ES2208921T3

ES2208921T3 - Regimen de administracion de los inhibidores de la h+,k+-atpasa.

Info

Publication number: ES2208921T3
Application number: ES97930933T
Authority: ES
Inventors: Christer Cederberg; George Sachs
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1996-06-20
Filing date: 1997-06-18
Publication date: 2004-06-16
Anticipated expiration: 2017-06-18
Also published as: DK0921787T3; CN1178648C; PL330910A1; RS49590B; CN1222074A; EP0921787A1; NO323295B1; SK284204B6; IS2216B; BR9709838A; IL127542A0; JP2000512993A; NO985964D0; CA2257405A1; ATE252885T1; US20070276007A1; US20090036494A1; US20010008900A1; AU3469097A; UA64715C2

Abstract

SE DESCRIBE UN NUEVO REGIMEN DE ADMINISTRACION QUE PROPORCIONA UN MAYOR PERFIL DE CONCENTRACION PLASMATICA DE INHIBIDOR DE LA H + , K + -ATPASA. EL PERFIL EXTENDIDO DEL PLASMA SE OBTIENE POR MEDIO DE DOS O MAS ADMINISTRACIONES CONSECUTIVAS DE UNA DOSIS UNITARIA DE H + , K + -ATPASA, A UN IN TERVALO DE 0,5 - 4 HORAS, O POR UNA COMPOSICION FARMACEUTICA DE ACCION RETARDADA, QUE PODRIA ADMINISTRARSE UNA VEZ AL DIA.

Description

Régimen de administración de los inhibidores de la H^{+}, K^{+}-ATPasa.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un nuevo régimen de administración de los inhibidores de las bombas de protones, es decir los inhibidores de la H^{+}, K^{+}-ATPasa. El nuevo régimen de administración proporciona un perfil de concentración prolongado de la sustancia farmacéutica en el plasma sanguíneo, es decir los inhibidores de las bombas de protones, proporcionando con ello una inhibición mejorada de la secreción de ácido gástrico y un efecto terapéutico mejorado. De un modo más específico, la invención se refiere al uso de preparaciones farmacéuticas con una liberación controlada en el tratamiento de las enfermedades relacionadas con el ácido gástrico. La preparación farmacéutica se encuentra preferiblemente en el formato de una forma de dosificación que proporciona una liberación prolongada y constante del inhibidor de la H^{+}, K^{+}-ATPasa lábil en medio ácido en los intestinos delgado y/o grueso (pero no en el estómago) o una forma de dosificación que proporciona dos o más pulsos discretos de liberación del inhibidor de la H^{+}, K^{+}-ATPasa en los intestinos delgado y/o grueso (pero no en el estómago) separados en el tiempo con un intervalo de 0,5-4 horas. Adicionalmente, la presente invención se refiere a la fabricación de tales preparaciones.

Antecedentes de la invención

Los inhibidores de la H^{+}, K^{+}-ATPasa lábiles en medio ácido, denominados también inhibidores de las bombas de protones gástricas son por ejemplo compuestos conocidos bajo los nombres genéricos omeprazol, lansoprazol, panto-prazol, pariprazol y leminoprazol. Algunos de estos compuestos se dan a conocer por ejemplo en los documentos EP-A1-0005129, WO 94/27988, EP-A1-174726, EP-A1-166287 y GB 2163747.

