ES2208733T3

ES2208733T3 - Cateter dirigido por flujo con extremo distal hidrofilo.

Info

Publication number: ES2208733T3
Application number: ES96908715T
Authority: ES
Inventors: Mark E. Deem
Original assignee: Medtronic AVE Inc
Current assignee: Medtronic Vascular Inc
Priority date: 1995-03-07
Filing date: 1996-03-06
Publication date: 2004-06-16
Anticipated expiration: 2016-03-06
Also published as: WO1996027405A1; JPH11501545A; DE69630213T2; EP0813433A4; EP0813433A1; EP0813433B1; CA2214794A1; US5601538A; DE69630213D1

Abstract

CATETER DIRIGIDO POR FLUJO (2) FORMADO POR UN CUERPO HUECO (4) QUE POSEE UNA SECCION DISTAL (16) ELABORADA CON UN MATERIAL HIDROFILO. LA SECCION DISTAL HIDROFILA, TIPICAMENTE UN HIDROGEL, TIENE UN CONTENIDO DE AGUA EN EQUILIBRIO QUE CORRESPONDE APROXIMADAMENTE AL 80 % DEL PESO CUANDO ESTA HIDRATADO. LA SECCION DISTAL HIDROFILA ES BLANDA Y FLEXIBLE PERO BASICAMENTE INESLASTICA Y LO SUFICIENTEMENTE RESISTENTE COMO PARA PERMITIR EL USO DE GUIAS METALICAS QUE FACILITEN EL PASO DEL CATETER POR AREAS DIFICILES (27) Y PERMITE TAMBIEN LA ADMINISTRACION DE UN GRUPO AMPLIO DE AGENTES TERAPEUTICOS EN EL LUGAR DE ACCION (32, 34, 36). LAS SUPERFICIES INTERNA Y EXTERNA DEL CUERPO DEL CATETER PUEDEN PASAR A ESTAR LUBRICADAS REALIZANDO MODIFICACIONES EN SU SUPERFICIE O MEDIANTE LA APLICACION DE UNA CUBIERTA LUBRICANTE SECUNDARIA.

Description

Catéter dirigido por flujo con extremo distal hidrófilo.

Antecedentes de la invención

Los catéteres dirigidos por flujo están diseñados de manera que el flujo de sangre a través de una arteria dirige la punta del catéter a lo largo del recorrido del flujo arterial, y hasta el lugar objetivo. Un tipo de catéter dirigido por flujo utiliza un extremo engrosado en forma de copa o de globo para crear una obstrucción parcial, que causa que el flujo de sangre empuje la punta del catéter en la dirección del flujo de sangre. Véanse, por ejemplo, las Patentes números 3.995.623 de Blake et al. y 4.024.873 de Antoshkiw et al.

Otro tipo de catéter dirigido por flujo tiene un extremo distante muy flexible, que está diseñado para ser llevado a lo largo del flujo de sangre, en lugar de por bloqueo parcial de la arteria. Uno de este tipo es fabricado por Balt, S.A., de Francia, bajo la marca comercial Magic; está hecho de un material hidrófobo con una sección proximal relativamente rígida, una sección media moderadamente flexible, y una sección distal muy flexible. Aunque este catéter ha tenido algún éxito, presenta varias desventajas. El material del que está hecha la sección distal es muy extensible, se alarga con facilidad y tiene una resistencia a la rotura por presiones internas relativamente baja. Esto puede suponer un problema dado que si una porción de la sección distal se desprende del resto del catéter, la porción rota puede quedarse dentro del vaso y causar daños posteriormente. El diámetro interior de la sección distal es muy pequeño, y frecuentemente no se puede usar con un hilo de guía. Si se usa un hilo de guía, el hilo de guía tiende a tirar de la sección distal y estirarla, y dañar la punta blanda; un hilo de guía podría también perforar la pared de la sección distal. Estos problemas son debidos al material del que está hecho el extremo distal. El material obliga a que, al objeto de obtener la flexibilidad deseada, la sección distal debe tener un diámetro pequeño, como por ejemplo un diámetro exterior de 0,64 mm (0,025 pulgadas) y un diámetro interior de 0,38 mm (0,015 pulgadas). El diámetro interior pequeño limita la compatibilidad de las terapias. Por ejemplo, es muy difícil, si no imposible, inyectar dispositivos de oclusión tales como partículas de polivinil alcohol (PVA), espiras de metal, suturas de seda o de espuma de gel, con un catéter de un diámetro tan pequeño.

