ES2208678T3 - Compuesto de benzamida y su uso medicinal. - Google Patents

Compuesto de benzamida y su uso medicinal.

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Tadamasa Yoshitomi Phar. Ind. Ltd. SAITOH
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Abstract

COMPUESTOS DE BENZAMIDA DE LA FORMULA EN DONDE CADA SIMBOLO ESTA DEFINIDO EN LA ESPECIFICACION, ISOMEROS DE LOS MISMOS Y SALES DE ADICION ACIDA FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE LOS MISMOS. COMPOSICIONES FARMACEUTICAS COMPRENDEN UNA CANTIDAD EFECTICA TERAPEUTICAMENTE DE ESTE COMPUESTO Y UN ADITIVO FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE, Y AGENTES TERAPEUTICOS PARA LA HIPERTENSION, AGENTES TERAPEUTICOS PARA LA ANGINA DE PECHO, AGENTE TERAPEUTICO PARA EL ASMA, AGENTES TERAPEUTICOS PARA LA CIRCULACION RENAL Y PERIFERICA Y UN INHIBIDOR DEL VASOPASMO CEREBRAL QUE CONTIENE ESTE COMPUESTO.EL COMPUESTO DE LA PRESENTE INVENCION TIENE UNA FUERTE ACCION RELAJANTE DEL MUSCULO LISO, Y MUESTRA ACCION HIPOTENSIVA Y CEREBRAL, ACCION VASODILATADORA VASCULAR COMO LOS ANTAGONISTAS DE CALCIO CONVENCIONALES, ASI COMO UNA ACCION MEJORADORA DE LA CIRCULACION RENAL Y PERIFERICA DURADERA. A DIFERENCIA DE LOS ANTAGONISTAS DE CALCIO, PERMITE LA ADMINISTRACION ORAL PARA SUPRIMIR LA CONTRACCION VASCULAR CAUSADA POR VARIOS ANTAGONISTAS, Y ES UTIL COMO UN AGENTE DE ACCION POTENTE Y PROLONGADA PARA LA PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CIRCULATORIAS EN ARTERIAS CORONARIAS, CEREBRALES, RENALES Y PERIFERICAS, COMO AGENTE TERAPEUTICO PARA LA HIPERTENSION, ANGINA DE PECHO Y PARA TRASTORNOS DE LA CIRCULACION RENAL Y PERIFERICA, COMO INHIBIDOR DEL VASOPASMO CEREBRAL Y SIMILARES.ADEMAS EL COMPUESTO DE LA PRESENTE INVENCION ES UTIL COMO AGENTE TERAPEUTICO PARA EL ASMA.

Description

Compuesto de benzamida y su uso medicinal.
La presente invención se refiere a una nueva benzamida útil como fármaco, uno de sus isómeros, sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y su uso farmacéutico.
Antecedentes de la invención
La contracción anormal del músculo liso se considera como una causa patogénica de la hipertensión y los trastornos cerebrales coronarios circulatorios (por ejemplo la angina de pecho, el infarto cerebral y similares) que a su vez y como enfermedades de adultos causan problemas sociales serios. La contracción y relajación del músculo liso está controlada principalmente por el aumento y disminución del calcio intracelular. El calcio que penetra en las células del músculo liso se une a la calmodulina para activar la cadena corta del enzima de fosforilación de la miosina. Como resultado, la cadena corta de la miosina se fosforila causando la contracción de los músculos lisos (teoría de la fosforilación de la miosina). Con esta teoría como base, se han desarrollado varios antagonistas del calcio que reducen el calcio intracelular y relajan los vasos sanguíneos, y han sido usados ampliamente en la terapia de la hipertensión, la angina de pecho y similares.
La contracción sostenida del músculo liso de los vasos sanguíneos, la tráquea y similares, que es característica del músculo liso, es inexplicable sólo con la teoría de la fosforilación de la miosina, por lo tanto se ha sugerido una participación de un mecanismo de contracción que es independiente del nivel intracelular del calcio, y de los mecanismos que refuerzan la sensibilidad al calcio. Tal participación se confirma por la ocurrencia de la contracción del músculo liso en enfermedades en las que los antagonistas de calcio son inefectivos (por ejemplo, vasoespasmo cerebral, asma y similares). Por lo tanto, un fármaco que sólo reduce el calcio intracelular es insuficiente para tratar enfermedades causadas por la contracción del músculo liso, por lo que se precisa el desarrollo de un nuevo relajante del músculo liso.
