ES2209124T3 - "3-cianoquinolinas sustituidas". - Google Patents

"3-cianoquinolinas sustituidas".

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Abstract

Esta invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la que: X es cicloalquilo que puede estar opcionalmente sustituido, o es un anillo de piridinilo, pirimidilo o fenilo, este anillo de piridinilo, pirimidilo o fenilo puede estar opcionalmente sustituido; n es 0-1; Y es -NH- , -O-, -S- O -NR- ; R es un alquilo de 1-6 átomos de carbono; R{sub,1}, R{sub,2}, R{sub,3} y R{sub,4} son, independientemente cada uno, hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alqueniloxi, alquiniloxi, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi, alcanoiloximetilo, alquenoiloximetilo, alquinoiloximetilo, alcoximetilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonamido, alquenilsulfonamido, alquinilsulfonamido, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi, carboalquilo, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, N- alquilaminoalquilo, N,N-dialquilaminoalquilo, fenilamino, bencilamino, fórmulas (a,b,c,e,d,f,g,h,i,j,k,l,m,n,o,p,q o r); R{sub,5} es alquilo opcionalmente sustituido, o fenilo opcionalmente sustituido; R{sub,6} es hidrógeno, alquilo o alquenilo; R{sub,7} es cloro o bromo; R{sub,8} es hidrógeno, alquilo, aminoalquilo, N-alquilaminoalquilo, N,N- dialquilaminoalquilo, N-cicloalquilaminoalquilo, N-cicloalquil-N- alquilaminoalquilo, N,N-dicicloalquilaminoalquilo, morfolino-N-alquilo, piperidino-N-alquilo, N-alquilo-piperidino-N-alquilo, azacicloalquilo- N-alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxi, carboalcoxi, fenilo, carboalquilo +, cloro, flúor o bromo; Z es amino, hidroxi, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, morfolino, piperacino, N-alquilpiperacino o pirrolidino: m = 1-4, q = 1-3 y p = 0-3; cualquiera de los sustituyentes R{sub,1}, R{sub,2}, R{sub,3} y R{sub,4} localizados sobre átomos de carbono contiguos pueden ser juntos el radical divalente -O- C(R{sub,8}){sub,2}-O-; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos con la condición de que cuando Y es -NH- , R{sub,1}, R{sub,2}, R{sub,3} y R{sub,4} son hidrógeno, y n es O, X no es 2-metilfenilo, que son inhibidores de la proteína tirosina quinasa.

Description

3-cianoquinolinas sustituidas.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a ciertos compuestos de 3-cianoquinolina sustituida, así como a las sales de los mismos, aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Los compuestos de la presente invención inhiben la acción de ciertos receptores de factores de crecimiento con actividad proteína-tirosina-quinasa (PTK), inhibiendo de este modo la proliferación anómala de ciertos tipos celulares. Los compuestos de la presente invención son, por consiguiente, útiles para el tratamiento de ciertas enfermedades que sobrevienen como consecuencia de la desregulación de las PTKs. Los compuestos de la presente invención son agentes antineoplásicos y son útiles para el tratamiento del cáncer en mamíferos. Además, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de la poliquistosis renal en mamíferos. La presente invención también se refiere a la fabricación de dichas 3-cianoquinolinas, a su utilización para el tratamiento del cáncer y de la poliquistosis renal, y a las preparaciones farmacéuticas que contienen las mismas.
Las proteína-tirosina-quinasas son una clase de enzimas que catalizan la transferencia de un grupo fosfato del ATP a un residuo de tirosina situado en un sustrato proteico. Está claro que las proteína-tirosina-quinasas desempeñan un papel en la proliferación celular normal. Muchas de las proteínas que son receptores para factores de crecimiento funcionan como tirosina-quinasas, y mediante este proceso efectúan la transmisión de señales. La interacción de factores de crecimiento con estos receptores es un paso necesario en la regulación normal de la proliferación celular. Sin embargo, en ciertas condiciones, como resultado de una mutación o de sobreexpresión, estos receptores pueden desregularse; lo que se traduce en una proliferación celular incontrolada, que puede dar lugar al crecimiento de tumores y, en última instancia, a la enfermedad conocida como cáncer [Wilks A. F., Adv. Cancer Res., 60, 43 (1993) y Parsons, J. T.; Parsons, S. J., Important Advances in Oncology, DeVita V. T. Ed., J. B. Lippincott Co., Phila, 3 (1993)]. Entre los receptores de factores de crecimiento con actividad quinasa y sus protooncogenes identificados, que actúan como dianas de los compuestos de la presente invención, se encuentran la quinasa del factor de crecimiento epidérmico (EGF-R-quinasa, la proteína que es el producto del oncogén erbB) y el producto del oncogén erbB-2 (también denominado neu o HER2). Dado que la etapa de fosforilación es una señal necesaria para que tenga lugar la división celular, y dado que las quinasas sobreexpresadas o mutadas se han asociado con el cáncer, un inhibidor de esta etapa, un inhibidor de la proteína-tirosina-quinasa, tendrá valor terapéutico para el tratamiento del cáncer y de otras enfermedades caracterizadas por una proliferación celular incontrolada o anómala. Por ejemplo, la sobreexpresión del producto del oncogén erbB-2, que es un receptor con actividad quinasa, se ha asociado con cánceres humanos de mama y ovario [Slamon, D. J., et. al., Science, 244, 707 (1989) y Science, 235, 1146 (1987)]. La desregulación de la quinasa del EGF-R se ha asociado con tumores epidermoides [Reiss, M., et. al., Cancer Res., 51, 6254 (1991)], tumores de mama [Macias, A., et. al., Anticancer Res., 7, 459 (1987)] y tumores que afectan a otros órganos importantes [Gullick, W. J., Brit Med. Bull., 47, 87 (1991)]. Dada la importancia del papel desempeñado por la desregulación de las quinasas de receptores en la patogénesis del cáncer, muchos estudios recientes se han ocupado del desarrollo de inhibidores específicos de las PTK, como posibles agentes terapéuticos antineoplásicos [algunas revisiones recientes: Burke. T. R., Drugs Future, 17, 119 (1992) y Chang, C. J.; Geahlen, R. L., J. Nat. Prod., 55, 1529 (1992)].
También se sabe que la desregulación de los receptores del EGF es un factor en el crecimiento de quistes epiteliales en la enfermedad descrita como poliquistosis renal [Du J, Wilson P. D., Amer. J. Physiol., 269(2 Pt 1), 487 (1995); Nauta J, et al., Pediatric Research, 37(6), 755 (1995); Gattone V. H., et al., Developmental. Biology, 169(2), 504 (1995); Wilson P. D., et al., Eur. J. Cell Biol., 61(1), 131, (1993)]. Los compuestos de la presente invención, que inhiben la función catalítica de los receptores del EGF, son, por consiguiente, útiles para el tratamiento de esta enfermedad.
La ruta de la proteína-quinasa activada por mitógenos (MAPK) es una de las principales rutas de la cascada de transducción de señales celulares desde los factores de crecimiento hasta el núcleo de la célula. Las quinasas están involucradas en la ruta a dos niveles: MAP-quinasa-quinasas (MAPKK) y sus sustratos MAP-quinasas (MAPK). Existen diferentes isoformas en la familia MAP-quinasa. (Para una revisión, véase Rony Seger y Edwin G. Krebs, FASEB, Vol. 9, 726, Junio de 1995). Los compuestos de la presente invención pueden inhibir la acción de dos de estas quinasas: MEK, una MAP-quinasa-quinasa y su sustrato ERK, una MAP-quinasa. MEK se activa por fosforilación en dos residuos de serina, realizada por quinasas situadas corriente arriba, tales como los miembros de la familia raf. Cuando se activa, MEK cataliza la fosforilación de un residuo de treonina y un residuo de tirosina de ERK. La ERK activada fosforila a su vez, y activa, factores de transcripción en el núcleo, tales como fos y jun, u otras dianas celulares con secuencias PXT/SP. Se ha comprobado que la ERK, una MAPK p42, es esencial para la proliferación y diferenciación celular. Se ha comprobado que la sobreexpresión y/o sobreactivación de Mek o de ERK está asociada con varios cánceres humanos (Por ejemplo, Vimala S. Sivaraman, Hsien-yu Wang, Gerard J. Nuovo y Craig C. Malbon, J. Clin. Invest. Vol. 99, nº 7, Abril de 1997). Se ha demostrado que la inhibición de MEK impide la activación de ERK y la activación subsiguiente de los sustratos de ERK en las células, lo que se traduce en la inhibición de la estimulación de la proliferación celular y en la inversión del fenotipo de células transformadas por ras (David T. Dudley, Long Pang, Stuart J. Decker, Alexander J. Bridges y Alan R. Saltiel, PNAS, Vol. 92, 7686, Agosto de 1995). Dado que, como se demuestra más adelante, los compuestos de la presente invención pueden inhibir la acción acoplada de MEK y ERK, son útiles para el tratamiento de enfermedades tales como el cáncer, que se caracterizan por una proliferación celular incontrolada, y que, al menos en parte, dependen de la ruta MAPK.
La quinasa de las células epiteliales (ECK) es un receptor con actividad proteína-tirosina-quinasa (RPTK) que pertenece a la familia EPH (Hepatoma productor de eritropoyetina). Aunque se identificó originalmente como una tirosina-quinasa específica de líneas celulares epiteliales, se ha comprobado después que la ECK se expresa en células del endotelio vascular, células del músculo liso y fibroblastos. La ECK es una glucoproteína transmembranal de tipo I, con un dominio extracelular de unión al ligando que consta de una región rica en cisteína, seguido por tres repeticiones de fibronectina de tipo III. El dominio intracelular de la ECK posee un dominio catalítico de tirosina-quinasa que inicia una cascada de transducción de señales que refleja la función de la ECK. La ECK se une, con su consiguiente activación, a su contrarreceptor, el ligando de la quinasa relacionada con Eph (LERK)-1, que es un producto génico de la respuesta temprana inmediata que se induce fácilmente, de modo no limitado por el linaje, con procitocinas inflamatorias tales como IL-1 o TNF. Se ha comprobado que el LERK-1 soluble estimula la angiogénesis, en parte por estimulación de la ECK, en un modelo murino de angiogénesis de la córnea. A diferencia de sus homólogas normales, las células tumorales de varios linajes expresan de modo constitutivo LERK-1, y esta expresión puede regularse adicionalmente al alza por hipoxia y por procitocinas inflamatorias. Muchas de estas células tumorales también expresan niveles de ECK más elevados que sus homólogas normales, creándose de este modo una oportunidad para la estimulación autocrina por medio de la interacción ECK: LERK-1. El aumento de la expresión de tanto ECK como LERK-1 se ha correlacionado con la transformación de melanomas de la fase de crecimiento horizontal, no invasiva, a la fase de crecimiento vertical, muy invasiva, de melanomas metastásicos. En conjunto, se cree que la interacción ECK:LERK-1 estimula el crecimiento de tumores mediante sus efectos angiogénicos estimulantes del crecimiento de tumores. Así pues, la inhibición de la actividad tirosina-quinasa de la ECK que interviene en la cascada de señalización inducida por su unión y entrecruzamiento con LERK-l puede tener beneficios terapéuticos en el cáncer, las enfermedades inflamatorias y los trastornos hiperproliferativos. Como se demuestra más adelante, los compuestos de la presente invención inhiben la actividad tirosina-quinasa de la ECK y son, por consiguiente, útiles para el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente.
El crecimiento de la mayoría de los tumores sólidos depende de la angiogénesis, en la que participan la activación, proliferación y migración de las células del endotelio vascular y su posterior diferenciación en tubos capilares. La angiogenización de tumores les permite tener acceso al oxígeno y nutrientes de la sangre, y también les proporciona una perfusión adecuada. Por tanto, la inhibición de la angiogénesis es una importante estrategia terapéutica no sólo en el cáncer, sino también en varias enfermedades crónicas, tales como artritis reumatoide, psoriasis, retinopatía diabética, degeneración macular asociada a la edad, y similares. Las células tumorales producen varias moléculas angiogénicas. El factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) es uno de dichos factores angiogénicos. El VEGF, un miembro homodimérico, unido por puentes disulfuro, de la familia PDGF, es un mitógeno específico de las células endoteliales, y se sabe que causa un gran aumento de la permeabilidad del endotelio vascular en los tejidos afectados. El VEGF es un factor de supervivencia de las células endoteliales, que previene su senescencia. Casi todos los tejidos nucleados del cuerpo poseen la capacidad de expresar VEGF como respuesta a varios estímulos, incluidos hipoxia, falta de glucosa, productos de glucosilación avanzada, citocinas inflamatorias, etc. Los efectos angiogénicos, estimulantes del crecimiento, del VEGF están mediados principalmente por su receptor de señalización: el receptor que contiene el dominio de inserción de la quinasa (KDR). La expresión del KDR es baja en la mayoría de las células endoteliales; sin embargo, la activación con agentes angiogénicos da como resultado una significativa regulación al alza del KDR en las células endoteliales. La mayoría de los vasos sanguíneos angiogenizados expresan altos niveles del KDR. El KDR es un receptor con actividad proteína-tirosina-quinasa, con un dominio extracelular de unión a VEGF que consta de 7 dominios similares a la inmunoglobulina y un dominio citoplásmico que contiene el dominio catalítico de la tirosina-quinasa, separados por una región de inserción de la quinasa. Su unión al VEGF provoca la dimerización del KDR, lo que se traduce en su autofosforilación y la iniciación de una cascada de señalización. La actividad tirosina-quinasa del KDR es esencial para la realización de su función como receptor para el VEGF. La inhibición de los efectos funcionales mediados por KDR por inhibición de la actividad catalítica del KDR se considera una importante estrategia en el tratamiento de los trastornos patológicos que cursan con angiogénesis, incluido el cáncer. Como se muestra más adelante, los compuestos de la presente invención inhiben la actividad tirosina-quinasa del KDR y son, por consiguiente, útiles para el tratamiento de los trastornos patológicos mencionados anteriormente.
