ES2208284T3 - Procedimiento para la preparacion de derivados del acido bifenil-2-carboxilico. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de derivados del acido bifenil-2-carboxilico.Info
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Abstract
Procedimiento para preparar derivados del ácido bifenil-2- -carboxílico de **fórmula** en la que R1 y R2, idénticos o diferentes, significan hidrógeno, alquilo de C1-C6, que puede estar eventualmente sustituido con halógeno, alcoxi de C1-C6, acilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6-carbonilo, COOH, fenilo, bencilo, halógeno, hidroxi, nitro o amino, o en la que R1 y R2, junto con los átomos de carbono adyacentes del anillo de fenilo, forman un carbociclo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que puede estar eventualmente sustituido con alquilo de C1- C4, halógeno, COOH, fenilo o hidroxi; caracterizado porque un derivado de (2-oxazolinil)-2- bifenilo de **fórmula** en la que R1 y R2 tienen el significado precedentemente mencionado y ROx representa un radical oxazolin-2-ilo, que puede estar eventualmente sustituido una, dos, tres o cuatro veces con uno o más de los radicales alquilo de C1-C6, que puede estar eventualmente sustituido con halógeno, hidroxi o alcoxi de C1-C4, representa alcoxi de C1-C6, fenilo, que puede estar eventualmente sustituido con alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, hidroxi, nitro o amino, representa bencilo, piridilo o alcoxi de C1-C6- carbonilo, se saponifica con ácido clorhídrico a temperatura elevada bajo presión, en presencia de un disolvente orgánico inerte que es inmiscible con agua.
Description
Procedimiento para la preparación de derivados
del ácido bifenil-2-carboxílico.
La invención se refiere a un procedimiento que
puede utilizarse a escala industrial para preparar derivados de
ácido bifenil-2-carboxílico (I)
en los que R^{1} y R^{2} pueden tener los
significados dados en la memoria y
reivindicaciones.
Los ácidos
bifenil-2-carboxílicos de fórmula
(I) tienen gran importancia como productos intermedios en la
producción de sustancias activas farmacéuticamente interesantes,
particularmente en la producción de sustancias farmacéuticas que
pueden utilizarse como antagonistas de la
angiotensina-II.
Procedimientos para preparar el ácido
bifenil-2-carboxílico y sus
derivados (I) son conocidos por el estado conocido de la técnica. Un
acceso esencial para el fundamento de la invención se efectúa según
el acoplamiento de compuestos de Grignard aromáticos (II) con
(2-metoxifenil)-2-oxazolinas
eventualmente sustituidas (III) de acuerdo con el Esquema 1,
descrito por Meyers et al. (por ejemplo Tetrahedron (1985)
Vol. 41, 837-860), obteniéndose en primer lugar los
correspondientes derivados de
2-(oxazolinil)-2-bifenilo (IV).
En este caso, el grupo R^{Ox} representa un
radical oxazolin-2-ilo eventualmente
sustituido. La definición de los radicales R^{1} y R^{2} puede
deducirse del final de la memoria así como de las reivindicaciones.
Por saponificación de las oxazolinas (IV) se logra la conversión en
los correspondientes ácidos carboxílicos de fórmula (I). Esta
saponificación de (IV) puede discurrir por dos vías de reacción
diferentes, desde un punto de vista formal. En el Esquema 2 estas
vías de reacción se ilustran a título de ejemplo con referencia a la
preparación del ácido
bifenil-2-carboxílico, partiendo de
la bifenil-oxazolina no sustituida en el radical
oxazolina (es decir, R^{1} y R^{2} = hidrógeno; R^{Ox} =
oxazolin-2-ilo).
La saponificación de la oxazolina en condiciones
de reacción conocidas por el estado conocido de la técnica conduce
en una primera etapa a la formación del aminoéster (Vb) (Meyers et
al. J. Org. Chem. (1974) Vol. 39,
2787-2793). El aminoéster (Vb) puede saponificarse a
continuación, en una segunda etapa de reacción, por ejemplo por
ebullición durante varias horas en lejía de sosa al
10-25%, para dar el ácido carboxílico (I).
No obstante, para un procedimiento de preparación
a gran escala, es deseable realizar el proceso de saponificación
como un proceso de un solo recipiente. La saponificación ácida en un
proceso de un solo recipiente (por ejemplo de acuerdo con el
documento EP 59983) realizado en base a los procedimientos conocidos
por el estado conocido de la técnica conduce, sin embargo, sólo a
resultados no satisfactorios cuando se lleva a cabo a gran
escala.