Estas sustancias farmacéuticas son útiles para inhibir la secreción del ácido gástrico en los mamíferos con inclusión del hombre por control de la secreción de ácido gástrico en el paso final del camino secretor del ácido y reducen por consiguiente la secreción de ácido gástrico basal y estimulada con indiferencia del estímulo. En un sentido más general, dichas sustancias pueden utilizarse para prevención y tratamiento de enfermedades relacionadas con el ácido gástrico en los mamíferos y el hombre, que incluyen v.g. esofagitis de reflujo, gastritis, duodenitis, úlcera gástrica, úlcera duodenal y síndrome de Zollinger-Ellison. Adicionalmente, aquéllas se pueden utilizar para tratamiento de otros trastornos gastrointestinales en los cuales es deseable un efecto inhibidor del ácido gástrico, v.g. en pacientes sometidos a terapia NSAID, en pacientes con Dispepsia No Ulcerosa, y en pacientes con enfermedad de reflujo gastro-esofágico sintomática. Dichas sustancias pueden utilizarse también en pacientes sometidos a situaciones de cuidados intensivos, en pacientes con hemorragia gastrointestinal superior aguda, pre- y post- operativamente para prevenir la aspiración de ácido gástrico y prevenir y tratar la ulceración por estrés. Adicionalmente, tales sustancias pueden ser útiles en el tratamiento de la psoriasis así como en el tratamiento de infecciones por Helicobacter y enfermedades relacionadas con éstas.

El control terapéutico de la secreción de ácido gástrico es fundamental en todas estas enfermedades, pero el grado y la duración de la inhibición del ácido requerida para un efecto clínico óptimo no se comprende totalmente.

La duración de la inhibición del ácido de un inhibidor de las bombas de protones tal como por ejemplo omeprazol es 3-4 días a pesar de una semi-vida en plasma de solo 0,5-1 hora (Lind et al, Gut 1983; 24:270-276). Esta falta de relación temporal entre concentración de omeprazol en plasma y el grado de inhibición del ácido es debida a la fijación de larga duración del inhibidor activo a la bomba gástrica.

Los inhibidores de las bombas de protones, tales como el omeprazol arriba expuesto, se administran generalmente como una sola dosis diaria de 20 mg a 40 mg, dependiendo del trastorno gastrointestinal así como de la gravedad de la enfermedad. En el tratamiento del síndrome de Zollinger-Ellison se han utilizado dosis mayores de 60-120 mg/día y tan altas como 360 mg/día. Generalmente, el inhibidor de las bombas de protones se administra al paciente durante 2-4 semanas, en algunos casos hasta 8 semanas. El omeprazol se ha utilizado también como terapia de mantenimiento para la enfermedad de úlcera péptica y la esofagitis de reflujo durante muchos años.

A pesar de esta larga duración de la inhibición del ácido, la dosificación una vez al día da como resultado no más de un 70-80% de inhibición de la producción máxima de ácido antes de la dosis siguiente. Los resultados de estudios de erradicación de Helicobacter pylori han demostrado una eficacia mejorada con la dosificación dos veces al día en combinación con antimicrobianos. El tratamiento de la GORD grave se mejora también mediante dosis divididas en comparación con los incrementos de dosificación una sola vez al día. Estos efectos clínicos mejorados son debidos a periodos más largos de inhibición fuerte del ácido.

Aunque la acción de los inhibidores de las bombas de protones es covalente, la eficacia depende de las bombas activas y existen dos agrupaciones de bombas, activas e inactivas. Únicamente las bombas activas se inhiben covalentemente. Las bombas inactivas se reclutan a lo largo de todo el día, por lo que la efectividad de la inhibición del ácido mejora durante 72 horas en el caso del tratamiento una sola vez al día, alcanzándose el estado estacionario como un equilibrio entre la inhibición de las bombas activas y la biosíntesis de novo o inversión de la inhibición.

Las formulaciones de liberación prolongada para proporcionar niveles en plasma sanguíneo que se prolongan durante 6 a 12 horas (por cualquiera de varios medios) darán como resultado que una fracción mayor de las bombas se inhiba y deberían conducir a una inhibición más eficaz de la secreción de ácido dando como resultado una eficacia mejorada en la GORD, una curación más rápida de la úlcera gástrica y erradicación mejorada de H. Pylori.

Descripción detallada de los dibujos

La figura 1 muestra dos gráficos. Éstos exponen las diferencias entre la administración una vez al día y la administración de dos dosis consecutivas en el transcurso de 3 horas.

Sumario de la invención

La invención es como se define en las reivindicaciones.