Aparte de su utilidad mencionada, algunos de los compuestos de la presente invención son útiles para la preparación de otros compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención son ciertas 3-cianoquinolinas sustituidas. En toda la presente solicitud de patente, el sistema de anillos de quinolina se numerará como se indica en la siguiente fórmula; también se muestra la numeración del sistema de anillos de quinazolina:
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No se han descrito 3-cianoquinolinas con actividad biológica como inhibidores de proteína-tirosina-quinasas. Se ha descrito una 3-cianoquinolina con un sustituyente 4-(2-metilanilino), que presenta actividad inhibidora de la (H^{+}/K^{+})-ATPasa gástrica a altas concentraciones [Ife R. J., et al., J. Med. Chem., 35(18), 3413 (1992)].
Existen quinolinas que no tienen el sustituyente 3-ciano y, a diferencia de los compuestos de la presente invención, no están sustituidas en la posición 4, pero que se han descrito como inhibidores de proteína-tirosina-quinasas [Gazit A, et al., J. Med. Chem., 39(11), 2170 (1996)]. Se ha descrito una serie de quinolinas que tienen un sustituyente 3-piridilo, y sin sustituyentes en la posición 4, como inhibidores de la quinasa del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas [Dolle R. E, et al., J. Med. Chem., 372, 2627 (1994) y Maguire M. P, et al., J. Med. Chem., 372, 129 (1994)]. La solicitud de patente WO 96/09294 describe inhibidores de proteína-tirosina-quinasas que incluyen 4-anilinoquinolinas con una gran variedad de sustituyentes en las posiciones 5-8, pero que deben tener asimismo un átomo de hidrógeno o de flúor en la posición 3. La patente U.S. 5.480.883 describe derivados de quinolina que son inhibidores de proteína-tirosina-quinasas, pero estos derivados no presentan la combinación única de sustituyentes, incluido el grupo 3-ciano, contenidos en los compuestos de la presente invención.
Además de las quinolinas, se sabe que ciertos derivados de quinazolina que son similares, en algunos aspectos, a los compuestos de la presente invención son inhibidores de proteína-tirosina-quinasas. La solicitud EP-92305703.8 describe 4-anilinoquinazolinas que contienen sustituyentes simples, tales como grupos cloro, trifluorometilo o nitro, en las posiciones 5 a 8. La solicitud EP-93300270.1 es similar, pero con una variedad de sustituyentes mucho mayor en las posiciones 5 a 8. La solicitud WO-9609294 describe compuestos con sustituyentes similares en las posiciones 5 a 8 y con el sustituyente en la posición 4 que consta de algunos sistemas de anillos policíclicos. También se describen algunas quinazolinas con sustituyentes simples en las solicitudes WO-9524190, WO-9521613 y WO-9515758. Las solicitudes EP-93309680.2 y WO-9523141 cubren derivados de quinazolina similares, en los que el grupo arilo unido en la posición 4 puede ser una de diversas estructuras de anillo heterocíclico. La solicitud EP-94305195.3 describe ciertos derivados de quinazolina que tienen grupos alquenoilamino y alquinoilamino entre los sustituyentes en la posición 6 y un átomo de halógeno en la posición 7. La solicitud WO-9519774 describe compuestos en los que uno o más de los átomos de carbono en las posiciones 5-8 pueden sustituirse con heteroátomos, dando como resultado una gran variedad de sistemas bicíclicos en los que el anillo izquierdo es un anillo heteroarílico de 5 y 6 miembros; además, se permiten diversos sustituyentes en el anillo izquierdo. La solicitud EP-682027-A1 describe ciertas pirrolopirimidinas inhibidoras de PTKs. La solicitud WO-9519970 describe compuestos en los que el anillo aromático de la izquierda de la estructura básica de quinazolina se ha sustituido con una gran variedad de anillos heterocíclicos diferentes, de modo que los inhibidores resultantes son tricíclicos. La solicitud WO-94305194.6 describe quinazolinas en las que un anillo heteroarílico adicional de 5 ó 6 miembros con sustitución opcional está unido en las posiciones 5 y 6.
Además de las solicitudes de patentes mencionadas anteriormente, varias publicaciones describen 4-anilinoquinazolinas: Fry, D. W., et. al., Science, 265, 1093 (1994), Rewcastle G. W., et. al., J. Med. Chem., 38, 3482 (1995) y Bridges, A. J., et. al., J. Med. Chem., 39, 267, (1996). No hay publicaciones que describan 3-cianoquinolinas como inhibidores de PTK.
Descripción de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula 1:
2
en el que:
X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o es un anillo de piridinilo, pirimidinilo o fenilo; en el que el anillo de piridinilo, pirimidinilo o fenilo puede estar opcionalmente monosustituido, disustituido o trisustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo formado por halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, y benzoilamino;
n es 0-1;
Y es -NH-, -O-, -S- o -NR-;
R es alquilo de 1-6 átomos de carbono;
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-4 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-7 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-14 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino,
3
4 
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R_{5} es alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, fenilo, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, nitro, ciano o alquilo de 1-6 átomos de carbono;
R_{6} es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono o alquenilo de 2-6 átomos de carbono;
R_{7} es cloro o bromo
R_{8} es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-6 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-12 átomos de carbono, N-cicloalquilaminoalquilo de 4-12 átomos de carbono, N-cicloalquil-N-alquilaminoalquilo de 5-18 átomos de carbono, N,N-dicicloalquilaminoalquilo de 7-18 átomos de carbono, morfolino-N-alquilo en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, piperidino-N-alquilo en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, N-alquilpiperidino-N-alquilo en el que cualquiera de los grupos alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, azacicloalquil-N-alquilo de 3-11 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2-8 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, cloro, fluoro o bromo;
Z es amino, hidroxi, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquilamino en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada uno de los grupos alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, morfolino, piperazino, N-alquilpiperazino en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, o pirrolidino;
m = 1-4, q = 1-3 y p = 0-3;
cualquiera de los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} que están situados en átomos de carbono contiguos pueden formar juntos el radical divalente -O-C(R_{8})_{2}-O-;
o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, con la salvedad de que cuando Y es -NH-, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno, y n es 0, entonces X no es 2-metilfenilo, y con la salvedad adicional de que cuando Y es -NH-, R_{3} es cloro, R_{1}, R_{2} y R_{4} son hidrógeno, y n es 0, entonces X no es fenilo o 3-clorofenilo, y con la salvedad adicional de que cuando Y es -NH-, R_{1}, R_{2} y R_{3} son hidrógeno, R_{4} es R_{5}-CONH(CH_{2})_{p}-, R_{5} es 2,6-diclorofenilo, n es 1 y p es 0, entonces X no es piridin-2-ilo.
Las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico son aquellas derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como acético, láctico, cítrico, tartárico, succínico, maleico, malónico, glucónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico y ácidos conocidos similares aceptables.
En un aspecto adicional de la invención se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula 1, como se ha definido anteriormente, con la salvedad de que cuando Y es -NH-, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno, y n es 0, entonces X no es 2-metilfenilo, y con la salvedad adicional de que cuando Y es -NH-, R_{1}, R_{2} y R_{3} son hidrógeno, R_{4} es R_{5}-CONH(CH_{2})_{p}-, R_{5} es 2,6-diclorofenilo, n es 1 y p es 0, entonces X no es piridin-2-ilo; y un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En otro aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula 1, como se ha definido anteriormente, con la salvedad de que cuando Y es -NH-, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno, y n es 0, entonces X no es 2-metilfenilo, y con la salvedad adicional de que cuando Y es -NH-, R_{1}, R_{2} y R_{3} son hidrógeno, R_{4} es R_{5}-CONH(CH_{2})_{p}-, R_{5} es 2,6-diclorofenilo, n es 1 y p es 0, entonces X no es piridin-2-ilo; para su utilización como agente terapéutico. En otro aspecto adicional de la invención se proporciona la utilización de un compuesto de fórmula 1, como se ha definido anteriormente, con la salvedad de que cuando Y es -NH-, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno, y n es 0, entonces X no es 2-metilfenilo, y con la salvedad adicional de que cuando Y es -NH-, R_{1}, R_{2} y R_{3} son hidrógeno, R_{4} es R_{5}-CONH(CH_{2})_{p}-, R_{5} es 2,6-diclorofenilo, n es 1 y p es 0, entonces X no es piridin-2-ilo; en la preparación de un medicamento para el tratamiento, la inhibición del crecimiento, o la erradicación de una neoplasia, en un mamífero que lo necesite; o para inhibir los efectos biológicos de una proteína-quinasa desregulada en un mamífero que lo necesite. En otro aspecto de la invención se proporciona la utilización de un compuesto de fórmula 1, como se ha definido anteriormente, con la salvedad de que cuando Y es -NH-, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno, y n es 0, entonces X no es 2-metilfenilo; en la preparación de un medicamento para su utilización en el tratamiento, la inhibición de la progresión, o la erradicación de la poliquistosis renal, en un mamífero.
La porción alquilo de los sustituyentes alquilo, alcoxi, alcanoiloxi, alcoximetilo, alcanoiloximetilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonamido, carboalcoxi, carboalquilo, alcanoilamino aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N,N-dicicloalquilaminoalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo incluye tanto cadenas carbonadas lineales como ramificadas. Las porciones cicloalquilo de los sustituyentes N-cicloalquil-N-alquilaminoalquilo y N,N-dicicloalquilaminoalquilo incluyen tanto carbociclos simples como carbociclos que contienen sustituyentes alquilo. La porción alquenilo de los sustituyentes alquenilo, alquenoiloximetilo, alqueniloxi, alquenilsulfonamido, incluye tanto cadenas carbonadas lineales como ramificadas y uno o más sitios de insaturación. La porción alquinilo de los sustituyentes alquinilo, alquinoiloximetilo, alquinilsulfonamido, alquiniloxi, incluye tanto cadenas carbonadas lineales como ramificadas y uno o más sitios de insaturación. Carboxi se define como un radical -CO_{2}H. Carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono se define como un radical -CO_{2}R'', en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Carboalquilo se define como un radical -COR'', en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alcanoiloxi se define como un radical -OCOR'', en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alcanoiloximetilo se define como un radical R''CO_{2}CH_{2}-, en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alcoximetilo se define como un radical R''OCH_{2}-, en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alquilsulfinilo se define como un radical R''SO-, en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alquilsulfonilo se define como un radical R''SO_{2}-, en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alquilsulfonamido, alquenilsulfonamido, alquinilsulfonamido se definen como un radical R''SO_{2}NH-, en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono, un radical alquenilo de 2-6 átomos de carbono, o un radical alquinilo de 2-6 átomos de carbono, respectivamente. N-alquilcarbamoílo se define como un radical R''NHCO-, en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. N,N-dialquilcarbamoílo se define como un radical R'' R'NCO-, en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono, R' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono, y R' y R'' pueden ser iguales o distintos. Cuando X está sustituido, es preferible que esté monosustituido, disustituido o trisustituido, siendo monosustituido lo más preferido. Es preferible que, de los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}, por lo menos uno sea hidrógeno, y lo más preferible es que dos o tres sean hidrógeno. Un sustituyente azacicloalquil-N-alquilo se refiere a un heterociclo monocíclico que contiene un átomo de nitrógeno átomo de nitrógeno que está sustituido con un radical alquilo de cadena lineal o ramificada. Un sustituyente morfolino-N-alquilo es un anillo de morfolina sustituido en el átomo de nitrógeno con un radical alquilo de cadena lineal o ramificada. Un sustituyente piperidino-N-alquilo es un anillo de piperidina sustituido en uno de los átomos de nitrógeno con un radical alquilo de cadena lineal o ramificada. Un sustituyente N-alquilpiperidino-N-alquilo sustituyente es un anillo de piperidina sustituido en uno de los átomos de nitrógeno con un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada y en el otro átomo de nitrógeno con un radical alquilo de cadena lineal o ramificada.
Cuando cualquiera de los grupos contiene una porción alquilo, la porción alquilo contiene preferiblemente 1-6 átomos de carbono, más preferiblemente 1-4 átomos de carbono, particularmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo. Cuando cualquiera de los grupos contiene una porción alquenilo o alquinilo, la porción alquenilo o alquinilo contiene preferiblemente 2-6 átomos de carbono, más preferiblemente 2-4 átomos de carbono.
Los compuestos de la presente invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico; en tales casos, los compuestos de la presente invención cubren el racemato y los enantiómeros R y S individuales, y en el caso de que exista más de un carbono asimétrico, los diastereómeros individuales, sus racematos y los enantiómeros individuales.
Compuestos particularmente preferidos de la presente invención son aquellos en los que X es fenilo opcionalmente sustituido, o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico; en particular, X es un anillo fenilo que puede estar opcionalmente monosustituido, disustituido o trisustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo formado por halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, y benzoilamino. Lo más preferible es que X sea fenilo opcionalmente monosustituido, disustituido o trisustituido con halógeno.
Y es preferiblemente el grupo -NH-. El grupo n es preferiblemente 0. Los grupos R_{1} y R_{4} son preferiblemente hidrógeno. El grupo R_{2} es preferiblemente
5
El grupo R_{3} es preferiblemente hidrógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, o Z-(C(R_{6})_{2})_{q}Y-. El grupo R_{6} es preferiblemente hidrógeno o alquilo de 1-6 átomos de carbono. El grupo R_{8} es preferiblemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-12 átomos de carbono, o morfolino-N-alquilo en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono. El grupo Z es preferiblemente dialquilamino en el que cada uno de los grupos alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, o morfolino. El grupo q es preferiblemente 2, 3 ó 4.