Se observó que en virtud de la baja solubilidad
en los disolventes a utilizar de acuerdo con el estado conocido de
la técnica (por ejemplo, ácido clorhídrico acuoso de acuerdo con el
documento EP 59983) el aminoéster (Vb) precipita parcialmente
después de formarse. En el mecanismo de agitación así como en las
paredes del recipiente de reacción se produce un precipitado de
(Vb). Esto hace que se separe el aminoéster (Vb) sucesivamente de la
solución de reacción y, en virtud de la mala solubilidad, no está
entonces ya prácticamente disponible para una reacción posterior
para dar el compuesto diana deseado (I). Se produce una más amplia
reducción del rendimiento en virtud de la inclusión del producto
(I) en el aminoéster (Vb) cristalizado y que normalmente se
apelmaza.
Las desventajas antes mencionadas conducen a un
mayor coste en la producción a gran escala de (I), puesto que dentro
del marco del tratamiento y de la purificación del producto final,
por un lado, se tiene que efectuar una separación del aminoéster
(Vb) y, por otro lado, se tiene que realizar una etapa de síntesis
separada para la reacción del aminoéster precipitado (Vb) para dar
el producto final.
El fin y la misión de la presente invención es,
por consiguiente, poner a disposición un procedimiento, aplicable a
gran escala, para preparar derivados/homólogos de ácido
bifenil-2-carboxílico que supere las
desventajas de los procedimientos conocidos en la técnica
anterior.
Sorprendentemente, se ha encontrado que pueden
evitarse las desventajas encontradas en los procedimientos para
preparar derivados de ácido
bifenil-2-carboxílico conocidos por
la técnica anterior si la saponificación de la oxazolina (IV) se
realiza con ácido clorhídrico a temperatura elevada bajo presión,
en presencia de un disolvente orgánico inerte que es inmiscible con
agua.
La presente invención se dirige, en consecuencia,
a un procedimiento de preparación, a gran escala, de derivados del
ácido bifenil-2-carboxílico de
fórmula general (I)
en la
que
R^{1} y R^{2}, idénticos o diferentes,
significan hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6},
que puede estar eventualmente sustituido con halógeno, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, acilo de
C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}-carbonilo, COOH,
fenilo, bencilo, halógeno, hidroxi, nitro o amino, o en la que
R^{1} y R^{2}, junto con los átomos de carbono
adyacentes del anillo de fenilo, forman un carbociclo de 5 ó 6
miembros, saturado o insaturado, que puede estar eventualmente
sustituido con alquilo de C_{1}-C_{4}, halógeno,
COOH, fenilo o hidroxi;
caracterizado porque un derivado de
(2-oxazolinil)-2-bifenilo
de fórmula general (IV)
en la
que
R^{1} y R^{2} tienen el significado
precedentemente mencionado y
R^{Ox} representa un radical
oxazolin-2-ilo, que puede estar
eventualmente sustituido una, dos, tres o cuatro veces con uno o más
de los radicales alquilo de C_{1}-C_{6}, que
puede estar eventualmente sustituido con halógeno, hidroxi o alcoxi
de C_{1}-C_{4}, representa alcoxi de
C_{1}-C_{6}, fenilo, que puede estar
eventualmente sustituido con alquilo de
C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, hidroxi, nitro o amino, representa
bencilo, piridilo o alcoxi de
C_{1}-C_{6}-carbonilo,
se saponifica con ácido clorhídrico a temperatura
elevada bajo presión, en presencia de un disolvente orgánico inerte
que es inmiscible con agua.