Se han descrito benzamidas como cardiotónicos en la Publicación de las Patentes Japonesas sin examen previo números 158252/1987 y 158253/1987; como compuestos contra la úlcera en J. Med. Chem., 14, 963 (1971); y como inhibidores del movimiento peristáltico intestinal en la patente española número 456.989. Sin embargo, no se ha documentado su efecto como relajantes del músculo liso.
Por otra parte, el documento de Patente WO 93/05021 describe que los compuestos 4-amino(alquil)-ciclohexano-1-carboxamida son útiles como fármacos antihipertensivos, potentes y de larga duración; fármacos para la prevención y tratamiento de enfermedades circulatorias de las arterias coronarias, cerebrales, renales y periféricas; y fármacos para el asma.
Por lo tanto un objeto de la presente invención es el de proporcionar un compuesto que pueda ser administrado oralmente, que tenga una fuerte acción relajante del músculo liso, acción hipotensora y acción vasodilatadora coronaria-cerebral como los antagonistas del calcio convencionales, así como una acción sostenida mejoradora de la circulación renal y periférica, y que también suprima, al contrario que los antagonistas del calcio, la vasoconstricción causada por varios agonistas.
Descripción de la invención
Los inventores presentes han realizado estudios intensivos y descubierto que las benzamidas de la presente invención, sus isómeros y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables son capaces de satisfacer los objetivos previamente mencionados y completar la presente invención.
Se ha descubierto también que el compuesto de la presente invención tiene acción antiasmática basada en la acción inhibitoria demostrada en el asma experimental del cobaya inducida por inhalación de la histamina, y en la acción inhibidora de la contracción inducida por la acetilcolina en muestras de tráquea extraídas de cobaya.
Así, la presente invención se refiere a una benzamida de fórmula
(1) Una benzamida de fórmula
1
o uno de sus isómeros o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables
(2) Una benzamida del apartado (1), específicamente (R)-N-(4-piridil)-4-(1-aminoetil)benzamida o uno de sus isómeros o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
(3) Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la benzamida de los apartados (1) ó (2), uno de sus isómeros o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, y un aditivo farmacéuticamente aceptable.
(4) Un fármaco para la hipertensión que comprende la benzamida de los apartados (1) ó (2), uno de sus isómeros o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
(5) Un fármaco para la angina de pecho, que comprende la benzamida de los apartados (1) ó (2), uno de sus isómeros o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
(6) Un fármaco para el asma, que comprende la benzamida de los apartados (1) ó (2), uno de sus isómeros o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
(7) Un fármaco para trastornos circulatorios renales y periféricos, que comprende la benzamida de los apartados (1) ó (2), uno de sus isómeros o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
(8) Un inhibidor del vasoespasmo cerebral, que comprende la benzamida de los apartados (1) ó (2), uno de sus isómeros o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Como se ha mencionado, la presente invención se refiere a una benzamida de fórmula
2
en la que
R es hidrógeno;
R^{1} es hidrógeno;
R^{2} y R^{3} son ambos hidrógeno;
R^{4} es hidrógeno;
R^{5} es piridina; y
A es la fórmula
3
en la que R^{10} y R^{11} son diferentes y uno es hidrógeno y el otro es un grupo metilo, y l y n son O, y m es 1,
sus isómeros y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona adicionalmente composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I), uno de sus isómeros o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable; fármacos para la hipertensión, angina de pecho, asma, trastornos de la circulación renal y periférica, e inhibidores del vasoespasmo cerebral, que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I), uno de sus isómeros o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
El compuesto (I) de la presente invención puede sintetizarse por la siguiente ruta.
Método 1
Un método que comprende la reacción de un ácido carboxílico de la fórmula
4
en la que R, R^{1}, R^{2}, R^{3}, y A son como se ha definido anteriormente, o uno de sus derivados reactivos, con una amina de fórmula
5
en la que R^{4} y R^{5} son como se ha definido anteriormente.