Todos los grupos o radicales preferidos pueden seleccionarse independientemente de cualquier otro grupo preferido.
Un subgrupo preferido de los compuestos de la presente invención está constituido por aquellos compuestos de fórmula 1 en los que X es anillo fenilo que puede estar opcionalmente monosustituido, disustituido o trisustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo formado por halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, y benzoilamino; n es 0-1; Y es -NH-; R_{1} y R_{4} son hidrógeno; R_{2} es
6
R_{3} es hidrógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, o Z-(C(R_{6})_{2})_{q}Y-; R_{6} es hidrógeno o alquilo de 1-6 átomos de carbono; R_{8} es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-12 átomos de carbono, o morfolino-N-alquilo en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono;
Z es dialquilamino en el que cada uno de los grupos alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, o morfolino;
q = 1-4, y p = 0-3; o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
La preparación de los compuestos de la presente invención abarcados por la fórmula 5 se describe más adelante en el Diagrama de flujo A, en el que Y y n son como se ha descrito anteriormente y X' es cicloalquilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo formado por hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, halometilo, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, ciano, nitro, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono. R_{1}', R_{2}', R_{3}' y R'_{4} son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 27 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-14 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, N-alquilcarbamoílo de 1-6 átomos de carbono, N,N-dialquilcarbamoílo de 2-12 átomos de carbono. Cualquiera de los sustituyentes R_{1}', R_{2}', R_{3}' o R'_{4} que están situados en átomos de carbono contiguos pueden formar juntos el radical divalente -O-C(R_{8})_{2}-O-. Según la secuencia de reacción presentada en el diagrama de flujo A, un éster del ácido quinolina-3-carboxílico de fórmula 2 se hidroliza con una base, para proporcionar un ácido carboxílico de fórmula 3. El grupo de ácido carboxílico de 3 se convierte en un acilimidazol por calentamiento con carbonildiimidazol en un disolvente inerte tal como dimetilformamida (DMF), seguido por la adición de amoníaco, para dar la amida 4. La deshidratación del grupo funcional amida con un agente deshidratante tal como anhídrido trifluoroacético en piridina, pentóxido de fósforo en un disolvente inerte, o similares, proporciona las 3-cianoquinolinas 5 de la presente invención. En aquellos casos en que cualquiera de los intermediarios tenga un átomo de carbono asimétrico, pueden utilizarse en forma de racemato o en forma de los enantiómeros R o S individuales, en cuyo caso los compuestos de la presente invención estarán en sus formas racémicas o en sus formas R y S ópticamente activas, respectivamente. Los ésteres del ácido quinolina-3-carboxílico de fórmula 2, los ácidos quinolina-3-carboxílicos de fórmula 3 y las amidas del ácido quinolina-3-carboxílico de fórmula 4, necesarios para preparar los compuestos de la presente invención, ya se conocen en la materia o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la materia, como se detallan en las siguiente referencias:
Sarges, Reinhard; Gallagher, Andrea; Chambers, Timothy J.; Yeh, Li An, J. Med. Chem., 36, 2828 (1993); Savini, Luisa; Massarelli, Paola; Pellerano, Cesare; Bruni, Giancarlo, Farmaco, 48(6), 805 (1993); Ife, Robert J.; Brown, Thomas H.; Keeling, David J.; Leach, Colin, J. Med. Chem., 35, 3413 (1992); Hanifin, J. William; Capuzzi, Rosemary; Cohen, Elliott, J. Med. Chem., 12(5), 1096 (1969); Marecki, Paul E.; Bambury, Ronald E., J. Pharm. Sci., 73(8), 1141 (1984); Pellerano, C.; Savini, L.; Massarelli, P.; Bruni, G.; Fiaschi, A. I., Farmaco, 45(3), 269, (1990); Marecki, Paul E.; Bambury, Ronald E., J. Pharm. Sci., 73(8), 114 (1984); solicitud de patente WO 8908105; patente U.S. 4343804, patente U.S. 3470186.
Diagrama de flujo A
7
700
La preparación de los compuestos de la presente invención abarcados por la fórmula 10 y la fórmula 11 se describe más adelante en el Diagrama de flujo B, en el que Y, p, y n son como se ha descrito anteriormente. X'' se selecciona a partir del grupo formado por cicloalquilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo formado por hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, y benzoilamino. Cada grupo R_{9} es independientemente hidrógeno, fenilo o alquilo de 1-6 átomos de carbono. Los grupos (R_{10})_{k} representan 1 a 3 sustituyentes en el anillo aromático, que pueden ser iguales o distintos, y se seleccionan independientemente a partir del grupo hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-14 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, N-alquilcarbamoílo de 1-6 átomos de carbono, N,N-dialquilcarbamoílo de 2-12 átomos de carbono. R_{11} es a radical y se selecciona a partir del grupo:
8
9
en el que q, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son como se ha definido anteriormente. R''' es alquilo de 1-6 átomos de carbono, preferiblemente isobutilo. Según la secuencia de reacciones presentada en el diagrama de flujo B, la acilación de 6, bien con un cloruro de ácido de fórmula 8 o con un anhídrido mixto de fórmula 9 (que se prepara a partir del correspondiente ácido carboxílico) en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano (THF) en presencia de una base orgánica tal como piridina, trietilamina o N-metilmorfolina proporciona los compuestos de la presente invención representados por la fórmula 11. En aquellos casos en que 8 o 9 tienen un átomo de carbono asimétrico, pueden utilizarse en forma de racemato o en forma de los enantiómeros R o S individuales, en cuyo caso los compuestos de la presente invención estarán en sus formas racémicas o en sus formas R y S ópticamente activas, respectivamente. La acilación de 6 con un anhídrido cíclico de fórmula 7 en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano en presencia de un catalizador básico, tal como piridina o trietilamina, proporciona los compuestos de la invención de fórmula 10. Los compuestos de fórmula 6 con p = 0 pueden prepararse a partir de los compuestos aromáticos sustituidos con nitro, por reducción del grupo nitro con un agente reductor tal como hierro y cloruro de amonio en alcohol, hidrosulfito de sodio en una mezcla acuosa, o similares.
Diagrama de flujo B
10
La preparación de los compuestos de la presente invención abarcados por la fórmula 18 se describe más adelante en el diagrama de flujo C, en el que X, Y, n, R_{1}', R_{2}', R_{3}' y R_{4}' son como se ha descrito anteriormente. La anilina sustituida de fórmula 12 se calienta, con o sin un disolvente, con el reactivo 13, para dar el intermediario 14 en forma de una mezcla de isómeros. La termólisis de 14 en un disolvente de alto punto de ebullición, tal como éter difenílico a 200-350ºC da lugar a las 3-cianoquinolonas de fórmula 15; estos intermediarios pueden existir también en la forma tautomérica de 4-hidroxiquinolina. En los casos en que R_{4}' es un átomo de hidrógeno, los intermediarios 15 pueden formarse como una mezcla de dos regioisómeros. Estos isómeros pueden separarse por métodos bien conocidos en la materia, incluidos, sin limitarse a los mismos, métodos de cristalización fraccionada y cromatográficos. Los isómeros separados pueden convertirse a continuación, independientemente, en los compuestos de la invención. Alternativamente, los isómeros pueden separarse en una etapa posterior de la síntesis. El calentamiento de los compuestos 15, con o sin disolvente, con un agente de cloración tal como oxicloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo, proporciona las 4-cloro-3-cianoquinolinas de fórmula 16. La condensación de 16 con un reactivo nucleófilo de amina, anilina, mercaptano, tiofenol, fenol o alcohol de fórmula 17 proporciona las 3-cianoquinolinas intermediarias de fórmula 18. Esta condensación puede acelerarse calentando la mezcla de reacción o utilizando catalizadores básicos tales como trialquilaminas, hidruro de sodio en un disolvente inerte, alcóxidos de sodio o de potasio en disolventes alcohólicos, y similares. En aquellos casos en los que los sustituyentes X, R_{1}', R_{2}', R_{3}' y R_{4}' aporten un átomo de carbono asimétrico, los intermediarios pueden utilizarse en forma de racemato o en forma de los enantiómeros R o S individuales, en cuyo caso los compuestos de la presente invención estarán en sus formas racémicas o en sus formas R y S ópticamente activas, respectivamente. En los casos en los que los sustituyentes X, R_{1}', R_{2}', R_{3}' y R_{4}' aporten más de un átomo de carbono asimétrico, pueden aparecer diastereómeros, que pueden separarse por métodos bien conocidos en la materia, incluidos, sin limitarse a los mismos, métodos de cristalización fraccionada y cromatográficos.
Diagrama de flujo C
11
12
La preparación del intermediario 21 (idéntico al intermediario 15 del Diagrama de flujo C) puede preparase también como se describe más adelante en el Diagrama de flujo D. El calentamiento de la anilina sustituida de fórmula 19 con dimetilacetal de dimetilformamida, con o sin disolvente, proporciona los intermediarios de fórmula 20. La reacción de 20 con uno a diez equivalentes de acetonitrilo utilizando una base tal como metóxido de sodio o similares en un disolvente inerte proporciona las 3-cianoquinolonas 21, o los tautómeros 3-ciano-4-hidroxiquinolina de las mismas, que pueden convertirse en los compuestos de la presente invención utilizando los procedimientos presentados anteriormente en el diagrama de flujo C.
Diagrama de flujo D
13
A continuación se presenta la fórmula 22, en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, n, y X' son como se ha definido anteriormente.
14
En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} de fórmula 22 sea un grupo nitro, puede convertirse en el correspondiente grupo amino por reducción, utilizando un agente reductor tal como hierro en ácido acético.
En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} de fórmula 22 sea un grupo amino, puede convertirse en el correspondiente grupo dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono por alquilación con al menos dos equivalentes de un haluro de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, calentando en un disolvente inerte.
En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} de fórmula 22 sea un grupo metoxi, puede convertirse en el correspondiente grupo hidroxi por reacción con un agente de desmetilación tal como tribromuro de boro en un disolvente inerte, o por calentamiento con cloruro de piridinio, con o sin disolvente.
En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} de fórmula 22 sea un grupo amino, puede convertirse en el correspondiente grupo alquilsulfonamido, alquenilsulfonamido o alquinilsulfonamido de 2 a 6 átomos de carbono, mediante la reacción con un cloruro de alquilsulfonilo, cloruro de alquenilsulfonilo o cloruro de alquinilsulfonilo, respectivamente, en un disolvente inerte, utilizando un catalizador básico tal como trietilamina o piridina. Alternativamente, en el caso de que uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} de fórmula 22 sea un grupo amino, puede convertirse en el correspondiente grupo alquenilsulfonamido mediante la reacción con un reactivo Cl-C(R'_{6})_{2}-CHR'_{6}SO_{2}Cl, en el que R'_{6} es hidrógeno o alquilo de 1-4 átomos de carbono, en un disolvente inerte, utilizando un exceso de una base orgánica tal como trietilamina.
En el caso de que dos de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} de fórmula 22 sean grupos metoxi contiguos, puede prepararse el correspondiente compuesto con grupos hidroxi contiguos utilizando un agente de desmetilación tal como tribromuro de boro en un disolvente inerte, o por calentamiento con cloruro de piridinio, con o sin disolvente.
En el caso de que dos de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} de fórmula 22 sean grupos hidroxi contiguos, pueden convertirse en el compuesto en el que dos grupos R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} contiguos forman juntos el radical divalente -O-C(R_{8})_{2}-O-, en el que R_{8} se ha definido anteriormente, mediante la reacción con un reactivo, J-C(R_{8})_{2}-J, en el que J es cloro, bromo o yodo, y cada J pueden ser iguales o distintos, utilizando una base tal como carbonato de cesio o carbonato de potasio en un disolvente inerte y calentando, si es necesario.
En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} de fórmula 22 sea un grupo amino, puede convertirse en el correspondiente grupo alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono por alquilación con al menos un equivalente de un haluro de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono por calentamiento en un disolvente inerte o por alquilación reductiva, utilizando un aldehído de 1 a 6 átomos de carbono y un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio en un disolvente prótico tal como agua o alcohol, o mezclas de los mismos.
En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} de fórmula 22 sea hidroxi, puede convertirse en el correspondiente grupo alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono por reacción con un cloruro de ácido carboxílico, anhídrido o anhídrido mixto apropiado en un disolvente inerte, utilizando piridina o una trialquilamina como catalizador.
En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} de fórmula 22 sea hidroxi, puede convertirse en el correspondiente grupo alquenoiloxi de 1-6 átomos de carbono por reacción con un cloruro de ácido carboxílico, anhídrido o anhídrido mixto apropiado en un disolvente inerte, utilizando piridina o una trialquilamina como catalizador.
En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} de fórmula 22 sea hidroxi, puede convertirse en el correspondiente grupo alquinoiloxi de 1-6 átomos de carbono por reacción con un cloruro de ácido carboxílico, anhídrido o anhídrido mixto apropiado en un disolvente inerte, utilizando piridina o una trialquilamina como catalizador.
En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} de fórmula 22 sea un grupo carboxi o carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, puede convertirse en el correspondiente grupo hidroximetilo por reducción con un agente reductor apropiado tal como borano, borohidruro de litio o hidruro de aluminio y litio en un disolvente inerte; el grupo hidroximetilo, a su vez, puede convertirse en el correspondiente grupo halometilo por reacción en un disolvente inerte con un reactivo halogenante, tal como tribromuro de fósforo, para dar un grupo bromometilo, o con pentacloruro de fósforo, para dar un grupo clorometilo. El grupo hidroximetilo puede acilarse con un cloruro de ácido, anhídrido o anhídrido mixto apropiado en un disolvente inerte, utilizando piridina o una trialquilamina como catalizador, para dar los compuestos de la presente invención con el correspondiente grupo alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, grupo alquenoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono o grupo alquinoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono.