Un procedimiento preferido de acuerdo con la
invención es un procedimiento para preparar derivados del ácido
bifenil-2-carboxílico de fórmula
general (I), en la que
R^{1} y R^{2}, idénticos o diferentes,
representan hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4},
que puede estar eventualmente sustituido con flúor, cloro o bromo,
alcoxi de C_{1}-C_{4}, acilo de
C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}-carbonilo, COOH,
fenilo, bencilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, nitro o amino, o en
la que R^{1} y R^{2}, junto con los átomos de carbono adyacentes
del anillo de fenilo, forman un carbociclo de 6 miembros no saturado
que puede estar eventualmente sustituido con alquilo de
\hbox{C _{1} -C _{4} }, flúor, cloro,
bromo, COOH, fenilo o hidroxi;
caracterizado porque un derivado de
(2-oxazolinil)-2-bifenilo
de fórmula general (IV), en la que
R^{1} y R^{2} tienen el significado
precedentemente mencionado y
R^{Ox} representa un radical
oxazolin-2-ilo, que puede estar
eventualmente sustituido, una o dos veces, con uno o más de los
radicales alquilo de C_{1}-C_{4}, que puede
estar eventualmente sustituido con flúor, cloro, bromo, hidroxi o
alcoxi de C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, fenilo, que puede estar
eventualmente sustituido con alquilo de
C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, hidroxi, nitro o amino, representa
bencilo o alcoxi de
C_{1}-C_{4}-carbonilo,
se saponifica con ácido clorhídrico a temperatura
elevada bajo presión, en presencia de un disolvente orgánico inerte
que es inmiscible con agua.
Particularmente preferido es un procedimiento
para preparar derivados del ácido
bifenil-2-carboxílico de fórmula
general (I), en la que
R^{1} y R^{2}, idénticos o diferentes,
representan hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo, n-butilo,
terc-butilo, CF_{3}, metoxi, etoxi, COOH, fenilo,
bencilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, nitro o amino, o en la
que
R^{1} y R^{2}, junto con los átomos de
carbono adyacentes del anillo de fenilo, forman un anillo de fenilo
condensado que puede estar eventualmente sustituido con metilo,
etilo, n-propilo, iso-propilo,
terc-butilo, flúor, cloro, bromo, COOH, fenilo o
hidroxi,
caracterizado porque un derivado de
(2-oxazolinil)-2-bifenilo
de fórmula general (IV) en la que
R^{1} y R^{2} tienen el significado
precedentemente mencionado y
R^{Ox} representa un radical
oxazolin-2-ilo, que puede estar
eventualmente sustituido, una o dos veces, con uno o más de los
radicales metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo, n-butilo,
terc-butilo, metoximetilo, hidroximetilo, metoxi,
etoxi, fenilo, que puede estar eventualmente sustituido con metilo,
etilo, n-propilo, iso-propilo,
n-butilo, terc-butilo, metoxi, etoxi
o hidroxi, representa bencilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo,
se saponifica con ácido clorhídrico a temperatura
elevada bajo presión, en presencia de un disolvente orgánico inerte
que es inmiscible con agua.
Además, tiene importancia de acuerdo con la
invención un procedimiento para preparar derivados de ácido
bifenil-2-carboxílico de fórmula
general (I), en la que
R^{1} y R^{2}, idénticos o diferentes,
representan hidrógeno, metilo, CF_{3}, COOH, fenilo, flúor o
hidroxi, o en la que
R^{1} y R^{2}, junto con átomos de carbono
adyacentes del anillo de fenilo, forman un anillo de fenilo
condensado,
caracterizado porque un derivado de
(2-oxazolinil)-2-bifenilo
de fórmula general (IV), en la que
R^{1} y R^{2} tienen el significado
precedentemente mencionado y
R^{Ox} representa un radical
oxazolin-2-ilo, que puede estar
eventualmente sustituido, una o dos veces, con uno o más de los
radicales metilo, etilo, metoxi, etoxi, fenilo o bencilo,
se saponifica con ácido clorhídrico a temperatura
elevada bajo presión, en presencia de un disolvente orgánico inerte
que es inmiscible con agua.
Es de particular importancia un procedimiento
para preparar derivados de ácido
bifenil-2-carboxílico de fórmula
general (I), en la que
R^{1} y R^{2}, idénticos o diferentes,
representan hidrógeno, metilo o CF_{3},
caracterizado porque un derivado de
(2-oxazolinil)-2-bifenilo
de fórmula general (IV), en la que
R^{1} y R^{2} tienen el significado
precedentemente mencionado y
R^{Ox} representa un radical
oxazolin-2-ilo opcionalmente
sustituido, una o dos veces, con metilo,
se saponifica con ácido clorhídrico a temperatura
elevada bajo presión, en presencia de un disolvente orgánico inerte
que es inmiscible con agua.