Otro catéter dirigido por flujo de la técnica anterior se fabrica por Target Therapeutics, de Fremont, California, y se vende bajo la marca comercial Zephyr. Está ideado para ser usado con un hilo o mandril que permite variar la rigidez de la sección central. El Zephyr tiene un recubrimiento hidrófilo, lubricante, en su superficie exterior para ayudar al paso del catéter a través de los vasos y catéteres de guía. Un problema de este catéter es que sufre de limitaciones similares a las del catéter Magic, debido a su pequeño diámetro. También, este catéter es demasiado rígido para acceder a estructuras vasculares distantes. Véase la Patente de los Estados Unidos número 5.336.205 para el Catéter Dirigido por Flujo.

Sumario de la invención

La invención presente se dirige a un catéter dirigido por flujo, como se establece en la Reivindicación 1. La sección distal es hidrófila y es suficientemente flotante, blanda, flexible y maleable para ser arrastrada por la corriente de sangre. El material del que está hecha la sección distal es sustancialmente inelástico y tiene una resistencia a la rotura por presión interna relativamente alta. La naturaleza hidrófila del catéter hace que el extremo distal del catéter se convierta en efecto en parte de la corriente de sangre, debido a su alto contenido de agua. Esto hace que el extremo distal del catéter sea arrastrado por la corriente de sangre de manera muy efectiva.

El material hidrófilo, preferiblemente un hidrogel estructural, de la sección distal tiene un contenido de agua en equilibrio, cuando está hidratado, de entre 50% y 90% de agua en peso, alrededor de 80% de agua en peso en una realización preferida. La sección distal hidrófila tiene un diámetro suficientemente grande, teniendo un diámetro interior entre 0,25 mm (0,010 pulgadas) y 1,0 mm (0,040 pulgadas), y preferiblemente alrededor de 0,51 mm (0,020 pulgadas) en una realización preferida, para permitir el uso de hilos o alambres de guía que ayudan a dirigir el catéter a través de áreas difíciles, y permitir también que una amplia gama de agentes terapéuticos se apliquen al lugar objetivo.

Un aspecto primario de la invención es el reconocimiento de que un material estructural hidrófilo puede ser utilizado para, al menos, el extremo distal de un catéter dirigido por flujo, en lugar de recubrir simplemente un material hidrófobo con un material hidrófilo, lubricante, como se hace convencionalmente. Este reconocimiento conduce a diversas ventajas, incluyendo mejores propiedades de flujo porque el material hidrófilo se convierte, en efecto, en parte de la corriente de sangre, y de esta manera es arrastrado mejor por la corriente de sangre. El lugar de desplazar la sangre y flotar con la corriente de sangre, como hacen los catéteres de la técnica anterior, la presente invención absorbe agua, y fluye efectivamente, como parte de la corriente de sangre. También, el material hidrófilo permite que se use un catéter de diámetro mayor, cuando se compara con los catéteres de la técnica anterior. Se requiere que los catéteres de la técnica anterior sean relativamente pequeños en masa y tamaño, o de lo contrario no fluirán con la corriente de sangre. Con la invención presente, una gran parte de la masa del extremo distal del catéter es agua; esto permite que se use un catéter más grande, y aún así sea arrastrado por la corriente de sangre debido a una densidad sólida menor y a lo blando y flexible del material. El diámetro mayor y la tenacidad del material permite una mayor variedad o gama de tratamientos terapéuticos, a la vez que facilita la aplicación de las terapias más profundamente en la región vascular de lo que es posible con los catéteres dirigidos por flujo convencionales.

Otro aspecto de la invención es la provisión de una sección proximal hidrófila, una sección media hidrófila y una sección distal hidrófila. Cada sección hidrófila tiene un contenido en agua diferente cuando está totalmente hidratada, de manera que la sección proximal es más rígida que la sección media, y la sección media es más rígida que la sección distal. Adicionalmente, las superficies interior y exterior del catéter están preferiblemente lubricadas. Esto se puede conseguir mediante la modificación del material hidrófilo, la aplicación de un recubrimiento secundario, o por las propiedades lubricantes del tubo en sí mismo.