En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} de fórmula 22 sea un grupo halometilo, puede convertirse en un grupo alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono por sustitución del átomo de halógeno con un alcóxido de sodio en un disolvente inerte.
En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} de fórmula 22 sea un grupo halometilo, puede convertirse en un grupo aminometilo, grupo N-alquilaminometilo de 2-7 átomos de carbono o grupo N,N-dialquilaminometilo de 3-14 átomos de carbono por sustitución del átomo de halógeno con amonio, una amina primaria o secundaria, respectivamente, en un disolvente inerte.
En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} de fórmula 22 sea un grupo H_{2}N(CH_{2})_{p-}, puede convertirse en los correspondientes grupos:
15
en los que R_{5} y p son como se ha definido anteriormente por reacción con un fosgeno en un disolvente inerte tal como tolueno en presencia de una base tal como piridina, para dar un isocianato que, a su vez, se trata con un exceso del alcohol R_{5}-OH o de las aminas R_{5}-NH_{2} o (R_{5})_{2}NH respectivamente.
En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} de fórmula 22 sea un grupo HO-(CH_{2})_{p-}, puede convertirse en los correspondientes grupos:
16
en los que R_{5} y p son como se ha definido anteriormente, mediante reacción en un disolvente inerte utilizando un catalizador básico, tal como piridina, con un cloroformato de alquilo o fenilo apropiado, R_{5}-OCOCl, isocianato sustituido con alquilo o fenilo, R_{5}-N=C=O, o cloruro de ácido carboxílico sustituido con alquilo o fenilo, R_{5}-COCl, respectivamente.
En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} de fórmula 22 sea un grupo HO-(CH_{2})_{p-}, puede convertirse en el correspondiente grupo:
17
en el que R_{5} y p son como se ha definido anteriormente, mediante reacción en un disolvente inerte utilizando un catalizador básico, tal como piridina, con un reactivo (R_{5})_{2}NCOCl.
Los procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula 1 constituyen aspectos adicionales de la presente invención.
Se evaluaron compuestos representativos de la presente invención en varios procedimientos estándar de análisis farmacológico que demostraron que los compuestos de la presente invención poseen una significativa actividad como inhibidores de proteína-tirosina-quinasas y son agentes antiproliferativos. Sobre la base de la actividad demostrada en los procedimientos estándar de análisis farmacológico, los compuestos de la presente invención son, por consiguiente, útiles como agentes antineoplásicos. A continuación se presentan los procedimientos de análisis utilizados y los resultados obtenidos.
Inhibición de la quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF-R, extracto de membranas)
Se evaluó la capacidad de compuestos representativos de la invención de inhibir la fosforilación del residuo de tirosina de un sustrato peptídico, catalizada por la enzima quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico en el procedimiento estándar de análisis farmacológico descrito más adelante. El sustrato peptídico (RR-SRC) tiene la secuencia arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly. El enzima se obtuvo en forma de extracto de membranas de células A431 (American Type Culture Collection, Rockville, MD). Se cultivaron células A431 en matraces T175 hasta alcanzar un 80% de confluencia. Las células se lavaron dos veces con solución salina tamponada con fosfato (PBS) sin Ca^{2+}. Los matraces se hicieron girar durante 1,5 horas en 20 ml de PBS con ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) 1,0 mM a temperatura ambiente y se centrifugaron a 600 x g durante 10 minutos. Las células se solubilizaron en 1 ml, por cada 5 x 10^{6} células, de tampón de lisis frío {ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico (HEPES) 10 mM, pH 7,6, NaCl 10 mM, EDTA 2 mM, fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) 1 mM, aprotinina 10 mg/ml, leupeptina 10 mg/ml, ortovanadato de sodio 0,1 mM) con diez golpes de un homogeneizador de tipo Dounce, en hielo. El lisado se centrifugó primero a 600 x g durante 10 minutos para eliminar los residuos de células, y el sobrenadante se centrifugó después a 100.000 x g durante 30 min a 4ºC. El sedimento de membranas se resuspendió en 1,5 ml de tampón HNG (HEPES 50 mM, pH 7,6, NaCl 125 mM, glicerol al 10%). El extracto de membranas se dividió en partes alícuotas, que se congelaron inmediatamente en nitrógeno líquido y se almacenaron a -70ºC.
Los compuestos que se iban a evaluar se prepararon en soluciones de reserva de 10 mg/ml en dimetilsulfóxido (DMSO) al 100%. Antes del experimento, se diluyeron las soluciones de reserva hasta 500 \muM con tampón (HEPES 30 mM pH 7,4) y después se prepararon diluciones seriadas hasta alcanzar la concentración deseada.
Una parte alícuota del extracto de membranas de células A431 (10 mg/ml) se diluyó en 30 mM HEPES (pH 7,4), para obtener una concentración de proteínas de 50 \mug/ml. A 4 \mul de la preparación de enzima, se le añadió EGF (1 \mul a 12 \mug/ml) y se incubó durante 10 min en hielo, seguido por 4 \mul del compuesto de prueba o tampón; esta mezcla se incubó en hielo durante 30 min. Después se le añadió el ^{33}P-ATP (10 mCi/ml) diluido 1:10 en tampón de ensayo, junto con el sustrato peptídico a una concentración de 0,5 mM (las reacciones testigo no reciben compuesto de prueba) y la reacción se dejó transcurrir durante 30 min a 30ºC. La reacción se paró con TCA al 10% y se dejó en hielo durante por lo menos 10 min, y después se microcentrifugaron los tubos a la máxima velocidad durante 15 min. Una porción de los sobrenadantes se transfirió a discos de fosfocelulosa P81 y se lavó dos veces en ácido acético al 1%, después con agua, durante 5 min cada vez, seguido por recuento de centelleo líquido. Los datos de inhibición para los compuestos representativos de la invención se muestran más adelante en la TABLA 1. La CI_{50} es la concentración de compuesto de prueba necesaria para reducir en un 50% la cantidad total de sustrato fosforilado. El % de inhibición del compuesto de prueba se determinó para al menos tres concentraciones diferentes, y el valor de CI_{50} se calculó a partir de la curva de respuesta a la dosis. El % de inhibición se calculó con la siguiente fórmula:
% de inhibición = 100-[CPM(fármaco)/CPM(testigo)] x 100
en la que CPM(fármaco) está en unidades de cuentas por minuto y es un número que expresa la cantidad de ATP radiomarcado (-^{33}P) incorporado en el sustrato peptídico RR-SRC por la enzima tras 30 minutos a 30ºC en presencia del compuesto de prueba, medida por recuento de centelleo líquido. CPM(testigo) está en unidades de cuentas por minuto y es un número que expresa la cantidad de ATP radiomarcado (-^{33}P) incorporado en el sustrato peptídico RR-SRC por la enzima tras 30 minutos a 30ºC en ausencia del compuesto de prueba, medida por recuento de centelleo líquido. Los valores de CPM se corrigieron para tener en cuenta las cuentas de fondo producidas por el ATP en ausencia de la reacción enzimática. Los valores de CI_{50} presentados en la tabla 1 son promedios del número de pruebas realizadas.
TABLA 1 Inhibición de la quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (extracto de membranas)
Compuesto CI_{50} (\muM) Número de pruebas
Ejemplo 31 1,5 x10^{-3} 6
Ejemplo 35 0,20 4
Ejemplo 8 0,15 3
Ejemplo 15 6 x 10^{-4} 1
Ejemplo 16 1,5 x10^{-3} 2
Ejemplo 17 9,0 2
Ejemplo 19 9,2 x 10^{-2} 3
Ejemplo 18 2,1 x 10^{-5} 3
Ejemplo 41 0,20 1
Ejemplo 42 1,5 3
Ejemplo 43 8,0 1
Ejemplo 45 1,67 3
Ejemplo 46 8,83 3
TABLA 1 (continuación)
Compuesto CI_{50} (\muM) Número de pruebas
Ejemplo 47 0,13 5
Ejemplo 22 3,0 1
Ejemplo 50 5,0 1
Ejemplo 51 5 x 10^{-5} 1
Ejemplo 52 1 x 10^{-2} 1
Ejemplo 53 7 x10^{-3} 1
Ejemplo 54 7 x10^{-3} 1
Ejemplo 57 8 x10^{-3} 1
Ejemplo 58 2 x 10^{-3} 1
Ejemplo 59 1 x 10^{-4} 1
Como demuestran los datos presentados en la TABLA 1, los compuestos de la presente invención son inhibidores eficaces de la quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico y son, como tales, útiles para el tratamiento de enfermedades tales como cáncer y poliquistosis renal, en las que la desregulación de la quinasa es un componente de la enfermedad.
Inhibición de la quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF-R) utilizando enzima recombinante
Se evaluó la capacidad de compuestos representativos de la invención de inhibir la fosforilación del residuo de tirosina de un sustrato peptídico, catalizada por la enzima quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico. El sustrato peptídico (RR-SRC) tiene la secuencia arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly. La enzima utilizada en este ensayo es el dominio citoplásmico, marcado con His, del EGFR. Se construyó un baculovirus recombinante (vHcEGFR52) que contenía el ADNc del EGFR, que codifica los aminoácidos 645-1186, precedido por 
\hbox{met-Ala-(His) _{6} .}
Se infectaron células Sf9 en placas de 100 mm a una mdi de 10 ufp/célula y las células se recogieron 48 h después de la infección. Se preparó un extracto citoplásmico utilizando Triton-X-100 al 1% y aplicándolo a una columna de Ni-NTA. Tras lavar la columna con imidazol 20 mM, se eluyó el HcEGFR con imidazol 250 mM (en Na_{2}HPO_{4} 50 mM, pH 8,0, NaCl 300 mM). Las fracciones recogidas se dializaron frente a HEPES 10 mM, pH 7,0, NaCl 50 mM, glicerol al 10%, 1 \mug/ml de antipaína y leupeptina y Pefabloc SC 0,1 mM. Las proteínas se congelaron en hielo seco/metanol y se almacenaron a -70ºC.
Los compuestos que se iban a evaluar se prepararon en soluciones de reserva de 10 mg/ml en dimetilsulfóxido (DMSO) al 100%. Antes del experimento, se diluyeron las soluciones de reserva hasta 500 \muM con DMSO al 100% y después se prepararon diluciones seriadas hasta alcanzar la concentración deseada con tampón HEPES (HEPES 30 mM pH 7,4).
Para la reacción enzimática, se añadieron 10 \mul de cada inhibidor (a varias concentraciones) a cada pocillo de una placa de 96 pocillos. Después se añadieron 3 \mul de enzima (dilución 1:10 en HEPES 10 mM, pH 7,4, para una concentración final de 1:120). Se dejó reposar la mezcla durante 10 min en hielo, seguido por la adición de 5 \mul de péptido (concentración final de 80 \muM), 10 \mul de tampón 4 x (Tabla A), 0,25 \mul de ^{33}P-ATP y 12 \mul de H_{2}O. Se dejó transcurrir la reacción durante 90 min a temperatura ambiente y después se transfirió todo el volumen a papeles de filtro P81 previamente cortados. Los discos de papel de filtro se lavaron 2 veces con ácido fosfórico al 0,5% y se midió la radiactividad utilizando un contador de centelleo líquido.
TABLA A
Reactivo Final 100 Reacciones
HEPES (pH 7,4) 1 M \hskip-4mm 12,5 mM 50 \mul
Na_{3}VO_{4} 10 mM 50 \muM 20 \mul
MnCl_{2} 1 M 10 mM 40 \mul
ATP 1 mM 20 \muM 80 \mul
^{33}P-ATP \hskip-2mm 2,5 \muCi 25 \mul
Los datos de inhibición para los compuestos representativos de la invención se muestran más adelante en la TABLA 2. La CI_{50} es la concentración de compuesto de prueba necesaria para reducir en un 50% la cantidad total de sustrato fosforilado. El % de inhibición del compuesto de prueba se determinó para al menos tres concentraciones diferentes y el valor de CI_{50} se calculó a partir de la curva de respuesta a la dosis. El % de inhibición se calculó con la siguiente fórmula:
% de inhibición = 100-[CPM(fármaco)/CPM(testigo)] x 100
en la que CPM(fármaco) está en unidades de cuentas por minuto y es un número que expresa la cantidad de ATP radiomarcado (g-^{33}P) incorporado en el sustrato peptídico RR-SRC por la enzima tras 90 minutos a temperatura ambiente en presencia del compuesto de prueba, medida por recuento de centelleo líquido. CPM(testigo) está en unidades de cuentas por minuto y es un número que expresa la cantidad de ATP radiomarcado (g-^{33}P) incorporado en el sustrato peptídico RR-SRC por la enzima tras 90 minutos a temperatura ambiente en ausencia del compuesto de prueba, medida por recuento de centelleo líquido. Los valores de CPM se corrigieron para tener en cuenta las cuentas de fondo producidas por el ATP en ausencia de la reacción enzimática. Los valores de CI_{50} presentados en la TABLA 2 son promedios del número de pruebas realizadas.