De manera particularmente preferida de acuerdo
con la invención se procede como sigue. Se colocan, en un recipiente
de reacción de tamaño adecuado, 0,08-0,8,
preferiblemente 0,15-0,5, de manera particularmente
preferida alrededor de 0,2 l de agua y 3,0-6,0
moles, preferiblemente 3,5-5,0 moles, de manera
particularmente preferida alrededor de 4,0 moles, de ácido
clorhídrico por mol de
oxazolin-2-il-bifenilo
(IV). Preferiblemente, la adición del ácido clorhídrico antes
mencionado se efectúa en forma de soluciones acuosas, de manera
particularmente preferida en forma de solución acuosa al 36,5%, de
modo que resulte una concentración de ácido clorhídrico de
20-30%, de manera particularmente preferida
alrededor de 24%.
Después de formar una atmósfera inerte con gas
protector, preferiblemente con nitrógeno, se hace el vacío en el
recipiente de reacción (hasta aproximadamente 50 mbar) y se añaden
0,05-0,2, preferiblemente 0,08-0,15,
de manera particularmente preferida alrededor de 0,1 l de un
disolvente orgánico inerte por mol de compuesto de partida (IV)
utilizado. De acuerdo con la invención, como disolventes orgánicos
inertes entran en consideración hidrocarburos alifáticos o
aromáticos y clorohidrocarburos aromáticos con 6-10
átomos de C. Se prefieren hidrocarburos alifáticos o aromáticos con
7-8 átomos de C. Como disolventes que pueden usarse
de acuerdo con la invención se pueden mencionar, preferiblemente,
tolueno, xileno, clorobenceno y metilciclohexano. Se prefiere
particularmente metilciclohexano.
Después de la adición del disolvente orgánico
inerte, la solución de reacción se calienta hasta una temperatura en
un intervalo de 120-160ºC, preferiblemente
130-150ºC, de manera particularmente preferida
140-145ºC. A temperatura constante se agita durante
otras 3-10 horas, preferiblemente
4-8 horas. El aparato se cierra (en funcionamiento,
por ejemplo cerrando la válvula de cierre de vapor), de modo que
por el calentamiento de la solución de reacción precedentemente
mencionado se ajusta una presión interna de 3-6 bar
(= bar de sobrepresión), preferiblemente 4-5 bar
(bar de sobrepresión) en el aparato. La temperatura puede variarse
dependiendo del punto de ebullición del disolvente utilizado, de
modo que se ajuste la presión interna precedentemente mencionada.
Con ello, resulta la ventaja adicional de acuerdo con la invención
de que pueden utilizarse aparatos convencionales tal como, por
ejemplo, aparatos esmaltados DIN (a un nivel de presión de 6 bar
(bar de sobrepresión)).
A continuación, se efectúa el enfriamiento del
recipiente de reacción hasta una temperatura a la que el aparato
presenta una presión atmosférica máxima (20-50ºC).
Cualquier subpresión se iguala eventualmente con gas inerte. Para el
tratamiento, la mezcla de reacción se combina con un disolvente o
mezcla de disolventes adecuado que permita la separación de la fase
de ácido clorhídrico acuosa sin pérdidas de producto. Es preferible
utilizar tolueno, xileno o metilciclohexano en mezclas con
tetrahidrofurano. Se prefiere particularmente una mezcla de tolueno
y tetrahidrofurano a una relación de aproximadamente 1:1. Por mol de
compuesto de partida (IV) empleado se incorporan entre 0,1 - 1 l del
disolvente o mezcla de disolventes orgánicos precedentemente
mencionado. Preferiblemente, por mol de la oxazolina (IV) empleada
se utilizan 0,2-0,5 l del disolvente o mezcla de
disolventes orgánicos precedentemente mencionado. De manera
particularmente preferida, por mol de la oxazolina (IV) empleada se
incorporan aproximadamente 0,3 - 0,35 l del disolvente o mezcla de
disolventes orgánicos.
A continuación se separa la fase acuosa inferior
y la fase superior remanente se extrae de nuevo varias veces,
preferiblemente 2-3 veces, de manera particularmente
preferida 2 veces, con agua. De acuerdo con la invención, la
cantidad de agua de lavado empleada para cada proceso de extracción
está en un intervalo de 0,05-0,5 l de agua por mol
de oxazolina (IV) empleada. Preferiblemente, por cada etapa de
extracción, se utilizan 0,1-0,2 l de agua por mol de
compuesto de partida (IV) empleado.
La capa orgánica superior, así lavada, se
alcaliniza a continuación. Para ello, pueden emplearse, de acuerdo
con la invención, soluciones acuosas de hidróxidos de metales
alcalinos o metales alcalino-térreos.