Un aspecto adicional de la invención trata de un método por el que se fabrica el cuerpo de catéter que tiene secciones hidrófilas con diferentes contenidos de agua. Esto se consigue preferiblemente mediante la extrusión del cuerpo del catéter al contenido más alto de agua del catéter final que se pretende. Las secciones del cuerpo que se van a hacer más rígidas, y así que tendrán un contenido de agua menor cuando estén hidratadas, se pueden calentar para reducir la cantidad de agua que pueden absorber cuando se hidraten. Esto implica típicamente calentar la sección proximal hasta un grado, y la sección media hasta un grado menor, de manera que el cuerpo del catéter resultante, cuando está hidratado, presenta la máxima rigidez en su sección proximal y la mínima rigidez en su sección distal.

Los materiales hidrófilos se expanden o hinchan cuando se hidratan de acuerdo con la cantidad de agua que absorben. Para compensar ésto, los diámetros exteriores de las secciones del cuerpo del catéter antes de la hidratación están dimensionados de manera diferente, para que cuando estén hidratados el cuerpo del catéter tenga un diámetro exterior sustancialmente constante. Esto es, antes de la hidratación el extremo proximal, que es típicamente la sección más rígida, tendrá el diámetro exterior más grande, mientras que la sección distal, típicamente la menos rígida, tendrá el menor diámetro.

Otras características y ventajas aparecerán de la descripción que sigue, en la que la realización preferida ha sido descrita en detalle en relación con los dibujos que se acompañan.

Breve descripcion de los dibujos

La Figura 1 es una vista general de un catéter hidrófilo dirigido por flujo, hecho de acuerdo con la invención;

La Figura 2 ilustra un catéter de guía insertado en un paciente;

La Figura 3 ilustra la colocación de un mandril de inserción dentro del catéter de la Figura 1;

La Figura 4 muestra la colocación de la combinación de catéter y mandril de la Figura 3 en el paciente, a través del catéter de guía de la Figura 2;

La Figura 5 es una vista aumentada del extremo distal del catéter de guía de la Figura 4 mostrando la posición de la punta del catéter dirigido por flujo, justo antes de retirar el mandril de inserción;

La Figura 6 ilustra el movimiento del catéter dirigido por flujo, a través de una arteria, hacia el lugar del tratamiento;

La Figura 7 ilustra el uso de un hilo de guía para ayudar al guiado del catéter dirigido por flujo en una bifurcación difícil; y

Las Figuras 8, 9 y 10 ilustran el suministro de terapias para malformaciones arteriovenosas (AVMs), un aneurisma y un tumor, respectivamente.

Descripcion de la realizacion preferida

La Figura 1 ilustra un catéter hidrófilo dirigido por flujo 2 que tiene un cuerpo 4 con una punta abierta 6 en el extremo distal 7 del cuerpo 4, y un accesorio 8 en el extremo proximal 10 del cuerpo 4. En la realización preferida, el cuerpo 4 está hecho de un material de hidrogel. El cuerpo 4 tiene preferiblemente superficies interior y exterior lubricadas. Las superficies lubricadas pueden estar hechas a base de modificaciones de la superficie o aplicación de un recubrimiento secundario. Un material de hidrogel, un poliacrilonitrilo modificado, fabricado por Hymedix de Dayton, Nueva Jersey, como Hypan, puede ser lubricado mediante modificación de sus características superficiales, como por ejemplo mediante un ataque químico. El polivinil alcohol modificado (PVA) es un hidrogel estructural que es extremadamente resbaladizo si se trata hasta un acabado superficial liso. Esto se puede conseguir mediante una extrusión cuidadosa del tubo, a través de un tratamiento posterior mediante rectificación sin puntos, o la aplicación de un recubrimiento lubricante a las superficies interior y exterior del tubo. Se describen varios materiales de hidrogel en las Patentes de los Estados Unidos números 4,379,874; 4,943,618; 4,838,364; y 5,225,120. La preparación del hidrogel de PVA es descrita en Polymer Bulletin 22, 119-122, Preparación de hidrogel poli (vinil alcohol) Transparente, por Hyon, Cha, Ikada, publicado el 7 de julio de 1989.