El derivado reactivo del ácido carboxílico incluye haluros de ácido tales como cloruros de ácido, anhídridos de ácido, anhídridos mixtos de ácido formados con cloroformiato de etilo y similares, ésteres, tales como éster metílico, éster etílico y similares, y derivados reactivos formados con la carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida y similares.
La reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente inerte, que es generalmente un disolvente orgánico que no contiene un grupo hidroxilo, tal como tetrahidrofurano, acetato de etilo, benceno, tolueno, tetracloruro de carbono, cloroformo,cloruro de metileno, dimetilformamida y dimetilimidazolidinona. La reacción procede a una temperatura que va de -10ºC a 200ºC, preferiblemente de 0ºC a 80ºC. Cuando el material de partida es un derivado reactivo (por ejemplo un éster) que posea menor reactividad, se usa una temperatura de reacción más alta; cuando es un derivado reactivo de mayor reactividad (por ejemplo un anhídrido mixto de ácido), se usa una temperatura de reacción baja. Cuando es necesario puede usarse una base orgánica tal como piridina, trietilamina, diisopropiletilamina y similares como agente captador de ácido. Según se necesite, el grupo amino de la fórmula (IV) previo a la reacción puede protegerse con un grupo amino protector tal como benciloxicarbonilo y tert-butoxicarbonilo. Dichos grupos protectores pueden eliminarse por métodos convencionales después de la reacción.
El ácido carboxílico de la fórmula (IV) que es un material de partida en la síntesis de la presente invención, puede sintetizarse fácilmente con un material de partida comercial por un método conocido, o por el método descrito en el documento de Patente WO93/05021.
La amina de fórmula (V) que es el otro material de partida de la síntesis, puede sintetizarse por el método descrito en el documento de Patente WO93/05021.
Método 2
Un compuesto de fórmula (I) en el que R y R^{1} son hidrógeno puede producirse haciendo reaccionar una amina, en la que R y R^{1} son hidrógeno que se obtiene por el Método 1, de fórmula
6
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, y A son como se ha definido anteriormente, con un haluro, aldehido o cetona.
El haluro para esta reacción se representa por la fórmula
(IX)R^{12}-Hal
en la que R^{12} es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo, fenilo o aralquilo opcionalmente sustituido en el anillo, y Hal es un halógeno, preferiblemente cloro o bromo; el aldehido está representado por la fórmula
(X)R^{13}-CHO
en la que R^{13} es hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, o fenilo o aralquilo opcionalmente sustituido en el anillo; y la cetona está representada por la fórmula
7
en la que R^{14} y R^{15} son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, o fenilo o aralquilo opcionalmente sustituido en el anillo, ó R^{14} y R^{15} se combinan con un cicloalquilcarbonilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono.
Se puede hacer reaccionar al compuesto (VIII) con un haluro en las condiciones del Método 1. Es preferible realizar la condensación con eliminación del ácido producido en presencia de una base tal como carbonato sódico, bicarbonato sódico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, trietilamina y piridina.
Puede someterse al compuesto (VIII) y un aldehido o una cetona a condensación deshidratante en un disolvente no miscible con el agua, tal como benceno, tolueno, xileno, tetracloruro de carbono, cloroformo, diclorometano y similares por medio de reflujo con calefacción. También es beneficioso añadir una pequeña cantidad de un ácido tal como ácido p-toluensulfónico.
El compuesto obtenido por la condensación anterior, compuestos alquilideno y fenilalquilideno, puede reducirse para dar compuestos tales como alquilo y aralquilo.
La reducción puede hacerse en general en un alcohol tal como metanol, etanol, isopropanol y similares a temperaturas de -10 a 100ºC, preferiblemente de 0 a 40ºC. La reacción se hace en presencia de un agente reductor tal como borohidruro sódico, o en presencia de una pequeña cantidad de un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido acético usando un agente reductor como el cianoborohidruro sódico. Puede emplearse reducción catalítica con níquel Raney, paladio sobre carbono, óxido de platino y similares en los casos en que los otros grupos del compuesto en cuestión no vayan a ser afectados por ella. Alternativamente, puede producirse el compuesto deseado por medio de aminación reductora.