TABLA 2 Inhibición de la quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (enzima recombinante)
Compuesto CI_{50} (\muM) Número de pruebas
Ejemplo 88 0,08 1
Ejemplo 89 0,1 1
Ejemplo 99 0,03 1
Ejemplo 100 0,1 1
Ejemplo 101 0,1 1
Ejemplo 105 0,001 1
Ejemplo 126 0,4 1
Ejemplo 129 0,04 1
Ejemplo 130 0,1 1
Ejemplo 132 0,6 1
Ejemplo 133 0,006 1
Ejemplo 135 0,01 1
Ejemplo 138 0,0035 2
Ejemplo 139 0,5 1
Ejemplo 140 0,0006 2
Ejemplo 143 0,03 1
Ejemplo 144 0,065 2
Ejemplo 145 0,06 1
Ejemplo 146 0,03 1
Ejemplo 147 0,1 1
Ejemplo 148 0,001 2
Ejemplo 151 0,5 1
Ejemplo 152 0,1 1
Ejemplo 154 0,15 2
Ejemplo 156 0,5 1
Ejemplo 157 0,045 2
Ejemplo 160 0,002 1
Ejemplo 161 0,00035 2
Ejemplo 164 0,09 1
Ejemplo 165 0,0005 2
Ejemplo 166 0,02 1
Ejemplo 169 0,005 1
Ejemplo 170 0,06 1
Ejemplo 171 0,0065 2
Ejemplo 172 0,005 2
Ejemplo 173 0,03 1
Ejemplo 174 0,2 1
Ejemplo 175 0,3 1
Ejemplo 184 1,7 1
Ejemplo 185 10 1
TABLA 2 (continuación)
Compuesto CI_{50} (\muM) Número de pruebas
Ejemplo 186 0,1 1
Ejemplo 187 0,0007 2
Ejemplo 188 0,001 4
Ejemplo 189 0,002 2
Ejemplo 190 0,04 1
Ejemplo 191 0,006 1
Ejemplo 192 0,0006 1
Ejemplo 193 0,0019 2
Ejemplo 194 0,0017 3
Ejemplo 197 0,002 1
Ejemplo 198 0,000008 2
Ejemplo 199 0,0005 2
Ejemplo 200 0,02 1
Ejemplo 203 0,0007 2
Ejemplo 204 0,01 1
Ejemplo 205 0,1 1
Ejemplo 208 0,0015 2
Ejemplo 209 0,005 3
Ejemplo 216 0,0006 2
Ejemplo 217 0,002 2
Ejemplo 218 0,017 2
Ejemplo 224 1, 1
Ejemplo 227 0,01 1
Ejemplo 255 0,1 1
Ejemplo 256 0,1 1
Ejemplo 262 0,05 1
Ejemplo 264 0,5 1
Ejemplo 270 0,01 1
Ejemplo 311 0,5 2
Ejemplo 62 0,4 1
Ejemplo 63 10 1
Ejemplo 64 10 1
Ejemplo 312 0,05 1
Ejemplo 318 0,08 1
Ejemplo 313 0,4 1
Ejemplo 326 0,00005 1
Ejemplo 327 0,01 1
Ejemplo 328 0,0045 2
Ejemplo 329 0,00045 2
Ejemplo 330 0,00028 3
Ejemplo 331 0,1 1
Ejemplo 332 0,0009 1
Ejemplo 347 0,04 2
Ejemplo 358 0,1 1
Ejemplo 363 0,1 1
Ejemplo 360 0,5 1
Ejemplo 347 0,04 2
Ejemplo 383 0,007 1
Ejemplo 380 0,007 1
Ejemplo 395 0,5 1
Inhibición de la proliferación de células neoplásicas medida por la incorporación de [^{3}H]-timidina
Se evaluó la capacidad de compuestos representativos de la presente invención de inhibir el crecimiento in vitro de las líneas celulares descritas más adelante. La inhibición se cuantifica midiendo el descenso en la incorporación de timidina radiomarcada cuando se cultivan las células en presencia del inhibidor. Las líneas celulares A431 y SKBR3 se obtuvieron de la American Type Culture Collection, Rockville, MD. Las células Neu-3T3 se obtuvieron transfectando fibroblastos de ratón NIH 3T3 con un oncogén Neu de rata activado. Las células NHEK se obtuvieron de Clonetics (San Diego, CA). Las células se cultivaron de forma sistemática en un incubador humidificado con un 5% de CO_{2} en aire. Estas líneas celulares son dependientes de factores de crecimiento que son ligandos de tirosina-quinasas de receptores que son las dianas de los compuestos de la presente invención, y tienen las siguientes características:
A431:
Células de carcinoma epidermoide humano que sobreexpresan EGFR.
Neu-3T3:
Células NIH 3T3 con el oncogén Neu activado.
NHEK:
Queratinocitos epidérmicos humanos normales dependientes de EGF.
SKBR3:
Células de cáncer de mama humano que sobreexpresan el gen ErbB2.
Las líneas celulares se cultivaron en los medios apropiados, que se describen a continuación:
A431:
Medio de Eagle modificado por Dulbecco, alta concentración de glucosa, BRL/Gibco (Suero bovino fetal al 10% (FBS), glutamina, penicilina-estreptomicina) Dulbecco, R., Freeman, G. Virology 8, 396 (1959).
Neu-3T3:
Medio de Eagle modificado por Dulbecco, alta concentración de glucosa (10 Suero bovino fetal al 10% (FBS), glutamina, penicilina-estreptomicina).
SKBR3:
Roswell Park Memorial Institute 1640 W/GLU (FBS al 10%, GLU, PS) Moore, G. E., Gerner, R. E. and Franklin, H. A. A.M.A., 199, 516 (1967).
NHEK:
Medio de cultivo de queratinocitos, Clonetics Boyce, S.T. y Ham, R. G. In Vitro 17, 239 (Resumen nº 159) (1981).
Las células se sembraron a una densidad de 10.000 células/pocillo en placas de 96 pocillos en medio completo y se cultivaron hasta la fase logarítmica. En esta fase se sustituyó el medio completo con medio que contenía FBS al 0,5% (en el caso de células cultivadas en FBS al 10%) o con medio exento de factor de crecimiento epidérmico (EGF) (en el caso de células cultivadas en medio exento de suero). Tras una incubación durante toda la noche en medio bajo en suero (o exento de EGF), se añadieron los compuestos que se iban a evaluar y las células permanecieron en presencia de los compuestos durante 48 a 72 horas. Después se retiró el medio con el compuesto de prueba y se añadió medio completo. Las células se cultivaron durante 18 horas, seguido por incubación con [^{3}H]timidina (1 mCi/ml en medio con suero/EGF) durante 4 horas. Las células se lisaron en NaOH 0,5 M durante por lo menos 30 min a 37ºC y se analizó la radiactividad.
Los datos de inhibición de la proliferación celular se presentan más adelante en la TABLA 3. La CI_{50} es la concentración del compuesto de prueba necesaria para reducir en un 50% la cantidad de incorporación de [^{3}H]timidina. El % de inhibición del compuesto de prueba se determinó para al menos tres concentraciones diferentes, y el valor de CI_{50} se calculó a partir de la curva de respuesta a la dosis. El % de inhibición se calculó con la siguiente fórmula:
% de inhibición = 100-[CPM(fármaco)/CPM(testigo)] x 100
en la que CPM(fármaco) está en unidades de cuentas por minuto y es un número que expresa la cantidad [^{3}H]timidina incorporada en el ADN cuando las células se cultivan en presencia del compuesto de prueba, medida por recuento de centelleo líquido. CPM(testigo) está en unidades de cuentas por minuto y es un número que expresa la cantidad de [^{3}H]timidina incorporada en el ADN cuando las células se cultivan en ausencia del compuesto de prueba, medida por recuento de centelleo líquido.
TABLA 3 Inhibición de la proliferación de células neoplásicas medida por la incorporación de [^{3}H]-timidina (CI_{50})
20
Como ilustran los datos presentados en la TABLA 3, los compuestos de la presente invención son inhibidores eficaces de la proliferación de células neoplásicas y son, por tanto, útiles como agentes antineoplásicos.
Inhibición de la proliferación de células neoplásicas, medida por el número de células
Se sembraron líneas celulares tumorales humanas en placas de 96 pocillos (250 ml/pocillo, 1-6 x 10^{4} células/ml) en medio RPMI 1640, que contenía FBS (suero bovino fetal) al 5%. Veinticuatro horas después de la siembra, se añadieron los compuestos de prueba a cinco concentraciones en intervalos logarítmicos (0,01-100 mg/ml) o a concentraciones más bajas para los compuestos más potentes. Tras 48 horas de exposición a los compuestos de prueba, las células se fijaron con ácido tricloroacético y se tiñeron con sulforrodamina B, según los métodos de Skehan et. al, J. Natl. Canc. Inst., 1990, 82, 1107-1112 (1990). Tras lavar con ácido tricloroacético, el colorante unido se solubilizó en base Tris 10 mM y se determinó la densidad óptica utilizando un lector de placas. En las condiciones del ensayo, la densidad óptica es proporcional al número de células en el pocillo. Las CI_{50} (concentraciones que causan un 50% de inhibición de la proliferación celular) se determinaron a partir de las curvas de inhibición de la proliferación. Estos datos se muestran más adelante en las Tablas 4-8. Las líneas celulares se escogieron porque sobreexpresaban el factor de crecimiento epidérmico receptor (EGFR) (es decir, A431) o HER2/neu (SKBR3), o presentaban escasa expresión, o expresión nula, de estos receptores (SW620, LOX, MCF7). Los niveles de expresión de estos receptores se determinaron por métodos de tinción con anticuerpos, utilizando anticuerpos dirigidos contra EGFR o HER/neu, y resultaron similares a los datos publicados previamente (Lewis et al., Cancer Immunol. Immunother.,1993 37: 255-262). Puede obtenerse información adicional acerca de las líneas celulares utilizadas en estos procedimientos de prueba de la American Type Tissue Collection: Cell Lines and Hybridomas, 1994 Reference Guide, 8ª Edición. En las Tablas siguientes puede haber entradas separadas para el mismo compuesto; lo que indica que el compuesto se analizó más de una vez. En las tablas siguientes, si no se señalan valores de un compuesto para una línea celular determinada, se debe a que el compuesto no se analizó en dicha línea celular.
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TABLA 4 
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Inhibición de la proliferación de células neoplásicas, medida por el número de células (CI_{50} \mug/ml)
21
22 
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TABLA 5 
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Inhibición de la proliferación de células neoplásicas, medida por el número de células (CI_{50} \mug/ml) 
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(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA 6 
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Inhibición de la proliferación de células neoplásicas, medida por el número de células (CI_{50} \mug/ml) 
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26 
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TABLA 7 
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Inhibición de la proliferación de células neoplásicas, medida por el número de células (CI_{50} \mug/ml) 
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TABLA 8 
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Inhibición de la proliferación de células neoplásicas, medida por el número de células (CI_{50} \mug/ml) 
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300
TABLA 8 (Continuación)
30
310
TABLA 8 (Continuación)
31 
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Inhibición in vivo del crecimiento de tumores epidermoides humanos (A431)
Se evaluaron compuestos representativos de la presente invención (presentados más adelante) en un procedimiento estándar de análisis farmacológico in vivo que medía su capacidad para inhibir el crecimiento de tumores epidermoides humanos. Se cultivaron células de carcinoma epidermoide humano A-431 (American Type Culture Collection, Rockville, Maryland # CRL-155) in vitro como se ha descrito anteriormente. Se utilizaron ratones hembras BALB/c nu/nu (Charles River, Wilmington, MA) en este procedimiento estándar de análisis farmacológico in vivo. Se inyectó, por vía subcutánea, una unidad de 5 x 10^{6} células en ratones. Cuando los tumores alcanzaron una masa de entre 100 y 150 mg, los ratones se asignaron de forma aleatoria a grupos de tratamiento (día cero). Los ratones se trataron por vía intravenosa una vez al día en los días 1, 5 y 9; o en los días 1 a 10 tras la estadificación con dosis de 80, 40 ó 20 mg/kg/dosis del compuesto que se iba a evaluar, en Klucel al 0,2%. Los animales testigo no recibieron fármaco. Se determinó la masa del tumor cada 7 días [(longitud x anchura^{2})/2] durante 28 días tras la estadificación. El crecimiento relativo del tumor (media de la masa del tumor en los días 7, 14, 21 y 28, dividida por la media de la masa del tumor en el día cero) se determinó para cada grupo de tratamiento.
Cuando se evaluó en este procedimiento de prueba, el compuesto del Ejemplo 18 (80 mg/kg administrados en los días 1, 5 y 9) redujo el tamaño tumoral en un 29% en el día 7 y en un 45% (p <0,01) en el día 14. El crecimiento tumoral no se redujo, en comparación con el testigo, cuando los ratones tratados con el compuesto del Ejemplo 18 se evaluaron en los días 21 y 28.
Se evaluó de modo similar el compuesto del Ejemplo 47 para determinar su capacidad de inhibir el crecimiento de tumores epidermides humanos in vivo, utilizando el procedimiento estándar de análisis farmacológico descrito anteriormente. Los resultados obtenidos se presentan en la Tabla 9.
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TABLA 9 
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Inhibición in vivo del crecimiento de tumores epidermoides humanos (A431) en ratones por el compuesto del Ejemplo 47 
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32 
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a)
Fármacos administrados los días 1 a 20, por vía intravenosa, a excepción del testigo con placebo, que se administró por vía oral los días 1 a 10.
b)
Crecimiento relativo del tumor =\frac{\text{Medida de la masa tumoral en los dias 7, 14, 21, 28}}{\text{Medida de la masa tumoral en el día 0}}
c)
% de T/C =\frac{\text{Crecimiento relativo del tumor del grupo tratado}}{\text{Crecimiento relativo del tumor del grupo placebo}} X100
d)
Estadísticamente significativo (p <0,05) según la prueba de la t de Student.
Reducción significativa en el crecimiento relativo del tumor del grupo tratado, en comparación con el testigo con placebo.
e)
S/T = Núm. de supervivientes/ Núm. de tratados en el día +28 tras la estadificación del tumor.
