PT808304E - Piridinas 2,3-substituidas para o tratamento da inflamacao - Google Patents

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PT808304E
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fluorophenyl
carbonitrile
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PT96904505T
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Francis Jan Koszyk
Len F Lee
Richard M Weier
Richard A Partis
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Searle & Co
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Description

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DESCRTCAO "PIRIDINAS 2,3-SUBSTITUÍDAS PARA O TRATAMENTO DA INFLAMAÇÃO" F.stc invento está na área dos agentes farmacêuticos anti-inflamatórios c cspecifícamente diz respeito a compostos, composições e á sua utilização para a preparação de um medicamento para o tratamento da inflamação e perturbações associadas à inflamação, tais como artrite.
ANTECEDENTES DO INVENTO
As prostagl andinas têm um papel importante no processo inflamatório e a inibição da produção de prostaglandina, especialmente produção de PGG2, PGH2 c OGE2, tem sido um alvo comum da descoberta de drogas anti-inflamatórias. Porém, drogas anti-inflamatórias não esteroidais comuns (NSAIDs) que são activas na redução da dor induzida por prostaglandina e tumcfaçâo associada ao processo de inflamação são também activas afectando outros processos reguladores de prostaglandina não associados ao processo de inflamação. Deste modo, a utilização de altas doses de NSAIDs comuns podem produzir graves efeitos secundários, incluindo úlceras com risco de vida, que limitam o seu potencial terapêutico. Uma alternativa a NSAIDs é a utilização de corticosleróides, os quais têm ainda mais efeitos secundários drásticos, especialmente quando está envolvida terapia de longo prazo. AS NSAIDs anteriores foram descobertas para evitar a produção de prostaglandinas pela inibição de enzimas na via de ácido - 2 - araquidónico/prostaglandinas de humanos, incluindo a enzima ciclooxigenase (COX). A recente descoberta de uma enzima induzível associada com inflamação (chamada “ciclooxigenase-2 (COX-2)” ou “prostaglandina G/H sintase II”) fornece um alvo viável de inibição o qual mais efectivamente reduz inflamação e produz febre e efeitos secundários menos drásticos.
As referências a seguir, que revelam actividade anti-inflamatória, mostram esforços contínuos para descobrir um agente anti-inflamatório seguro e efectivo. As novas piridinas aqui reveladas são tais agentes anti-inflamatórios seguros e efectivos que promovem tais esforços. Os compostos do invento foram descobertos para mostrarem utilidade in vivo como agentes anti-inflamatórios com o mínimo de efeitos secundários. Os compostos piridinilo substituídos aqui revelados inibem selectivamente de preferência ciclooxigenase-2 em relação à ciclooxigenase-1. Têm sido descritas piridinas para várias utilizações, incluindo o tratamento da inflamação. A Patente U.S. No. 5.225.418 de Miller, descreve 4-(lH)-quinolinas como intermediários na preparação de agentes anti-inflamatórios. O pedido Europeu, EP388.619, publicado em 26 Setembro, 1990, descreve um método de preparação de ácidos piridina-2,3-dicarboxílico. O pedido Europeu, EP308.020, publicado em 22 Março, 1989, descreve ácidos l,2-dihidro-2-oxo-3-piridilcarboxílico como tendo actividade antibiótica. Ácido 5-(4-fluorofenil)-1,2-dihidro-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-oxo-piridil-3-carboxílico é especificamente descrito. A Patente U.S. No. 3.655.679, de Sheii et al, descreve ácidos arilo piridina carboxílico como tendo actividade anti-inflamatória. A Patente Britânica No. 1.238.959 descreve derivados piridilo como tendo actividade anti-inflamatória. Especificamente é descrito a 4-(2-1 H-piridon-3-il)benzenossulfonamida. A Patente U.S. No. 4.011.328, de Pinhas et al, descreve derivados de ácido piridina-3-acético como tendo propriedades anti-inflamatórias. Especificamente, é descrito o ácido [5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2-metil-3-piridil]acético. A Patente U.S. No. 4.533.666, de Matsumoto et al, descreve derivados 6-fenil-2,3-(4-metoxifenil)piridina como tendo propriedades anti-inflamatórias.
Os compostos piridilo do invento foram descobertos por mostrarem utilidade in vivo como agentes anti-inflamatórios com efeitos secundários mínimos.
DESCRIÇÃO DO INVENTO
Uma classe de compostos piridilo substituído úteis no tratamento de perturbações relacionadas com a inflamação é definida pela fórmula I:
(I) - 4 - - 4 -
cm que R1 é seleccionado a partir de hidrogénio, lialo, alquilo, lialoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, arilo, alquiltio, alquilamino, aralcoxi, aralquiltio, aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, heteroalcoxi, heteroaralquiltio, heteroaralquilamino, N-alquil-N-heteroaralquilamino, cicloalquilalcoxi, cicloalquilalquiltio, N-alquil-N-cicloalquilalquilamino, azido, arilcarbonilalcoxi, arilcarboniltio, alcoxicarbonilalcoxi, alquilaminocarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalquiltio, alquilaminocarbonilalquiltio, arilcarbonilalquilamino, alcoxicarbonilalquilamino, alqueniltio, alquenilamino, N-alquil-N-alquenilamino, arilalqueniloxi e alqueniloxi; em que R2 é seleccionado a partir de hidrogénio, ciano, hidroxialquilo, haloalquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, aralcoxialquilo, alquiltioalquilo, aralquiltioalquilo, alquilaminoalquilo, ariloxialquilo, ariltioalquilo, alquilcarboniloxialquilo, aminocarbonilo e alquilcarbonilaminoalquilo; e em que RJ e R4 são independentemente seleccionados a partir de arilo e heteroarilo, em que R3 e R4 são opcionalmente substituídos numa posição substitutível por um ou mais radicais independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, alquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, haloalquilsulfonilo, alcoxi e alquiltio; contando que um de R3 e R4 é fenilo substituído por alquilsulfonilo, aminossulfonilo, ou haloalquilsulfonilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Compostos de Fórmula I são úteis para, mas não limitado a, o tratamento de inflamação num sujeito, e para o tratamento de outras perturbações associadas a inflamação, tais como, como um analgésico no tratamento da dor e enxaquecas, ou como um anti-pirético para o tratamento da febre. Por exemplo, compostos do invento seriam úteis para tratar artrite, incluindo mas não a ela limitados artrite reumatóide, espondiloartropatias, artrite gotosa, osteoartrite, lupus eritematoso sistémico e artrite juvenil. Tais compostos do invento são úteis no tratamento da asma, bronquite, dores menstruais, tendinite, bursite, e doenças relacionadas com a pele tais como psoríase, eczema, queimaduras e dermatites. Os compostos do invento também são úteis para tratar doenças gastrointestinais tais como doença do intestino inflamado, doença de Crohn, gastrite, síndrome de intestino irritado e colite ulcerativa, e para a prevenção ou tratamento de cancro, tal como cancro colorcctal. Os compostos do invento são úteis no tratamento da inflamação em doenças tais como doenças vasculares, enxaquecas hemicrânia, periarterite nodosa, ticroidite, anemia grave, doença de Hodgkin, esclerodoma, febre reumática, diabetes do tipo I, doença da junção neuromuscular incluindo miastenia grave, doença de substância branca incluindo esclerose múltipla, sarcoidose, síndrome nefrótica, síndroma de Behcet, polimiosite, gengivite, nefrite, hipersensibilidade, tumefação que ocorra de pois de lesão, isquemia do miocárdio, e semelhantes. Os compostos são também úteis no tratamento de doenças oftálmicas tais como ritinite, retinopatias, uveíte, conjuntivite, e lesão aguda do tecido ocular. Os compostos também são úteis no tratamento de inflamação pulmonar, tal como os associados com infecções virais e fibrose cística. Os compostos também podem ser úteis no tratamento de certas perturbações do sistema nervoso central tais como demências corticais incluindo doença de Alzheimer. Os compostos do invento são úteis como agentes anti-inflamatórios, tais como para o tratamento de artrite, com o benefício adicional de ter significativamente menos efeitos secundários. Estes compostos também serão úteis no tratamento de rinite alérgica, síndrome da angústia respiratória, síndrome de choque de endotoxina, aterosclerose e dano do sistema nervoso central resultante de acidente vascular cerebral, isquemia e trauma.
Além de ser útil em tratamento humano, estes compostos são também úteis para tratamento veterinário de mamíferos, incluindo animais de companhia e animais de quinta, tais como, mas não limitados a eles, cavalos, cães, gatos, vacas, ovelhas e porcos.
Os presentes compostos podem também ser úteis em co-terapias, parcialmente ou completamente, em vez de outros anti-inflamatórios convencionais, tais como em conjunto com esteróides , NSAIDs, inibidores 5-lipoxigenasc, antagonistas de receptores LTB4 e inibidores de hidrolase LTA4.
Os antagonistas de receptor LTB4 adequados incluem, entre outros, ebselen, Bayer Bay-x-1005, composto CGS-25019C Ciba Geigy, composto ETH-615 Leo Dcnmark, composto LY-293111 Lilly, composto ONO-4057 Ono, composto TMK-688 Terumo, compostos LY-213024, 264086 e 292728 Lilly, composto ONO-LB457 ONO, composto SC-53228 Searle, calcitrol, compostos LY-210073, LY223982, LY233469, e LY255283 Lilly, composto ONO-LB-448 ONO, compostos SC-41930, SC-50605 e SC-51146 Searle, e composto ΞΕΕΙ 04493 SK&F. De preferência, os agonistas de receptor LTB4 são seleccionados a partir de ebselen, Bayer Bay-x-1005, composto CGS-25019C Ciba Geigy, composto ETH-615 leo Dcnmark, composto LY-293111 Lilly, composto ONO-4057 Ono, e composto TMK-688 Terumo.
Inibidores de 5-LO adequados, entre outros, incluem masoprocol, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoxalin, rilopirox, hidrocloreto flezelastina, fosfato enazadrem, e bunaprolast. O presente invento inclui de preferência compostos que inibem selectivamente ciclooxigenase-2 em relação à ciclooxigenase-1. De preferência, os compostos têm um IC5o ciclooxigenase-2 de menos do que cerca de 0,5 μΜ, e também têm uma proporção de selectividade de inibição de ciclooxigenase-2 em relação à inibição de ciclooxigenase-1 de pelo menos 50, e mais preferencialmente de pelo menos 100. Ainda mais preferencialmcntc, os compostos têm um IC50 ciclooxigenase-1 maior do que cerca de 1 μΜ, e mais preferencialmente de maior do que 20 μΜ. Tal selectividade preferida pode indicar uma capacidade de reduzir a incidência de efeitos secundários induzidos por NSAID comum.
Uma classe preferida de compostos consiste nos compostos de Fórmula I em que R1 é seleccionado a partir de hidrogénio, halo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, arilo seleccionado a partir de fenilo, naftilo e bifenilo, alquilo inferior tio, alquilo inferior amino, dialquilo inferior amino, aralcoxi inferior, aralquilo inferior tio, aralquilo inferior amino, N-alquil-N-aralquilo inferior amino, heteroaralcoxi inferior, heteroaralquilo inferior tio, heteroaralquilo inferior amino, N-alquil-N-heteroaralquilo inferior amino, cicloalquilalcoxi inferior, cicloalquilalquilo inferior tio, N-alquil-N-cicloalquilalquilo inferior amino, azido, arilcarbonilalcoxi inferior, fenilcarboniltio, alcoxicarbonilalcoxi inferior, alquilaminocarbonilalcoxi inferior, alcoxicarbonilalquilo inferior tio, alquilaminocarbonilalquilo inferior tio, arilcarbonilalquilo inferior amino, alcoxicarbonilalquilo inferior amino, alquenilo inferior tio, alquenilo inferior amino, N-alquil-N-alquenilo inferior amino, Λ arilalqueniloxi inferior e alqueniloxi inferior; em que R é seleccionado a partir de hidrogénio, ciano, hidroxialquilo inferior, haloalquilo inferior, aminoalquilo inferior, alcoxialquilo inferior, aralcoxialquilo inferior, alquiltioalquilo inferior, aralquiltioalquilo inferior, alquilaminoalquilo inferior, ariloxialquilo inferior, ariltioalquilo inferior, alquilcarboniloxialquilo inferior, aminocarbonilo e alquilcarbonílaminoalquiio inferior; e em que R3 e R4 são independentemente seleccionados a partir de fenilo, naftilo, bifenilo e heteroarilo de cinco até dez membros, em que R3 e R4 são opcionalmente substituídos numa posição substituível por um ou mais radicais independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, alquilo inferior sulfinilo, alquilo inferior, ciano, carboxilo, alcoxi inferior carbonilo, haloalquilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo inferior, haloalcoxi inferior, amino, alquilo inferior amino, aril inferior amino, aicoxialquilo inferior, nitro, halo, alquilo inferior sulfonilo, aminossulfonilo, alcoxi inferior c alquilo inferior tio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Uma classe de compostos mais preferida consiste nos compostos de Fórmula 1 em que R1 é seleccionado a partir de hidrogénio, halo, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, aril alquilo inferior seleccionado a partir de fenilo, naftilo e bifenilo. alquilo inferior tio, N-alquilo inferior amino, dialquilo inferior amino, aralcoxi inferior, aralquilo inferior tio, aralquilo inferior amino, N-alquil-N-aralquilo inferior amino, cicloalquilalcoxi inferior, cicloalquilalquilo inferior tio, N-alquil-N-cicloalquilalquilo inferior amino, azido, alquenilo inferior tio e alqueniloxi inferior; em que R2 é seleccionado a partir de hidrogénio, ciano, hidroxialquilo inferior, haloalquilo inferior, aminoalquilo inferior, alquilaminoalquilo inferior, alquilearboniloxialquilo inferior, aminocarbonilo e alquilearbonilaminoalquilo inferior; e em que R3 e R4 são independentemente selcccionados a partir de fenilo, naftilo, bifenilo, e heteroarilo de cinco ou seis membros, em que R3 e R4 são opcionalmente substituídos numa posição substituível por um ou mais radicais independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, alquilo inferior sulfmilo, alquilo inferior, ciano, carboxilo, alcoxi inferior carbonilo, haloalquilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo inferior, haloalcoxi inferior, amino, alquilo inferior amino, aril inferior amino, nitro, halo, alquilo inferior sulfonilo, aminossulfonilo, alcoxi inferior e alquilo inferior tio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Uma classe de compostos ainda mais preferida consiste nos compostos de Fórmula I em queR1 é seleccionado a partir de hidrogénio, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, fenilo, naftilo, bifenilo, alquilo inferior tio, N-alquilo inferior amino, dialquilo inferior amino, aralcoxi - 9 - ! A Â ./ ,, ·;/ / /siSU * / inferior, aralquilo inferior tio, azido e alqueniloxi inferior; cm que R2 é seleccionado a partir de hidrogénio, ciano, hidroxialquilo inferior, haloalquilo inferior, aminoalquilo inferior, alquilaminoalquio inferior, alquilearboniloxialquilo inferior, aminocarbonilo e alquilearbonilaminoalquilo inferior; e em que R3 e R4 são independentemente seleccionados a partir de fenilo, piridilo, e tienilo, em que R3 e R4 são opcionalmente substituídos numa posição substituível por um ou mais radicais independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, alquilo inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, amino, alquilo inferior amino, halo, alquilo inferior sulfonilo, aminossulfonilo, alcoxi inferior e alquilo inferior tio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Uma classe de compostos de particular interesse consiste nos compostos de Fórmula I em que R1 é seleccionado a partir de hidrogénio, flúor, cloro, bromo, metilo, metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi, hexiloxi, trifluorometoxi, 4,4,4-trifluorobutoxi, 3,3,3-trifluoropropoxi, fenilo, naftilo, bifenilo, metiltio, etiltio, butiltio, hexiltio, metilamino, etilamino, dimetilamino, butilamino, benziloxi, feniletoxi, 4-clorofenoxi, naftilmetoxi, benziltio, feniletiltio, naftilmetiltio, azido, e alqueniloxi; em que R2 é seleccionado a partir de hidrogénio, ciano, hidroximetilo, 1-metilmetanol, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, aminometilo, Ν,Ν-dimetilaminometilo, N-metilaminometilo, metilearboniloximetilo, propilearboniloximetilo, propilearboniloxietilo, terc-butilcarboniloximetilo, aminocarbonilo e metilearbonilaminometilo; e em que R3 e R4 são independentemente seleccionados a partir de fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo e 4-piridilo, em que R3 e R4 são opcionalmente substituídos numa posição substituível por um ou mais radicais independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, metilo, etilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, fluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo, dicloropropilo, trifluorometoxi, amino, N-metilamino, N,N-dimetilamino, N-etilamino, Ν,Ν-dipropilamino, N-butilamino, N-metil-N-ctilamino, flúor, cloro, bromo, metilsulfonilo, aminossulfonilo, metoxi, metilcnodioxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, etiltio, butiltio, hexiltio e metiltio; ou um seu sal tàrmaceuticamente aceitável.