Preferiblemente, pasan a emplearse soluciones acuosas de hidróxido
de litio, sodio o potasio. De acuerdo con la invención, se prefiere
particularmente como base una solución acuosa de hidróxido de sodio.
Se utilizan 0,7-1 mol de base, preferiblemente
0,8-0,9 mol de base por mol de compuesto de partida
(IV).
Después de haber realizado la separación de las
fases, se decanta la fase inferior en otro recipiente de reacción. A
continuación, la fase superior remanente se somete de nuevo a la
alcalinización precedentemente mencionada. De acuerdo con la
invención, sin embargo, en este caso se añade sólo aproximadamente
10% p/p de la cantidad de base empleada en la primera etapa de
alcalinización. Una vez que se ha separado de nuevo la fase
inferior, los extractos acuosos reunidos se liberan por destilación
de cualquier disolvente arrastrado. Por mol de compuesto de partida
(IV) empleado se separan por destilación aproximadamente
0,05-0,5 l de agua, preferiblemente entre 0,07 y 0,2
l, de manera particularmente preferida alrededor de 0,1 l de agua.
Después de enfriar hasta una temperatura por debajo de 40ºC,
preferiblemente a una temperatura en el intervalo de
20-30ºC, de manera particularmente preferida a 25ºC,
se añaden 0,1-0,5 l, preferiblemente alrededor de
0,2 l de agua por mol de compuesto de partida empleado y la mezcla
se acidifica a continuación con 1-5 moles,
preferiblemente 2-4 moles, de manera particularmente
preferida alrededor de 3,5 moles de ácido clorhídrico.
El producto precipitado se centrifuga, se lava
con agua y se seca.
Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar de
forma ejemplar procedimientos de síntesis de derivados de ácido
bifenil-2-carboxílico de fórmula
general (I) realizados como ejemplo, de acuerdo con la invención.
Deben entenderse exclusivamente como posibles modos de proceder,
descritos a título de ejemplo, sin limitar la invención a su
contenido.
En un aparato de agitación esmaltado de 1200 l se
incorporan 265 kg de
4'-metil-2-(4,4-dimetiloxazolin-2-il)bifenilo,
205 l de agua y 400 kg de ácido clorhídrico al 36,5%. Después de
formar una atmósfera inerte con nitrógeno, se hace el vacío hasta
aproximadamente 50 mbar y, a continuación, se añaden 102,5 l de
metilciclohexano. Después de cerrar la válvula de cierre de vapor,
se calienta hasta aproximadamente 140ºC durante aproximadamente 1 h
y, a continuación, se agita durante otras 4 a 8 h a
140-145ºC. En este caso, se ajusta una presión
interna de 4-5 bares (bar de sobrepresión). Después,
se enfría a 20-30ºC, se ajusta a la presión
atmosférica con nitrógeno y se añaden 175 l de tolueno y 150 l de
THF. Se separa la fase acuosa inferior y se extrae la fase orgánica
superior remanente de nuevo con 205 l y luego con 103 l de agua. A
la fase superior se añaden otros 512 l de agua y 80 kg de lejía de
sosa al 45% y, después de sedimentación, se vacía la fase inferior
en otro aparato de agitación esmaltado de 1200 l. Esta operación se
repite con 103 l de agua y 8,9 kg de lejía de sosa al 45%.
A partir de los extractos acuosos reunidos se
separan por destilación, en primer lugar, aproximadamente 103 l y,
después de enfriar a 25ºC, se añaden 205 l de agua y, a
continuación, 97 kg de ácido clorhídrico al 36,5%. El producto se
centrifuga, se lava con agua y se seca.
Rendimiento: 190 kg de ácido
4'-metilbifenil-2-carboxílico
(90%).