Como se muestra en la Tabla 9, el compuesto del Ejemplo 47 inhibió el crecimiento tumoral; por ejemplo a 100 mg/kg (administrado por vía i.p. durante los días 1-10), el crecimiento tumoral se inhibió en un 66% en el día 7, en un 63% en el 14 y en un 14,49% en el día 21 y en un 57% en el día 28. La inhibición del crecimiento tumoral también pareció ser dependiente de la dosis.
Se evaluaron de modo similar los compuestos de los Ejemplos 203, 204, y 205 para determinar su capacidad de inhibir el crecimiento de tumores epidermides humanos in vivo, utilizando el procedimiento estándar de análisis farmacológico descrito anteriormente. Los resultados obtenidos se presentan en la Tabla 10.
(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA 10 
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Inhibición in vivo del crecimiento de tumores epidermides humanos (A431) en ratones por los compuestos de los Ejemplo 203, 204 y 205 
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33 
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a)
Todas las dosis 80 v.o. administradas los días 1 a 10. Todas las dosis 80 i.p. administradas los días 1, 5, 9.
b)
Crecimiento relativo del tumor =\frac{\text{Medida de la masa tumoral en los dias 7, 14, 21, 28}}{\text{Medida de la masa tumoral en el día 0}}
c)
% de T/C =\frac{\text{Crecimiento relativo del tumor del grupo tratado}}{\text{Crecimiento relativo del tumor del grupo placebo}} X100
d)
Análisis estadístico (prueba de la t de Student) del logaritmo del crecimiento relativo del tumor. Todos los datos presentaron una p =0,05, lo que indica una reducción estadísticamente significativa en el crecimiento relativo del tumor del grupo tratado, en comparación con el testigo con placebo.
e)
S/T = Núm. de supervivientes/ Núm. de tratados en el día +28 tras la estadificación del tumor.
Como se muestra en la tabla 10, los compuestos de los Ejemplos 203, 204, y 205 inhibieron de modo significativo el crecimiento tumoral en animales que habían sido tratados con cualquiera de los fármacos, en comparación con los animales que no recibieron ningún fármaco.
Se evaluaron de modo similar los compuestos de los Ejemplos 208, 216, y 217 para determinar su capacidad de inhibir el crecimiento de tumores epidermides humanos in vivo, utilizando el procedimiento estándar de análisis farmacológico descrito anteriormente. Los resultados obtenidos se presentan en la Tabla 11.
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TABLA 11 
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Inhibición in vivo del crecimiento de tumores epidermides humanos (A431) en ratones por los compuestos de los Ejemplo 208, 216 y 217 
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34 
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a)
Todos los compuestos administrados por vía i.p. se aplicaron los días 1, 5 y 9. Todos los compuestos administrados por v.o. se aplicaron los días 1 a 10.
b)
Crecimiento relativo del tumor =\frac{\text{Medida de la masa tumoral en los dias 7, 14, 21, 28}}{\text{Medida de la masa tumoral en el día 0}}
c)
% de T/C =\frac{\text{Crecimiento relativo del tumor del grupo tratado}}{\text{Crecimiento relativo del tumor del grupo placebo}} X100
d)
Análisis estadístico (prueba de la t de Student) del logaritmo del crecimiento relativo del tumor. Todos los datos presentaron una p < 0,05, lo que indica una reducción estadísticamente significativa en el crecimiento relativo del tumor del grupo tratado, en comparación con el testigo con placebo.
e)
S/T = Núm. de supervivientes/ Núm. de tratados en el día +28 tras la estadificación del tumor.
Como se muestra en la Tabla 11, los compuestos de los Ejemplos 208, 216 y 217 inhibieron de modo significativo el crecimiento tumoral en animales que habían sido tratados con cualquiera de los fármacos, en comparación con los animales que no recibieron ningún fármaco.
Inhibición de la quinasa de células epiteliales (ECK)
En este procedimiento estándar de análisis farmacológico, un sustrato peptídico biotinilado se inmoviliza primero en placas de microvaloración recubiertas de neutravidina. A continuación se añaden el fármaco de prueba, la quinasa de células epiteliales (ECK), Mg^{++}, vanadato de sodio (un inhibidor de la proteína-tirosina-fosfatasa) y un tampón apropiado para mantener el pH (7,2), a los pocillos de la placa de microvaloración que contiene el sustrato inmovilizado. Después se añade ATP para iniciar la fosforilación. Tras la incubación, se lavan las placas de ensayo con un tampón adecuado, dejando que permanezca el péptido fosforilado, que se expone a un anticuerpo monoclonal anti-fosfotirosina conjugado con peroxidasa de rábano (HRP). Las placas tratadas con anticuerpo se lavan otra vez y se cuantifica la actividad HRP en los pocillos, que refleja el grado de fosforilación del sustrato. Se utilizó este formato no radiactivo para identificar inhibidores de la actividad tirosina-quinasa de ECK, en el que CI_{50} es la concentración de fármaco que inhibe la fosforilación del sustrato en un 50%.
TABLA 12 Inhibición de la quinasa de células epiteliales (ECK)
35
TABLA 12 (Continuación)
36
Inhibición de la actividad del receptor que contiene el dominio de inserción de la quinasa (KDR; el dominio catalítico del receptor de VEGF)
En este procedimiento estándar de análisis farmacológico, se mezcla la proteína KDR, en presencia o ausencia de un compuesto inhibidor, con un sustrato peptídico que se va a fosforilar (un copolímero de ácido glutámico y tirosina, E:Y :: 4:1) y otros cofactores tales como Mg^{++} y vanadato de sodio (un inhibidor de la proteína-tirosina fosfatasa) en un tampón apropiado para mantener el pH (7,2). A continuación se añaden ATP y una marcador radiactivo (ATP marcado con P^{32} o con P^{33}), para iniciar la fosforilación. Tras la incubación, el fosfato radiactivo asociado a la fracción insoluble en ácido de la mezcla de ensayo se cuantifica, y refleja el grado de fosforilación del sustrato. Se utilizó este formato radiactivo para identificar inhibidores de la actividad tirosina-quinasa del KDR, en el que CI_{50} es la concentración de fármaco que inhibe la fosforilación del sustrato en un 50%.
TABLA 13 Inhibición de la actividad del receptor que contiene el dominio de inserción de la quinasa (KDR)
Ejemplo nº KDR CI_{50} (\muM) Ejemplo nº KDR CI_{50} (\muM)
9 >30 241 >30
18 >30 242 >30
49 >30 243 >30
760,7 244 >30
82 3 246 >10
840,3 248 10
850,3 249 >10
86 3 250 >10
87 3 275 >30
970,1 276 >30
12710 277 >30
1288 278 >30
145>30 279 >30
54>30 280 >30
16030 281 3
1763 282 2
1770,05 283 30
20810 284 30
20930 288 10
21630 290 10
21730 291 10
218>30 292 10
2290,2 293 10
232>30 294 6
233>30 295 10
234>30 305 30
238>30 307 30
239>30 308 30
240>30 319 0,5
Ensayo de la proteína-quinasa activada por mitógenos (MAPK)
Para evaluar inhibidores de la MAP-quinasa (proteína-quinasa activada por mitógenos) se utilizó una procedimiento estándar de análisis farmacológico acoplado de dos componentes, que mide la fosforilación de un residuo de serina/treonina en una secuencia apropiada del sustrato en presencia y ausencia de un posible inhibidor. Se utilizó primero la MEK 1 (MAPKK) para activar la ERK2 (MAPK) recombinante humana y la MAPK (ERK) activada se incubó con sustrato (péptido MBP o péptido MYC) en presencia de ATP, Mg^{+2} y ATP radiomarcado con ^{33}P. El péptido fosforilado se capturó en un filtro de fosfocelulosa P 81 (filtro de papel, o incluido en la placa de microvaloración), se lavó y se hizo el recuento con métodos de centelleo.
Los sustratos peptídicos utilizados en el ensayo son MBP, sustrato peptídico (APRTPGGRR) o sustrato Myc sintético (KKFELLPTPPLSPSRR\bullet5 TFA. Las enzimas recombinantes utilizadas se prepararon en forma de proteínas de fusión con GST de la ERK 2 humana y la MEK 1 humana. Las muestras de inhibidor se prepararon en forma de reservas 10 x en DMSO al 10% y se utilizó una parte alícuota apropiada para suministrar bien 10 \mug/ml para una dosis única de análisis, o una concentración final de 100, 10, 1 y 0,1 \muM, para obtener una curva de respuesta a la dosis. Las concentraciones finales de DMSO fueron menores o iguales a 1%.
La reacción se llevó a cabo de la siguiente manera, en tampón para la quinasa, tris 50 mM, pH 7,4, en un volumen de reacción de 50 \mul. Se añadió al tubo el volumen apropiado de tampón para la quinasa y la muestra de inhibidor. Se añadió la dilución apropiada de enzima, para proporcionar 2-5 \mug de MAPK (Erk) recombinante por tubo. El inhibidor se incubó con MAPK (Erk) durante 30 min a 0ºC. Se añadió Mek (MAPKK) recombinante (0,5-2,5 \mug) o Mek completamente activada (0,05-0,1 unidades), para activar la Erk, y se incubó durante 30 min a 30ºC. Después se añadieron el sustrato y gamma ^{33}P ATP, para obtener una concentración final de 0,5-1 mM de MBPP o 250-500 \muM de Myc; 0,2-0,5 Ci de gamma P 33 ATP/tubo, y una concentración final de ATP de 50 \muM. Las muestras se incubaron a 30ºC durante 30 minutos y la reacción se paró añadiendo 25 \mul de TCA al 10% enfriado con hielo. Tras enfriar las muestras en hielo durante 30 min, se transfirieron 20 \mul a un papel de filtro de fosfocelulosa P 81 o a un MTP apropiado con filtro P 81 incluido. Los papeles de filtro o MTP se lavaron 2 veces con un gran volumen de ácido acético al 1%, después 2 veces con agua. Los filtros o MTP se secaron brevemente al aire antes de la adición de líquido de centelleo, y las muestras se contaron en un contador de centelleo apropiado ajustado para leer el isótopo ^{33}P. Las muestras incluían un testigo positivo (enzima activada más sustrato); un testigo sin enzima; un testigo sin sustrato; muestras con diferentes concentraciones del posible inhibidor; y muestras con inhibidores de referencia (otros compuestos activos o inhibidores no específicos, tales como estaurosporina o K252 B).
Los datos en bruto se registraron como cpm. Los replicados de muestras se promediaron y se corrigieron con respecto a las cuentas de fondo. Las medias de los datos de cpm se tabularon por grupos y se calculó el % de inhibición por un compuesto de prueba según la fórmula (cpm corregidas del testigo-cpm corregidas de la muestra/ testigo) x 100 = % de inhibición. En el caso de análisis de varias concentraciones de inhibidor, los valores de CI_{50} (la concentración que proporciona el 50% de la inhibición) se determinaron gráficamente a partir de la curva de respuesta a la dosis para el % de inhibición, o mediante un programa de ordenador apropiado. En la Tabla siguiente puede haber entradas separadas para el mismo compuesto, que indican que el compuesto se evaluó en más de una ocasión.
TABLA 14 
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Ensayo de la proteína-quinasa activada por mitógenos (MAPK) 
\vskip1.000000\baselineskip
38
TABLA 14 (continuación)
380
39
TABLA 14 (continuación)
390
40
TABLA 14 (continuación)
400
Sobre la base de los resultados obtenidos con compuestos representativos de la presente invención, los compuestos de la presente invención son agentes antineoplásicos que son útiles en el tratamiento o la inhibición del crecimiento de neoplasias, o su erradicación. En particular, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento o la inhibición del crecimiento, o para la erradicación, de neoplasias que expresan EGFR, tales como las de mama, riñón, vejiga, boca, laringe, esófago, estómago, colon, ovario o pulmón. Además, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento o la inhibición del crecimiento, o para la erradicación, de neoplasias de la mama que expresan la proteína del receptor producida por el oncogén erbB2 (Her2).
Los compuestos de la presente invención pueden formularse solos o pueden combinarse con uno o más excipientes, aceptables desde el punto de vista farmacéutico, para su administración. Por ejemplo, disolventes, diluyentes y similares, y pueden administrarse por vía oral en formas tales como comprimidos, cápsulas, polvos dispersables, granulados o suspensiones que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0,05 a 5% de agente dispersante, jarabes que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 10 a 50% de azúcar, y elixires que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 20 a 50% de etanol, y similares; o por vía parenteral en forma de solución o suspensión inyectable estéril que contiene de aproximadamente 0,05 a 5% de agente dispersante en un medio isotónico. Dichas preparaciones farmacéuticas pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 90% del principio activo, combinado con el excipiente, más generalmente entre aproximadamente 5% y 60% en peso. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula 1 o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico constituyen un aspecto adicional de la presente invención.
La dosis concreta utilizada del principio activo puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, la forma de administración y la gravedad del trastorno que se va a tratar. Sin embargo, se obtienen, en general, resultados satisfactorios cuando los compuestos de la invención se administran en una dosis diaria de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal del animal, administrados opcionalmente en dosis divididas de dos a cuatro veces al día, o en forma de liberación sostenida. Para la mayoría de los grandes mamíferos, la dosis diaria total prevista es de aproximadamente 1 a 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 2 a 500 mg. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso interno comprenden de aproximadamente 0,5 a 1000 mg del compuesto activo mezclado a fondo con un excipiente sólido o líquido aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Esta pauta posológica puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, pueden administrarse varias dosis divididas cada día o puede reducirse la dosis proporcionalmente según lo requieran las necesidades de la situación terapéutica.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral, así como por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Los excipientes sólidos incluyen almidón, lactosa, fosfato dicálcico, celulosa microcristalina, sacarosa y caolín, mientras que los excipientes líquidos incluyen agua estéril, polietilenglicoles, tensioactivos no iónicos y aceites comestibles tales como aceites de maíz, de cacahuete y de sésamo, según convenga a la naturaleza del principio activo y a la forma particular de administración deseada. También pueden incluirse, ventajosamente, aditivos tradicionalmente empleados en la preparación de composiciones farmacéuticas, tales como saborizantes, colorantes, conservantes y antioxidantes, por ejemplo, vitamina E, ácido ascórbico, BHT y BHA.