En particular, el compuesto (I) de la presente invención con sustituyentes en el anillo bencénico se convierte en el nitrocompuesto por medio de la reacción del ácido carboxílico correspondiente o uno de sus derivados con ácido nítrico/sulfúrico, y se convierte en la amina por medio de varias reducciones con, por ejemplo, H_{2}/Ni Raney, Zn/AcOH y similares. A continuación, el compuesto se trata con nitrato sódico en presencia de un ácido, tal como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico para dar la sal de diazonio, que se somete a la reacción de Sandmeyer con, por ejemplo, cloruro de cobre, bromuro de cobre y cianuro de cobre, para convertir los grupos funcionales respectivos. Un compuesto de yodo puede sintetizarse por tratamiento con yoduro potásico. Un compuesto de flúor puede sintetizarse por conversión de la sal de diazonio a un borato con HBF_{4} y calentando el borato, o por tratamiento con piridina fluorhidrato. Un compuesto carboxílico puede también obtenerse por hidrólisis del nitrilo obtenido por la reacción de Sandmeyer, o directamente por conversión del anillo de benceno al compuesto de litio y tratando el compuesto con dióxido de carbono. Un éster o amida puede obtenerse fácilmente por conversión del ácido carboxílico por un método convencional. Un compuesto hidroxílico puede sintetizarse por calefacción de la sal de diazonio en una solución acuosa de ácido. Un compuesto alquiloxi y un compuesto aralquiloxi pueden fácilmente sintetizarse por tratamiento del grupo hidroxilo con el correspondiente haluro de alquilo o haluro de aralquilo en la presencia de una base. Un compuesto alquilo y un compuesto aralquilo pueden sintetizarse por reacción de Friedel-Craft usando el correspondiente alquilo, o haluro de aralquilo y AlCl_{3}, o por una reacción que usa un reactivo de Grignard preparado a partir del haluro aromático y magnesio, o por una reacción de acoplamiento del haluro aromático y magnesio, o por la reacción de acoplamiento del haluro aromático y el correspondiente alquil o aralquil boro derivado usando catalizador de paladio.
Los isómeros comprendidos en el compuesto (I) de la presente invención pueden prepararse por aislamiento de la mezcla de isómeros por un método convencional, o por empleo de los materiales apropiados de partida para los isómeros.
\newpage
El compuesto (I) así obtenido puede separarse y purificarse de la mezcla de reacción por un método conocido tal como recristalización y cromatografía.
El compuesto (I) puede convertirse posteriormente en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables por un método convencional. El ácido que se emplea para formar sales de adición de ácido pueden seleccionarse apropiadamente de un ácido inorgánico (ej., ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico) y un ácido orgánico (ej., ácido acético, ácido metanosulfónico, ácido maleico y ácido fumárico). Estas sales pueden convertirse en las bases libres correspondientes por un método convencional, tal como una reacción con un álcali como hidróxido sódico o potásico. Posteriormente, puede prepararse una sal de amonio cuaternario. Un compuesto (I) que tiene un grupo carboxilo puede convertirse en una sal de metal (ej. sodio, potasio, calcio y aluminio) o una sal con un aminoácido (ej., lisina y ornitina).
Los efectos del compuesto de la presente invención se explican en detalle por medio de los experimentos farmacológicos.
Experimento farmacológico 1
Efectos hipotensores
A ratas espontáneamente hipertensas (SHR) de peso corporal 350-450 g (3-5 por grupo) se administró por vía oral el compuesto de prueba (30 mg/kg) disuelto en 0,5% de hidroxipropilmetilcelulosa y se determinó la presión de la sangre sistólica una hora después de la administración por el método de toma de tensión en la cola (tail cuff method) para examinar los efectos hipotensores. Los resultados se muestran en la Tabla1.
TABLA 1
Compuesto Dosis (mg/kg) efecto hipotensor (mmHg) (SHR P.O.)