Uma família de compostos não específicos de particular interesse dentro da Fórmula I consiste em compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis como se segue: 2-butoxi-6-(4-fluorofenil)-N,N-dimetil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3- metanamina;
Acetato de 2-butoxi-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-metanol; [2-butoxi-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridin-3-il]metilbutanoato; [2-butoxi-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridin-3-il]metil-2,2- propanoato; 2-butoxi-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfoml)feml]piridina-3-metanamina; (+/-) 2-butoxi-6-(4-fluorofenil)-a-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-metanol; (+/-) l-[2-butoxi-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridin-3-il]etil-butanoato; 5-[4-(aminossulfonil)fenil]-2-butoxi-6-(4-fluorofenil)-N,N-dimetil-piridina-3- metanamina;
Acetato de 5-[4-(ammossulfonil)fenil]-2-butoxi-6-(4-tluorofenil)-piridina-3- metanol; [5-[4-(aminossulfonil)fenil]-2-butoxi-6-(4-fluorofenil)-piridin-3-il]metil- butanoato; [5-[4-(aminossulfonil)fenil]-2-butoxÍ-6-(4fluorofenil)-piridin-3-il]metil-2,2- propanoato; 5- [4-(aminossulfonil)fenil]-2-butoxi-6-(4-fluorofenil)-N-metil-piridina-3-metanamina; (+/-) 5-[4-(aminossulfonil)fenil]-2-butoxi-6-(4-fluorofenil)-a-metil-piridina-3 metanol; (+/-) l-[5-[4-(aminossulfonil)fenil]-2-butoxi-6-(4-fluorofenil)-piridin-3-il]etil butanoato; 2-butoxi-6-(4-fluorofenil)-5-[4-metilsulfonil)feml]-piridina-3-carbonitrilo; 2-butoxi-6-(3-metilfenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-carbonitrilo; 2-butoxi-6-(3-metoxifenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrilo; 2-butoxi-5-[4-metilsulfonil)fenil]-6-(4-metiltiofenil)piridina-3-carbonitrilo; 2-butoxi-5-[4-metilsulfonil)fenil]-6-(3-metiltiofenil)piridma-3-carbonitrilo; 6- (4-bromofenil)-2-butoxi-5-[4-metilsulfonil)fenil]pmdina-3-carbomtrilo; 2-butoxi-6-(4-clorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)feml]piridma-3-carbonitrilo; 2-butoxi-6-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-carbonitrilo; 2-butoxi-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3- carbonitrilo; 6-(3-cloro-4-metoxifenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-metanol; 6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-metanol; 6-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3- metanol; 2-butoxi-6-(4-metilfenil)-5-[4-(metilsulfoml)feml]piridina-3-metanol; 2-butoxi-6-(3-metilfenil)-5-L4-(metilsulfonil)fenil]pmdma-3-metanol; 2-butoxi-6-(3-metoxifenil)-5-[4-(metilsulfonil)feml]piridina-3-metanol; 2-bxitoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(4-metiltiofenil)piridina-3-metanol; 2-butoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(3-metiltiofeml)piridina-3-metanol; 2-butoxi-6-(4-clorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridma-3-metanol; - 12 - [ΑΛΜ LAs ' Ah 2-butoxi 6 (3-cloro-4-mctoxifcnil)-5-[4-(metilsulfonil)fcnil]piridina-3-metanul, 2-butoxi-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-metanol; 2-fluoro-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-carbonitrilo; 2-bromo-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-carbonitxilo; 2-etoxi-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-carbonitrilo; 2-(4-clorobenziloxi)-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3- carbonitrilo; 6-(4-fluorofenil)-2-(4'fluorobenziloxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3- carbonitrilo; 6-(4-fluorofenil)-2-(4-metoxibenziloxi)-5-[4-metilsulfonil)fenil]piridina-3- carbonitrilo; 6-(4-fluorofcnil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(2-quinolilmetoxi)piridina-3- carbonitrilo; 6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(4-piridilmetoxi)piridina-3- carbonitrilo; 6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(2-tienilmetoxi)piridina-3- carbonitrilo; 6-(4-fluorofenÍl)-2-(2-furilmetoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3- carbonitrilo; 6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(feniletoxi)piridina-3-carbonitrilo; 2-(aliloxi)-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrilo; 2-(ciclohexilmetoxi)-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3- carbonitrilo; 2-(ciclopropilmetoxi)-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3- carbonitrilo; 2-(ciclobutilmetoxi)-6-(4-fluorofeml)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridma-3- carbonitrilo; 2-(ciclpentilmetoxi)-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-pmdina-3- carbonitrilo; 6-(4-fluorofenil)-2-(3-metil-2-buteniloxi)-5-[4-(metilsulfoml)fcnil]-piridina-3- carbonitrilo; 6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(fenilcarbonilmetoxi)piridina-3-carbonitrilo; 6-(4-fluorofcnil)-2-(mctoxicarbonilmetoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridma-3- carbonitrilo; 2-(butoxicarbonilmotoxi)-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3- carbonitrilo; 2-(N,N-dimetilamjnocarbonilmctoxi)-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]- piridina-3-carbonitrilo; 2-(3-clorobenziltio)-6-(4-fluorofcnil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3- carbonitrilo; 2-(4-fluorobenziltio)-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3- carbonitrilo; 6-(4-fluorofenil)-2-(4-metoxibenziltio)-5-[4-(metilsulfonil)feml]“piridina-3- carbonitrilo; 6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)feml]-2-(2-quinolilmetiItio)piridina-3- carbonitrilo; 6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(3-piridilmetiltio)piridina-3- carbonitrilo; 6-(4-fluorofenil)- 5 - [4-(metilsul fonil)fenil] -2-(2-tienilmetiltio)piridma-3 -carbonitrilo; 6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(feniletiltio)piridina-3-carbonitrilo; 2-(aliltio)-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]pmdina-3-carbonitrilo; 2-(ciclohexilmetiltio)-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulí'onil)fenil]piridina-3- carbonitrilo; 2-(ciclopentilmetiltio)-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]pirídina-3- carbonitrilo; 6-(4-fluorofeni1)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(femlcarbonilmetiltio)piridina-3- carbonitrilo; 2-(etoxicarbonilmetiltio)-6-(4-fluorofeml)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3- carbonitrilo; 2-[N-(4-clorobenzil)amino]-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3- carbonitrilo; 2- [N-(2-fluorobenzil)-amino]-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]pitidina- 3- carbonitrilo; 6-(4-fluorofenil)-2-[N-(3-metoxibenzil)amino]-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina- 3-carbonitrilo; 6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[N-(4-piridilmetil)amino]piridina-3- carbonitrilo; 6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)feml]-2-[N-(3-tienilmetil)amino]piridina-3- carbonitrilo; 6-(4-fluorofenil)-2-[N-(2-furilmetil)amino]-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3- carbonitrilo; 6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[N-(feniletil)amino]piridina-3- carbonitrilo; 2-[N-(alil)amino]-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3- carbonitrilo; 2- [N-(ciclohexilmetil)amino]-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metílsulfonil)fenil]piridina- 3- carbonitrilo; 6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[N-(fenilcarbonilmetil)amino]- piridina-3-carbonitrilo; 2-(N-eloxicarbonilmetil)amino-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina- 3-carbonitrilo; 4- [6-butoxi-5-ciano-2-(4-metilfenil)-3-piridil]benzenossulfonamida; 4-[6-butoxi-5-ciano-2-(3-metilfenil)-3-piridil]benzenossulfonamida; 4-[6-butoxi-5-ciano-2-(3-metoxifenil)-3-piridil]benzenossulfonamida; 4- [ 6-butox i -5-ci an o-2-(4-metiltiofenil)-3 -piridiljbenzenossulfonamida; 4- [ 6-butoxi- 5-ciano-2-(3-metiltiofenil)-3-piridil]benzenossulfonamida; 4-[6-buioxi-2-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-ciano-3-piridil]benzenossulfonamida; 4-[6-butoxi-5-ciano-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-piridil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3-cloro-4-mctoxiteml)-6-metoxi-3-piridÍl]benzenossulfonamida; 4-[2-(3-fluoro-4-mctoxifenil)-6-metoxi-3-piridil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3.5-difluoro-4-metoxifenil)-6-metoxi-3'piridil]benzenossulfonamida; 4-[6-buioxi-2-(3-cloro-4-metoxifenil)-3-piridil]benzenossulfonamida; 4- [6-butoxi-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-piridil]benzenossulfonaimda; 5- [4-(aminossulfonil)fcnil]-6-(3-cloro-5-metoxifenil)-2-metoxipiridina-3-metanol; 5-[4-(aminossulfoniI)fenil]-6-(3-fluoro-5-metoxifeml)-2-metoxipiridina-3- metanol; 5-[4-(aminossulfonil)fenil]-6-(3,5-difluoro-4-rnetoxifenil)-2-metoxipiridina-3- metanol; 5-[4-(aminossulfonil)fenil]-2-butoxi-6-(4-metilfenil)piridina-3-metanol; 5-[4-(aminossulfonil)fenil]-2-butoxi-6-(3-metilfenil)piridina-3-metanol; 5-[4-(aminossulfonil)fenil]-2-butoxi-6-(3-metoxifenil)piridina-3-metanol; 5-[4-(aminossulfonil)fenil]-2-butoxi-6-(4-metiltiofenil)piridina-3-metanol; 5-[4-(aminossulfonil)fenil]-2-butoxi-6-(3-metiltiofenil)piridina-3-metanol; 5-[4-(aminossulfonil)fenil]-2-butoxi-6-(3-cloro-4-metoxifenil)piridina-3-metanol; 5-[4-(aminossulfonil)fenil]-2-butoxi-6-(3“íluoro-4-metoxifenil)piridina-3- metanol; 4-[5-ciano-2-(4-fIuorofenil)-6-fluoro-3-piridil]benzenossulfonamida; 4-[6-bromo-5-ciano-2-(4-fluorofenil)-3-piridil]benzenossulíònamida; 4-[5-ciano-2-(4-fluorofenil)-6-metoxi-3-piridil]benzenossulfonamida; 4-[5-ciano-6-etoxi-2-(4-fluorofenil)-3-piridil]benzenossulfonamida; 4-[6-butoxi-5-ciano-2-(4-fluorofenil)-3-piridil]benzenossulfonamida; 4-[5-ciano-2-(4-fluorofenil)-6-hexiloxi-3-piridil]benzenossulfonamida; 4-[5-ciano-2-(4-flunrnfenil)-6-benziloxi-3-piridil]benzenossulfonamida; 4-[5-ciano-6-(4-clorobenziloxi)-2-(4-íluorofenil)3-piridil]benzenossulfonamida; 4-[5-ciano-2-(4-fluorofenil)-6-(4-fluorobenziloxi)-3-piridil]benzenos- sulfonamida; 4-[5-ciano-2-(4-tluorotenil)-6-(4-metoxibenziloxi)-3-piridil]benzenos- sulfonamida; 4-[5-ciano-2-(4-fluorofenil)-6-(3-quinolilmetoxi)-3-piridil]benzenossulfonamida; 4-[5-ciano-2-(4-fluorofenil)-6-(3-piridilmetoxi)-3-piridil]benzenossulfonamida; 4-[5-ciano-2-(4-fluorofenil)-6-(2-tienilmetoxi)-3-piridil]benzenossulfonamida; 4-[5-ciano-2-(4-fluorofenil)-6-(2-furilmetoxi)-3-piridil]benzenossulfonamida; 4-[5-ciano-2-(4-fluorofenil)-6-(feniletoxi)-3-piridil]benzenossulfonamida; 4-[6-(aliloxi)-5-ciano-2-(4-fluorofenil)-3-piridil]benzenossulfonamida; 4-[5-ciano-6-(ciclohexilmetoxi)-2-(4-fluorofenil)-3-piridil]benzenossulfonamida; 4-[5-ciano-6-(ciclopropilmetoxi)-2-(4-fluorofenil)-3-piridil]benzenos- sulfonamida; 4-[5-ciano-6-(ciclobutilmetoxi)-2-(4-fluorofenil)-3-piridil]benzenossulfonaniida; 4-[5-ciano-6-(ciclopentilmetoxi)-2-(4-fluorofenil)-3-piridil]benzenos- sulfonamida; 4-[5-ciano-2-(4-fluorofenil)-6-(3-metil-2-buteniloxi)-3-piridil]benzenos- sulfonamida; 4-[5-ciano-2-(4-fluorofenil)-6-(fenilcarbonilmetoxi)-3-piridil]benzenos- sulfonamida; 4-[5-ciano-2-(4-fluorofenil)-6-(metoxicarbonilmetoxi)-3-piridil]benzenos- sulfonamida; 4-[6-(buloxicarbonilmetoxi)-5-ciano-2-(4-fluorofenil)-3-piridil]benzenos- sulfonamida; 4-[5-ciano-6-(N,N-dimetilaminocarbilmetoxi)-2-(4-fluorofenil)-3-piridil]- benzenossulfonamida; 4-[6-(3-clorobenziltio)-5-ciano-2-(4-fluorofenil)-3-píridil]benzenossulfonamida; ^V? - 17 - Ι/ί/Ιά* 4-[5-ciano-6-(4-fluorobenziltio)-2-(4-fluorofenil)-3-piridil]bcnzcnossulfonamida; 4-[5-ciano-2-(4-fluorofenil)-6-(2-quinolilmetiltio)-3-piridil]benzenos- sulfonamida; 4-[5-ciano-2-(4-fluorofenil)-6-(3-piridilmetiltio)-3-piridil]benzenossulfonamida; 4-[5-ciano-2-(4-fluorofenil)-6-(2-tienilmetiltio)-3-piridil]benzenossulfonamida; 4-[5-ciano-2-(4-fluorofenil)-6-(3-furilmetiltio)-3-piridil]benzenossulfonamida; 4-[5-ciano-2-(4-fluorofenil)-6-(3-feniletiltio)-3-piridil]benzenossulfonamida; 4-[6-(aliltio)-5-ciano-2-(4-fluorofenil)-3-piridil]benzenossulfonaimda; 4-[5-ciano-6-(ciclohexilmetiltio)-2-(4-fluorofenil)-3-piridil]benzenos- sulfonamida; 4-[5-ciano-6-(ciclopentilmetiltio)-2-(4-fluorofenil)-3-piridil]benzenos- sulfonamida; 4-[5-ciano-2-(4-fluorofenil)-6-(fenÍlcarbonilmetiltio)-3-piridil]benzenos- sulfonamida; 4-[5-ciano-2-(4-fluorofenil)-6-(etoxicarbonilmetiltio)-3-piridil]benzenos- sulfonamida; 4-[5-ciano-6-[N-(4-clorobenzil)-amino]-2-(4-fluorofenil)-3-pirídil]benzenos- sulfonamida; 4-[5-ciano-6-[N-(2-fluorobenzil)amino]-2-(4-fluorofenil)-3-piridil]benzenos- sulfonamida; 4-[5-ciano-2-(4-fluorofenil)-6-[N-(3-metoxibenzil)amino]-3-piridil]benzenos- sulfonamida; 4-[5-ciano-2-(4-fluorofenil)-6-[N-(4-piridilmetil)amino]-3-piridil]benzenos- sulfonamida; 4-[5-ciano-2-(4-íluorofenil)-6-[N-(3-tienilmetil)amino]-3-piridil]benzenos- sulfonamida; 4-[5-ciano-2-(4-fluorofenil)-6-[N-(2-fiirilmetil)amino]-3-piridil]benzenos- sulfonamida; 4-[5-ciano-2-(4-fluorofenil)-6-[N-(4-fenilctil)amino]-3-piridil]benzenos- sulfonamida; 4-[6-[N-(alil)amino]-5-ciano-2-(4-fluorofenil)-3-piridil]benzenossulfonamida; 4-[5-ciano-6-[N-(ciclohexilmetil)amino]-2-(4-fluorofenil)-3-piridil]benzenos- sulfonamida; 4-[5-ciano-2-(4-fluorofenil)-6-[N-(fenilcarbonilmetil)amino]-3-piridil]benzenos- sulfonamida; 4-[5-ciano-2-(4-fluorofenil)-6-[N-(etoxicarbonilmetil)amino]-3-piridil]benzenos- sulfonamida; 2-metoxi-6-(4-metilfenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-carbonitrilo; 6-(3-clorofenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfoml)fenil]piridina-3-carbonitrilo; 2-metoxi-6-(3,4-metilenodioxifenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3- carbonitrilo; 6-(3-fluorofenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)feml]piridina-3-carbonitrilo; 6-(4-cianofenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-carbonitrilo; 6-(4-hidroxifenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-carbonitrilo; 2-metoxi-6-(4-metoxicarbonilfenil)-5-[4-(metilsulfonil)feni1]piridina-3- carbonitrilo; 6-(4-hidroximetilfenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-carbonitrilo; 6-(4-aminofenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)feniI]piridina-3-carbonitrilo; 6-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3- carbonitrilo; 2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(4-fenilaminofenil)piridina-3-carbonitrilo; 2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(4-nitrofenil)piridina-3-carbonitrilo; 2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(4-trifluorometoxifenil)piridina-3- carbonitrilo; 2-metoxi-6-(4-metoxi-3-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3- carbonitrilo; 2-metoxi-6-fenil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrilo; - 19 - \JUaa c. 7/1-- /* st/* 2-mctoxi-5-[4-(mctilsulfoml)fcnil]-6-[4-(trifluorornetil)fenil]-piridma-3- carbonitrilo; 6-(4-bromofenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrilo; 6-(2-clorofenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrilo; 6-(4-etilfenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrilo; 6-(4-butilfcnil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrílo; 6-[4-(difluorometil)fenil]-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3- carbonitrilo; 6-(4-butoxifcnil)-2-mctoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrilo; 2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-[4-(metiltio)fenil]piridina-3-carbonitrilo; 2-metoxi-6-(4-metoxi-3,5-diclorofenil)-5-[4-(metilsulfoml)fenil]piridina-3- carbonitrilo; 2-metoxi-6-(4-metil-3,5-dÍfluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3- carbonitrilo; 6-(2,4-diclorofenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfoml)fenil]piridina-3-carbomtrilo; 6-(3,4-diclorofenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-carbonitrilo; 2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-[4-(trifluorometil)fenil]piridina-3- carbonitrilo; 6-(3,4-dimetilfenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-carbonitrilo; 6-(3,5-dimetil-4-metoxifenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3- carbonitrilo; 4-[5-ciano-6-metoxi-2-(4-metilfenil)-3-piridil]benzenossulfonamido; 4-[2-(3-clorofenil)-5-ciano-6-raetoxi-3-piridil]benzenossulfonamido; 4-[5-ciano-6-metoxi-2-(3,4-metilenodioxifenil)-3-piridil]benzenossulfonamido; 4-[5-ciano-6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-piridil]benzenossulfonamido; 4-[5-ciano-2-(4-cianofenil)-6-metoxi-3-pirídil]benzenossulfonamido; 4-[5-ciano-2-(4-hidroxifenil)-6-metoxi-3-piridil]benzenossulfonamido; 4-[5-ciano-2-(4-hidroximetilfenil)-6-metoxi-3-piridil]benzenossulfonamido; 4-[2-(4-aminofenil)-5-ciano-6-metoxi-3-piridil]benzenossulfonamido; 4-[5-ciano-2-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-metoxi-3-piridil]benzeno3- sulfonamido; 4-[5-ciano-6-metoxi-2-(4-metoxicarbonilfenil)-3-piridil]benzenossulfonamido; 4-[5-ciano-6-metoxi-2-(4-triíluorometoxicarbonilfenil)-3-piridil]benzenos- sulfonamido; 4-[5-ciano-6-mctoxi-2-(4-fenilammofenil)-3-piridil]benzenossulfonamido; 4-[5-ciano-6-mctoxi-2-(4-nitrofenil)-3-piridil]benzenossulfonamido; 4-[5-ciano-2-(3-íluorofcnil)-6-metoxi-3-piridil]benzenossulfonamido; 4-[5-ciano-2-(4-nuorofcniI)-6-metoxi-3-piridil]benzenossulfonamido; 4-[5-ciano-2-(3-fluoro-4-mctoxifenil)-6-metoxi-3-piridil]benzenossulfonamido; 4-[5-ciano-6-mctoxi-2-fenil)-3-piridil]benzenossulfonamido; 4-[5-ciano-6-mctoxi-2-[4-(trifluorometil)fenil]-3-piridil]benzenossulfonamido; 4-[2-(4-bromofcniI)-5-ciano-6-metoxi-3-piridil]benzenossulfonamido; 4-[2-(2-clorofeni!)-5-ciano-6-metoxi-3-piridil]benzenossulfonamido; 4-[5-ciano-2-(4-ctilfcnil)-6-meíoxi-3-piridil]benzenossulfonaniido; 4-[2-(4-butilfenil)-5-ciano-6-metoxi-3-piridil]benzenossulfonamido; 4-[5-ciano-2-[4-(difluorometil)fenil]-6-metoxi-3-piridil]benzenossulfonamido; 4-[2-(4-butoxifenil)-5-ciano-6-metoxi-3-piridil]beazenossulfonamido; 4-[5-ciano-6-metoxi-2-[4-(mctiltio)fenil]-3-piridil]benzenossulfonamido; 4-[5-ciano-6-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-diclorofenil)-3-piridil]benzenos- sulfonamido; 4-[5-ciano-6-metoxi-2-(4-metil-3,5-difluorofenil)-3-piridil]benzenossulfonamido; 4-[5-ciano-2-(2,4-diclorofenil)-6-metoxi-3-piridil]benzenossulfonamido; 4-[5-ciano-2-(3,4-diclorofenil)-6-metoxi-3-piridil]benzenossulfonamido; 4-[5-ciano-2-(3,4-dimetilfenil)-6-metoxi-3-piridiiJbenzenossulfonamido; 4-[5-ciano-2-(3,5-dimetil-4-metoxifenil)-6-metoxi-3-piridil]benzenos- sulfonamido; 6-(4-fluorofenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-carbonitrilo; 2-bromo-6-(4-fluorofeml)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-carbonitrilo; 6-(4-fluorofenil)-5-[4-(mctilsulfonil)fcnil]-2-fcnilpiridma-3-carbonitrilo; 2-cloro-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina; 2-metiltio-6-[4-(metiltio)fenil]-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridma; 2-azido-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina; 6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-propoxipiridina-3-carbonitrilo; 2-metoxi-6-(4-metoxifenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-carbonitrilo; 2-(dimetilamino)-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfoml)fenil]piridina-3- carbonitrilo; 6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)feml]-2-(metiltío)pmdina-3-carbonitrilo; 2-butoxi-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-carbonitrilo; 6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(fenilmetoxi)piridina-3-carbonitrilo; 6-(4-fluorofenil)-2-(metilamino)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3- carbonitrilo; 6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[(2-propenil)oxi]piridina-3- carbonitrilo; 6-(4-fluorofenil)-2-hexiloxi-5-[4-(metilsulfoml)fenil]-piridina-3-carbonitrilo; 6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-pentoxipiridina-3-carbonitrilo; 2-cloro-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-carbonitrilo; 6-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-carbonitrilo; 2-cloro-6-(4-fluorofeml)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-piridinocarboxamido; e 6-(4-fluorofenil)-5 - [4-(metilsulfonil)fenil] -3 -piridinocarbonitrilo;
Dentro da Fórmula I existe uma sub-classe de compostos de alto interesse representada pela Fórmula II: - 22 -