En un aparato de agitación esmaltado de 1200 l se
incorporan 251 kg de
2-(4,4-dimetiloxazolin-2-il)bifenilo,
205 l de agua y 400 kg de ácido clorhídrico al 36,5%. Después de
formar una atmósfera inerte con nitrógeno se hace el vacío hasta
aproximadamente 50 mbar y, a continuación, se añaden 102,5 l de
metilciclohexano. Después de cerrar la válvula de cierre del vapor,
se calienta hasta aproximadamente 140ºC durante aproximadamente 1 h
y se agita durante otras 4 a 8 h a 140-145ºC. En
este caso, se ajusta una presión interna de 4-5 bar
(bar de sobrepresión). Después, el aparato se enfría a
20-30ºC, se ajusta hasta la presión atmosférica con
nitrógeno y se añaden 175 l de tolueno y 150 l de THF. Se separa la
fase acuosa inferior y la fase orgánica superior remanente se extrae
de nuevo con 205 l y luego con 103 l de agua. A la fase superior se
añaden otros 512 l de agua y 80 kg de lejía de sosa al 45% y,
después de sedimentación, se vacía la fase inferior en otro aparato
de agitación esmaltado de 1200 l. Esta operación se repite con 103 l
de agua y 8,9 kg de lejía de sosa al 45%. A partir de los extractos
acuosos reunidos se separan primeramente por destilación
aproximadamente 103 l y después de enfriar a 25ºC se añaden 205 l de
agua y después 97 kg de ácido clorhídrico al 36,5%. El producto se
centrifuga, se lava con agua y se seca.
Rendimiento: 180 kg de ácido
bifenil-2-carboxílico (91%).
Ejemplo
comparativo:
En un aparato de agitación esmaltado de 1200 l se
incorporan 265 kg de
4'-metil-2-(4,4-dimetiloxazolin-2-il)bifenilo,
205 l de agua y 400 kg de ácido clorhídrico al 36,5%. Después de
formar una atmósfera inerte con nitrógeno, hacer el vacío hasta
aproximadamente 50 mbar y cerrar la válvula de cierre del vapor, el
contenido del aparato se calienta a aproximadamente 140ºC durante
aproximadamente 1 h y se agita durante otras 4 a 8 h a
140-145ºC, ajustándose una presión interna de
4-5 bar (bar de sobrepresión). A continuación, se
enfría a 20-30ºC, se ajusta a la presión
atmosférica con nitrógeno y se añaden 175 l de tolueno y 150 l de
THF. La fase acuosa inferior se añade al agua residual y la fase
orgánica superior remanente se extrae de nuevo con 205 l y luego con
103 l de agua. A la fase superior se añaden otros 512 l de agua y 80
kg de lejía de sosa al 45% y, después de sedimentación, se vacía la
fase inferior en otro aparato de agitación esmaltado de 1200 l. Se
repite esta operación con 103 l de agua y 8,9 kg de lejía de sosa al
45%. A partir de los extractos acuosos reunidos se separan
primeramente por destilación aproximadamente 103 l y después de
enfriar a 25ºC, se añaden 205 l de agua y después 97 kg de ácido
clorhídrico al 36,5%. El producto se centrifuga, se lava con agua y
se seca.
Rendimiento: 100 kg de ácido
4'-metilbifenil-2-carboxílico
(47%).
Claims (13)
1. Procedimiento para preparar derivados del
ácido bifenil-2-carboxílico de
fórmula general (I)
en la
que
R^{1} y R^{2}, idénticos o diferentes,
significan hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6},
que puede estar eventualmente sustituido con halógeno, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, acilo de
C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}-carbonilo, COOH,
fenilo, bencilo, halógeno, hidroxi, nitro o amino, o en la que
R^{1} y R^{2}, junto con los átomos de carbono
adyacentes del anillo de fenilo, forman un carbociclo de 5 ó 6
miembros, saturado o in- saturado, que puede estar eventualmente
sustituido con alquilo de C_{1}-C_{4}, halógeno,
COOH, fenilo o hidroxi;
caracterizado porque un derivado de
(2-oxazolinil)-2-bifenilo
de fórmula general (IV)
en la
que
R^{1} y R^{2} tienen el significado
precedentemente mencionado y
R^{Ox} representa un radical
oxazolin-2-ilo, que puede estar
eventualmente sustituido una, dos, tres o cuatro veces con uno o más
de los radicales alquilo de C_{1}-C_{6}, que
puede estar eventualmente sustituido con halógeno, hidroxi o alcoxi
de C_{1}-C_{4}, representa alcoxi de
C_{1}-C_{6}, fenilo, que puede estar
eventualmente sustituido con alquilo de
C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, hidroxi, nitro o amino, representa
bencilo, piridilo o alcoxi de
C_{1}-C_{6}-carbonilo,
se saponifica con ácido clorhídrico a temperatura
elevada bajo presión, en presencia de un disolvente orgánico inerte
que es inmiscible con agua.