Ejemplo 1 30 -116
Experimento farmacológico 2
Efectos vasodilatadores
Conejos macho (peso corporal 1,9-3,0 Kg) se anestesian con pentobarbital sódico y se matan por desangrado. La aorta del tórax se extrae y se preparan anillas de 2 mm de ancho. Las anillas se cuelgan en un baño de Magnus de 40 ml lleno con solución de Krebs-Henseleit (NaCl 117 mM; KCl 4,7 mM; CaCl_{2} 2,5 mM; MgSO_{4} 1,2 mM; NaHCO_{3} 24,8 mM; KH_{2}PO_{4} 1,2 mM; glucosa 11,0 mM) a 37ºC a una carga de 2 g. El baño de Magnus está constantemente aireado con una mezcla de gases (95% oxígeno+5% dióxido de carbono). La tensión de las anillas se mide por un transductor isométrico (TB-611T, Nihon Koden). Las anillas se contraen con fenilefrina (10^{-5} M) y cuando la contracción se hace constante, el compuesto es acumulativamente añadido para observar la respuesta de relajación. La respuesta de relajación del compuesto se calcula en relación a la contracción por fenilefrina tomada como el 100%, como la concentración necesaria para obtener una relajación del 50% (IC_{50}, \muM).
Experimento farmacológico 3
Efecto en la contracción causada por acetilcolina en muestras de tráquea extraída de cobaya
Cobayas Hartley machos (peso corporal 260-390 g) se anestesian por administración intraperitoneal de pentobarbital sódico (100 mg/kg) y se matan por desangrado. La tráquea se extirpa y el cartílago ventral se abre y el ligamento se corta en 3 mm de ancho para preparar las muestras. Las muestras se cuelgan en un baño de Magnus de 40 ml lleno con solución de Krebs-Henseleit (NaCl 117 mM; KCl 4,7 mM; CaCl_{2} 2,5 mM; MgSO_{4} 1,2 mM; NaHCO_{3} 24,8 mM; KH_{2}PO_{4} 1,2 mM; glucosa 11,0 mM) a 37ºC a una carga de 1g. El baño de Magnus está constantemente aireado con una mezcla de gases (95% oxígeno+5% dióxido de carbono). La tensión de las muestras se mide con un transductor isométrico (TB-611T, Nihon Koden) y se graba en un grabador (Ti-102, Tokai Irika). Las muestras se contraen con acetilcolina (10^{-6} M) y cuando la contracción se hace constante, el compuesto se añade acumulativamente para observar la respuesta de relajación. La respuesta de relajación por el compuesto se calcula en relación a la respuesta máxima de la papaverina (10^{-4} M) tomada como el 100%, como la concentración necesaria para el 50% de relajación (IC_{50}, \muM).
Experimento farmacológico 4
Efecto en el flujo sanguíneo de la coronaria
Perros mongrel adultos (2-3 por grupo) se anestesian mediante la administración intravenosa de pentobarbital sódico (30 mg/kg), y la arteria coronaria izquierda se perfunde de acuerdo con el método de Yago et al. [Folia Pharmacologica Japonica, Vol. 57, p. 380 (1961)], y se mide el flujo sanguíneo. El compuesto de prueba (10-300 \mug) se administran en la arteria coronaria. El efecto sobre el flujo sanguíneo coronario del compuesto de prueba se expresó como ED_{50} (\mug) que es la dosis necesaria para aumentar el flujo coronario al nivel correspondiente a la mitad del efecto obtenido por la administración de nifedipina [dimetil 2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-1, 4-dihidropiridina-3,5-dicarboxilato] (3\mug) en la arteria coronaria. También se determinó la duración del efecto y la semivida (T ½, min).
Experimento farmacológico 5
Efecto de aumento del flujo sanguíneo de la arteria cerebral, coronaria o renal
Perros mongrel adultos se anestesian con 30 mg/kg, i.v. de pentobarbital sódico con respiración asistida (20 ml/kg, 18 veces/min), usando un aparato de respiración asistida (manufacturado por Harvard). La arteria cerebral izquierda, la rama circunfleja coronaria izquierda y la arteria renal derecha se exponen a la vista, equipadas con una sonda para medir el flujo sanguíneo, y el flujo sanguíneo se mide con un medidor de flujo electromagnético (Nihon Koden). El compuesto de prueba se administra en la vena mediante una cánula insertada en la vena femoral. El efecto del compuesto de prueba se expresa como la relación de aumento del flujo sanguíneo antes de la administración del compuesto de prueba.