cm que R1 é seleccionado a partir de hidrogénio, halo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, alquilamino, aralquiloxi, azido e alqueniloxi; em que R2 é seleccionado a partir de hidrogénio, ciano, hidroxialquilo, haloalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alquilcarboniloxíalquilo, aminocarbonilo e alquilcarbonilaminoalquilo; e em que R5 e R6 são um ou mais radicais indepcndcntcmcnte seleccionados a partir de halo, alquilsulfonilo, aminossulfonilo, alcoxi e alquiltio; contando que um de R5 e R6 é alquilsulfonilo, aminossulfonilo, ou haloalquilsulfonilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Uma classe preferida de compostos consiste naqueles compostos de Fórmula II em que R1 é seleccionado a partir de hidrogénio, halo, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, arilo seleccionado a partir de fenilo, naftilo e bifenilo, alquilo inferior tio, alquilo inferior amino, aralcoxi inferior, azido e alqueniloxi inferior; em que R2 é seleccionado a partir de hidrogénio, ciano, hidroxialquilo inferior, haloalquilo inferior, alquilcarboniloxíalquilo inferior, aminocarbonilo e alquilcarbonilaminoalquilo inferior; e em que R5 e R6 são um ou mais radicais independentemente seleccionados a partir de halo, alquilo inferior sulfonilo, aminossulfonilo, alcoxi inferior e alquilo inferior tio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Uma classe de compostos de particular interesse consiste naqueles compostos de Fórmula II em que R1 é seleccionado a partir de hidrogénio, flúor, cloro, bromo, iodo, metoxi, etoxi, isopropoxi, terc-butoxi, propoxi, butoxi, isobutoxi, pentoxi, trifluorometoxi, 4,4,4-trifluorobutoxi, 3,3,3-trifluoropropoxi, fenilo, naftilo, metiltio, metilamino, dimetilamino, N-etil-N-metilamino, * benziloxi, feniletoxi, azido, e 3-metil-2-buteniloxi; em que R é seleccionado a partir de hidrogénio, ciano, hidroximetilo, 1-metilmetanol, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, aminometilo, Ν,Ν-dimetilaminometilo, N-metilaminometilo, metilearboniloximetilo, propilearboniloximetilo, propilearboniloxietilo, terc-butilcarboniloximetilo, aminocarbonilo e metilearbonilaminometilo; e em que R5 e R6 são um ou mais radicais independentemente seleccionados a partir de flúor, cloro, bromo, iodo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, aminossulfonilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, terc-butoxi, propoxi, butoxi, isobutoxi, pentoxi, metilenodioxi, etiltio e metiltio. O termo “hidrogénio” denota um átomo (H) de hidrogénio singular. Este radical hidrogénio pode estar ligado, por exemplo, a um átomo de oxigénio para formar um radical hidroxilo ou dois radicais hidrogénio podem estar ligados a um átomo de carbono para formar um radical metileno (-CH2-). Onde utilizados, quer singulares ou dentro de outros termos tais como “haloalquilo”, “alquilsulfonilo”, “alcoxialquilo” e “hidroxialquilo”, o termo “lquilo” abrange radicais em linha ou ramificados tendo um até vinte átomos de carbono ou, de preferência, um até cerca de doze átomos de carbono. Radicais alquilo mais preferidos são radicais “alquilo inferior” tendo um até dez átomos de carbono. Radicais alquilo inferior mais preferidos tendo um até seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, iso-amilo e hexilo. O termo “alquenilo” abrange radicais em linha ou ramificados, tendo pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono, de dois até vinte átomos de carbono ou, de preferência, dois até doze átomos de carbono. Radicais alquilo mais preferidos são radicais “alquenilo inferior” tendo dois até seis átomos de carbono. Exemplos de radicais alquenilo inferior incluem etenilo, propenilo, alilo, butenilo e 4-metilbutenilo. O termo “cicloalquilo” abrange radicais carboxílicos saturados tendo três até doze átomos de carbono. Radicais cicloalquilo mais preferidos são radicais “cicloalquilo inferior” tendo três até oito átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexilo. O termo “halo” significa halogénios tais como flúor, cloro, bromo ou iodo. O termo ‘Tialoalquilo” abrange radicais em que qualquer um ou mais dos átomos de carbono alquilo é substituído por halo como definido anteriormente. São especificamente abmagidos radicais monohaloalquilo, dihaloalquilo e polihaloalquilo. Um radical monohaloalquilo, por exemplo, pode ter quer um átomo de iodo, bromo, cloro ou flúor dentro do radical. Radicais dihalo e polihaloalquilo podem ter dois ou mais dos mesmos átomos de halo ou uma combinação de diferentes radicais halo. “Haloalquilo inferior” abrange radicais que têm a-6 átomos de carbono. Exemplos de radicais haloalquilo incluem fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo e dicloropropilo. O termo “hidroxialquilo” abrange radicais alquilo em linha ou ramificados tendo um até dez átomos de carbono, qualquer um dos quais pode ser substituído por um ou mais radicais hidroxilo. Radicais mais preferidos são radicais “hidroxialquilo inferior” tendo um até seis átomos de carbono e um ou mais radicais hidroxilo. Exemplos de tais radicais incluem hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxietilo. Os termos “alcoxi” e “alcoxialquilo” abrangem radicais em linha ou ramificados contendo oxi tendo cada um porções de alquilo de um até dez átomos de carbono. Radicais alcoxi mais preferidos são radicais “alcoxi inferior” tendo um até seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem metoxi, propoxi, butoxi e terc-butoxi. O termo “alcoxialquilo” abrange radicais alquilo tendo um ou mais radicais alcoxi ligados ao radical alquilo, isto é, para formar radicais monoalcoxialquilo c dialcoxialquilo. Os radicais “alcoxi” podem ser adicionalmente substituídos por um ou mais átomos halo, tais como flúor, cloro ou bromo, para fornecer radicais “haloalcoxi”. Radicais haloalcoxi mais preferidos são radicais “haloalcoxi inferior” tendo um até seis átomos de carbono e um ou mais radicais halo. Exemplos de tais radicais incluem fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi e fluoropropoxi. 0 termo “cicloalquilalcoxi” abrange radicais que têm radicais cicloalquilo, como definido anteriormente, ligados a um radical alcoxi. O termo “alqueniloxi” abrange radicais que têm porções alquenilo de dois até dez átomos de carbono ligados a um átomo de oxigénio. Radicais alqueniloxi preferidos são radicais “alqueniloxi inferior” que têm dois até seis átomos de carbono. O termo “arilo”, sozinho ou em combinação, significa um sistema aromático carboxílico contendo um, dois ou três anéis em que tais anéis podem estar ligados em conjunto de uma maneira pendente ou podem estar fundidos. O termo “arilo” abrange radicais aromáticos tais como fenilo, naftilo, tetrahironaftilo, indanilo e bifenilo. O termo “heterociclo” abrange radicais formados em anel contendo heteroátomo parcialmente saturado ou insaturado, em que os heteroátomos podem ser seleccionados a partir de azoto, enxofre e oxigénio. Exemplos de radicais heterociclo saturados incluem grupo heteromonocíclico de 3 a 6 membros saturado contendo 1 até 4 átomos de azoto (por exemplo pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo, etc.); grupo heteromonocíclico de 3 até 6 membros saturado contendo 1 até 2 átomos de oxigénio e 1 até 3 átomos de azoto (por exemplo morfolinilo, etc.); e grupo heteromonocíclico saturado de 3 até 6 membros contendo 1 até 2 átomos de enxofre e 1 até 3 átomos de azoto (por exemplo tiazolidinilo, etc.). Exemplos de radicais heterociclo parcialmente saturados incluem dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano e dihidrotiazole. O termo “heteroarilo” abrange radicais heterociclo insaturados. Exemplos de radicais heteroarilo incluem grupo heteromonocíclico insaturado de 3 até 6 membros contendo 1 até 4 átomos de azoto, por exemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por exemplo, 4H-l,2,4-triazolilo, lH-l,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, etc.) tetrazolilo (por exemplo 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.), etc.; grupo heterociclo insaturado condensado contendo 1 até 5 átomos de azoto, por exemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo (por exemplo, tetrazolo[l,5-b]piridazinilo, etc.), etc.; grupo heteromonocíclico insaturado de 3 até 6 membros contendo um átomo de oxigénio, por exemplo, piranilo, furilo, etc.; grupo heteromonocíclico insaturado de 3 até 6 membros contendo um átomo de enxofre, por exemplo, tienilo, etc.; grupo heteromonocíclico insaturado de 3 até 6 membros contendo 1 até 2 átomos de oxigénio e 1 até 3 átomos de azoto, por exemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por exemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc.) etc.; grupo heterociclo condensado insaturado contendo 1 até 2 átomos de oxigénio e 1 até 3 átomos de azoto (por exemplo benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.); grupo heteromonocíclico insaturado de 3 até 6 membros contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 até 3 átomos de azoto, por exemplo, tiazolilo, tiadiazolilo (por exemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, etc.) etc.; grupo heterocíclico condensado insaturado contendo 1 até 2 átomos de enxofre e 1 até 3 átomos de azoto (por exemplo benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc.). O termo também abrange radicais em que radicais heterociclo são fundidos com radicais arilo. Exemplos de tais radicais bicíclicos fundidos incluem benzoforano e benzotiofeno. Os referidos radicais heterociclo podem ter 1 até 3 substituintes tais como alquilo inferior, hidroxi, oxo, amino e alquilo inferior amino. O termo “alquiltio” abrange radicais contendo um radical linerar ou ramificado, de um até dez átomos de carbono ligados a um átomo de enxofre bivalente. Radicais alquiltio mais preferidos são radicais “alquilo inferior tio” tendo radicais alquilo dc um ató seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais alquilo inferior tio são metiltio, etiltio, propiltio, butiltio e hexiltio. O termo “alquiltioalquilo” abrange radicais contendo um radical alquiltio ligado através do átomo dc enxofre divalente a um radical alquilo de um até dez átomos de carbono. Radicais alquiltioalquilo mais preferidos são radicais “alqultioalquilo inferior” tendo radicais alquilo de um até seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais alquiltioalquilo inferiores incluem metiltiometilo. O termo “cicloalquilalquiltio” abrange radicais que têm radicais cicloalquilo, como definido anteriormente, ligados a um radical alquiltio. Radicais cicloalquilalquiltio mais preferidos são radicais “cicloalquilalquiltio” que têm radicais cicloalquilo de três até seis átomos de carbono. O termo “alqueniltio” abrange radicais contendo um radical alquenilo linear ou ramificado, de dois até dez átomos ligados a um átomo de enxofre divalente.. Radicais alqueniltio mais preferidos são radicais “alquenilo inferior tio” que têm radicais alquenilo de dois até seis átomos dc carbono. O termo “alquilsulfmilo” abrange radicais que contêm um radical alquilo linear ou ramificado, de um até dez átomos de carbono, ligados a um radical -S(=0)- divalente. Radicais alquilsulfmilo mais preferidos são radicais “alquilo inferior sulfinilo” que têm radicais alquilo de um até seis átomos dc carbono. Exemplos de tais radicais alquilo inferior sulfinilo incluem metilsulfinilo, etilsulfonilo, butilsulfinilo e hexilsulfinilo. O termo “sulfonilo”, quer utilizado sozinho ou ligado a outros termos tais como alquilsulfonilo, denota respectivamente radicais -SO2- . “Alquilsulfonilo” abrange radicais alquilo ligados a um radical sulfonilo, em que alquilo é definido como anteriormente. Radicais alquilsulfonilo mais preferidos são radicais “alquilo inferior sulfonilo” que têm um até seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais alquilo inferior sulfonilo incluem metilsulfonilo, etilsulfonilo e propilsulfonilo, Os radicais “alquilsulfonilo” podem ser adicionalmente substituídos por um ou mais átomos halo, tais como flúor, cloro ou bromo, para fornecer radicais haloalquilsulfonilo. Os termos “sulfamilo”, “aminossulfonilo” e “sulfonamidilo” denotam NH202S-. O termo “acilo” denota um radical fornecido pelo resíduo depois da remoção de hidroxilo a partir de um ácido orgânico. Exemplos de tais radicais acilo incluem radicais alcanoilo e aroilo. Os termos “carboxi” ou “carboxilo”, quer utilizados em sozinho quer com outros termos, tais como “carboxialquilo”, denotam -CO2H. O termo “carbonilo”, quer utilizado sozinho ou com outros termos, tais como “alcoxicarbonilo”, denota -(C=0)-. O termo “alcoxicarbonilo” denota um radical contendo um radical alcoxi, como definido anteriormente, ligado por meio de um átomo de oxigénio a um radical carbonilo. Exemplos de tais radicais éster “alcoxicarbonilo” incluem metoxi carbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo e hexiloxicarbonilo substituídos ou insubstituídos. Os termos “alquilcarbonilo”, “arilcarbonilo” e “aralquilcarbonilo” incluem radicais que têm radicais alquilo, arilo e aralquilo, como definido anteriormente, ligados a um radical carbonilo. exemplos de tais radicais incluem metilcarbonilo, etilcarbonilo, fenilcarbonilo e benzilcarbonilo substituídos ou insubstituídos. O termo “aralquilo” abrange radicais alquilo substituídos por arilo e de preferência radicais “fenilalquilo”, tais como benzilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo, e difeniletilo. O arilo no referido aralquilo pode ser adicionalmente substituído por halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo e haloalcoxi. Os termos benzilo e fenilmetilo são intermutáveis. O termo “arilalquenilo” abrange radicais alquenilo substituídos por arilo tais como fenilalilo. O termo “heteroaralquilo” abrange radicais alquilo substituídos por heteroarilo, tais como piridilmetilo, quinolilmetilo, tienilmetilo, furiletilo, e quinoliletilo. O heteroarilo no referido heteroaralquilo pode ser adicionalmente substituído por halo, alquilo, alcoxi, halcoalquilo e haloalcoxi. 0 termo “aralcoxi” abrange radicais aralquilo ligados através de um átomo de oxigénio a outros radicais. O termo “aralcoxialquilo” abrange radicais aralcoxi ligados através de um átomo de oxigénio a um radical alquilo. O termo “arilalqueniloxi” abrange radicais arilalquenilo ligados através de um átomo de oxigénio a outros radicais. O termo “aralquiltio” abrange radicais aralquilo ligados a um átomo de enxofre. O termo “aralquiltioalquilo” abrange radicais heteroarilo ligados através de um átomo de oxigénio a outros radicais. O termo “heteroaralquiltio” abrange radicais hctcroaralquilo ligados através de um átomo de enxofre a outros radicais. O termo “aminoalquilo” abrange radicais alquilo substituído por radicais amino. O termo “alquilamino” denota grupos amino que foram substituídos por um ou dois radicais alquilo. “Alquilamino” adequado pode ser mono ou dialquilamino tal como N-metilamino, N-etilamino, Ν,Ν-dimetilamino ou Ν,Ν-dietilamino. O termo “alquenilamino” denota grupos amino que têm sido substituídos por um ou dois radicais alquenilo, como definido anteriormente. O termo “cicloalquilamino” denota grupos amino que têm sido substituídos por um ou dois radicais cicloalquilo, como definido anteriormente. O termo “arilamino” denota grupos amino que tem sido substituídos por um ou dois radicais arilo, tal como N-fenilamino. Os radicais “arilamino” podem ser adicionalmente substituídos na porção de anel arilo do radical. O termo “aralquilamino” abrange radicais aralquilo ligados através de um átomo de azoto a outros radicais. O termo “heteroaralquilamino” abrange radicais heteroaralquilo, como definido anteriormente, ligados através de um átomo de azoto a outros radicais. Os termos “N-arilaminoalquilo” e “N-aril-N-alquilaminoalquilo” denota grupos aminoalquilo que têm sido substituídos por um radical arilo ou um radical arilo e um radical alquilo, respectivamente. Exemplos de tais radicais incluem N-fenilaminometilo e N-fenil-N-metiloaminometilo. O termo “aminocarbonilo” denota um grupo amino de fórmula -C(=0)NH2. O termo “alquilaminocarbonilalcoxi” denota um grupo aminocarbonilo que foi substituído por um ou dois radicais alquilo no átomo azoto do amino, ligado a um radical alcoxi. O termo “alquilaminocarbonilalquiltio” denota um grupo aminocarbonilo que foi substituído por um ou dois radicais alquilo no átomo de azoto do amino, ligado a um radical alquiltio. 0 termo “arilcarbonilalcoxi” abrange radicais que têm um ou mias radicais arilearbonilo ligados a um radical alcoxi. O termo “arilcarbonilalquilamino” abrange radicais que têm um ou mais radicais - 30 - ! arilcarbonilo ligados a um radical alquilamino. O termo “arilcarbonilalquiltio” abrange radicais que têm um ou mais radicais arilcarbonilo ligados a um radical alquiltio. O termo “alcoxicarbonilalcoxi” abrange radicais que têm um ou mais radicais alcoxicarbonilo ligados a um radical alcoxi. O termo “alcoxicarbonilalquilamino” abrange radicais que têm um ou mais radicais alcoxicarbonilo ligados a um radical alquilo. O termo “alcoxicarbonilalquiltio” abrange radicais que têm um ou mais radicais alcoxicarbonilo ligados a um radical alquiltio. O termo “alquilcarbonilaminoalquilo” abrange radicais que têm um ou mais radicais alquilo ligados a um radical carbonilo adicionalmente ligado a um radical aminoalquilo. O termo “alquilaminoalquilo” abrange radicais que têm um ou mais radicais alquilo ligados a um radical aminoalquilo. O termo “ariloxialquilo” abrange radicais que têm uns radicais arilo ligados a um radical alquilo através de um átomo de oxigénio divalente. O termo “ariltioalquilo” abrange radicais que têm uns radicais arilo ligados a um radical alquilo através de um átomo de enxofre divalente. O termo “alquilcarboniloxialquilo” abrange radicais que têm um ou mais radicais alquilcarbonilo ligados através de qualquer átomo de oxigénio a um radical alquilo. O presente invento compreende uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto de Fórmula I em associação com pelo menos um veículo, adjuvante ou diluente farmaceuticamente aceitável. O presente invento também compreende um método de tratamento de inflamação ou perturbações associadas a inflamação num sujeito, compreendendo o tratamento do sujeito que tem tal inflamação ou perturbação com uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto de Fórmula I.
Também incluído na família dos compostos de Fórmula I estão os seus estereoisómeros. Compostos do presente invento podem possuir um ou mais átomos de carbono assimétricos e são deste modo capazes de existir na forma de isómeros ópticos assim como na forma de suas misturas racémicas e não racémicas. Consequentemente, alguns dos compostos deste invento podem estar presentes nas misturas racémicas que estão também incluídas neste invento. Os isómeros ópticos podem ser obtidos por resolução das misturas racémicas de acordo com processos convencionais, por exemplo, pela formação de sais diastereoisoméricos pelo tratamento com um ácido ou base opticamente activo. Exemplos de ácidos apropriados são ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico e canforsulfónico e depois a separação da mistura de diastereoisómeros pela cristalização seguida da libertação das bases opticamente activas a partir destes sais. Um processo diferente para a separação dos isómeros ópticos envolve a utilização de coluna cromatográfica quiral optimizada escolhida para maximizar a separação dos enanteómeros. Ainda outro método disponível envolve a síntese de moléculas diastereoisoméricas covalentes pela reacção da funcionalidade de uma amina de precursores de compostos de Fórmula I com um ácido opticamente puro numa forma activada ou um isocianato opticamente puro. Altemativamente, derivados diastereoméricos podem ser preparados fazendo reagir uma funcionalidade carboxilo de precursores de compostos de Fórmula I com uma base amina opticamente pura. Os diastereoisómeros sintetizados podem ser separados por meios convencionais tais como cromatografia, destilação, cristalização ou sublimação, e depois hidrolizados para libertar o composto enanteomericamente puro. Os compostos de Fórmula I opticamente activos podem ser da mesma maneira obtidos pela utilização de materiais de partida opticamente activos. Estes isómeros podem estar na forma de um ácido livre, uma base livre, um éster ou um sal.
Compostos racémicos contendo álcool podem ser resolvidos nos seus enanteómeros individuais pelo seguinte processo. O tratamento dos alcoóis racémicos com um agente de acetilação, tal como acetato de vinilo ou acetato de isopropenilo, na presença de uma enzima apropriada resulta na acetilação selectiva de um dos alcoóis enantoméricos constituintes, conduzindo a um produto bruto consistindo em álcool essencialmente enantomericamente puro. Enzimas apropriadas incluem, mas não estão elas limitadas, lipases (tais como AMANO Lipase PS30), colinesterases e proteases. A reacção pode ser monitorada para completar a acetilação de um dos enanteómeros utilizando HPLC. O álcool enanteomericamente puro pode ser separado do acetato enanteomericamente puro pela coluna cromatográfica. Saponificação do acetato utilizando base aquosa fornece o outro álcool enanteomericamente puro.