En un régimen de administración una vez al día, el efecto máximo del omeprazol es aproximadamente 75% a 80%, 24 horas después de la dosis (Lind et al 1986, Scand J. Gastroenterol (Suppl. 118): 137-8 y Lind et al 1988, Scand J. Gastroenterol 23: 1259-66), es decir aproximadamente 20% a 25% de la capacidad máxima de secreción de ácido gástrico está presente 24 horas después de la dosis. Aun cuando se ha utilizado una cantidad de dosis incrementada del inhibidor de las bombas de protones (véase Lind et al), la inhibición máxima del ácido gástrico se limita a aproximadamente 80%.

La dependencia conocida de la dosis de la inhibición del ácido gástrico ha dado como resultado hasta ahora una recombinación de mejorar inicialmente la dosis del inhibidor de las bombas de protones, si se obtiene una respuesta baja en la terapia o falta de respuesta.

Se ha propuesto ahora, de acuerdo con la presente invención, prolongar el perfil de concentración en plasma de los inhibidores de las bombas de protones y mejorar con ello su efecto terapéutico. De acuerdo con un aspecto de la invención, el perfil en plasma prolongado se proporciona por administración una sola vez al día de una forma de dosificación que libera el inhibidor de las bombas de protones con una tasa prácticamente constante durante un periodo de tiempo prolongado. De acuerdo con otro aspecto de la invención, el perfil en plasma prolongado se proporciona por administración una sola vez al día de una forma de dosificación que, en los intestinos delgado y/o grueso (pero no en el estómago), libera el inhibidor de las bombas de protones en pulsos discretos separados en el tiempo por 0,5-4 horas. Asimismo, es posible obtener un perfil en plasma prolongado de un inhibidor de las bombas de protones por administraciones consecutivas de dos o más dosis unitarias con intervalos de 0,5-4 horas.

Descripción detallada de la invención

La secreción de ácido por la mucosa gástrica es una propiedad de la célula parietal. Mientras que la regulación funcional de esta célula es un proceso complicado que implica varios tipos de células diferentes con diferentes receptores, el transporte del ácido per se es la propiedad de una sola ATPasa de tipo P, H^{+}, K^{+}-ATPasa gástrica. Por esta razón, el control terapéutico eficaz de la secreción de ácido implica el bloqueo del receptor o la inhibición de la H^{+}, K^{+}-ATPasa gástrica. Esta invención se refiere a los inhibidores de las bombas de protones y su reacción con la bomba de ácido gástrico. La semi-vida en plasma de los inhibidores de las bombas de protones es corta. El inhibidor de las bombas de protones administrado selecciona con las bombas de ácido gástrico activas disponibles para inhibición durante dicho tiempo. Las bombas inactivas no inhibidas estarán presentes durante este tiempo y las bombas se recuperarán después de la biosíntesis e inversión de la inhibición. Por esta razón, mediante un régimen repetido o una forma de dosificación que proporcione un perfil en plasma prolongado de los inhibidores de las bombas de protones, las bombas recuperadas al igual que las bombas no inhibidas no disponibles previamente reaccionarán con la dosis o el pulso de sustancia farmacéutica nuevamente administrado o con la sustancia liberada continuamente.

Por administración de una forma de dosificación farmacéutica que tiene una liberación prolongada, la concentración plasmática de la sustancia farmacéutica puede mantenerse a un nivel alto durante un tiempo prolongado. Como resultado, el número de bombas inhibidas por el inhibidor de las bombas de protones mejorará y se obtendrá un control terapéutico más eficaz de la secreción de ácido.