Experimento farmacológico 6
Efecto de aumento del flujo sanguíneo en la arteria periférica
Ratas macho se anestesian con pentobarbital sódico (50 mg/kg, i.p.) y se sujetan en posición dorsal. Una sonda se coloca en la planta derecha, y el flujo sanguíneo se mide con un medidor de flujo láser (manufacturado por Advance). El compuesto de prueba se administra en la vena a través de una cánula insertada en la vena femoral. El efecto del compuesto de prueba se expresa como la relación del aumento del flujo sanguíneo antes de la administración del compuesto de prueba.
El compuesto (I) de la presente invención, los isómeros del mismo y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo manifiestan una fuerte acción de relajación de músculo liso, y pueden aumentar el flujo sanguíneo cerebral y coronario como antagonistas del calcio. Adicionalmente, mejoran la circulación periférica y renal lo que no sucede con los antagonistas del calcio convencionales, y el efecto de aumento del flujo sanguíneo dura un periodo de tiempo largo. Suprimen no sólo el efecto de la contracción del músculo liso asociada con un aumento en el calcio intracelular, sino también la contracción del músculo liso causada por el aumento de la sensibilidad al calcio.
Por tanto, el compuesto de la presente invención es útil como un fármaco potente de larga duración para la profilaxis y el tratamiento de las enfermedades circulatorias en arterias coronarias, cerebrales, renales y periféricas, así como fármaco para la hipertensión, angina de pecho, y trastornos de la circulación renal y periférica, un inhibidor del vasoespasmo cerebral y similares.
Además el compuesto de la presente invención tiene acción inhibidora en el asma experimental del cobaya inducida por inhalación de la histamina, acción inhibidora de la contracción inducida por la acetilcolina en muestras de tráquea extraídas del cobaya, y es útil como un fármaco para el asma.
El compuesto (I) de la presente invención, sus isómeros y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables son muy seguros y permiten una absorción oral superior, como es evidente por los resultados del experimento farmacológico 1.
Cuando el compuesto (I) de la presente invención se usa como un medicamento, una cantidad efectiva del mismo se mezcla con aditivos apropiados farmacológicamente aceptables para preparaciones farmacéuticas, tales como excipientes, vehículos, diluyentes y similares, y se prepara como comprimidos, gránulos, polvos, cápsulas, inyectables, inhaladores, ungüentos, supositorios y similares que pueden ser administrados por vía oral o parenteral.
Mientras que la dosis clínica varía dependiendo de la edad, peso corporal, síntomas de los pacientes y similares, es generalmente de 1-500 mg diarios para el adulto por vía oral, que puede administrarse en dosis única o en varias dosis.
Mejor modo de llevar a la práctica la invención
La presente invención se describe específicamente por medio de los Ejemplos siguientes, a los que la invención no esta limitada.
Ejemplo 1 Monohidrato de (R)-N-(4-piridil)-4-(1-aminoetil)benzamida diclorhidrato (Compuesto 2, configuración R)
(a) Cloruro de tionilo (1,43 ml) y dimetilformamida (2 gotas) se añadieron a una solución de ácido (R)-(+)-4-(1-benciloxicarbonilaminoetil)-benzoico (2g) en diclorometano (20 ml), y la mezcla se refluyó por calefacción durante 1 hora. Después de la reacción, el disolvente se evaporó a presión reducida para dar cloruro de (R) -4-(1-benciloxicarbonilaminoetil)benzoilo como cristales. A continuación, los cristales se disolvieron en acetonitrilo (10 ml) y la solución se añadió gota a gota a una solución de 4-aminopiridina (525 mg) y diisopropiletilamina (1,17 ml) en acetonitrilo (20 ml) enfriando con hielo; seguidamente se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de la reacción, se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida. Los cristales obtenidos se recristalizaron de metanol-acetato de etilo-hexano para dar 1,87 g de (R)-N-(4-piridil)-4-(1-benciloxicarbonil-aminoetil)benzamida.