Altemativamente, os alcoóis podem ser resolvidos por meio de processos delineados por E. Eliel and S. Wilen, em Stereochemistry of Organic Compounds, 337-340 (1994).
Também incluídos na família dos compostos de Fórmula I estão os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” abrange sais utilizados habitualmente para formar sais de metal alcalino e para formar sais de adição de ácidos livres ou bases livres. A natureza do sal não é crítica, contando que seja farmaceuticamente aceitável. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula I podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou a partir de um ácido orgânico. Exemplos de tais ácidos inorgânicos são ácido clorídrico, bromídrico, ioídrico, nítrico, carbónico, sulfurico e fosfórico. Ácidos orgânicos apropriados poem ser seleccionados a partir de classes de ácidos orgânicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos e sulfónicos, exemplos dos quais são os ácidos fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucorónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutâmico, benzóico, antranílico, mesílico, salicíclico, p-hidroxibenzóico, fenilacético, mandélico, embónico (pamóico), metanossul fónico, etanossulfónico, benzenossulfónico, pantoténico, toluenossulfónico, 2-hidroxietanossulfónico, sulfanílico, esteárico, ciclohexilaminossulfónico, algénico, β-hidroxibutírico, salicílico, galactárico e galacturónico. Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis adequados de compostos de Fórmula I incluem sais metálicos feitos de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco ou sais orgânicos feitos de N,N’-dibenzilctilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína. Todos estes sais podem ser preparados por meios convencionais a partir do composto de Fórmula I correspondente fazendo reagir, por exemplo, o ácido ou base apropriado com o composto de Fórmula I.
PROCESSOS DE SÍNTESE GERAIS
Os compostos do invento podem ser sintetizados de acordo com os seguintes processos dos Esquemas I-VIII, em que os substituintes R^R6 são como definidos para as Fórmulas I-II, anteriores, excepto onde for anotado adicionalmente. - 34 -
ESQUEMA I 1) TMSCN, Znl2 R4CHO -► 2) Base 1 3) lOCH2X (2) R2NH(OCH3)2 R4
R3 NR2
1) NaH 2) R2CH2CONH2
R!é alcoxi,aralcoxi, etc. 7 O Esquema I mostra o método multi-fases para formar as piridinas 6,2,3-substituídas do presente invento. Na fase 1, um agente de sililação tal como cianeto de trimetilsililo para um aldeído 1 substituído (R4CHO) num solvente tal como diclorometano. Depois da adição estar completa, é adicionado iodeto de zinco para dar a cetona protegida. A cetona protegida é adicionada a uma solução de base tal como um reagente de amida de lítio (isto é lítio bis(trimetilsilil)amida) num solvente apropriado tal como tetrahidrofurano. Depois da agitação, uma solução de composto 2 halo (em que X é halo) num solvente adequado, tal como tetrahidrofurano, é adicionado. O tratamento com ácido clorídrico aquoso seguido - 35 -
/ dc tratamento com base aquosa, tal como hidróxido de sódio, para produzir a cetona 3. Na fase 2, uma solução de cetona 3 a partir da Fase 1 num solvente apropriado tal como dimetilformamida é adicionado a um acetal dimetil formamida (em que R é metilo). A mistura resultante é agitada para dar o 3-amino-prop-2-en-l-ona 4 protegido. Na fase 3, 3-amino-prop-2-en-l-ona 4 a partir da Fase 2 é adicionada a hidreto de sódio em óleo mineral num solvente tal como dimetilformamida, seguido de uma acetamida e um álcool, tal como metanol, em dimetilformamida. Depois do aquecimento até cerca de 70°C, o 1,2-dihidro-oxopiridina 5 é isolado. Na Fase 4, uma mistura de 1,2-dihidro-oxopiridina 5 a partir da Fase 3 e um reagente de halogenação tal como oxicloreto de fósforo é aquecido numa bomba ate cerca de 200°C para dar o desejado 2-halopiridinas 6 do presente invento, em que R1 é cloro. Oxopiridina 5 pode ser convertida em piridina substituída por alcoxi, aralcoxi e alqueniloxi tratando com carbonato de prata e um haleto orgânico (R*X) num solvente tal como acetona ou dimetilformamida para dar 2,3-piridinas substituídas 7.
Altemativamente, composto 2 halo pode ser preparado tratando um álcool correspondente com um agente de halogenação, tal como cloreto de tionilo. - 36 -
ESQUEMA II
Esquemade Síntese II descreve a preparação de três fases de 2-halopiridinas a partir de oxo-piridinocarbonitrilos 8 (correspondendo a oxopiridina 5 em que R2 é ciano). Na fase 1, o oxo-3-piridinocarbonitrilo 8 é hidrolisado tratando com um ácido forte tal como ácido sulfurico a 85% e aquecendo a alta temperatura, tal como cerca de 200°C para dar o ácido oxopiridina-3-carboxílico. Na fase 2, o ácido oxo-3-piridinocarboxílico da fase 1 é descarboxilado tal como pelo aquecimento a alta temperatura tal como a cerca de 330°C para dar a 1,2-dihidro-oxopiridina 10. Na fase 3, a 1,2-dihidro-oxopiridina 10 da fase 2 é halogenada com um reagente tal como oxicloreto de fósforo e aquecendo numa autoclave a alta temperatura, tal como a cerca de 200°C, para dar as desejadas 2-halopiridinas 11 do presente invento.
Altemativamente, a 1,2-dihidro-oxopiridina 10 pode ser halogenada pelo tratamento com um agente de halogenação tal como dicloreto fenilfosfónico a uma temperatura elevada. Uma temperatura adequada para esta reacção é 200°.
ESQUEMA III
15 O Esquema III detalha a síntese das piridinas anti-inflamatórias do presente invento a partir de 2-halopiridinas 12 (em que X é halo tal como cloro). As 2-Alquiltiopiridinas 13 podem ser preparadas pela adição de um reagente de tiolação, tal como tiometóxido de sódio, para uma solução de 2-halopiridina 12 num solvente, tal como dimetilformamida. Altemativamente, as halopiridinas 12 podem ser convertidas em azidopiridinas 14 pela adição de azeto de sódio a uma solução de 2-halopiridinas 12 num solvente, tal como dimetilformamida, e aquecendo a uma temperatura de cerca de 100°C. Alcoxipiridinas 15 podem ser preparadas a partir de halopiridinas 12 em duas fases. Sódio é dissolvido primeiro num álcool para formar um anião alcóxido. Depois da dissolução estar completa, 2-halopiridinas 12 são adicionadas como um sólido, e a mistura resultante é agitada ao refluxo para produzir as alcoxipiridinas 15. As aminopiridinas 16 podem ser preparadas a partir de halopiridinas 12 por aminólise directa com uma amina apropriada e calor. Adicionalmente, aminopiridina 16 (R’ e R” = H) podem ser preparadas a partir de azidopiridinas 14 pela hidrogenação catalítica com um catalisador tal como paládio sobre carvão a 10% ou pela reacção com um reagente tal como trifenilfosfina seguida de hidrólise com água.
ESQUEMA IV
17
Oxidação
Het 18 O Esquema IV mostra um método para formar as piridinas 18 substituídas por alquilsulfonilmetilo do presente invento pela oxidação de derivados alquiltio ou alquilsulfmilo 17. Peróxido de hidrogénio aquoso (30%) é - 39 - / i
J adicionado a uma suspensão de uma piridina 17 substituída por fenilo(metiltio) em ácido acético. A mistura é agitada enquanto aquecida até cerca de 100°C durante cerca de 2 horas. Altemativamente, ácido m-cloroperoxibenzóico (MCPBA), e outros agentes de oxidação podem ser utilizados para formar os radicais sulfonilo 18.
ESQUEMA V
0 II s-ch3 II 1. Base, THF, -78°C o II Het-Ar—s- II 2. B(R)3, Δ 0 19 3. H2N0S03H, NaOAc, H20 o 20 1. Base, THF, -78°C
2. 0°C, (PhS02)2NF
Het-Ar—S-CHoF
II o 21 O Esquema de Síntese V mostra o processo de três fases utilizado para preparar agentes anti-inflamatórios 20 e o processo de duas fases utilizado para preparar agentes anti-inflamatórios fhiorometil sulfona 21 a partir das suas correspondentes metil sulfonas 19. Na fase um, soluções THF de metil sulfonas 19 a -78°C são tratadas com um reagente alquillítio, por exemplo, metillítio, n-butillítio, etc. Na fase dois, os aniões gerados na fase um são tratados com um organoborano, por exemplo, trietilborano, tributilborano, etc., a —78°C depois é deixado aquecer até à temperatura ambiente antes de agitação ao refluxo. Uma alternativa à química de boro envolve alquilação à temperatura ambiente, tal como com haloalquiltrialquilsilanos, seguida do tratamento com agentes de eliminação dc sililalquilo. Na fase três, uma solução aquosa de acetato de sódio e ácido hidroxilamina-o-sulfónico é adicionada para fornecer os correspondentes agentes anti-inflamatórios sulfonamida 20 deste invento. Altemativamente, as soluções de aniões geradas na fase um podem ser aquecidas até 0°C e tratadas com N-íluorodibenzenossulfonamida para fornecer os correspondentes agentes anti-inflamatórios fluorometil sulfona 21 deste invento.
ESQUEMA VI
Base RSX
ch2or R1 0 Esquema de Síntese VI mostra o processo utilizado para preparar agentes anti-inflamatórios 3-alquilcarbonilaminoalquil piridina 24, agentes anti-inflamatórios 3-haloalquil piridina 26, agentes anti-inflamatórios 3-hidroxialquil piridina 27, agentes anti-inflamatórios 3-alquil piridinas 29 substituídas por heheteroátomos e agentes anti-inflamatórios 3-ariloxialquil piridina 30 a partir dos carbonitrilos 22 correspondentes. Os agentes anti-inflamatórios 3-alquilcarbonilaminoalquil piridina 24 (em que R’ é alquilo) são preparados num processo de duas fases a partir dos carbonitrilos 22. Na fase um, o carbonitrilo 22 é reduzido utilizando agentes de redução, tais como hidreto de diisobutil alumínio (DIBAL) num solvente tal como tolueno ou boranos num solvente tal como tetrahidrofurano, à temperatura ambiente ou refluxo para formar o aminoalquilo 23. Um reagente de redução adicional pode ser adicionado à solução. Na fase dois, um cloreto de ácido é adicionado ao aminoalquilo 23 num solvente tal como éter etílico ou tetrahidrofurano e agitado para formar as alquilcarbonilaminoalquil piridinas 24. Os agentes 26 anti-inflamatórios 3-haloalquil piridina são preparados num processo de duas fases a partir de carbonitrilos 22. Na fase um, os carbonitrilos 22 são reduzidos utilizando agentes, tais como hidreto de diisobutil alumínio (DIBAL) num solvente tal como tolueno, à temperatura ambiente para formar os aldeídos 25. As 3-hidroxil piridinas 27 também podem ser isoladas a partir desta reacção. Na fase dois, um agente de halogenação, tal como trifluoreto dietilamino enxofre (DAST) é adicionado ao aldeído 25 para formar as haloalquil piridinas 26. A redução de aldeídos 25 com agentes tais como hidreto de diisobutil alumínio (DIBAL) seguido de metanol e água em metanol para produzir as 3-hidroxialquil piridinas 27. O composto 27 pode ser convertido em compostos alcoxialquilo, alquilcarboniloxialquilo e aralcoxialquilo 30 pelo tratamento sequencial primeiro com uma base e depois 'com um haleto de alquilo, acilo ou aralquilo. Um exemplo de uma base adequada é hidreto de sódio. Exemplos de haletos de alquilo e aralquilo são iodeto de metilo e cloreto de benzilo. Altemativamente, composto 27 pode ser convertido no composto haloalquilo 28 utilizando um agente de halogenação adequado, tal como cloreto de tionilo. Sob tais circunstâncias, o sal hidrocloreto pode ser isolado. Este por sua vez pode ser convertido em compostos 29 pela reacção com o álcool, tiol ou amina apropriado. Pode ser vantajoso efectuar esta reacção na presença de uma base. Exemplos de alcoóis adequados são metanol, etanol, - 43 -
álcool bcnzílico c fcnol. Exemplos de tióis apropriados são n-butilo, mcrcaptano, benziItiol c tiofenil. Exemplos de aminas apropriadas são dimetilamina, bcnzilamina, N-metilbenzilamina, anilina, N-metilanilina e difenilamina. Exemplos de bases adequadas são hidreto de sódio e carbonato de potássio. Altcmativamcntc, as aminas são acessíveis pela reacção de aldeídos 25 com uma amina primária ou secundária na presença de um agente de redução. Exemplos de aminas primárias adequadas são metilamina e etilamina. Um exemplo de uma amina secundária adequada é dimetilamina. Agentes de redução adequados incluem caianoborohidreto de sódio e borohidreto de sódio. ESQUEMA ΥΠ
31 NH3
32 R1 - alquilo ou haloalquilo O Esquema VII descreve a síntese de compostos em que R1 da Fórmula I é alquilo ou haloalquilo. O intermediário 4 do Esquema I é feito reagir • A ÀA '2/0^ 4/t/' 44 - com o anião enolato dc um cetonitrilo gerado pela rcacção de cctonitrilo com uma base, tal como hidreto de sódio. Cetonitrilos adequados são cianoacetona e cianotrifluoroacetona (R1 = CH3 ou CF3, respectivamente, no Esquema VII). O resultante 1,5-dicetona 31 é ciclizado para piridina 32 pela reacção com amoníaco.
ESQUEMA VIII
O Esquema Sintético VIII descreve a síntese dos alcoóis 33 a partir de aldeídos 25 (Esquema VI). A adição nucleofílica por via de reagentes alquillítio (R’Li) e reagentes Grignard (R’ MgX), e semelhantes, produz os alcoóis 33 apropriados.
Os seguintes exemplos contêm descrições detalhadas dos métodos de preparação de compostos de Fórmula I-II. Estas descrições detalhadas caem dentro do âmbito, e servem para exemplificar, os Processos de Síntese Gerais anteriormente descritos os quais formam parte do invento. Estas descrições detalhadas são apresentadas só para fins ilustrativos e não pretendem ser restritivas do âmbito do invento. Todas as partes estão em peso e as temperaturas estão em Graus centígrados a não ser indicado em contrário. Todos os compostos mostraram o espectro RMN consistente com as suas estruturas designadas. EXEMPLO 1
Cl 2-cloro-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)feniI]piridina
Fase 1: Preparação de ('4-fluorofenilV2-trímetilsilil-etanonitrilo A uma solução de 50,0 g (403 mMol) de 4-fluorobenzaldeído em 100 ml de diclorometano em agitação num banho de gelo sob azoto foi adicionado gota a gota 54 ml (40 g, 403 mMol, 1,0 eq) de cianeto de trimetilsililo. Depois da adição estar completa, foi adicionado 10 mg de iodeto de zinco anidro, e continuou a agitação durante a noite enquanto a mistura aquecia até à temperatura ambiente. O solvente foi removido pela destilação sob pressão reduzida, e a destilação continuou sob alto vácuo dando (4-fluorofenil)-2-trimetilsilil-etanonitrilo (82,2 g) como um líquido amarelo palha muito pálido: p.f. 81°C (1 mm).
Fase 2: Preparação de í4-metiltiofenil)clorometano A uma solução de 50,0 g (325 mMol) de álcool 4-(metil-tio)benzílico em 350 ml de tolueno agitada à temperatura ambiente sob azoto, foram adicionadas 5 gotas de piridina, e depois foram adicionados gota a gota 28,4 ml (46,4 g, 390 mMol, 1,2 eqs) de cloreto de tionilo. - 46 - ! / ί>· VV] y / 4#*'
Depois de 3 horas, água gelada foi adicionada e a mistura foi agitada durante 20 minutos. A mistura foi transferida para um funil separador e agitada vigorosamente. A camada orgânica foi separada e foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e evaporada. A destilação do resíduo sob pressão reduzida deu (4-metiltiofenil)clorometano (50,54 g) como um líquido incolor: p.f. 89-95°C (1 mm).
Fase 3:
Preparação de l-(4-fluorofenil)-2-(’4-metiltiofeniDetan-l-ona A 321 ml de uma solução a 1,0M de bis(trimetilsilil)ameto de lítio em tetrahidrofurano (contendo 321 mMol, 1,1 eqs) juntamente com uns 200 ml adicionais de tetrahidrofurano seco agitada a -70°C, foi adicionada gota a gota uma solução de 65,1 g (292 mMol) de (4-fluorofeml)-2-trimetilsilil-etanonitrilo da da Fase 1 em 100 ml de tetrahidrofuran. Depois da agitação durante 1 hora, uma solução de 50,5 g (292 mMol, 1,0 eq) de (4-metiltiofenil)clorometano da Fase 2 em 100 ml de tetrahidrofurano. A mistura foi agitada durante a noite enquanto aquecia até à temperatura ambiente. À mistura foi então adicionado 300 ml de ácido clorídrico aquoso a 3N, e a mistura de duas fases resultante foi agitada durante 6 horas. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi evaporada. O resíduo foi retirado em 400 ml de diclorometano, 250 ml de hidróxido de sódio aquoso, e a mistura de duas fases resultante foi agitada rapidamente durante a noite. A camada orgânica foi separada e foram adicionados 100 ml de dimetilformamida. A solução foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e evaporada para dar um sólido amarelo. A cristalização do produto cru intermediário a partir de acetato de etilo/tolueno deu l-(4-fluorofenil)-2-(4-metiltiofenil)etan-l-ona como placas brancas (25,8 g). A concentração do filtrado seguida da trituração do resíduo deu uns 15,7 g adicionais de cristais brancos. - 47 -
Fase 4: Preparação de l -(N,N dimetilaminoV3 (4-fluorofcnilV2-(4-mctil tiofenillprop-1 -en-3-ona A uma solução de 25,8 g (99,2 mMol) de l-(4-fluorofenil)-2-(4-metiltiofenil)etan-l-ona da Fase 3 em 200 ml de dimetilformamida foi adicionado 33 ml (30 g, 250 mmMol) de dimetil acetal dimetilformamida. A mistura resultante foi agitada a 90°C durante 2 horas. A evaporação dos voláteis deu 1-(N,N-dimetilamino)-l-(4-fluorofenil)-2-(4-metiltiofenil)prop-l-en-3-ona como um sólido (32,5 g).
Fase 5: Preparação de 1.2-dihidro-6-r4-fluorofenil)-5-r4-('metiltioifenil1-2- oxo-piridina-3-carbonitrilo A 1,45 g de dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo mineral (contendo 869 mg, 36,2 mMol), lavado uma vez com hexano, em 20 ml de dimetilformamida seca, foi adicionada gota a gota uma solução de 9,42 g (29,9 mMol) de 1 -(Ν,Ν-dimetilamino)-1 -(4-fluorofenil)-2-(4-metiltiofenil)prop-1 -en-3-ona da Fase 4, cianoacetamida (2,59 g, 30,3 mMol) , e 2,9 ml de metanol em 50 ml de dimetilformamida. Depois da adição estar completa, a solução escura resultante foi agitada durante a noite a 70-80°C. Depois do arrefecimento, a mistura foi adicionada em porções a 500 ml de dihidrogenio fosfato de sódio a 1M, produzindo um sólido amarelo. O sólido foi filtrado, lavado com água, e seco para dar 9,24 g de l,2-dihidro-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metiltio)fenil]-2-oxo-piridina-3-carbonitrilo.
Fase 6: Preparação de 1,2 dihidro-6-(4-fluorofcnil')-5-[4-<'mctilsulfonilV fenil1-2-oxo-piridina-3-carbonitrilo A uma suspensão de 6,62 g (19,7 mMol) de l,2-dihidro-6-(4-íluorofenil)-5-[4*(mctiltio)fenil]-2-oxo-piridina-3-carbonitrilo da Fase 5 em 53 ml de ácido acctico foi adicionado 8,3 ml de peróxido de hidrogénio a 30%. A mistura foi agitada enquanto cra aquecida para 100°C e era assim mantida durante 2 horas. Depois do arrefecimento, a mistura foi deitada em 350 ml de água fria produzindo um sólido. O sólido foi filtrado, lavado com água, e seco ao ar para dar l,2-dihidro-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-oxo-piridina-3-carbonitrilo, 6,47 g, como um pó de cor castanho claro.