2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación
1, en el que
R^{1} y R^{2}, idénticos o diferentes,
representan hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4},
que puede estar eventualmente sustituido con flúor, cloro o bromo,
alcoxi de C_{1}-C_{4}, acilo de
C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}-arbonilo, COOH,
fenilo, bencilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, nitro o amino, o en
la que R^{1} y R^{2}, junto con los átomos de carbono adyacentes
del anillo de fenilo, forman un carbociclo de 6 miembros no saturado
que puede estar eventualmente sustituido con alquilo de
\hbox{C _{1} -C _{4} }, flúor, cloro,
bromo, COOH, fenilo o hidroxi;R^{Ox} representa un radical
oxazolin-2-ilo, que puede estar
eventualmente sustituido, una o dos veces, con uno o más de los
radicales alquilo de C_{1}-C_{4}, que puede
estar eventualmente sustituido con flúor, cloro, bromo, hidroxi o
alcoxi de C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, fenilo, que puede estar
eventualmente sustituido con alquilo de
C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, hidroxi, nitro o amino, representa
bencilo o alcoxi de
C_{1}-C_{4}-carbonilo.
3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, en el que
R^{1} y R^{2}, idénticos o diferentes,
representan hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo, n-butilo,
terc-butilo, CF_{3}, metoxi, etoxi, COOH, fenilo,
bencilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, nitro o amino, o en la
que
R^{1} y R^{2}, junto con los átomos de
carbono adyacentes del anillo de fenilo, forman un anillo de fenilo
condensado que puede estar eventualmente sustituido con metilo,
etilo, n-propilo, iso-propilo,
terc-butilo, flúor, cloro, bromo, COOH, fenilo o
hidroxi,
R^{Ox} representa un radical
oxazolin-2-ilo, que puede estar
eventualmente sustituido, una o dos veces, con uno o más de los
radicales metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo, n-butilo,
terc-butilo, metoximetilo, hidroximetilo, metoxi,
etoxi, fenilo, que puede estar eventualmente sustituido con metilo,
etilo, n-propilo, iso-propilo,
n-butilo, terc-butilo, metoxi, etoxi
o hidroxi, representa bencilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo.
4. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que
R^{1} y R^{2}, idénticos o diferentes,
representan hidrógeno, metilo, CF_{3}, COOH, fenilo, flúor o
hidroxi, o en la que
R^{1} y R^{2}, junto con átomos de carbono
adyacentes del anillo de fenilo, forman un anillo de fenilo
condensado, y
R^{Ox} representa un radical
oxazolin-2-ilo, que puede estar
eventualmente sustituido, una o dos veces, con uno o más de los
radicales metilo, etilo, metoxi, etoxi, fenilo o bencilo.
5. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que
R^{1} y R^{2}, idénticos o diferentes,
significan hidrógeno, metilo o CF_{3}, y
R^{Ox} representa un radical
oxazolin-2-ilo opcionalmente
sustituido, una o dos veces, con metilo.
6. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la
saponificación se realiza a una presión de 4-5 bar
(bar de sobrepresión).
7. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque para la
saponificación se utilizan 3,0-6,0 moles de ácido
clorhídrico por mol de compuesto de partida empleado de fórmula
general (IV).
8. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque para la
saponificación se utilizan 3,5-5,0 moles de ácido
clorhídrico por mol de compuesto de partida empleado de fórmula
general (IV).
9. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque como disolvente
orgánico se utilizan hidrocarburos alifáticos o aromáticos o
clorohidrocarburos aromáticos con 6-10 átomos de
C.
10. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque como disolvente
orgánico se utilizan hidrocarburos alifáticos o aromáticos con
7-8 átomos de C o clorobenceno.
11. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque como disolvente
orgánico se utilizan tolueno, xileno, clorobenceno y
metilciclohexano.
12. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque como disolvente
orgánico se utiliza metilciclohexano.
13. Procedimiento para preparar ácido
4'-metilbifenil-2-car-boxílico
de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19908504A DE19908504C2 (de) | 1999-02-26 | 1999-02-26 | Großtechnisches Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Biphenyl-2-carbonsäure durch Verseifen eines (2-Oxazolinyl)-2-biphenyl-Derivats mit Salzsäure |
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| Publication Number | Publication Date |
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| ES2208284T3 true ES2208284T3 (es) | 2004-06-16 |
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| ES00907558T Expired - Lifetime ES2208284T3 (es) | 1999-02-26 | 2000-02-12 | Procedimiento para la preparacion de derivados del acido bifenil-2-carboxilico. |
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