RMN (CDCl_{3}/TMS) \delta: 1,45(3H, d, J=6,8 Hz), 4,84(1H, m), 5,03(1H, d, J=12 Hz), 5,09(1H, d, J=12 Hz) 5,18(1H, ancho), 7,33(7H, m), 7,60(2H, d, J=5,9 Hz), 7,77(2H, d, J=7,8 Hz), 8,50(2H, d, J=5,9 Hz)
(b) (R)-N-(4-Piridil)-4-(1-benciloxicarbonilaminoetil)benzamida (1,87 g) y hidróxido de paladio sobre carbono al 10% (300 mg) se añadieron a metanol (20 ml), y la mezcla se redujo catalíticamente en una corriente de hidrógeno. Terminada la reacción el catalizador se eliminó por filtración. La mezcla se concentró a presión reducida, y una solución de ácido clorhídrico-metanol se añadió para la obtención de los cristales. El disolvente se evaporó a presión reducida. Los cristales obtenidos se recristalizaron de metanol-acetato de etilo para dar 1,0 g de.monohidrato de (R)-N-(4-piridil)-4-(1-aminoetil)benzamida diclorhidrato que tiene un punto de fusión de 287-288ºC.
[\alpha]_{D}= +3,2º (metanol, c=1)
RMN (DMSO-d_{6}/TMS) \delta : 1,53(3H, d, J=6,8 Hz), 4,5(1H, ancho), 7,70(2H, d, J=8,3 Hz), 8,07(4H, m), 8,59(2H, d, J=5,8 Hz), 8,69(2H, ancho), 11,18(1H, ancho).
Ejemplo 2 (S)-(-)-N-(4-piridil)-4-(1-aminoetil)benzamida diclorhidrato, p.f. 278-279ºC, [\alpha]_{D} = -5,6º (metanol, c=1) (Compuesto 2, configuración S)
Ejemplo 1 de formulación
Comprimidos
Compuesto de la presente invención 10,0 mg
Lactosa 50,0 mg
Almidón de maíz 20,0 mg
Celulosa cristalina 29,7 mg
Polivinilpirrolidona K30 5,0 mg
Talco 5,0 mg
Estearato de magnesio 0,3 mg
120,0 mg
Se mezclaron el compuesto de la presente invención, la lactosa, el almidón de maíz y la celulosa cristalina. La mezcla se amasó con una solución adhesiva de polivinilpirrolidona K30, y se pasó a través de un tamiz de malla 20 para hacer los gránulos. Las partículas se secaron a 50ºC durante 2 horas, y se pasaron a través de un tamiz de malla 24. Se añadieron el talco y el estearato magnésico, y la mezcla se comprimió con un punzón de 7 mm de diámetro para formar los comprimidos de 120 mg de peso cada uno.
Ejemplo 2 de formulación
Cápsula
Compuesto de la presente invención 10,0 mg
Lactosa 50,0 mg
Almidón de maíz 35,0 mg
Polivinilpirrolidona K30 2,0 mg
Talco 2,7 mg
Estearato de magnesio 0,3 mg
120,0 mg
Se mezclaron el compuesto de la presente invención, la lactosa, el almidón de maíz y la celulosa cristalina. La mezcla se amasó con una solución adhesiva de polivinilpirrolidona K30, y se pasó a través de un tamiz de malla 20 para hacer los gránulos. Las partículas se secaron a 50ºC durante 2 horas, y se pasaron a través de un tamiz de malla 24. Se añadieron el talco y el estearato magnésico, y la mezcla se empaquetó en cápsulas duras (Nº. 4) para producir cápsulas que contienen cada una 120 mg.

Claims (8)

1. Una benzamida de fórmula
8
o uno de sus isómeros o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
2. Una benzamida según la reivindicación 1, específicamente (R)-N-(4-piridil)-4-(1-aminoetil)benzamida o uno de sus isómeros o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
3. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la benzamida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, uno de sus isómeros o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, y un aditivo farmacéuticamente aceptable.
4. Un fármaco para la hipertensión que comprende la benzamida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, uno de sus isómeros o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
5. Un fármaco para la angina de pecho, que comprende la benzamida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, uno de sus isómeros o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
6. Un fármaco para el asma, que comprende la benzamida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, uno de sus isómeros o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
7. Un fármaco para trastornos circulatorios renales y periféricos, que comprende la benzamida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, uno de sus isómeros o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
8. Un inhibidor del vasoespasmo cerebral, que comprende la benzamida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, uno de sus isómeros o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
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