Fase 7: Preparação de ácido 6-(4-fluorofenil')-l,2-dihidro-5-r4-('metil- sulfonil')fenill-2-oxopirídina-3-carboxílico
Uma mistura de 6-(4-fluorofenil)-l,2-dihidro-5-[4-(metilsulfonil)-fenil]-2-oxo-piridina-3-carbonitrilo da Fase 6 (6,47 g, 17,6 mMol) e 85 ml de ácido sulfurico a 85% foi agitada enquanto era aquecida para 200°C e assim mantida durante dez minutos. A mistura foi arrefecida, deitada em gelo e diluída com água. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água, e seco para dar ácido 6-(4-fluorofenil)-l,2-dihidro-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-oxopiridina-3-carboxíli-co (6,53 g).
Fase 8: Preparação de 6-f4-fluorofenil)-1.2-dihidro-5-r4-(metilsulfonil)- fenill-2-oxopindina Ácido 6-(4-fluorofenil)-1,2-dihidro-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2- oxopirtdina-3-carboxílico da Fase 7 (4,14 g, 11,4 mMol) foi aquecido com agitação a cerca de 325°C até derreter, e depois a 300°C até a evolução gasosa - 49 -
cessar. O material solidificado depois dc arrcfcccr para dar 6-(4-fluorofenil)-l,2-dihidro-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-oxopiridina como um sólido preto.
Fase 9: Preparação de 2-cloro-6-(4-flurofenilV5-r4-(metilsulfonií)fenill- piridina
Uma mistura de 1,00 g (2,92 mMol) de 6-(4-fluorofenil)-l,2-dihidro-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-oxopiridina da Fase 8 e 25 ml de oxicloreto de fósforo foi aquecida numa bomba até 200°C e mantida durante 3 horas. Depois do arrefecimento, a mistura foi evaporada até secar. A cromatografia do resíduo em gel dc sílica utilizando 50% acetato de etilo/hexano como eluente deu 2-cloro-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina (211 mg) como um sólido cristalino branco puro: p.f. 192°C (DSC).
Análise Cale. para Ci8Hi3C1FN02S · % H20 (MW 366,33): C, 59,02; H, 3,58; N, 3,82.
Encontrado: C, 58,68; H, 3,65; N, 3,86.
EXEMPLO 2
OCH3 CH3S02
F 6-(4-fluorofenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrilo
Fase 1:
Preparação de l-N.N-dimctilaminoV3-(4-fluorofcnilV2-r4-(metil-tio)fcnillprop-l-en-3-ona A um frasco de 2-gargalos de 500 ml equipado com um termómetro e agitador magnético foi adicionado 20 g (76,9 mMol) de l-(4-fluorofenil)-2-(4-(metiltio)fenil)etan-l-ona, Exemplo 1, Fase 3, 18,3 g (154 mMol) de acetal dimetilo dimetilformamida e 50 ml de dimetilformamida seca (DMF). A mistura dc rcacçào foi aquecida para 75°C durante 3 horas, arrefecida até à temperatura ambiente c evaporada até à secura e para recuperar 26,1 g de um sólido laranja amarelado.
Fase 2: Preparação de 1,2-dihidro-6-('4-fluorofenilV5-r4-fmetiltiolfenil]-2- oxo-piridina-3-carbonitrilo
Uma solução de 26,1 g de l-(N,N-dimetilamino)-3-(4-fluorofenil)-2-[4-(mctiltio)fenil]prop-l-en-3-ona (Fase 1), 200 ml de DMF seco, 7,2 g (8,6 mMol) de cianoacetamida e 8 ml de metanol foi transferida para um funil de gotas. Esta solução foi adicionada gota a gota a uma pasta de 4,0 g de hidreto de sódio em 100 ml de DMF num frasco de fundo redondo com 3 gargalos com uma agitador magnético e arrefecida com um banho de gelo. A temperatura atingiu 25°C. Depois da adição dos reagentes estar completa a mistura foi aqueedia para 80°C durante 4 horas, arrefecida e deitada num litro de NaH2P04 a 1M para dar um sólido amarelo insolúvel o qual foi lavado com água e seco ao ar para produzir 24,5 g de um pó amarelo (95%).
Fase 3:
Preparação de 1.2-dihidro-6-f4-fluorofcnil)-5-r4-(rnetilsulfoniiy fenin-2-oxo-piridina-3-carbonitrilo A uma mistura de l,2-dihidro-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metiltio)-fenil]-2-oxo-piridina-3-carbonitrilo (Fase 2) (24,4 g, 72,9 mMol) e 200 ml de ácido acético num frasco de 1000 ml com um agitador magnético foi adicionado 30 ml de peróxido de hidrogénio a 30%. A mistura foi aquecida durante 5 horas a 100°C. Depois do arrefecimento até à temperatura ambiente, um precipitado amarelo insolúvel foi filtrado, lavado com ácido acético e seco in vácuo (0,1 mmHg) a 60°C para dar 18,5 g (69%) de um pó amarelo: p.f. 294,5-295,5°C.
Fase 4. Preparação de 6-f4-fluorofenil)-2-metoxi-5-r4-(metilsulfonil)fenill-piridina-3-carbonitrilo
Uma mistura de 0,34 g (0,92 mMol) de l,2-dihidro-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-metiltio)fenil]-2-oxo-piridina-3-carbonitrilo (Fase 3) em 10 ml de DMF e 0,33 g de K2CO3 e 2 ml de iodometano, foi agitado à temperatura ambiente durante um fim de semana. A mistura de reacção foi diluída com 75 ml de água e extraída com diclorometano (4 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram extraídas uma vez com 50 ml de solução NaOH a 10% depois uma vez com salmoura, secas sobre MgSC>4 e evaporadas até secura. O resíduo foi purificado por HPLC para dar duas fracções. A primeira fracção era o produto desejado: p.f. 202,5-204°C. - 52 - / / / ! > *· EEXMPLO 3 CH3SO2
2-Bromo-6-(4-fluorofeniI)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridraa-3-carbonitrilo
Uma mistura de l,2-dihidro-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)-
F ^ fenil]-2-oxo-piridina-3-carbomtrilo (Exemplo 2, Fase 3) (0,66 g, 1,81 mMol), 12 ml de 1,2,4-trimetilbenzeno, 1,0 g de KBr, e 5 g de PBr5 foi aquecida até 80°C durante 2 horas e depois até 180°C durante a noite. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi agitada com 75 ml de água durante 1 hora. A porção orgânica foi extraída em diclorometano. O extracto de diclorometano foi lavado uma vez com salmoura, seco sobre MgS04, e evaporado até à secura. O óleo residual foi purificado por HPLC para dar 0,55 g (72% rendimento) do sólido: p.f. 229,5-231,5°C. EXEMPLO 4
CH3SO2
F 6-(4-Fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-fenil-pindina-.3-earbonitrilo A uma mistura de 1,0 g (0,23 mMol) dc 2-bromo-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrilo (Exemplo 3), 10 ml de tolueno e 4 ml de etanol foi adicionado 34 mg (0,28 mMol) de ácido fenilbórico e uma solução de 71 mg (0,52 mMol) de K2C03 em 1 ml de água. Á mistura de reacção resultante foi adicionado 18 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paládio. A mistura foi mantida ao refluxo durante a noite, arrefecida até à temperatura ambiente, deitada em 75 ml de água e extraída com diclorometano. As soluções orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com solução NaOH a 10%, uma vez com salmoura, foram secas sobre MgSC>4 e evaporadas até à secura para dar um óleo amarelado o qual cristalizou depois de repousar. A trituração com éter deu 74,5 mg (75%) de um pó branco: p.f. 230-231°C. EXEMPLO 5
sch3 5-[4-(Metilsulfonil)fenil]-2-metiltio-6-[4-(metiltio)fenil]piridina A uma solução de 2-cloro-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)-fenifjpiridina (Exemplo 1) (296 mg, 0,818 mMol) cm 4 ml de dimetilformamida seca foi adicionado 172 mg (2,45 mMol) de tiometóxido de sódio. A mistura foi agitada a 80°C durante a noite. Foram adicionados 115 mg (1,64 mMol) adicionais de tiometóxido, e a agitação continuou a 100°C durante 3 horas. Depois do arrefecimento, a mistura foi dividida entre acetato de etilo e água, a camada aquosa foi adicionalmente extraída duas vezes com diclorometano, os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados, e evaporados. A cromatografia do resíduo sobre gel de sílica utilizando 40% acetato de etilo/hexano deu 5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-metiltio-6-[4-(metiltio)fenil]piridina (172 mg) como um sólido cristalino branco puro: p.f. 175°C (DSC).
Análise Cale. para C2oH19N02S3 · V* H20 (MW 406,07): C, 59,16; H, 4,72; N, 3,42 Encontrado: C, 59,05; H, 4,78; N, 3,39. EXEMPLO 6
n3 2-Azido-6-(4-fluorofeniI)-5-[4-(metilsulfonil)feniI]piridina
Uma solução de 1,00 g (2,76 mMol) de 2-cloro-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsufonil)fenil]piridina (Exemplo 1) e 539 mg (8,29 mMol) de azeto de sódio em 15 ml de dimetilformamida foi agitada num banho de óleo a 100°C durante dois dias. Depois do arrefecimento, a mistura foi dividida entre diclorometano e água. A camada aquosa foi adicionalmente extraída com diclorometano, os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados, e evaporados. A cromatografia do resíduo sobre gel de sílica utilizando acetato de ctilo como clucntc deu o composto em título (376 mg) como um sólido cristalino amarelo pálido: p.f. 229°C (DSC).
Análise Cale. para: Ci8H13N402S*1/4 H20 (MW 372,89): C, 57,98; H, 3,51; N, 15,03.
Encontrado: C, 58,35; H, 3,82; N, 14,70. EXEMPLO 7
2-Cloro-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridma-3-carbomtrilo
Fase 1: Preparação de 2-cloro-6-(4-fluorofenil)-5-r4-(metiltio)fenill- piridina-3-carbonitrilo
Uma solução de 6-(4-fluorofenil)-l,2-dihidro-5-[4-(metiltio)fenil]-2-oxo-piridina-3-carbonitrilo (Exemplo 1, Fase 5) (3,7-g, 0,011 mole) em oxicloreto de fósforo (45 ml) foi agitada a 100°C durante 20 horas. Depois da evaporação do oxicloreto de fósforo o resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica e recristalizado a partir de acetato de etilo-hexano.
Fase 2.
Preparação de 2-cloro-6-('4-fluorofcnilV5-r4-metilsulfonil)fciiil1-piridina-3-carbonitrilo -cloro-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metiltio)fenil]-piridina-3-carbonitrilo da Fase 1 (1,0 g, 2,82 mMol) e peróxido de hidrogénio (30%) (3 ml) foram agitados e aquecidos (65°C) em ácido acético (40 ml) durante 20 horas e depois foi concentrado num sólido branco. EXEMPLO 8
2-Cloro-6-(4-metoxifenil)-5-[4-(,etiIsulfoniI)fenil]-piridma-3-carbonitrilo
Fase 1: Preparação de ó-M-metoxifenilVl.2-dihidro-544-(metiltio)fenin-2-_ oxo-piridina-3-carbonitrilo O material em título foi obtido como um sub-produto do método do Exemplo 1, Fase 2.
Far.c 2:
Preparação de 2-cloro-6-('4-mctoxifcnin-5-r4-fmetiltio)fcnill-piridina-3-carbonitrílo
Pelo método do Exemplo 7, Fase 1 e substituindo o produto da Fase 1 por 6-(4-fluorofenil)-l,2-dihidro-5-[4-(metiltio)fenil]-2-oxo-piridina-3-carbo-nitrilo, foi obtido 2-cloro-6-(4-metoxifenil)-5-[4-(metiltio)fenil]piridina-3-carbonitrilo como um sólido: p.f. (DSC): 165,66°C.
Análise Cale. para C20H15N2OSCl (366,87): C, 65,48; H. 4,12; N, 7,64.
Encontrado: C', 65,37; H, 3,99; N, 7,55.
Fase 3: Preparação de 2-cloro-6-(4-metoxifenilV5-[4-(metilsulfonillfenill- piridina-3-carbonitrilo 2-Cloro-6-(4-metoxifenil)-5-[4-(metiltio)fenil]piridina-3-carbonitri-lo da Fase 2 (100 mg, 0,27 mMol) e peróxido de hidrogénio (30%) (1 ml) em ácido acético foram agitados à temperatura ambiente durante 3 dias e foram concentrados num sólido branco. O produto foi purificado por cromatografia em gel de sílica.
Análise Cale. para C22H19N2O3 SF: C, 64,38; H. 4,67; N, 6,82.
Encontrado: C, 64,12; H, 4,82; N, 6,72. EXEMPLO 9
2-Etoxi-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridma-3-carbonitrilo 2-Cloro-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]pmdina-3-carbo-nitrilo (Exemplo 7) (200 mg, 0,52 mMol) foi adicionado a um etóxido de sódio acabado de preparar (0,57 mMol) (da adição de metal de sódio a álcool etílico) em álcool etilo (50 ml) e aquecido a 65°C durante 3,5 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente. Foi adicionada água (3 ml) e a mistura foi concentrada. O produto foi dividido entre água (50 ml) e acetato de etilo (50 ml). A porção de acetato de etilo foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada num sólido. O produto foi purificado por cromatografia em gel de sílica para dar um sólido branco: p.f. (DSC): 207,22°C.
Análise Cale. para C2iH17N203 SF (396,44): C, 63,62; H. 4,32; N, 7,07.
Encontrado: C, 63,56; H, 4,32; N, 6,88. EXEMPLO 10
6-(4-fIuorofenil)-5-[4-(metilsuIfonil)feiiil]-2-propoxipiridina-3-carboiiitrílo O composto em título foi preparado pelo método do Exemplo 9 e pela substituição de sódio em álcool propílico por sódio em álcool etílico. O produto foi purificado por cromatografia em gel de sílica para dar um sólido.
Análise Cale. para C22H19N2O3 SF: C, 64,38; H. 4,67; N, 6,82.
Encontrado: C, 64,12; H, 4,82; N, 6,72. EXEMPLO 11
2-Metoxi-6-(4-metoxifenil)-5-[4-(metilsuIfoniI)fenil]piridina-3-carbonitriIo - 60
/
J 2-Cloro 6 -(4- metoxifenil)- 5 -[ 4-(mctilsulfonil)fenil]piridina-3-carbonitrilo (Exemplo 8) (100 mg, 0,25 mMol) foi adicionado a metóxido de sódio acabado de preparar (0,27 mMOl) em metanol e foi agitado à temperatura ambiente durante 22 horas e depois a 75°C durante 4 horas. A solução de reacção foi concentrada e o propduto foi purificado por cromatografia em gel de sílica para dar um sólido branco.
Análise Cale. para C2iHIgN204 S (394,45): C, 63,95; H. 4,60; N, 7,10. Encontrado: C, 63,80; H, 4,71; N, 6,94. EXEMPLO 12
2-(Dimetilamino)-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridma-3- carbonitrilo 2-Cloro-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-carbo-nitrilo (Exemplo 7) (200 mg, 0.52 mMol) em etanol (150 ml) foi carregado com dimetilamina. A solução foi agitada durante 24 horas a 70°C e uma pressão de 22 psi num agitador Parr. Ac solução foi concentrada. O resíduo foi triturado com álcool metilo e filtrado para dar um sólido amarelo: p.f. (DSC): 205,02°C.
Análise Cale. para C7,H,ííN?0? SF (395,46): - 61 - C, 63,78; Η. 4,59; N, 10,63. Encontrado: C, 64,02; H, 4,58; N, 10,77. EXEMPLO 13
6-(4-Fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(metiltio)piridiiia-3-carbonitrilo
Pelo método do Exemplo 9 e substituindo trimetóxido de sódio por etóxido de sódio, o composto em título foi obtido como um sólido branco p.f. (DSC): 204,40°C.
Análise Cale. para C20H15N2O2S2 (398,48): C, 60,28; H. 3,79; N, 7,03.
Encontrado: C, 60,40; H, 3,79; N, 7,02. EXEMPLO 14
2-Butoxi-6-(4-nuorofenil)-5-|4-(metilsulfoniI)feniI]piridma-3-carbonitrilo O composto cm título foi preparado pelo método do Exemplo 9 com a substituição dc sódio em álcool butílico por sódio em etanol.
Análise Cale. para C23H21N2O3SF (424,50): C, 65,08; H. 4,99; N, 6,60.
Encontrado: C, 64,95; H, 4,82; N, 6,39. EXEMPLO 15
6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenilj-2-(fenilmetoxi)piridina-3- carbonitrilo - 63 - iJjAS} 6-(4-Fluorofenil)-l,2-dihidro-5-[4-(metilsulfonil)fcnil]-2-oxo-piri-dina-2-carbonitrilo (Exemplo 1, Fase 6) (200 mg, 0,54 mMol), carbonato de prata (150 mg, 0,54 mMol) e cloreto de benzilo (1 ml) foram agitados em acetona (100 ml) e fometilformmida (25 ml) à temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado num sólido rbanco o qual foi cristalizado a partir de clorofórmio-metanol: p.f. (DSC): 204,81°C.
Análise Cale. para C26H19N203SF (458,52): C, 68,11; H. 4,18; N, 6,11.
Encontrado: C, 67,81; H, 4,16; N, 6,04. EXEMPLO 16
6-(4-Fluorofeml)-2-(metilamino)-5-[4-(metilsulofhil)fenil]piridina-3-carbonitrilo 2-Cloro-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-carbo-nitrilo (Exemplo 7) (200 mg, 0,52 mMol) foi carregado com metilamina. A solução foi agitada durante 24 horas a 70°C e 74 psi por um agitador Parr. O frasco foi arrefecido até à temperatura ambiente e ventilado para permitir a evaporação do excesso de metilamina deixando um sólido amarelo. O sólido foi lavado com álcool metílico e recristalizado a partir de clorofórmio: p.f. (DSC): 295,63°C.
Análise Cale. para C2oH,6N302SF (381,43): C, 62,98; Η. 4,23; N, 11,02. Encontrado: C, 62,59; H, 4,15; N, 10,77. EXEMPLO 17
6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)feniI]-2-[(2-propenil)oxi]piridina-3- carbonitrilo
Fase 1: Preparação de 6-(4-fluorofenilV5-r4-(tnetiltiolfenil~|- 2-r(2-propeniOoxilpiridina-3-carbonitrilo
6-(4-Fluorofenil)-l,2-dihidro-5-[4-(metíltio)fenil]-2-oxo-piridina-3-carbonitrilo (Exemplo 1, Fase 5) (100 mg, 0,297 mMol), carbonato de prata (82mg, 0,297 mMol) e cloreto de alilo foram agitados num frasco castanho em acetona (25 ml) durante 48 horas. A mistura de reacção foi filtrada. O filtrado foi condensado para dar o composto em bruto como um sólido. 6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metiltio)fenil]-2-[(2-propenil)oxi]-piridina-3-carbonitrilo foi purificado por cromatografia em gel de sílica e recristalizado a partir de hexano.
Análise Cale. para C22H17N2OSF: C, 70,19; H. 4,55; N, 7,44.
Encontrado: C, 69,80; H, 4,60; N, 7,32. 65 - *7/?
Fase 2.
Preparação de 6-(4-fluorofenilV5-r4-(metilsulfonir)feiiin-2-IY2- propenil)oxi1piridina-3-carbonitrilo 6-(4-Fluorofenil)-5-[4-(metiltio)fenil]-2-[(2-propenil)oxi]piridina-3-carbonitrilo da Fase 1 (81 mg, 0,2 mMol) foi agitado à temperatura ambiente em ácido acético (4 ml) com peróxido de hidrogénio aquoso (30 %, 1 ml) durante 24 horas. A solução foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, filtrado e concentrado num sólido branco o qual foi recristalizado a partir de acetato de etilo.
Análise Cale. para C22H17N2O3SF (408,45): C, 64,69; H. 4,20; N, 6,86.