El catéter 2, en una realización preferida, está diseñado para tratar los lugares objetivo dentro del cerebro mediante la introducción del catéter en el sistema vascular a través de la arteria femoral de la pierna. El catéter 2 tiene aproximadamente 150 cm (59 pulgadas) de largo y tiene un diámetro interior de aproximadamente 0,51 mm (0,020 pulgadas) y un diámetro exterior de aproximadamente 0,71 mm (0,028 pulgadas) tras la hidratación. En esta realización, el cuerpo 4 incluye una sección proximal 12, una sección media 14 y una sección distal 16. La sección proximal 12 tiene aproximadamente 110 cm (43,3 pulgadas) de largo; la sección media 14 tiene aproximadamente
25 cm (10 pulgadas) de largo; la sección distal 16 tiene aproximadamente 15 cm (6 pulgadas) de largo. Pueden ser usados otros diámetros y longitudes de acuerdo con el tipo de terapia, el paciente y la distancia entre el lugar de introducción y el lugar objetivo de la terapia.

La sección proximal 12 es la más rígida de las tres secciones, mientras que la sección distal 16 es la menos rígida cuando está hidratada. Cuando está hidratada, la sección distal 16 es extremadamente flexible y blanda, y aún así mecánicamente fuerte. La sección distal 16 está hecha de un hidrogel cuyo contenido de agua en equilibrio está en el intervalo de 50-90%, y preferiblemente alrededor del 80% de agua en peso. Absorbiendo tanta proporción de su masa total del medio fluido que lo rodea, se facilita el transporte del catéter 2. El gran contenido de agua y la extrema flexibilidad del material permiten el uso de diámetros de tubo mayores. Esto aumenta las opciones terapéuticas, tal como se explicará más abajo. Los diámetros interiores grandes permiten también el uso de mandriles de inserción, así como hilos de guía, para conducir la dirección de la punta 6 del cuerpo 4 en anatomía difícil. La extrema flexibilidad del material causa poco o ningún trauma al interior de la arteria, reduciendo el riesgo de daño y espasmo vascular, lo que reduce el riesgo para el paciente e incrementa las posibilidades de éxito del procedimiento.

La sección media 14 está hecha preferiblemente de un material de módulo más alto cuando está hidratado, de manera que el material de hidrogel tiene un contenido de agua en equilibrio en el intervalo de
10-80% cuando está hidratado, y de preferencia aproximadamente 60% de agua en peso. La sección proximal 12 está hecha preferiblemente de un material de hidrogel cuyo contenido de agua en equilibrio está en el intervalo de 0-70%, preferiblemente alrededor de 35% de agua en peso cuando está hidratado.

En una realización preferida, la totalidad del cuerpo del catéter 4 está hecho de una sola pieza de tubo extruído de PVA modificado. El tubo se extruye con el contenido de agua máximo del cuerpo final 4 que se pretende, en este caso, 50-90% de agua en peso, preferiblemente alrededor de 80%. La sección proximal 12 es entonces calentada para reducir la cantidad de agua que puede ser absorbida durante las hidrataciones subsiguientes. Esto tiene el efecto de reducir el contenido de agua en equilibrio del tubo hasta 0-70% de agua en peso, preferiblemente alrededor de 35%. La sección media 14 se calienta hasta un grado menor que la sección proximal 12, modificando el cuerpo 4 de manera que el contenido de agua en equilibrio esté entre 10-80% de agua en peso, preferiblemente alrededor de 60%. Estos pasos, que reducen el contenido de agua en equilibrio, tienen el efecto de crear tres zonas de rigidez diferente dentro de una única pieza de tubo, sin necesidad de unir conjuntamente piezas separadas. La longitud y/o número de estas zonas de rigidez diferente pueden ser cambiadas a voluntad modificando qué secciones se calientan y hasta qué grado.