Los compuestos de interés para la nueva administración con un régimen de dosificación repetido así como para las preparaciones/composiciones de liberación controlada que dan un perfil en plasma prolongado de acuerdo con la presente invención son compuestos de la fórmula general I

IHet_{1}---X---

\uelm{S}{\uelm{\dpara}{O}}

---Het_{2}

en donde

Het_{1} es

1

Het_{2} es

2

X =

3

en donde

N en el resto bencimidazol significa que uno de los átomos de carbono del anillo sustituidos con R_{6}-R_{9} puede estar intercambiado opcionalmente por un átomo de nitrógeno sin sustituyente alguno;

R_{1}, R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi sustituido opcionalmente con flúor, alquiltio, alcoxialcoxi, dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, fenilo y fenilalcoxi;

R_{4} y R_{5} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo y aralquilo;

R_{6}' es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo y alcoxi;

R_{6}-R_{9} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, haloalcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxazolilo, trifluoroalquilo, o grupos R_{6}-R_{9} adyacentes forman estructuras de anillo que pueden estar sustituidas adicionalmente;

R_{10} es hidrógeno o forma una cadena alquileno junto con R_{3} y

R_{11} y R_{12} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, halógeno o alquilo.

Ejemplos de compuestos específicamente interesantes de acuerdo con la fórmula I son

4

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El compuesto utilizado en el régimen de administración así como en laspreparaciones de liberación controlada de acuerdo con la presente invención puede utilizarse en forma neutra o en la forma de una sal alcalina, tal como por ejemplo las sales de Mg^{2+}, Ca^{2+}, Na^{+} o K^{+}, preferiblemente las sales de Mg^{2+}.

Los compuestos pueden utilizarse también en la forma de uno de sus enantiómeros simples o una sal alcalina del enantiómero simple.

Compuestos preferidos para el régimen de administración y la preparación farmacéutica oral de acuerdo con la presente invención son omeprazol, una sal de magnesio de omeprazol o una sal de magnesio del (-)-enantiómero de omeprazol.

Los compuestos anteriores son susceptibles de degradación/transformación en medios ácidos y neutros. Generalmente, la degradación es catalizada por compuestos de reacción ácida y los compuestos activos se estabilizan con compuestos de reacción alcalina. Así pues, las sustancias que son inhibidoras de las bombas de protones lábiles en medio ácido se protegen óptimamente del contacto con el jugo gástrico ácido por medio de un recubrimiento entérico. Existen diferentes preparaciones estratificadas con recubrimiento entérico que comprenden omeprazol y otros inhibidores de las bombas de protones descritas en la técnica anterior, véase por ejemplo US-A 4.853.230. Una tableta con recubrimiento entérico de sal de magnesio de omeprazol se describe en WO 95/01783. Una forma de dosificación unitaria múltiple en tabletas de omeprazol se describe en WO 96/01623. Preparaciones farmacéuticas fabricadas de acuerdo con principios conocidos como se describen en las memorias descriptivas US-A 4.853.230, WO 95/01783 y WO 96/01623, pueden utilizarse para administración con una frecuencia de dosificación incrementada de acuerdo con la presente invención.

Una dosificación unitaria del inhibidor de las bombas de protones, por ejemplo 1-500 mg, se administra al menos dos veces al día. La dosificación unitaria puede administrarse con una frecuencia de dosificación de aproximadamente 0,5-4 horas, administrándose preferiblemente dos dosis durante un periodo de tiempo de 2 a 3 horas. Dosis adecuadas comprenden por ejemplo 5, 10, 15, 20, 30 y 40 mg de la sustancia farmacéutica.

En otra realización de la invención, se obtiene un perfil en plasma prolongado por administración de una dosis unitaria de un inhibidor de las bombas de protones que libera el fármaco para absorción en los intestinos delgado y/o grueso en pulsos discretos separados en el tiempo por 0,5-4 horas.

Alternativamente, puede administrarse una formulación farmacéutica oral con liberación prolongada de la sustancia farmacéutica durante 2-12 horas, preferiblemente 4-8 horas. Una preparación de liberación prolongada de este tipo puede comprender hasta 500 mg de la sustancia, comprendiendo de modo preferible las dosis aproximadamente 5-100 mg de la sustancia, y más preferiblemente 10-80 mg.

Técnicas diferentes para fabricación de diversas preparaciones de liberación controlada se describen por ejemplo en Aulton M. E. (Churchill Livingstone Ed.), Pharmaceuticals: The science of dosage form design (1988), p.316-321.