Encontrado: C, 64,35; H, 4,12; N, 6,58. EXEMPLO 18
6-(4-Fluorofenil)-2-hexiIoxi-5-[4-(metilsulfonH)íenil]piridina-3-carbonitrilo O composto em título foi preparado pelo método do Exemplo 9 com a substituição de sódio em álcool hexílico por sódio em etanol. O produto foi recristalizado a partir de acetato de etilo-hexano como um sólido branco.
Análise Cale. para C25H25N2O3SF (452,55): C, 66,35; H. 5,57; N, 6,19. 66 - / Λ S 1/ f
Encontrado: C, 66,44; H, 5,83, N, 6,07. EXEMPLO 19
2-Cloro-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-carbonitrilo
Numa preparação alternativa do exemplo 7, num reactor Parr foram introduzidos 5 g (13,6 mMol) de l,2-dihidro-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metiltio)-fenil]-2-oxo-piridina-3-carbonitrilo (Exemplo 1, Fase 2) e 10 ml de POCI3. A mistura de reacção foi aquecida num banho de óleo durante a noite a 190°C e foi arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura de reacção semi-sólida foi adicionada lentamente a 600 ml de água. A mistura foi agitada e um precipitado insolúvel acinzentado foi filtrado e seco ao ar para se recuperar 5,7 g de sólido. A recristalização a partir de 500 ml de metanol em ebulição deu 1,7 g (32%) de cristais castanhos claros. EXEMPLO 20 - 67 - - 67 -
2-CIoro-6-(4-fluorofeniI)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridma-3-carboxamida A 0,13 g (0,34 mMol) de 6-(4-fluorofenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-carbonitrilo (Exemplo 19) foi adicionado 9 g de H2S04 conc.. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante o fim de semana e foi deitada em 75 ml de água. Formou-se um precipitado branco insolúvel o qual foi filtrado, lavado com água e seco in vacuo (0,1 mm Hg) a 50°C para dar 69,5 mg de um pó branco. A recristalização a partir de acetato de etilo/hexano produziu 48,8 mg (35%) de um sólido: P.f. 240°C. EXEMPLO 21
6-(4-Fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-carboxamida A 0,13 g (0,32 mMol) do produto do Exemplo 20 num frasco Fisher/Porter de 6 oz. com um agitador magnético foi adicionado 100 ml de dicloromctano c 0,6 ml dc trictilamina seguida dc 0,1 g dc catalisador Pd sobre - 68 -
! , '-J carvão a 10%. Esta mistura foi hidrogenada durante 2 horas a 70 psi c filtrada. O filtrado foi lavado com água e salmoura, foi seco sobre MgS04 e evaporado até à secura para dar 0,13 g de um sólido amarelado. A trituração com éter recuperou 95,4 mg de um produto amarelo desmaiado. EXEMPLO 22
6-(4-Fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-carbonitrilo
Uma mistura de 75 mg (0,20 mMol) do produto do Exemplo 21 e 5 ml de POCl3 foi aquecida até 100°C durante 2 horas, arrefecida até à temperatura ambiente, deitado em água gelada e extraída com diclorometano (4x15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram extraídas uma vez com salmoura, secas sobre MgS04 e evaporadas até à secura para recuperar um óleo incolor. A trituração com éter deu um sólido incolor o qual foi seco a 0,1 mm Hg a 50°C para dar 29,9 mg (42%) de sólido: p.f. 178-181,5°C. EXEMPLO 23 h3co2s 6-(4-Fluorofenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)feniI]piridina-3-carbonitrilo O composto cm título foi preparado pelo método do Exemplo 4 a partir de 2-(4-fluorofenil)-l-(4-(metiltio)fenil)etanona como feito na Patente U.S. No. 3.647.858, Exemplo 1, para dar um sólido branco: Espectro de Massa (M+) = 382. EXEMPLO 24
6-(4-FluorofeniI)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-pentoxipiridma-3-carbonitrilo 0 composto em título foi preparado pelo método do Exemplo 9 e pela substituição de sódio em álcool pentílico por sódio em álcool etílico. O produto foi purificado pela recristalização a partir de acetato de etilo-hexano: p-f· (DSC): 153,62°C.
Análise Cale. para C24H23N2O3SF:
Lx' - 70 C, 65,74; Η. 5,29; Ν, 6,39. Encontrado: C, 65,67; Η, 5,40; Ν, 6,25. EXEMPLO 25
6-(4-Fluorofenil)-5-[4-(metilsuIfoml)feml]-2-(2-metil-2-buteniloxi)piridina-3- carbonitrilo O composto em título foi obtido seguindo o método do Exemplo 2 e pela substituição de 4-bromo-2-metil-2-buteno por iodometano: p.f. (DSC): 149,21°C.
Análise Cale. para C24H21N2O3SF: C, 66,04; H. 4,85; N, 6,42.
Encontrado: C, 65,87; H, 5,11; N, 6,31. EXEMPLO 26
2-Ciclopropilmetoxi-6-(4-fluorofenÍl)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridína-3~ carbonitrilo
Os compostos em título foram obtidos seguindo o método do Exemplo 2 c pela substituição de ciclopropano bromometilo por iodometano.
Análise Cale. para C23H19N2O3SF. 0,2M H20: C, 64,84; H. 4,59; N, 6,57.
Encontrado: C, 64,81; H, 4,74; N, 6,48. EXEMPLO 27
cf3 6-(4-Fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonÍl)fenil]-2-(4,4,4,-trifluorobutoxi)piridina- 3-carbonitriIo O composto em título foi obtido seguindo o método do Exemplo 2 e pela substituição de 4,4,4-trifluoro-1 -bromobutano por iodometano.
Análise Cale. para C23H1SN2O3SF: C, 57,74; H. 3,79; N, 5,85.
Encontrado: C, 57,65; H, 3,99; N, 5,78. EXEMPLO 28
cf3 4-[6-Butoxi-4-ciano-2-(4-fluorofenil)-3-piridina]benzenossulfonainida A uma solução de 2-butoxi-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)-fenil]piridina-3-carbonitrilo (Exemplo 14) (2,12 gm, 0,005 mole) em tetrahidrofurano seco (800 ml) arrefecida com um banho de gelo até 0°C foi adicionado cloreto de n-butilmagnésio (2,0M em tetrahidrofurano, 12,5 mL, 0,025 mole) por uma seringa durante 10 minutos. O banho de gelo foi removido e a solução foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Depois de re-arrefecimento para 0°C com um banho de gelo foi adicionado trietilborano (1,0M em tetrahidrofurano, 30 mL, 0,030 mole) por uma seringa durante 5 minutos. A solução foi aquecida até ao refluxo durante 2,5 horas. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, foi adicionada uma solução de acetato de sódio (10,5 gm) e ácido hidroxilamina-O-sulfónico (10,5 gm) em água (75 ml) com agitação. Depois de 1,5 horas as duas camadas foram separadas. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo. A camada de água anterior foi lavada com acetato de etilo. As duas soluções de acetato de etilo foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para um óleo amarelo. O produto foi purificado por cromatografia - 73 / 'L·* ν'ΐ. ‘1 /
Análise Cale. para CaHa.NjOjSF : C, 62,10; H. 4,74; N, 9,88. Encontrado: C, 62,36; H, 4,87; N, 9,67. EXEMPLO 29
2-Butoxi-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfoniI)feniI]piridina-3-metanoI EXEMPLO 30
2-Butoxi-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-carboxaldeído
Hidreto de diisobutíl alumínio (1,0M em tolueno, 3 mL, 3 mMol) foi adicionado em três porções durante 26 horas (0 horas, 24 horas, 26 horas), a uma solução de 2.butoxi-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-carbonitrilo, Exemplo 14, (0,42 gm, 1 mMol) em tolueno (75 mL) e foi agitado à temperatura ambiente. Álcool metilo (5 ml) foi adicionado gota a gota seguido de - 74 - /
uma solução de água (5 mL) cm álcool mctílico (25 mL), As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada num semi-sólido. Os produtos foram separados e purificados por cromatografia em gel de sílica.
Exemplo 29
Análise Cale. para C23H24NO4SF: C, 64,32; H. 5,63; N, 3,26.
Encontrado: C, 64,27; H, 5,59; N, 3,23.
Exemplo 30:
Análise Cale. para C23H22NO4SF: C, 64,62; H. 5,19; N, 3,28.
Encontrado: C, 64,84; H, 5,39; N, 3,58. EXEMPLO 31
2-Butoxi-3-difluorometil-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]píridina
Trifluoreto de dietilamino enxofre (0,135 gm, 0,00084 mole) foi adicionado a uma solução em agitação de 2-butoxi-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metil-sulfonil)fenil]-3-piridinocarboxaldeído (Exemplo 30) (0,12 gm, 0,00028 mole) em cloreto de metileno (50 mL) e foi agitado à temperatura ambiente durante 24 horas. A solução foi concentrada. O material em título foi purificado por cromatografia em gel dc sílica. A estrutura foi suportada pela cspectrometria de massa.
Análise Cale. para C23H22NO3SF3: C, 61,46; H. 4,93; N, 3,12. Encontrado: C, 61,85; H, 5,27; N, 2,96. EXEMPLO 32
2-Butoxi-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-metilamma
Borano-Tetrahidrofurano (1,0M em tetrahidrofurano, 1,5 mL, 0,0016 mole) foi adicionado por uma seringa a uma solução de 2-butoxi-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrilo (Exemplo 14) (0,68 gm, 0,0016 mole) em tetrahidrofurano (100 mL). Depois da agitação à temperatura ambiente durante 1 hora a solução foi aquecida até ao refluxo durante 20 horas. Tetrhidrofurano-borano adicional (2,4 mL) foi adicionado em três porções durante as 3 horas seguintes à solução quente e foi agitado durante 1 hora antes do arrefecimento até à temperatura ambiente. Foi adicionado metanol (20 mL) e a solução foi concentrada num sólido oleoso. O produto foi purificado por cromatografia em gel de sílica.
Análise Cale. para C23H25N2O3SF. 0,5M H2O : C, 63,14; H. 5,99; N, 6,40.
Encontrado: C, 63,31; H, 5,94; N, 6,29. EXEMPLO 33
2-Butoxi-6-(4-fluorofenil)-3-(N-metiIcarbonilainiiio)metiI-5-[4- (metiIsulfonil)fenil]piridina
Cloreto de acctilo (várias gotas) foi adicionado ao Exemplo 32 (50 mg) em tetrahidrofurano (10 mL) e agitado durante 24 horas à temperatura ambiente. A reacçào foi concentrada num sólido oleoso. O produto foi purificado por cromatografia cm gel dc sílica.
Análise Cale. para C25H27N2O4SF : C, 63,81; H. 5,78; N, 5,95.
Encontrado: C, 63,59; H, 5,97; N, 5,80. EXEMPLO 34
2-Butoxi-6-(4-fIuorofeniI)-3-(metoximetil)-5-[4-(metilsulfoniI)fenil]piridina
Hidreto de sódio (llmg, 4,5 mMol) foi adicionado a uma solução em agitação de 2-butoxi-6-(4-fluorofenil)-3-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)-feniljpiridina (Exemplo 29) (128 mg, 0,3 mMol) em dimetilformamida (50 mL). Depois de 1 hora é adicionado iodeto de metilo (85 mg, 0,6 mMol) e a mistura de reacção é agitada durante 20 horas à temperatura ambiente. É adicionada água (1 mL) gota a gota e a mistura é concentrada num sólido oleoso. O material em título é purificado por cromatografia em gel de sílica. EXEMPLO 35
6-(4-fluorofenil)-2-metil-5-[4-(metilsulfonH)feniI]piridma-3-carbonitrilo
Fase 1 Preparação de 4-fluoro-Y-F4-('metiltio')fenill-a-n-oxoctilV5-oxobenzeno-pcntanonitrilo
Uma solução de l-(N,N-dimetilamino)-3-(4-fluorofenil)-2-[4-(nietiltio)fenil]prop-l-en-3-ona (Exemplo 2, Fase 1) (13 mg, 0,041 mole) e 3-cianeto o\o-propil [J.C. Krauss, et al, Synthesis 308-309, (1983)] (3,4 g, 0,041 mole) cm dimctilformamida (10 ml) contendo álcool metílico (4 mL) é adicionado gota a gota a uma pasta fria (0°C) de hidreto de sódio (2 g) em dimctilformamida (50 mL). A mistura foi aquecida a 80°C durante 4 horas. A mistura c arrefecida até à temperatura ambiente e deitada em fosfato de sódio a 1M, monobásico (500 mL). O material é filtrado, lavado com água e seco ao ar.
Fase 2: Preparação de 6-('4-fluorofenilV2-metil-5-r4-(metiltio')fenill- piridina-3-carbonitrilo 4-Fluoro-y-[4-(metiltio)fenil]-a-(l-oxoetil)-ô-oxobenzenopentano-nitrilo da Fase 1, é tratado com uma solução de tetrahidrofurano saturado com amoníaco. A mistura de reacção é concentrada e o composto é purificado por cromatografia em gel de sílica.
Fase 3. Preparação de 6-(4-fluorofenilV2-metil-5-r4-(metilsulfonilV fenillpiridina-3-carbonitrilo
Seguindo o processo do Exemplo 2, Fase 3 e substituindo 6-(4-fluorofenil)-2-metil-5-|4-(metiltio)fenil]piridina-3-carbonitrilo da Fase 2 anterior por l,2-dihidro-6-(4-fluorofenil)-5-(4-(metiltío)feml)-2-oxo-piridina-3-carbonitri-lo (Exemplo 2, Fase 2) é preparado o material em título. - 79 - / EXEMPLO 36
cf3
H3C02S
F 6-(4-FluorofeniI)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-trifluorometilpíridina-3- carbonitrilo
Pela substituição de 4,4,4-trifluoro-3-oxo-propilcianeto por 3-oxo-propilcianeto no Exemplo 35, Fase 1 e seguindo os processos do Exemplo 35, Fase 2 e 3 é preparado o material em título. EXEMPLO 37
N(CH3)2 2-Butoxi-6-(4-fluorofenil)-N,N-dimetil-5-[4-(metilsulfoml)feiiil]piridina-3- metanamina / / - 80 -
Formaldeído aquoso a 37% (1 ml) foi adicionado a uma solução em agitação de 2-butoxi-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-metil-amina [Exemplo 32] (250 mg, 0,58 mmol) em 5 ml de acetonitrilo. Foi adicionado cianoborohidreto de sódio (54 mg, 0,875 mmol) e a mistura de reacção foi agitada durante 15 minutos. Foram adicionadas duas gotas de ácido acético e a mistura de reacção foi agitada durante 2 horas. A mistura de reacção foi concentrada numa pasta e o material em título foi purificado por cromatografía em gel de sílica.
Análise Cale. para C25H29N2O3SF + 0,25 H20 : C, 65,12; H. 6,45; N, 6,08. Encontrado: C, 65,12; H, 6,46; N, 6,19. EXEMPLO 38
Hidrocloreto de 2-Butoxi-6-(4-fluorofeníl)-N,N-dimetil-5-[4-(metilsulfoniI)fenil]piridina-3-metanamina
Cloreto de acetilo (10 gotas) foi adicionado a uma solução em agitação de 2-butoxi-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-dimetilamina [Exemplo 37] (60 mg) em 50 ml de éter dietílico contendo t ml de álcool mctílico. Depois de 1 hora, um sólido branco foi filtrado e lavado com éter dietílico para render o sal hidrocloreto: p.f. (DSC) 251,64°C.
Análise Cale. para C25H30N2O3SFCI + 0,lm H2O : C, 60,68; H. 6,15; N, 5,66.
Encontrado: C, 60,36; H, 6,24; N, 5,59. EXEMPLO 39
2-Butoxi-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsuIfonil)fenil]piridina-3-metanol, acetato
Cloreto de acetilo (28 mg, 0,35 mmol) foi adicionado a uma solução em agitação de 2-butoxi-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3-metanol [Exemplo 29] (100 mg, 0,23 mmol) em 50 ml de tetrahidroíurano (THF). Depois da agitação à temperatura ambiente durante 20 horas, foram adicionadas 2 gotas de cloreto de acetilo e a mistura foi aquecida a 50°C. Depois de 24 horas, mais 2 gotas de cloreto de acetilo foram adicionadas. Este processo foi repetido depois de 24 horas. A solução de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas e foi concentrada num óleo. Cromatografia em gel de sílica produziu o material em título. - 82 -
Análise Cale. para C25H26N05SF + 0,5 H20 : C, 62,49; H. 5,66; N, 2,91. Encontrado: C, 62,58; H, 5,92; N, 2,81. EXEMPLO 40
Butanoato de [2-Butoxi-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metílsulfonil)feniI]piridiii-3- il]metilo O material em título foi preparado pelo método do Exemplo 39 pela substituição de cloreto de butirilo por cloreto de acetilo.
Análise Cale. para C27H30NO5SF : C, 64,91; H. 6,05; N, 2,80. Encontrado: C, 64,87; H, 5,98; N, 2,71. EXEMPLO 41
2,2-propanoato de [2-Butoxi-6-(4-fluorofenil)-N,N-diemtiI-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridin-3-il]metilo
Piridina (4 gotas) foi adicionada a uma solução em agitação de 2-butoxi-6-(4-íluorofcnil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-metanol [Exemplo 29] (100 mg, 0,23 mmol) e cloreto de trimetilacetilo (42 mg, 0,35 mmol) em 50 ml de THF e foi agitada durante 20 horas. Depois de aquecer a solução de reacção até 55°C durante 4 horas, a solução foi concentrada num óleo. O material em título foi purificado por cromatografia em gel de sílica.
Análise Cale. para C28H32NO5SF + 0,25 H2O : C, 64,91; H. 6,32; N, 2,70.
Encontrado: C, 64,84; H, 6,12; N, 2,82. EXEMPLO 42
2-Butoxi-6-(4-fluorofenil)-N-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridma-3- metanamina
Metilamina (2,0M em metanol, 1 ml) foi adicionada a uma mistura em agitação de 2-butoxi-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-carboxaldeído [Exemplo 30] (150 mg, 0,35 mmol) e crivos moleculares (3A, l,0g) em 50 ml de metanol. Depois da agitar durante 4 horas, a mistura foi arrefecida por um banho de gelo e foi adicionado 5 ml de HC1 a 5%. A mistura foi concentrada num óleo contendo crivos moleculares. Foram adicionadas água (50 ml) e 5 ml de NaHCOj a 5% e o produto foi extraído em acetato de etilo (2 x 50 ml). Os extractos de acetato de etilo foram combinados, secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados num sólido. O material em título foi purificado por cromatografia em gel de sílica para dar um sólido: p.f. (DSC) 113,98°C.
Análise Cale. para C2/1H27N2O3SF : C, 65,14; H. 6,15; N, 6,33. Encontrado: C, 64,81; H, 6,15; N, 6,17. EXEMPLO 43
(+/-) 2-Butoxí-6-(4-fluorofenil)-a-metil-5-[4-(metHsuIfonil)fenil]piridma-3- metanol
Metil lítio (0,67 ml, 1,5M em éter dietílico, 1,02 mmol) foi adicionado por uma seringa a uma solução em agitação de 2-butoxi-6-(4-fluorofeniI)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-carboxaldeído [Exemplo 30] (0,38 g, 0,88 mmol) em 50 ml de THF arrefecido para -75°C. O banho frio foi removido e a mistura de reacção foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente. Foi adicionado ácido acético (10%, 5 ml). Depois da agitação durante 30 minutos, as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com 50 ml de água, seca sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas num óleo. O material em título foi purificado por cromatografia em gel de sílica e recristalizaou a partir de acetato de etilo-hexano.
Análise Cale. para C24H26NO4SF : C, 64,99; H. 5,91; N, 3,16.
Encontrado: C, 64,96; H, 6,07; N, 3,07. EXEMPLO 44
Butanoato de (+/-) l-[2-Butoxi-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridin-3-il]etiIo O material em título foi preparado pelo método do Exemplo 41 com a substituição do produto do [Exemplo 43] por 2-butoxi-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-metanol [Exemplo 29].
Análise Cale. para C28H32NO5SF + 0,75 H20 : C, 63,80; H. 6,41; N, 2,66.
Encontrado: C, 63,65; H, 6,27; N, 2,53.