Una propiedad de los materiales hidrófilos es que se expanden o hinchan cuando se hidratan, incrementando su tamaño cuando son expuestos a un medio acuoso. Cuanto mayor es el contenido de agua en equilibrio del material, mayor es el cambio dimensional. Un efecto de reducir el contenido de agua en equilibrio de las diferentes secciones del cuerpo 4 como se describe más arriba, es que disminuye el grado en que se hincha el cuerpo 4 cuando se hidrata. Si se tratase un tramo de tubo de diámetro uniforme como se describe más arriba, cuando se hidratara variaría en diámetro de sección a sección, siendo la sección proximal (menor contenido de agua, y más rígida) la más pequeña, y siendo la sección distal (mayor contenido de agua, y más blanda) la mayor. Para compensar esta variación normalmente indeseable, el diámetro del cuerpo 4 puede ser modificado mediante rectificación sin puntos, o por otros medios, de manera que cuando está seca, la sección proximal (más rígida) tiene el diámetro mayor, y la sección distal (más blanda) tiene el diámetro menor. Cuando se expone a un medio acuoso, el cuerpo 4 absorberá agua en cantidades diferentes, de manera que el extremo distal 7 será el que más se hinche, el extremo proximal 10 el que menos se hinche, y el cuerpo entero 4, cuando esté hidratado, tendrá un diámetro compatible.

En una realización alternativa, el tubo fabricado por Hymedix de Dayton, N.Y. como HYPAN, se extruye a su contenido de agua mínimo, y a continuación se modifica en varios segmentos, como se describe más arriba, mediante tratamiento químico (en lugar de calentamiento).

El cuerpo 4 se hace radio-opaco mediante la adición de un agente opacificador, como por ejemplo sulfato de bario, a la base de resina de la que está hecho el cuerpo. Alternativamente, se pueden usar una o más bandas de marcado radio-opacas adyacentes a la punta 6, en lugar de hacer todo el cuerpo radio-opaco. Como se muestra en la Figura 1, la punta 6 se puede doblar en forma de curva, ya sea en el momento de la fabricación, o por el médico, como es convencional.

El método de uso del catéter 2 será descrito ahora mediante referencia a las Figuras 2-10. El cuerpo 4 es hidratado en primer lugar inyectando solución salina en el interior del cuerpo 4, y colocando el catéter 2 entero en una bandeja de agua estéril. Se coloca un catéter de guía 18, véase Figura 2, dentro de la arteria femoral del paciente, a través de la aorta descendente, arco aórtico y las arterias carótidas comunes, y la punta 20 del catéter de guía 18 se sitúa en la arteria a tratar, frecuentemente en la cabeza del paciente.

La Figura 3 ilustra la colocación de un mandril de inserción 22 en el interior del catéter dirigido por flujo 2 hasta que la punta 24 del mandril 22 sale por la punta 6 del cuerpo 4. La combinación de la Figura 3 se inserta entonces en el paciente a través del catéter de guía 18, como se sugiere en la Figura 4, hasta que la punta 6 del catéter 2 alcanza la punta 20 del catéter de guía 18.

A medida que la punta 6 del cuerpo 4 del catéter 2 dirigido por flujo sale de la punta 20 del catéter de guía 18, la punta 24 del mandril 22 se retira, de manera que solamente el cuerpo 4 del catéter 2 dirigido por flujo entra en la arteria 26, como se muestra en la Figura 6. La punta 6 del cuerpo 4 del catéter 2 dirigido por flujo se hace avanzar a lo largo de la arteria 26 por el médico que manipula la punta 6 del catéter dirigido por flujo hacia adelante, con o sin el mandril 22 colocado, ayudando así al movimiento de la sección distal 16 del cuerpo 4 a lo largo del flujo de sangre en la arteria 26. Si, como se muestra en la Figura 7, la punta 6 del catéter 2 alcanza una bifurcación 27 difícil de un árbol arterial 28, se puede introducir un alambre de guía 30 a través del catéter 2 para superar la bifurcación 27 del árbol arterial 28. Después de que la punta 6 del cuerpo 4 del catéter 2 dirigido por flujo desciende por la rama arterial correcta, se puede retirar el hilo de guía 30 para permitir que el catéter 2 reanude su estado dirigido por el flujo.