La invención se describe con mayor detalle por los ejemplos siguientes.

Ejemplos

Se compararon omeprazol (cápsulas Prilosec®) 40 mg una vez al día (administrado a las 8,00 de la mañana) o 20 mg dados dos veces al día (administrado a las 8,00 de la mañana y a las 11,00 de la mañana) durante 5 días consecutivos en lo que respecta al efecto sobre la secreción de ácido gástrico estimulada por peptona y la acidez intragástrica medida los días 1 a 3 y el día 5 en ocho individuos sanos. Durante los dos primeros días del tratamiento, hubo un número significativamente (p>0,05) menor de horas con acidez alta (pH>1) cuando se administró el omeprazol dos veces al día, administrándose 20 mg con 3 horas de diferencia, en comparación con una sola dosis de 40 mg por la mañana. Había también un grado significativamente mayor de inhibición de la producción de ácido estimulada por la peptona 24 horas después de la dosis durante los tres primeros días de tratamiento. Véase la Figura 1. Estos resultados soportan claramente el concepto de que los perfiles de omeprazol en plasma prolongados son beneficiosos para la optimización del control de la secreción de ácido.

Claims

1. Uso de un inhibidor de la H^{+}, K^{+}-ATPasa para la fabricación de un medicamento para administración oral tal que se obtiene un perfil en plasma sanguíneo prolongado por administración de dos o más dosis unitarias orales consecutivas de dicho inhibidor de la H^{+}, K^{+}-ATPasa con intervalos de 0,5-4 horas para una inhibición mejorada de la secreción de ácido gástrico, siendo dicho inhibidor de la H^{+}, K^{+}-ATPasa un compuesto que tiene la fórmula I

IHet_{1}---X---

\uelm{S}{\uelm{\dpara}{O}}

---Het_{2}

en donde

Het_{1} es

14

Het_{2} es

15

X =

16

en donde

R_{1}, R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi sustituido opcionalmente con flúor, alquiltio, alcoxialcoxi, dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, fenilo y fenilalc-oxi;

R_{6}' es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo y alcoxi;

R_{10} es hidrógeno o forma una cadena alquileno junto con R_{3} y

2. Uso de un inhibidor de la H^{+}, K^{+}-ATPasa para la fabricación de un medicamento para administración oral tal que se obtiene un perfil en plasma sanguíneo prolongado por administración de dos o más dosis unitarias orales consecutivas de dicho inhibidor de la H^{+}, K^{+}-ATPasa con intervalos de 0,5-4 horas para un efecto terapéutico mejorado en el tratamiento de los trastornos gastrointestinales asociados con un exceso de secreción de ácido gástrico, siendo dicho inhibidor de la H^{+}, K^{+}-ATPasa un compuesto que tiene la fórmula I definida en la reivindicación 1.

3. Uso de un inhibidor de la H^{+}, K^{+}-ATPasa para la fabricación de un medicamento para administración oral de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el perfil en plasma sanguíneo prolongado se obtiene por administración de una preparación farmacéutica que libera el medicamento para absorción en dos o más pulsos discretos separados en el tiempo por intervalos de 0,5-4 horas, siendo dicho inhibidor de la H^{+}, K^{+}-ATPasa un compuesto que tiene la fórmula I definida en la reivindicación 1.

4. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque el perfil en plasma prolongado se obtiene por administración oral de una dosis unitaria de una preparación farmacéutica que libera el inhibidor de la H^{+}, K^{+}-ATPasa para absorción con una tasa prácticamente constante durante un periodo de tiempo prolongado.

5. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque el perfil en plasma prolongado se recibe durante 2-12 horas.

6. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque el inhibidor de la H^{+}, K^{+}-ATPasa es un compuesto seleccionado del grupo de omeprazol, una sal alcalina de omeprazol, el (-)-enantiómero de omeprazol y una sal alcalina del (-)-enantiómero de omeprazol.