AVALIAÇÃO BIOLÓGICA
Teste Carragenano do edema da almofada da pata do Rato O teste carragenano do edema da pata foi executado com materiais, reagentes e processos essencialmente como os descritos por Winter, et al, (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962)). Ratazanas machos Sprague-Dawlwy - 87 - foram sclcccionadas cm cada grupo dc maneira a que a média do peso corporal fosse o mais próximo possível. As ratazanas foram alimentados com livre acesso a água durante cerca de dezasseis horas antes do teste. As ratazanas foram dosadas oralmente (1 ml) com compostos suspensos no veículo contendo 0,5% metilcelulose e 0,025% surfactante, ou só com o veículo. Uma hora depois uma injecçâo subplantar de 0,1 ml de solução a 1% de carragenano/solução salina a 0,9% estéril foi administrada e o volume da pata injectada foi medido com um pletismometro de deslocamento ligado a um transductor de pressão com um indicador digital. Trcs horas depois a injecçâo do carragenano, o volume da pata foi medido de novo. A média do inchaço da pata num grupo de animais tratados com droga foi comparado com os do grupo de animais tratados com placebo e a percentagem de inibição do edema foi determinada (Ottemess and Bliven, Laboratorv Models Testing NSAIDs. em Non-steroidal Anti-Inflamatory Drugs, (J. Lombardino, ed. 1985)). A % de inibição mostra a redução de % a partir do volume da pata de controlo determinado neste processo e os dados para seleccionar os compostos neste invento são resumidos no Quadro I.
QUADROI EDEMA DA PATA DA RATAZANA % de inibição @10 mg/Kg peso corporal
Exemplo 2 16 3 16 4 18
Avaliação de actividade COX-1 e COX-2 in vitro
Os compostos deste invento mostram inibição in vitro de COX-2. A inibição da actividade COX-2 dos compostos deste invento ilustrados nos Exemplos foi determinada pelos seguintes métodos. a. Preparação de baculovirus COX recombinante COX-1 e COX-2 recombinates foram preparados como descrito por Gierse et al, [J. Biochem., 305. 479-84 (1995)]. Um fragmento 2,0 kb contendo a região de codificação quer COX-1 de humano ou de murino ou COX-2 de humano ou murino foi clonado num sítio BamHl do vector de transferência baculovirus pVL1393 (Invitrogen) para gerar o vector de transferência baculovirus para COX-1 e COX-2 de uma maneira semelhante ao método de D.R. 0’Reilly et al (Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual (1992)). Os baculovirus recombinantes foram isolados transfectando 4 pg de vector de DNA de transferência de baculovirus em células de insecto SF9 (2 x 108) ao mesmo tempo que 200 ng de DNA plasmidico de baculovims linearizado pelo método de fosfato de cálcio. Ver M.D. Summers and G.E. Smith, A Manual os Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures, Texas Agric. Exp. Station Buli.. 1955 (1987). Virus recombinantes foram purificados por três ciclos da placa de purificação e foram preparados estoques de alto título (10 - 10 pfu/ml) de virus. Para produção de larga escala, células de insecto SF9 foram infectadas em fermentadores de 10 litros (0,5 x 106/ml) com estoques de baculovirus recombinantes de maneira a que a multiplicidade da infecção fosse de 0,1. Depois de 72 horas as células foram centrifugadas e as peletes de células homogeneizadas em Tris/Sucrose (50 mM: 25%, pH 8,0) contendo 1% 3-[(3-colamidopropil)dimetilamónio]-l-propanossulfonato (CHAPS). O homogenato foi centrifugado a 10,000 x G durante 30 minutos, e o supemadante resultante foi armazenado a -80°C antes de ser ensaiado para actividade COX. - 89 - Λ í-y>'" b. Ensaio para actividade COX-1 c COX-2
Actividade COX foi ensaiada como PGE2 formado/pg proteína/tempo utilizando um ELISA para detectar a prostaglandina libertada. Membranas de células de insecto solubilizadas em CHAPS contendo a enzima COX apropriada foram incubadas num fosfato tampão de potássio (50 mM, pH 8,0) contendo epinefrina, fenol, e heme com a adição de ácido araquidónico (10 μΜ). Os compostos foram pre-incubados com a enzima durante 10-20 minutos antes da adição do ácido araquidónico. Qualquer reacção entre o ácido araquidónico e a enzima foi parada depois de dez minutos a 37°C/temperatura ambiente pela transferência de 40 μΐ da mistura de reacção para 160 μΐ tampão ELISA e 25 μΜ indometacina. O PGE2 formado foi medido por tecnologia ELISA normalizada (Cayman Chemical). Os resultados são mostrados no Quadro II.
QUADRO II smplo COX-2 COX-1 Espécies ID50pM Ιϋ50μΜ humana(h)/murino (m) 1 29 >100 h 2 0,2 >100 h 3 <0,1 >10 m 4 <0,1 >10 m 5 <0,1 >100 h 6 2,0 >100 h 7 0,1 >100 m 10 0,2 >100 h 11 0,4 >100 h 12 0,6 >100 h - 90 - 13 0,2 >100 h 14 <0,1 >100 h 15 <0,1 >100 h 16 2,3 >100 h 17 <0,1 >100 h 18 0,2 >100 h 20 26,2 >100 m 21 105 >100 m 22 0,3 >10 m 23 0,3 >100 m 24 <0,1 >100 h 25 0,1 >100 h 27 0,2 >100 h 28 <0,1 0,2 h 29 <0,1 >100 h 31 <0,1 >100 h 32 1,6 >100 h 33 1,4 >100 h 37 0,8 >100 h 39 0,1 >100 h 40 0,1 >100 h 41 >100 >100 h 42 3,0 >100 h 43 0,1 28 h 44 2,0 >100 h
Também abrangida por deste invento está uma classe de composições farmacêuticas que compreendem os composto activos desta terapia de combinação em associação com um ou mais veículos e/ou diluentes e/ou - 91 - 91
U adjuvantes não-tóxicos, farmaceutícamente aceitáveis (referidos eolectivamente aqui como materiais “veículos”) e, se desejado, outros ingredientes activos. Os compostos activos do presente invento podem ser administrados por qualquer via adequada, de preferência na forma de uma composição farmacêutica adaptada a uma tal via, e numa dose efectiva para o tratamento pretendido. Os compostos activos e composição podem, por exemplo, ser administrados oralmente, intravascularmente, intraperitonealmente, subcutaneamente, intramuscularmente ou topicamente.
Para administração oral, a composição farmacêutica pode estar na
forma de, por exemplo, um comprimido, cápsula, suspensão ou líquido. A composição farmacêutica é de preferência feita na forma de uma unidade de dosagem contendo uma particular quantidade de ingrediente activo. Exemplos de tais unidades de dosagem são comprimidos ou cápsulas. O ingrediente activo * pode também ser administrado por injecção como uma composição em que, por exemplo, salina, dextrose ou água possam ser utilizadas como veículo adequado. A quantidade de compostos terapeuticamente activos que são administrados e o regime de dosagem para o tratamento de uma condição de doença com os compostos e/ou composições deste invento depende de uma variedade de factores, incluindo a idade, peso, sexo e condição médica do sujeito, a gravidade da doença, a via e frequência de administração, e o composto particular empregue, e deste modo pode variar largamente. As composições farmacêuticas podem conter ingredientes activo numa gama de 0,1 até 2000 mg, de preferência numa gama de 0,5 até 500 mg e ainda mais preferencialmente 1 até 100 mg. Uma dose diária de 0,01 até 100 mg/Kg de peso corporal, de preferência entre 0,5 e 20 mg/Kg de peso corporal e mais preferencialmente entre 0,1 e 10 mg/Kg de peso corporal, pode ser apropriada. A dose diária pode ser administrada em uma até quatro doses por dia.
No caso de psoríase e outras doenças de pele, pode ser preferível aplicar uma preparação tópica de compostos deste invento na área afectada duas até quatro vezes por dia.
Para inflamações do olho e outros tecidos externos, por exemplo, boca e pelo, as formulações são de preferência aplicadas como unguento tópico ou crome, ou como um supositório, contendo os ingredientes activos numa quantidade total de, por exemplo, 0,075 até 30% p/p, de preferência 0,2 até 20% p/p e mais prcfcrencialmente 0,4 até 15% p/p. Quando formulados num unguento, os ingredientes activos podem ser empregues com uma base parafínica ou uma base de unguento imiscível na água. Altemativamente, os ingredientes activos podem ser formulados num creme com uma base creme óleo-em -água. Se desejado, a fase aquosa da base creme pode incluir, por exemplo pelo menos 30% p/p de um álcool polihídrico tal como propileno glicol, butano-l,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietileno glicol e suas misturas. A formulação tópica pode incluir desejavelmente um composto que aumente a absorção ou penetração do ingrediente activo através da pele ou outras áreas afectadas. Exemplos de tais agentes que aumentam a penetração dérmica incluem dimetilsulfóxido e semelhantes relacionados. Os compostos deste invento também podem ser administrados por dispositivo transdérmico. De preferência administração tópica será cumprida utilizando um emplastro do tipo de reservatório e membrana porosa ou de uma variedade de matriz sólida. Em qualquer dos casos, o agente activo é distribuído continuamente a partir do reservatório ou microcápsula através de uma membrana para um adesivo permeável ao agente activo, a qual está em contacto com a pele ou mucosa do receptor. Se o agente activo é absorvido através da pele, um fluxo controlado e pre-determinado do agente activo é administrado ao receptor. No caso de micro-cápsulas, o agente de encapsulação pode também funcionar como membrana. A fase oleosa das emulsões deste invento podem ser constituídas a partir de ingredientes conhecidos de uma maneira conhecida. Enquanto a fase pode meramente compreender um emulsionante, pode compreender uma mistura de pelo menos um emulsionante com um óleo ou com ambos uma gordura e um óleo. De preferência, um emulsionante hidrofílico está incluído em conjunto com um emulsionante liofílico que actua como estabilizador. Também é preferível incluir ambos o óleo e a gordura. Em conjunto, o emulsionante(s) com ou sem estabilizador(es) fazem a assim chamada cera emulsionante, e a cera em comjunto com o óleo e a grodura faz a assim chamada base unguento emulsionante a qual forma a fase oleosa dispersa das formulações em creme. Emulsionantes e estabilizadores de emulsões adequados para utilização na formulação do presente invento inclui entre 60, Span 80, álcool cetostearílico, álcool miristílico, monoesterato glicerilo, e lauril sulfato de sódio, entre outros. A escolha de óleos ou gorduras adequadas para a formulação está baseada no alcance das propriedades cosméticas desejadas, visto que a solubilidade do composto activo na maioria dos óleos apropriados a serem utilizados nas formulações de emulsão farmacêutica é muito baixa. Deste modo, o creme deveria de preferência ser um produto não-gorduroso, não deixe manchas e lavável com consistência adequada para evitar fugas dos tubos ou outros recipientes. Ésteres alquílicos mono ou dibásicos de cadeia linear ou ramificada, tais como di-isoooadipato, estereato isoacetilo, diéster propileno glicol ou ácidos gordo de coco, mistirato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estereato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada podem ser utilizados. Estes podem ser utilizados singularmente ou em combinação dependendo das propriedades requeridas. Altemativamente, lípidos de elevado ponto de fusão tais como parafma branca macia e/ou parafina líquida ou outros óleos minerais podem ser utilizados. f
Formulações tópicas adequadas para administração tópica no olho também incluem gotas para os olhos em que os ingredientes activos são dissolvidos ou suspensos em veículo adequado, especialmente um solvente aquoso para ingredientes activos. Os ingredientes activos anti-inflamatórios estão de preferência presentes em tais formulações numa concentração de 0,5 até 20%, vantajosamente 0,5 até 10% e particularmente cerca de 1,5% p/p.
Para fins terapêuticos, os compostos activos deste invento são habitualmente combinados com um ou mais adjuvantes apropriados para a via de administração indicada. Se administrados per os, os compostos podem ser misturados com lactose, sucrose, pó de amido, ésteres de celulose ou ácidos alcanóicos, ésteres alquil celulose , talco, ácido esteárico, estereato de magnésio, óxido de magnésio, sais de sódio e cálcio de ácidos fosfóricos e sulfóricos, gelatina, goma acácia, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, e/ou álcool polivinílico, e depois comprimidos ou encapsulados para administração conveniente. Tais cápsulas ou pastilhas podem conter uma formulação de libertação controlada como pode ser fornecida numa dispersão de composto activo em hidroxipropilmetil celulose. As formulações para administração parenteral podem ser formadas de soluções de injecção aquosa ou não-aquosa isotónica estéril ou suspensões. Estas soluções e suspensões podem ser preparadas a partir de pós estéreis ou grânulos tendo um ou mais veículos ou diluentes mencionados para utilização nas formulações para administração oral. Os compostos podem ser dissolvidos em água, polietileno glicol, propileno glicol, etanol óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, álcool benzílico, cloreto de sódio, e/ou vários tampões. Outros adjuvantes e modos de administração são bem e largamente conhecidos na técnica farmacêutica. - 95 - { Lisboa, 23 de Março de 2001
LUIS silva carvalho Agente Oficial ds Propriedade industriai RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (31)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I
    em que R1 é seleccionado a partir de hidrogénio, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, arilo, alquiltio, alquilamino, aralcoxi, aralquiltio, aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, heteroalcoxi, heteroaralquiltio, heteroaralquilamino, N-alquil-N-heteroaralquilamino, cicloalquilalcoxi, cicloalquilalquiltio, N-alquil-N-cicloalquilalquilamino, azido, arilcarbonilalcoxi, arilcarboniltio, alcoxicarbonilalcoxi, alquilaminocarbonilalcoxi, alcoxicarbonil-alquiltio, alquilaminocarbonilalquiltio, arilcarbonilalquilamino, alcoxicarbonil-alquilamino, alqueniltio, alquenilamino, N-alquil-N-alquenilamino, aril- alqueniloxi e alqueniloxi; em que R2 é seleccionado a partir de hidrogénio, ciano, hidroxialquilo, haloalquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, aralcoxialquilo, alquiltioalquilo, aralquiltioalquilo, alquilaminoalquilo, ariloxialquilo, ariltioalquilo, alquilcarboniloxialquilo, aminocarbonilo e alquilcarbonilaminoalquilo; e em que R3 e R4 são independentemente seleccionados a partir de arilo e heteroarilo, em que R3 e R4 são opcionalmente substituídos numa posição substitutível por um ou mais radicais independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, alquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, haloalquilo, hidroxilo, - 2 - - 2 -
    / y hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, haloalquilsulfonilo, alcoxi e alquiltio; contando que um de R3 e R4 é fenilo substituído por alquilsulfonilo, aminossulfonilo, ou haloalquilsulfonilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composto de acordo com a Reivindicação 1 em que R1 é seleccionado a partir de hidrogénio, halo, alquilo-Ci-Cio, haloalquilo-Ci-Cô, alcoxi-Ci-C6, haloalcoxi-Ci-Q, arilo seleccionado a partir de fenilo, naftilo e bifenilo, alquil-C|-C(, tio, alquil-CrC6amino, dialquil-Ci-C6amino, aralcoxi-Cr Có, aralquil-Ci-C(,tio, aralquil-CrC6amino, N-alquil-N-aralquil-Ci-Ciamino, heteroaralcoxi-C|-C,„ heteroaralquil-Ci-Côtio, heteroaralquil-Ci-C6amino, N-alquil-N-heteroaralquil-Ci-C]0amino, cicloalquilalcoxi-C3-C8, cicloalquilalquil-C3-C6tio, N-alquil-N-cicloalquilalquil-Ci-Cioamino, azido, arilcarbonilalcoxi-Cr Có, fenilcarboniltio, alcoxicarbonilalcoxi-Cj “C6, alquilaminocarbonilalcoxi-Cr C6, alcoxicarbonilalquil-Ci-Côtio, alquilaminocarbonilalquil-CrC6tio, arilcarbonilalquil-C|-C6amino, alcoxicarbonilalquil-Ci-Côamino, alquenil-C2-C6tio, alquenil C2-C6amino, N-alquil-N-alquenil-Ci-Cioamino, arilalqueniloxi-C2- Λ Cô e alqueniloxi-C2-C6; em que R é seleccionado a partir de hidrogénio, ciano, hidroxialquilo-Ci-Có, haloalquilo-Ci-C6, aminoalquilo-Ci-C6, alcoxialquilo-Ci-C6, aralcoxialqui 1 o-C i -C6, alquiltioalquilo-Ci-C6, aralquiltioalquilo-Ci-Cô, alquilaminoalquilo-CpCô, ariloxialquilo-Ci-Cio, ariltioalquilo-Ci-C6, alquilcarboniloxialquilo-Ci-Cio, aminocarbonilo e alquilcarbonilaminoalquilo-Ci-C10; e em que R3 e R4 são independentemente seleccionados a partir de fenilo, naftilo, bifenilo e heteroarilo de cinco até dez membros, em que R3 e R4 são opcionalmente substituídos numa posição substituível por um ou mais radicais independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, alquil-C rC6sulfinilo,
    - 3 - ! /'. /μ í alquilo-CpCio, ciano, carboxilo, alcoxi-C,-CóCarbonilo, haloalquilo-CpCô, hidroxilo, hidroxialquilo-CpC6, haloalcoxi-CpCô, amino, alquil-Ci-C6amino, arilamino, alcoxialquilo-CpCe, nitro, halo, alquil-C pCôSulfonilo, aminossulfonilo, alcoxi-CrC6 e alquil-C pCgtio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  3. 3. Composto de acordo com a Reivindicação 2 em que R1 é seleccionado a partir de hidrogénio, halo, alcoxi-CpC6, haloalcoxi-CpCé, alquilo-CrCio,arilo seleccionado a partir de fenilo, naftilo e bifenilo, alquil-Cp Côtio, N-alquil-Ci-Cgamino, dialquil-CpCóamino, aralcoxi-CpCô, aralquil-Cp Côtio, aralquil-Ci-C6amino, N-alquil-N-aralquil-Ci-CiOamino, cicloalquilalcoxi-C3-C6, cicloalquilalquil-C3-C6tio, N-alquil-N-cicloalquilalquil-Ci-Cioamino, azido, alquenil-C2-C6tio e alqueniloxi-C2-C6; em que R é seleccionado a partir de hidrogénio, ciano, hidroxialquilo-CpCô, haloalquilo-Ci-C6, aminoalquilo-C]-Có, alquilaminoalquilo-CpCio, alquilcarboniloxialquilo-Ci-Cio, aminocarbonilo e alquilcarbonilaminoalquilo-CpCio; e em que R3 e R1 são independentemente seleccionados a partir de fenilo, naftilo, bifenilo, e heteroarilo de cinco ou seis membros, em que R3 e R1 são opcionalmente substituídos numa posição substituível por um ou mais radicais independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, alquil-Ci-C6sulfmilo, alquilo-CpCio, ciano, carboxilo, alcoxi-Cp C6carbonilo, haloalquilo-CpC6, hidroxilo, hidroxialquilo-CpC6, haloalcoxi-Cp Cé, amino, alquil-C pCôamino, arilamino, nitro, halo, alquil-C i -CóSulfonilo, aminossulfonilo, alcoxi-CpC6 e alquil-C pC6tio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 1 Composto de acordo com a Reivindicação 3 em que R1 é seleccionado a partir de hidrogénio, halo, alquilo-CpCio, alcoxi-CpCô, haloalcoxi-CpC6, fenilo, naftilo, bifenilo, alquil-CpCetio, N-alquil-CpC6amino, dialquil-CpCeamino, aralcoxi-Ci-Cfi, aralquil-CpC6tio, azido e alqueniloxi-C2-C6; em que R é seleccionado a partir de hidrogénio, ciano, hidroxialquilo-CpCô, haloalqu i 1 o-C i -C6, aminoalquilo-CrC6, alquUaimnoalquilo-C i-C10, alquilcarboniloxialquilo-CpCio, aminocarbonilo e alquilcarbonilaminoalquiloCi-C|»; c cm que R3 e R4 são independentemente seleccionados a partir de fenilo, ticnilo c piridilo, em que R3 e R4 são opcionalmente substituídos numa posição substituív el por um ou mais radicais independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, alquilo-CrCio, haloalquilo-CpCô, haloalcoxi-Q-Q, amino, alquil-C|-C<,amino, halo, alquil-Ci-Cgsulfonilo, aminossulfonilo, alcoxi-Ci-C6 e alquil-CrC\,tio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  4. 5. Composto de acordo com a Reivindicação 4 em que R1 é seleccionado a partir de hidrogénio, flúor, cloro, bromo, metilo, metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi, hexiloxi, trifluorometoxi, 4,4,4-trifluorobutoxi, 3,3,3-trifluoropropoxi, fenilo, naftilo, bifenilo, metiltio, etiltio, butiltio, hexiltio, metilamino, etilamino, dimetilamino, butilamino, benziloxi, feniletoxi, 4-clorofcnoxi, naftilmetoxi, benziltio, feniletiltio, naftilmetiltio, azido, e alqueniloxi; em que R2 é seleccionado a partir de hidrogénio, ciano, hidroximetilo, 1-metilmetanol, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, aminometilo, Ν,Ν-dimetilaminometilo, N-metilaminometilo, metilcarboniloximetilo, propilearboniloximetilo, propilearboniloxietilo, terc-butilcarboniloximetilo, aminocarbonilo e metilearbonilaminometilo; e em que R3 e R4 são independentemente seleccionados a partir de fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo e 4-piridilo, em que R3 e R4 são opcionalmente substituídos numa posição substituível por um ou mais radicais independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, metilo, etilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, fluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo, dicloropropilo, trifluorometoxi, amino, N-metilamino, Ν,Ν-dimetilamino, N-etilamino, Ν,Ν-dipropilamino, N-butilamino, N-metil-N-etilamino, flúor, cloro, bromo, metilsulfonilo, aminossulfonilo, metoxi, metilenodioxi, etoxi, propoxí, n-butoxi, etiltio, butiltio, hexiltio e metiltio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  5. 6. Composto de acordo com a Reivindicação 2 seleccionado a partir de compostos, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis de um grupo que consiste em: 2-butoxi-6-(4-fluorofenil)-N,N-dimetil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3- metanamina; 2-butoxi-6-(4-íluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-metanol, acetato; [2-butoxi-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridin-3-il]metilbutanoato; [2-butoxi-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridin-3-il]metil-2,2-propanoaío; 2-butoxi-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-metanamina; (+/-) 2-butoxi-6-(4-fluorofenil)-a-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3- metanol; (+/-) l-[2-butoxi-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridin-3-il]etil- butanoato; 5-[4-(aminossulfonil)fenil]-2-butoxi-6-(4-fluorofenil)-N,N-dimetil-piridina-3- metanamina; 5-[4-(aminossulfonil)fenil]-2-butoxi-6-(4-fluorofenil)-piridina-3-metanol, acetato; [5-[4-(aminossulfonil)fenil]-2-butoxi-6-(4-fluorofenil)-piridin-3- iljmetilbutanoato; [5-[4-(aminossulfonil)fenil]-2-butoxi-6-(4-fluorofenil)-piridin-3-il]metil-2,2- propanoato; 5-[4-(aminossulfonil)fenil]-2-butoxi-6-(4-fluorofenil)-N-metil-piridma-3- metanamina; (+/-) 5-[4-(aminossulfonil)fenil]-2-butoxi-6-(4-fluorofenil)-a-metil-piridina-3-metanol; - 6 y