Las composiciones farmacéuticas preferidas, desde el punto de vista de la facilidad de preparación y administración, son las composiciones sólidas, en particular los comprimidos y las cápsulas rellenadas con sólidos o líquidos. Es preferida la administración oral de los compuestos.
En algunos casos puede ser deseable administrar los compuestos directamente en las vías respiratorias en forma de aerosol.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse por vía parenteral o intraperitoneal. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos en forma de base libre o de sal farmacológicamente aceptable, pueden preparase en agua mezclada de forma adecuada con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también pueden preparase en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y utilización, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir la proliferación de microorganismos.
Las formas farmacéuticas aceptables para su uso en inyecciones incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser líquida, para que pueda administrarse fácilmente con jeringa. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento, y debe protegerse de la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El excipiente puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales.
Para el tratamiento del cáncer, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con otras sustancias antitumorales, o con radioterapia. Los tratamientos con otras sustancias, o con radioterapia, pueden administrarse al mismo tiempo o a diferentes tiempos del de la administración de los compuestos de la presente invención. Estas terapias combinadas pueden actuar de modo sinérgico y traducirse en un aumento de la eficacia. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en combinación con antimitóticos tales como taxol o vinblastina, agentes alquilantes tales como cis-platino o ciclofosamida, antimetabolitos tales como 5-fluorouracilo o hidroxiurea, agentes de intercalación entre las bases del ADN tales como adriamicina o bleomicina, inhibidores de la topoisomerasa tales como etopósido o camptotecina, y antiestrógenos tales como tamoxifeno.
A continuación se describe la preparación de ejemplos representativos de los compuestos de la presente invención.
Ejemplo 1 1,4-dihidro-7-metoxi-4-oxo-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 30,2 g (245,2 mmol) de 3-metoxianilina y 41,5 g (245,2 mmol) de (etoximetileno)cianoacetato de etilo se calentó en ausencia de disolvente hasta 140ºC durante 30 minutos. Al aceite resultante se le añadieron 1200 ml de Dowtherm. La solución se sometió a reflujo con agitación en atmósfera de nitrógeno durante 22 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y el sólido se recogió y se lavó con hexanos. El sólido se recristalizó en ácido acético, para dar 17 g de 1,4-dihidro-7-metoxi-4-oxo-3-quinolinacarbonitrilo: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 200,9.
Ejemplo 2 4-cloro-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 4,0 g (20 mmol) de 1,4-dihidro-7-metoxi-4-oxo-3-quinolinacarbonitrilo y 8,3 g (40 mmol) de pentacloruro de fósforo se calentó a 165ºC durante 3 horas. La mezcla se diluyó con hexanos y el sólido se recogió. El sólido se mezcló con salmuera y solución diluida de hidróxido de sodio y se extrajo varias veces con una mezcla de tetrahidrofurano y acetato de etilo. La solución se secó con sulfato de magnesio y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, para dar lugar a 3,7 g de 4-cloro-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo en forma de sólido blanco: espectro de masas (electronebulización, m/e):M+H 218,9.
Ejemplo 3 4-[(3-bromofenil)amino]-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Una solución de 2,97 g (13,6 mmol) de 4-cloro-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo y 4,67 g (27,2 mmol) de 3-bromoanilina en 76 ml de metoxietanol se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. La solución se enfrió y se diluyó con éter. El sólido se recogió y se lavó con éter. El sólido se agitó con una mezcla caliente de acetato de etilo y solución de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y el residuo se recristalizó en una mezcla de cloroformo-acetato de etilo, para dar lugar a 1,6 g de 4-[(3-bromofenil)amino]-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo en forma de sólido blanco: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 354,1, 356,1.
Ejemplo 4 14-dihidro-7-metoxi-6-nitro-4-oxo-3-quinolinacarbonitrilo
A una suspensión de 10 g (49,6 mmol) de 1,4-dihidro-7-metoxi-4-oxo-3-quinolinacarbonitrilo en 160 ml de anhídrido trifluoroacético se le añadieron 6 g (74,9 mmol) de nitrato de amonio durante un período de 3 horas. La mezcla se agitó otras dos horas. Se eliminó el exceso de anhídrido a baja presión a 45ºC. El residuo se agitó con 500 ml de agua. El sólido se recogió y se lavó con agua. El sólido se disolvió en 1000 ml de ácido acético hirviendo y la solución se trató con carbón descolorante. La mezcla se filtró y se concentró hasta un volumen de 300 ml. El enfriamiento dio lugar a un sólido, que se recogió, para dar lugar a 5,4 g de 1,4-dihidro-7-metoxi-6-nitro-4-oxo-3-quinolinacarbonitrilo en forma de sólido de color marrón: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 246.
Ejemplo 5 4-cloro-7-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 5,3 g (21,6 mmol) de 1,4-dihidro-7-metoxi-6-nitro-4-oxo-3-quinolinacarbonitrilo y 9 g (43,2 mmol) de pentacloruro de fósforo se calentó a 165ºC durante 2 horas. La mezcla se diluyó con hexanos y el sólido se recogió. El sólido se disolvió en 700 ml de acetato de etilo y se lavó con solución diluida fría de hidróxido de sodio. La solución se secó con sulfato de magnesio y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, para dar lugar a 5,2 g de 4-cloro-7-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, en forma de sólido de color canela.
Ejemplo 6 4-[(3-bromofenil)amino]-7-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
Una solución de 5,2 g (19,7 mmol) de 4-cloro-7-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo y 3,7 g (21,7 mmol) de 3-bromoanilina en 130 ml de metoxietanol se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en solución diluida de bicarbonato de sodio. El sólido se recogió y se lavó con agua y se secó con aire. El sólido se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con cloroformo-acetato de etilo 9:1. El disolvente se eliminó de las fracciones del producto, para dar lugar a 1,2 g de 4-[(bromofenil)amino]-7-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, en forma de sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 399,0, 402,0.
Ejemplo 7 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 2,05 g (5,1 mmol) de 4-[(3-bromofenil)amino]-7-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 1,37 g (25,7 mmol) de cloruro de amonio, y 0,86 g (15,4 mmol) de hierro en polvo se agitó en condiciones de reflujo en 26 ml de agua y 26 ml de metanol, durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y la mezcla caliente se filtró. La capa orgánica se separó del filtrado y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y el residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con mezclas de cloroformo y acetato de etilo. Las fracciones del producto se combinaron, para dar 1,3 g de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo, en forma de sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 369,1, 371,1.
Ejemplo 8 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-7-metoxi-6-quinolinil]-2-butinamida
A una solución de 1,44 g (17,14 mmol) de ácido 2-butinoico y 2,26 g (16,5 mmol) de cloroformato de isobutilo en 30 ml de tetrahidrofurano a 0ºC, con agitación, se le añadieron 3,1 g (3,4 mmol) de N-metilmorfolina. Esta solución del anhídrido mixto se añadió a una solución agitada de 1,13 g (3,06 mmol) de 6-amino-4-[(bromofenil)amino]-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo en 30 ml de tetrahidrofurano en tres porciones durante un período de 24 horas. El disolvente se eliminó. El residuo se agitó con solución diluida de bicarbonato de sodio. El sólido se recogió y se lavó con agua y éter, y se recristalizó en 1-butanol. El sólido resultante se recogió en tetrahidrofurano caliente y se filtró a través de gel de sílice. El filtrado se concentró y se diluyó con hexanos, para dar 0,71 g de N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-7-metoxi-6-quinolinil]-2-butinamida, en forma de polvo amarillo: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 437,1,438,1.
Ejemplo 9 N-[4-[(3-bromofenilamino]-3-ciano-7-metoxi-6-quinolinil]-2-propenamida
A una solución de 1,5 g (4,06 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo y 0,45 ml de N-metilmorfolina en 30 ml de tetrahidrofurano se le añadieron, a 0ºC en atmósfera de nitrógeno, con agitación, 0,42 g (4,7 mmol) de cloruro de acriloílo durante un período de 15 minutos. Después de 1 hora a 0ºC, la solución se diluyó con 200 ml de acetato de etilo. La mezcla se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado y después se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó. El residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con mezclas de cloroformo-acetato de etilo, para dar 0,5 g del compuesto del título, en forma de sólido en polvo de color amarillo claro: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 423,1, 425,1.
Ejemplo 10 Éster etílico del ácido 2-ciano-3-(4-nitrofenilamino)acrílico
Se mezclaron 4-nitroanilina (60,0 g, 0,435 mol) y (etoximetileno)cianoacetato de etilo (73,5 g, 0,435 mol) mecánicamente en un matraz. La mezcla se calentó a 100ºC durante 0,5 h, después de haberse fundido y resolidificado. Una porción de 114 g del producto crudo se recristalizó en dimetilformamida, para dar 44,2 g de cristales amarillos; p.f. 227-228,5ºC.
Ejemplo 11 1,4-dihidroquinolina-6-nitro-4-oxo-3-carbonitrilo
Una suspensión espesa de 25,0 g (95,8 mmol) del éster etílico del ácido 2-ciano-3-(4-nitrofenilamino)acrílico en 1,0 l de Dowtherm A se calentó a 260ºC en atmósfera de nitrógeno durante 12,5 h. La reacción enfriada se vertió en 1,5 l de hexano. El producto se recogió, se lavó con hexano y etanol caliente y se secó en vacío. Se obtuvieron 18,7 g de un sólido de color marrón. Se obtuvo una muestra analítica mediante recristalización en dimetilformamida/etanol: espectro de masas (electronebulización,m/e): M+H 216.
Ejemplo 12 4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 31,3 g (0,147 mol) de 6-nitro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo y 160 ml de oxicloruro de fósforo se sometió a reflujo durante 5,5 h. El oxicloruro de fósforo se eliminó en vacío y el residuo se vertió en hielo y se neutralizó con bicarbonato de sodio. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó en vacío (50ºC). Se obtuvieron 33,5 g de un sólido de color canela; sólido: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 234.
Ejemplo 13 4-[(3-bromofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 17,0 g (73,1 mmol) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo y 15,1 g (87,7 mmol) de 3-bromoanilina en 425 ml de etanol se sometió a reflujo durante 5 h. Se añadió bicarbonato de sodio saturado y después se eliminó todo el material volátil en vacío. Se formó una suspensión espesa del residuo con hexano y el producto se recogió y se lavó con hexano. El producto crudo se lavó con agua y se secó en vacío (60ºC). Se obtuvieron 22,5 g de un sólido amarillo. Se obtuvo una muestra analítica mediante recristalización en acetato de etilo; p.f. 258-259ºC.
Ejemplo 14 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 4,00 g (10,8 mmol) de 4-[(3-bromofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo y 12,2 g (54,2 mmol) de SnCl_{2} dihidrato en 160 ml de etanol se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 1,3 h. Tras enfriar hasta 25ºC, se añadieron agua con hielo y bicarbonato de sodio y la mezcla se agitó durante 2 h. La extracción con cloroformo, el tratamiento con Darco, el secado (sulfato de magnesio) y la eliminación del disolvente dieron lugar a 3,9 g de cristales de color marrón: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 339.
Ejemplo 15 N-[4-[(3-bromofenilamino]-3-ciano-6-quinolinil]-2-butinamida
Se añadieron cloroformato de isobutilo (0,788 g, 5,75 mmol) y N-metilmorfolina (0,58 1 g, 5,75 mmol) a una solución, enfriada con hielo, de 0,485 g (5,75 mmol) de ácido 2-butinoico en 20 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar durante 10 min, se añadió una solución de 1,50 g (4,42 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 10 ml de tetrahidrofurano y la mezcla se agitó durante toda la noche a 25ºC. Después se añadió un segundo equivalente del anhídrido mixto preformado. Después de 6 h, la reacción se vertió en bicarbonato de sodio saturado y salmuera. El producto se recogió y se lavó con acetato de etilo caliente y etanol, y se secó en vacío, para dar 0,638 g de un sólido amarillo; p.f. 283-285ºC (descompuesto).
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Ejemplo 16 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]acetamida
Se añadieron trietilamina (0,359 g, 3,55 mmol) y cloruro de acetilo (0,277 mg, 3,55 mmol) a una solución, enfriada con hielo, de 1,00 g (2,96 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 8 ml de cloruro de metileno y 6 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar durante toda la noche a 25ºC, el material volátil se eliminó y se formó una suspensión espesa del residuo con agua, y se recogió. La recristalización en etanol dio lugar a 0,543 g de un sólido de color marrón; p.f. 258-261ºC (descompuesto).
Ejemplo 17 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]butanamida
Se añadieron trietilamina (0,359 g, 3,55 mmol) y cloruro de butirilo (0,380 g, 3,55 mmol) a una solución, enfriada con hielo, de 1,00 g (2,96 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 12 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar durante toda la noche a 25ºC, el material volátil se eliminó y se formó una suspensión espesa del residuo con agua, y se recogió. El residuo se lavó con metanol hirviendo y se secó en vacío, para dar 0,773 g de polvo de color marrón; p.f. 276-277ºC (descompuesto).
Ejemplo 18 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-2-propenamida
Se añadieron trietilamina (0,359 g, 3,55 mmol) y cloruro de acriloílo (0,321 g, 3,55 mmol) a una solución, enfriada con hielo, de 1,00 g (2,96 mmol) de 6-amino-4-[(3bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 12 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar durante toda la noche a 25ºC, el material volátil se eliminó y se formó una suspensión espesa del residuo con agua, y se recogió. La recristalización en etanol dio lugar a 0,580 g de un sólido de color marrón: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 393, 395.