Las Figuras 8-10 ilustran la aplicación de la terapia en tres situaciones diferentes, con la punta 6 en el lugar objetivo. En la Figura 8 la malformación arteriovenosa (AVM) 32 se muestra con la punta 6 adyacente a la AVM. Las terapias, como aquellas que implican el uso de adhesivos de tejidos, PVA (partículas embólicas) o espiras se pueden suministrar a la AVM 32 a través de la punta 6. En la Figura 9, se muestra un aneurisma 34 antes de la aplicación de espiras, Espiras Separables de Gugliami (GDC), o globos separables, a través de la punta 6. La Figura 10 ilustra un tumor 36 con la punta 6 adyacente al tumor, para dirigir los agentes terapéuticos, como por ejemplo partículas embólicas, adhesivos para tejidos, o espiras, al tumor. Se pueden realizar otras terapias.

Se pueden realizar modificaciones y variaciones sobre la realización descrita sin separarse del objeto de la invención, como se define en las Reivindicaciones siguientes. En algunos casos, la punta 6 puede ser agrandada para adquirir forma de una aceituna o de campana, para ayudar a su transporte a través del flujo de sangre.

Claims

1. Un catéter (2) dirigido por flujo que comprende:

: un cuerpo de catéter (4) hueco, que tiene una sección proximal (12) hidrófila, una sección media (14) hidrófila, y una sección distal (16) hidrófila;

: en el que la sección distal del cuerpo del catéter está construida con un material estructural hidrófilo, mediante el cual la sección distal hidratada es flexible y fluye con el flujo de sangre como parte del flujo de sangre;

: caracterizado porque cada sección hidrófila tiene un contenido de agua diferente cuando está totalmente hidratada, de manera que la sección proximal (12) es más rígida que la sección media (14), y la sección media (14) es más rígida que la sección distal (16).

2. El catéter (2) de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que la sección distal (16) tiene un contenido de agua en equilibrio de aproximadamente 80% de agua en peso, cuando está hidratada.

3. El catéter (2) de acuerdo con la Reivindicación 1 o la Reivindicación 2, en el que la sección media (14) está hecha de un material estructural hidrófilo, que tiene un contenido de agua en equilibrio de aproximadamente 60% de agua en peso, cuando está hidratada.

4. El catéter (2) de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, en el que la totalidad del cuerpo del catéter (4) está hecho de un material estructural hidrófilo.

5. El catéter (2) de acuerdo con la Reivindicación 4, en el que la sección proximal, la sección media y la sección distal tienen un contenido de agua en equilibrio, respectivamente, de aproximadamente 35%, 60% y 80% de agua en peso cuando están hidratadas.

6. El catéter (2) de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, en el que el cuerpo (4) tiene superficies interior y exterior.

7. El catéter (2) de acuerdo con la Reivindicación 6, en el que dicha superficie exterior incluye un recubrimiento superficial lubricante.

8. El catéter (2) de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, en el que la sección distal (16) está hecha de un material estructural de hidrogel.

9. El catéter (2) de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, en el que el cuerpo (4) está hecho de un material estructural de hidrogel.

10. El catéter (2) de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, en el que la sección distal (16) tiene un diámetro exterior entre 0,381 y 1,143 mm (0,015 a 0,045 pulgadas), un diámetro interior entre 0,254 y 1,016 mm (0,010 a 0,040 pulgadas) y una pared con un espesor de pared entre 0,0508 y 0,254 mm (0,002 y 0,010 pulgadas).

11. El catéter (2) de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, en el que el cuerpo del catéter (4) es un miembro tubular de una pieza.

12. Un método para realizar un cuerpo (4) de catéter dirigido por flujo, caracterizado por los siguientes pasos:

: elegir un material hidrófilo;

: seleccionar los contenidos de agua en equilibrio primero, segundo y tercero para las secciones proximal, media y distal (12, 14, 16), de un cuerpo de catéter hecho del material hidrófilo;

: formar el cuerpo del catéter a partir de una pieza única de tubo hueco hecho del material hidrófilo, con un contenido de agua en equilibrio elegido entre el primer, segundo y tercer contenidos de agua en equilibrio; y

: modificar el contenido de agua en equilibrio de dos de las secciones proximal, media y distal, de manera que las secciones proximal, media y distal muestren contenidos de agua primero, segundo y tercero, respectivamente, teniendo cada sección hidrófila un contenido de agua diferente cuando están completamente hidratadas, de manera que la sección proximal es más rígida que la sección media, y la sección media es más rígida que la sección distal.