamente se
añade gota a gota una solución diluida de hidróxido de amonio,
ajustando el pH a 6,5 y manteniendo la temperatura a 5ºC, hasta que
se obtiene una solución. Se añaden
dihidrógeno-fosfato de amonio (7,5 g) y cristales
semillas de sal de amonio de Cefdinir y la mezcla se agita
lentamente a 5ºC durante 1 hora, ajustando el pH a 6,5 mediante la
adición de solución diluida de hidróxido de amonio. El producto
cristalizado se filtra y se lava primero con agua y seguidamente
con isopropanol. Después de secar se obtiene sal de amonio
cristalina de Cefdinir (6,2 g) igual a la del producto del Ejemplo
1, con una pureza elevada.
Ejemplo
6
Se pone en suspensión fosfato de Cefdinir (10 g)
en agua (112,5 ml) y acetato de etilo (7,5 ml), seguidamente se
añade gota a gota una solución diluida de hidróxido de amonio,
ajustando el pH a 6,5 y mantiene la temperatura a 5ºC, hasta que se
obtiene una solución. Se añaden dihidrógeno-fosfato
de amonio (14 g) y cristales semillas de sal de amonio de Cefdinir
y la solución se agita lentamente a 5ºC durante 1 hora, manteniendo
el pH a 6,5 mediante la adición de solución diluida de hidróxido de
amonio. El producto cristalizado se filtra y se lava primero con
agua y seguidamente con isopropanol. Después de secar se obtiene sal
de amonio cristalina de Cefdinir (5,9 g) igual a la del producto
del Ejemplo 1, con una pureza elevada.
Ejemplo
7
Se pone en suspensión fosfato de Cefdinir (10 g)
en agua (112,5 ml) y acetato de etilo (7,5 ml), seguidamente se
añade gota a gota una solución diluida de hidróxido de amonio,
ajustando el pH a 6,5 y manteniendo la temperatura a 5ºC, hasta que
se obtiene una solución. Se añaden mono
hidrógeno-fosfato de sodio (14,4 g) y cristales
semillas de sal de amonio de Cefdinir y la solución se agita
lentamente a 5ºC durante 1 hora. El producto cristalizado se filtra
y se lava primero con agua y seguidamente con isopropanol. Después
de secar se obtiene sal de amonio cristalina de Cefdinir (5,5 g)
igual a la del producto del Ejemplo 1, con una pureza elevada.
Ejemplo
8
Se pone en suspensión Cefdinir en bruto (10 g)
en agua (170 ml) y acetato de etilo (12 ml), seguidamente se añade
gota a gota una solución diluida de hidróxido de amonio, ajustando
el pH a 6,5 y manteniendo la temperatura a 5ºC, hasta que se
obtiene una solución. Se añaden cloruro de amonio (20 g) y cristales
semillas de sal de amonio de Cefdinir y la solución se agita
lentamente a 5ºC durante 1 hora, ajustando el pH a 6,5 mediante la
adición de una solución diluida de hidróxido de amonio. El producto
cristalizado se filtra y se lava primero con agua y seguidamente
con isopropanol. Después de secar se obtiene sal de amonio
cristalina de Cefdinir (8,9 g) igual a la del producto del Ejemplo
1, con una pureza elevada.
Ejemplo
9
Se pone en suspensión Cefdinir en bruto (10 g)
en agua (170 ml) y acetato de etilo (12 ml), seguidamente se añade
gota a gota una solución diluida de hidróxido de amonio, ajustando
el pH a 6,5 y mantenido la temperatura a 5ºC, hasta que se obtiene
una solución. Se añaden cloruro de sodio (30 g) y cristales semillas
de sal de amonio de Cefdinir y la solución se agita lentamente a
5ºC durante 1 hora, ajustando el pH a 6,5 mediante la adición de
una solución diluida de hidróxido de amonio. El producto
cristalizado se filtra y se lava primero con agua y seguidamente
con isopropanol. Después de secar se obtiene sal de amonio
cristalina de Cefdinir (9,1 g) igual a la del producto del Ejemplo
1, con una pureza elevada.
Ejemplo
10
Se disuelve sal de amonio de Cefdinir (10 g) en
agua saturada con acetato de etilo (630 ml) a una temperatura de
5ºC y la solución se trata con carbono activo. El pH de la solución
clarificada se ajusta a 2,5 con ácido clorhídrico diluido. El
producto cristalizado se filtra y se lava secuencialmente con agua y
seguidamente con isopropanol. Después de cercar, se obtiene
monohidrato de Cefdinir cristalino (8,7 g) con una pureza
elevada.
Agua (K.F.) = 55%. IR: (KBr) 3300, 1786, 1752,
1667, 1610, 1544 cm^{-1}.
\newpage
Ejemplo
11
Se disuelve sal de amonio de Cefdinir (10 g) en
agua saturada con acetato de etilo (330 ml) a una temperatura de
5ºC y la solución se trata con carbono activo. La temperatura de la
solución clarificada se ajusta a 35ºC y el pH se ajusta a 2,2
mediante la adición de ácido clorhídrico diluido. El producto
cristalizado se filtra y se lava con agua. Después de cercar, se
obtiene la forma A cristalina de Cefdinir (8,2 g) con una pureza
elevada. El producto resultante es cristalino y muestra un espectro
IR (KBr: 1765, 1685, 1543 cm^{-1}) y un difractograma de rayos X
igual a los descritos en el Ejemplo 4 del documento US
4.935.507.
Claims (2)
1. Sal de amonio cristalina de Cefdinir de
fórmula (I)
caracterizada por el siguiente espectro
difracción:
2. Uso de la sal de la reivindicación 1, para la
preparación de Cefdinir.
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