    (+/-) l-[5-[4-(aminossulfonil)fenil]-2-butoxi-6-(4-fluorofenil)-piridin-3-il]etil- butanoato; 2-butoxi-6-(4-metilfenil)-5-[4-metilsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrilo; 2-butoxi-6-(3-metilfenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-carbonitrilo; 2-butoxi-6-(3-metoxifenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrilo; 2-butoxÍ-5-[4-metilsulfonil)fenil]-6-(4-metiltiofenil)piridma-3-carbonitrilo; 2-butoxi-5-[4-metilsulfonil)fenil]-6-(3-metiltiofenil)piridina-3-carbonitrilo; 2-butoxi-6-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3- carbonitrilo; 2-butoxi-6-(3-fluoro-4-metoxÍfenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3- carbonitrilo; 2-butoxi-6-(4-metilfenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-metanol; 2-butoxi-6-(3-metilfenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piiidina-3-metanol; 2-butoxi-6-(3-metoxifenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-metanol; 2-butoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(4-metiltiofenil)piridina-3-metanol; 2-butoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(3-metiltiofenil)piridina-3-metanol; 2-butoxi-6-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-metanol; 2-butoxi-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-[4-(metilsulfoniI)feniI]piridina-3-metanol; 4-[6-butoxi-5-ciano-2-(4-metilfenil)-3-piridinna]benzenossulfonamida; 4-[6-butoxi-5-ciano-2-(3-metilfenil)-3-piridina]benzenossulfonamida; 4-[6-butoxi-5-ciano-2-(3-metoxifenil)-3-piridina]benzenossulfonamida; 4-[6-butoxi-5-ciano-2-(4-metiltiofenil)-3-piridina]benzenossulfonamida; 4-[6-butoxi-5-ciano-2-(3-metiltiofenil)-3-piridina]benzenossulfonamida; 4-[6-butoxi-5-ciano-2-(3-cloro-4-metoxifenil)-3-piridina]benzenossulfonamida; 4- [6-butoxi-5-ciano-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-piridina]benzenossulfonamida; 5- [4-(aminossulfonil)fenil]-2-butoxi-6-(4-metilfenil)piridina-3-metanol; 5-[4-(aminossulfonil)fenil]-2-butoxi-6-(3-metilfenil)piridina-3-metanol; 5-[4-(aminossulfonil)fenill-2-butoxi-6-(3-xnetoxifenil)piridma-3-metanol; 5-[4-(aminossulfonil)fenil]-2-butoxi-6-(4-metiltiofenil)piridma-3-metanol; - 7 -
    5-[4-(aminossulfonil)fenilJ-2-butoxi-6-(3-metiltiofenil)piridina-3-metanol; 5-[4-(aminossulfonil)fenil]-2-butoxi-6-(3-cloro-4-metoxifenil)piridina-3-inetanol; 5- [4-(aminossulfonil)fenil]-2-butoxi-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)piridina-3-metanol; 6- (4-fIuorofenil)-2-íluoro-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-carbonitrilo; 6-(4-fluorofenil)-2-bromo-5-[4-metilsulfonil)fenil]piridina-3-carbonitrilo; 6-(4-fluorofcnil)-2-(4-clorobenziloxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-carbonitrilo; 6-(4-fluorofenil)-2-(4-fluorobenziloxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3- carbonitrilo; 6-(4-fluorofenil)-2-(4-metoxibenziloxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3- carbonitrilo; 6-(4-fluorofenil)-2-(feniletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-carbonitrilo; 6-(4-fluorofenil)-2-(aliloxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-carbonitrilo; 6-(4-fluorofenil)-2-(3-metil-2-butenil-oxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3- carbonitrilo; 6-(4-fluorofenil)-2-(3-clorobenziltio)-5-[4-metilsulfonil)fenil]piridina-3- carbonitrilo; 6-(4-fluorofenil)-2-(4-fluorobenziltio)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3- carbonitrilo; 6-(4-fluorofenil)-2-(4-metoxibenziltio)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3- carbonitrilo; 6-(4-fluorofenil)-2-(feniletiltio)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-carbonitrilo; 4-[5-ciano-2-(4-fluorofenil)-6-(fluoro)-3-piridina]benzenossulfonamida; 4-[6-bromo-5-ciano-2-(4-íluorofenil)-3-piridina]benzenossulfonamida; 4-[5-ciano-2-(4-fluorofenil)-6-metoxi-3-piridina]benzenossulfonamida; 4-[5-ciano-6-etoxi-2-(4-fluorofenil)-3-piridina]benzenossulfonamida; 4-[6-butoxi-5-ciano-2-(4-fluorofenil)-3-piridinalbenzenossulfonamida; 4-[5-ciano-6-pentoxi-2-(4-fluorofenil)-3-piridina]benzenossulfonamida; - 8 - 4-[5-ciano-ó-hexiloxi-2-(4-íluorofenil)-3-piridina]benzenossulfonamida; 4-[6-benziloxi-5-ciano-2-(4-fluorofenil)3-piridina]benzenossulfonamida; 4-[6-(4-clorobenziloxi)-5-ciano-2-(4-fluorofenil)-3-piridina]benzenossul- fonamida; 4-[5-ciano-2-(4-fluorofenil)-6-(4-fluorobenziloxi)-3-piridina]benzenos- sulfonamida; 4-[5-ciano-2-(4-fluorofenil)-6-(4-metoxibenziloxi)-3-pmdina]benzenos- sulfonamida; 4-[5-ciano-2-(4-fluorofenil)-6-(feniletoxi)-3-piridma]benzenossulfonamida; 4-[6-(aliloxi)-5-ciano-2-(4-fluorofenil)-3-piridina]benzenossulfonamida; 4-[5-ciano-2-(4-fluorofenil)-6-(3-metil-2-butenil-oxi)*3-piridina]benzenos- sulfonamida; 4-[6-(3-clorobenziltio)-5-ciano-2-(4-fluorofenil)-3-piridma]benzenos- sulfonamida; 4-[5-ciano-2-(4-fluorofenil)-6-(4-fluorobenziltio)-3-piridina]benzenos- sulfonamida; 4-[5-ciano-2-(4-fluorofenil)-6-(feniletiltio)-3-piridina]benzenossulfonamida; 2-metoxi-6-(4-metilfenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-carbonitrilo; 6-(3-clorofenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-carbonitrilo; 6-(3,4-metilenodioxifenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)feml]piridina-3- carbonitrilo; 6-(3-fluorofenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-carbonitrilo; 6-(4-metoxi-3-fluorofenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3- carbonitrilo; 2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-fenilpiridina-3-carbonitrilo; 2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-[4-(trifluorometil)fenil]piridina-3- carbonitrilo; 6-(4-bromofenil)-2-metoxi-5-[4-metilsulfonil)femllpiridina-3-carbonitrilo; 6-(2-clorofenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrilo; - 9
    / /y
    6-(4-etilfenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-carbonitrilo; 6-(4-butilfenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)feml]pitidina-3-carbonitrilo; 6-[4-(difluorometÍI)fenil]-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3- carbonitrilo; 6-(4-butoxifcnil)-2-mctoxi-5-[4-(metilsulfoniI)fenil]piridina-3-carbonitrilo; 2-metoxi-5-[4-(mctilsulfonil)fenil]-6-[4-(metiltio)fenil]piridina-3-carbonitrilo; 6-(4-metoxi-3,5-diclorofcnil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3- carbonitrilo; 2-metoxi-6-(4-mctil-3,5-difluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3- carbonitrilo; 6-(2,4-diclorofcnil)-2-mctoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrilo; 6-(3,4-diclorofcnil)-2metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-pmdina-3-carbonitrilo; 2-mertoxi-5-[4-(mctilsulfonil)fenil]-6-[4-(trifluorometil)fenil]piridma-3- carbonitrilo; 6-(3,4-dimetilfenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridma-3-carbonitrilo; 6-(3,5-dimetil-4-mctoxifeniI)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfoml)fenil]-piridina-3- carbonitrilo; 4-[5-ciano-6-metoxi-2-(4-metilfenil)-3-piridina]benzenossulfonamida; 4-[2-(3-clorofenil)-5-ciano-6-metoxi-3-piridina]benzenossulfonamida; 4-[5-ciano-2-(3,4-metilenodioxifenil)-6-metoxi-3-piridina]benzenossulfonamida; 4-[5-ciano-2-(4-metoxifenil)-6-metoxi-3-pmdma]benzenossulfonamida; 4-[5-ciano-2-(3-fluorofenil)-6-metoxi-3-piridina]benzenossulfonamida; 4-[5-ciano-2-(4-fluorofenil)-6-metoxi-3-piridina]benzenossulfonamida; 4-[5-ciano-2-(4-metoxi-3-fluorofenil)-6-metoxi-3-piridina]benzenossulfonamida; 4-[5-ciano-6-metoxi-2-fenil-3-piridina]benzenossulfonamida; 4-[5-ciano-6-metoxi-2-[4-(trifluorometil)fenil]-3-piridina]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-bromofenil)-5-ciano-6-metoxi-3-piridina]benzenossulfonamida; 4-[2-(2-dnrofeTiil)-5-ciano-6-metoxi-3-piridinalbenzenossulfonamida; 4-[5-ciano-2-(4-etilfenil)-6-metoxi-3-piridina]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-butilfenil)-5-ciano-6-metoxi-3-piridina]benzenossulfonamida; 4-[5-ciano-2-[4-(difluorometil)fenil]-6-metoxi-3-piridina]benzenossuIfonamida; 4-[2-(4-butoxifenil)-5-ciano-6-metoxi-3-pmdina]benzenossulfonainida; 4-[5-ciano-2-[4-(metiltio)fenil]-6-metoxi-3-piridina]benzenossulfonamida; 4-[5-ciano-2-(4-metoxi-3,5-dicloro-fenil)-6-metoxi-3-piridina]benzenos- sulfonamida; 4-[5-ciano-2-(4-metil-3,5-difluorofenil)-6-metoxi-3-piridina]benzenos- sulfonamida; 4- [ 5-ci ano-2-(2,4-diclorofenil)-6-metoxi-3-piridma]benzenossulfonamida; 4-[5-ciano-2-(3,4-diclorofenil)-6-metoxi-3-piridina]benzenossulfonamida; 4-[5-ciano-6-meíoxi-2-[4-(trifluorometil)fenil]-3-piridma]benzenossulfonamida; 4-[5-ciano-2-(3,4-dimetilfenil)-6-metoxi-3-piridina]beiizenossulfonamida; 4-[5-ciano-2-(3,5-dimetil-4-metoxifenil)-6-metoxi-3-piridina]benzenos- sulfonamida; 6-(4-fluorofenil)-2-metoxi-5-(4-metilsulfonil)fenil]piridina]-3-carbonitrilo; 2-bromo-6-(4-fluorofenil)-5“(4-(metilsulfoml)fenil)piridina-3-carbonitrilo; 6-(4-fluorofenil)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-fenilpiridina-3-carbonitrilo; 2-cloro-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina; 2-metiltio-6-[4-(metiltio)fenil]-5-[4-(metilsulfonil)feml]piridina; 2-azido-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina; 2-cloro-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-carbonitrilo; 6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfoml)fenil]-2-propoxipmdina-3-carbonitrilo; 2-metoxi-6-(4-metoxifenil)-5-[4-(metilsulfonil)feml]piridina-3-carbomtrilo; 2-(dimetilamino)-6-(4-fluorofeml)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]pmdina-3- carbonitrilo; 6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfoml)fenil]-2-(metiltío)piridina-3-carbonitrilo; 2-butoxi-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-carbonitrilo; 6-(4-fluorofenil)-5-r4-(raetilsulfonil)fenil]-2-(fenilmetoxi)piridina-3-carbomtrilo; 6-(4-fluorofeml)-2-(metilammo)-5-[4-(metilsulfoml)fenil]piridina-3-carbonitrilo;
    6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[(2-propenil)oxi]piridina-3- carbonitrilo; 6-(4-fluorofcnil)-2-hexiloxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-carbonitrilo; 6-(4-fluorofeniI)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-pentoxipiridina-3-carbonitrilo; 2-cloro-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina-3-carbonitrilo; 2-clorcv-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-piridinocarboxamida; e 6-(4-<luorofcnil)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-piridinocarbonitrilo.
  6. 7. Composto de acordo com a Reivindicação 3 o qual é 6-(4-fluorofcnil)-2-mctoxi-5-(4-(metilsulfonil)fenil)piridina-3-carbomtirlo, ou um seu sal farmaceuticamcnte aceitável.
  7. 8. Composto de acordo com a Reivindicação 1 tendo a Fórmula II
    em que R1 é seleccionado a partir de hidrogénio, halo, alcoxi, haloalcoxi, arilo, alquiltio, alquilamino, aralcoxi, azido e alqueniloxi; 2 4 em que R é seleccionado a partir de hidrogénio, ciano, hidroxialquilo, haloalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alquilcarboniloxialquilo, aminocarbonilo e alquilcarbonilaminoalquilo; - 12 - } Jí e em que Rs e Rr’ são um ou mais radicais independentemente seleccionados a partir de halo, alquilsulfonilo, aminossulfonilo, alcoxi e alquiltio; contando que um de R5 e R6 é substituído por alquilsulfonilo, aminossulfonilo, ou haloalquilsulfonilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  8. 9. Composto de acordo com a Reivindicação 8 em que R1 é seleccionado a partir de hidrogénio, halo, alcoxi-Q-Cô, haloalcoxi-Ci-C6, arilo seleccionado a partir de fenilo, naftilo e bifenilo, alquil-CpCôtio, alquil-Cp C6amino, aralcoxi-CrC6, azido e alqueniloxi-C2-C6; 2 em que R é seleccionado a partir de hidrogénio, ciano, hidroxialquilo-C pCô, haloalquilo-CrCõ, aminoalquilo-Cj-Có, alquilcarboniloxialquilo-Ci-Cio, aminocarbonilo e alquilcarbonilaminoalquilo-Ci-Cio; e em que R5 e R6 são um ou mais radicais independentemente seleccionados a partir de halo, alquilC i -Cósulfonilo, aminossulfonilo, alcoxi-Q-Q e alquil-Cp Cetio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  9. 10. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto, sendo o referido composto seleccionado a partir de uma família de compostos de acordo com a Reivindicação 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  10. 11. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto, sendo o referido composto seleccionado a partir de uma família de compostos de acordo com a Reivindicação 2, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  11. 12. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto, sendo o referido composto - 13 -
    seleccionado a partir de uma família de compostos de acordo coxn a Reivindicação 3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  12. 13. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto, sendo o referido composto seleccionado a partir de uma família de compostos de acordo com a Reivindicação 4, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  13. 14. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto, sendo o referido composto seleccionado a partir de uma família de compostos de acordo com a Reivindicação 5, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  14. 15. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto, sendo o referido composto seleccionado a partir de uma família de compostos de acordo com a Reivindicação 6, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  15. 16. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto, sendo o referido composto seleccionado a partir de uma família de compostos de acordo com a Reivindicação 7, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  16. 17. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto, sendo o referido composto seleccionado a partir de uma família de compostos de acordo com a Reivindicação 8, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  17. 18. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto, sendo o referido composto seleccionado a partir de uma família de compostos de acordo com a Reivindicação 9, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  18. 19. Utilização de um composto de acordo com a Reivindicação 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para o tratamento de inflamação ou uma perturbação associada a inflamação num sujeito.
  19. 20. Utilização de um composto de acordo com a Reivindicação 2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para o tratamento de inflamação ou uma perturbação associada a inflamação num sujeito.
  20. 21. Utilização de um composto de acordo com a Reivindicação 3; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para o tratamento de inflamação ou uma perturbação associada a inflamação num sujeito.
  21. 22. Utilização de um composto de acordo com a Reivindicação 4; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para o tratamento de inflamação ou uma perturbação associada a inflamação num sujeito.
  22. 23. Utilização de um composto de acordo com a Reivindicação 5; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para o tratamento de inflamação ou uma perturbação associada a inflamação num sujeito. - 15 - ΑΜή
  23. 24. Utilização de um composto de acordo com a Reivindicação 6; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para o tratamento de inflamação ou uma perturbação associada a inflamação num sujeito.
  24. 25. Utilização de um composto de acordo com a Reivindicação 7; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para o tratamento de inflamação ou uma perturbação associada a inflamação num sujeito.
  25. 26. Utilização de um composto de acordo com a Reivindicação 8; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para o tratamento de inflamação ou uma perturbação associada a inflamação num sujeito.
  26. 27. Utilização de um composto de acordo com a Reivindicação 9; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para o tratamento de inflamação ou uma perturbação associada a inflamação num sujeito.
  27. 28. Utilização da Reivindicação 19 no tratamento da inflamação.
  28. 29. Utilização da Reivindicação 19 no tratamento de uma perturbação associada a inflamação.
  29. 30. Utilização da Reivindicação 29 em que a perturbação associada à inflamação é artrite. - 16 -
  30. 31. Utilização da Reivindicação 29 em que a perturbação associada à inflamação é a dor.
  31. 32. Utilização da Reivindicação 29 em que a perturbação associada à inflamação é a febre. Lisboa, 23 de Março dc 2001
    LUIS SILVA CARVALHO Agente Oficia! da Proprâdade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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