Ejemplo 19 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-2-cloroacetamida
Se añadieron trietilamina (0,359 g, 3,55 mmol) y cloruro de cloroacetilo (0,402 g, 3,55 mmol) a una solución, enfriada con hielo, de 1,00 g (2,96 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 12 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar durante toda la noche a 25ºC, el material volátil se eliminó y se formó una suspensión espesa del residuo en agua, y se recogió. La recristalización en metanol dio lugar a 0,540 g de un sólido de color canela: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 415, 417.
Ejemplo 20 4-[(3,4-dibromofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 6,20 g (26,6 mmol) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo y 8,00 g (31,9 mmol) de 3,4-dibromoanilina en 160 ml de etanol se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 5 h. Se le añadió bicarbonato de sodio saturado y el material volátil se eliminó. Se formó una suspensión espesa del residuo con hexano, se recogió, se lavó con hexano y agua, y se secó. El material insoluble se extrajo repetidamente con acetato de etilo hirviendo y la solución se filtró después a través de gel de sílice. El disolvente se eliminó, para dar 3,80 g de un sólido verde: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 449.
Ejemplo 21 6-amino-4-[(3,4-dibromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 4,90 g (10,9 mmol) de 4-[(3,4-dibromofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo y 12,4 g (54,7 mmol) de SnCl_{2} dihidrato en 200 ml de etanol se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 1,5 h. Tras enfriar hasta 25ºC, la reacción se diluyó con agua con hielo, se neutralizó con bicarbonato de sodio y se agitó durante 2 h. Después, esta solución se extrajo con cloroformo, se trató con Darco, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. Después del secado en vacío (40ºC), se obtuvieron 1,25 g de un sólido de color marrón: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 417, 419, 421.
Ejemplo 22 N-[4-[(3,4-dibromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-2-butinamida
Se añadieron cloroformato de isobutilo (0,984 g,7,18 mmol) y N-metilmorfolina (0,725 g, 7,18 mmol) a una solución, enfriada con hielo, de 0,604 g (7,18 mmol) de ácido 2-butinoico en 25 ml de tetrahidrofurano. Después de 10 min, se añadió, gota a gota, una solución de 1,20 g (2,87 mmol) de 6-amino-4-[(3,4-dibromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 12 ml de tetrahidrofurano. Tras agitar durante toda la noche a 25ºC, el material volátil se eliminó y se formó una suspensión espesa del residuo con agua, y se filtró. El producto crudo se lavó con EtOAC hirviendo y etanol, y se secó en vacío (50ºC), para dar 0,651 g de un sólido de color marrón: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 485.
Ejemplo 23 6-nitro-4-[(3-trifluorometilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 10,6 g (45,7 mmol) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo y 8,82 g (54,8 mmol) de 3-(trifluoro-
metil)anilina en 270 ml de etanol se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 5 h. La reacción se diluyó con etanol, se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado y se evaporó. Se formó una suspensión espesa del residuo con hexano, se recogió, se lavó con hexano y agua, y se secó en vacío (60ºC), para dar 10,9 g de un sólido amarillo. Una muestra de 2,00 g se recristalizó en etanol, para dar 1,20 g de un sólido amarillo brillante; p.f. 260-261ºC.
Ejemplo 24 6-amino-4-[(3-trifluorometilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
Una suspensión espesa de 6,00 g (16,8 mmol) de 6-nitro-4-[(3-trifluorometilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo y 18,9 g (83,3 mmol) de SnCl_{2} dihidrato en 240 ml de etanol se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Después de enfriar hasta 25ºC, la reacción se diluyó con agua con hielo, se neutralizó con bicarbonato de sodio y se agitó durante 2 h. El producto se extrajo con cloroformo, se trató con Darco, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. El residuo se filtró a través de gel de sílice (metanol al 10% en cloroformo), se evaporó y se secó en vacío (40ºC), para dar 4,87 g de un sólido de color marrón: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 329.
Ejemplo 25 N-[4-[(3-trifluorometilfenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-2-butinamida
Se añadieron cloroformato de isobutilo (1,56 g, 11,4 mmol) y N-metilmorfolina (1,15 g, 11,4 mmol) a una solución, enfriada con hielo, de 0,961 g (11,4 mmol) de ácido 2-butinoico en 40 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar durante 10 min, se añadió, gota a gota, una solución de 1,50 g (4,57 mmol) de 6-amino-4-[(3-trifluorometilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 12 ml de tetrahidrofurano. Tras agitar a 25ºC durante toda la noche, el material volátil se eliminó y se formó una suspensión espesa del residuo con agua, y se filtró. El producto crudo se lavó 3 veces con pequeñas porciones de acetato de etilo caliente y después se secó en vacío (45ºC), para dar 0,831 g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 395.
Ejemplo 26 3-carbetoxi-4-hidroxi-6,7-dimetoxiquinolina
Una mezcla de 30,6 g de 4-aminoveratrol y 43,2 g de etoximetilenomalonato de dietilo se calentó a 100ºC durante 2 h y a 165ºC durante 0,75 h. El intermediario así obtenido se disolvió en 600 ml de éter difenílico y la solución resultante se calentó a la temperatura de reflujo durante 2 h, se enfrió y se diluyó con hexano. El sólido resultante se filtró, se lavó con hexano, seguido por éter, y se secó, para dar el compuesto del título en forma de sólido de color marrón, p.f. 275-285ºC.
Ejemplo 27 3-carbetoxi-4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina
Una mezcla de 28,8 g de 3-carbetoxi-4-hidroxi-6,7-dimetoxiquinolina y 16,6 ml de oxicloruro de fósforo se agitó a 110ºC durante 30 min, se enfrió hasta 0ºC y se trató con una mezcla de hielo e hidróxido de amonio. El sólido gris resultante se filtró, se lavó con agua y éter, y se secó, p.f. 147-150ºC.
Ejemplo 28 Éster etílico del ácido 4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarboxílico
Una mezcla de 14,8 g de 3-carbetoxi-4-cloro-6,7-dimetoxilquinolina, 9,46 g de 3-bromoanilina, 4,05 ml de piridina y 150 ml de etanol se sometió a reflujo durante 30 min, se evaporó para eliminar el etanol, y se repartió entre diclorometano-bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se recristalizó en etanol, para dar un sólido blanco, p.f. 155-158ºC.
Ejemplo 29 Ácido 4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarboxílico
Una mezcla de 13 g del éster etílico del ácido 4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarboxílico, 15 ml de hidróxido de sodio 10 N y 300 ml de etanol se sometió a reflujo durante 2 h. Tras evaporar la mayor parte del etanol, el residuo se diluyó con agua y se acidificó con dihidrogenofosfato de sodio hasta pH 7. El sólido blanco resultante se filtró, se lavó con agua, y se secó, p.f. 282-285ºC.
Ejemplo 30 4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarboxamida
Una mezcla de 4,03 g de ácido 4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarboxílico, 3,24 g de carbonildiimiazol y 100 ml de dimetilformamida se calentó a 55 durante 30 min, se enfrió hasta 0ºC y se saturó con amoníaco gaseoso. Tras calentar hasta 25, la solución resultante se agitó durante 45 min, se calentó a 50, y se evaporó para eliminar la dimetilformamida. El residuo se agitó con agua, y el sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. La recristalización en acetona dio lugar a un sólido gris, p.f. 239-242ºC.
Ejemplo 31 4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
A una mezcla agitada de 3,02 g de 4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarboxamida, 2,43 ml de piridina y 22,5 ml de diclorometano a 0ºC se le añadieron 3,18 ml de anhídrido trifluoroacético durante 3 min. La mezcla de reacción se calentó hasta 25ºC, se agitó durante 60 min y se concentró. El residuo se disolvió en 38 ml de metanol. La solución resultante se trató con 15 ml de NaOH 5 N a 25ºC. Después de 5 min, la solución se acidificó con dióxido de carbono y se evaporó hasta quedar exenta de metanol. El residuo se repartió entre diclorometano-agua. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó, para dar un sólido blanco. La recristalización en acetato de etilo-hexano dio lugar a p.f. 224-228ºC.
Ejemplo 32 2-ciano-3-(3,4-dimetoxifenilamino)acrilato de etilo
Una mezcla de 7,66 g de 4-aminoveratrol, 8,49 g de etoximetilenocianoacetato de etilo y 20 ml de tolueno se calentó a 100ºC durante 90 min. El tolueno se evaporó, para dar un sólido, p.f. 150-155ºC.
Ejemplo 33 1,4-dihidro-6,7-dimetoxi-4-oxo-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 40 g de 2-ciano-3-(3,4-dimetoxifenilamino)acrilato de etilo y 1,2 l de Dowtherm A se sometió a reflujo durante 10 h, se enfrió y se diluyó con hexano. El sólido resultante se filtró, se lavó con hexano, seguido por diclorometano, y se secó; p.f. 330-350ºC (descompuesto).
Ejemplo 34 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla agitada de 20 g de 1,4-dihidro-6,7-dimetoxi-4-oxo-3-quinolinacarbonitrilo y 87 ml de oxicloruro de fósforo se sometió a reflujo durante 2 h, se enfrió y se evaporó hasta quedar exenta de material volátil. El residuo se agitó a 0ºC con diclorometano-agua mientras se añadía carbonato de sodio sólido hasta que la capa acuosa alcanzó pH 8. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó y se concentró. La recristalización en diclorometano dio lugar a un sólido, p.f. 220-223ºC.
Ejemplo 35 4-[(3-fluorofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 1,00 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,89 g de 3-fluoroanilina, 0,32 ml de piridina y 12 ml de etoxietanol se agitó a la temperatura de reflujo durante 4 h. La mezcla se enfrió y se repartió entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó. El residuo se recristalizó en acetato de etilo, para dar un sólido, p.f. 226-230ºC.
Ejemplo 36 2-(dimetilaminometilenoamino)benzoato de metilo
A una solución agitada de 7,56 g de antranilato de metilo en 50 ml de dimetilformamida a 0ºC se le añadieron 5,6 ml de oxicloruro de fósforo durante 15 min. La mezcla se calentó a 55 durante 45 min, se enfrió hasta 0, y se diluyó con diclorometano. La mezcla se alcalinizó a 0ºC añadiendo lentamente NaOH 1 N frío hasta pH 9. La capa de diclorometano se separó, se lavó con agua, se secó y se concentró hasta obtener un aceite.
Ejemplo 37 1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla agitada de 1,03 g de 2-(dimetilaminometilenoamino)benzoato de metilo, 0,54 g de metóxido de sodio, 1,04 ml de acetonitrilo y 10 ml de tolueno se sometió a reflujo durante 18 h. La mezcla se enfrió, se trató con agua y se ajustó a pH 3 añadiendo HCl diluido. El sólido resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, se secó y se evaporó. El residuo se recristalizó en etanol, para dar un sólido, p.f. 290-300ºC.
Ejemplo 38 4-(ciclohexiamino)-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Una solución de 1,24 g (5 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo 1,14 ml (0,99 g; 10 mmol) de ciclohexilamina y 0,4 ml (0,39 g) de piridina en 10 ml de metil-Cellosolve se sometió a reflujo en un baño de aceite a 148ºC durante 3 horas. La reacción se vertió en 25 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado y el sólido resultante se filtró. Este sólido se disolvió en cloruro de metileno y la solución se hizo pasar a través de Magnesol. Se añadieron hexanos al filtrado, y esta solución se evaporó en una placa calefactora hasta que se formaron cristales. El enfriamiento dio lugar a 1,54 g de (ciclohexilamino)-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, que fundía a 193-195ºC: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 312,1.
Ejemplo 39 4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-dihidroxi-3-quinolinacarbonitrilo
Se mezclaron a conciencia 5,11 g de 4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo y 30,74 g de clorhidrato de piridina y después se calentaron en atmósfera de nitrógeno a 207ºC durante una hora. Tras enfriar, la reacción se trató con aproximadamente 100 ml de agua y el sólido se filtró. Este sólido se digirió con metil-Cellosolve y se lavó con éter, para dar 3,00 g de 4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-dihidroxi-3-quinolinacarbonitrilo: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 356, 358.
Ejemplo 40 8-[(3-bromofenil)amino]-[1,3]-dioxolo[4,5-g]quinolina-7-carbonitrilo
Una mezcla de 2, 17 g (6,09 mmol) de 4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-dihidroxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,59 ml (1,18 g; 9,14 mmol) de bromoclorometano y 2,98 g (9,14 mmol) de carbonato de cesio en 20 ml de N,N-dimetilformamida se calentó y se agitó durante 2 horas en un baño de aceite a 111ºC. La reacción se vertió en 75 ml de agua y se extrajo con cuatro porciones de 50 ml de cloruro de metileno. Los extractos combinados de cloruro de metileno se lavaron con varias porciones de agua. Esta solución se transformó en un aceite en vacío, y se disolvió en acetato de etilo. Esta solución se lavó repetidamente con agua, después con salmuera. La solución se secó con sulfato de magnesio anhidro y se transformó en un sólido en vacío, para dar 0,95 g de 8-[(bromofenil)amino]-[1,3]-dioxolo[4,5-g]quinolina-7-carbonitrilo, p.f. 201-205ºC: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 368,1, 370,1.
Ejemplo 41 4-[(3-clorofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 0,5 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,51 g de 3-cloroanilina, 0,16 ml de piridina y 6 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno, a la temperatura de reflujo durante 6 h. La mezcla se enfrió y se repartió entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó. El residuo se recristalizó en acetato de etilo-hexanos, para dar 0,37 g de 4-[(3-clorofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en forma de sólido, p.f. 214-217ºC.
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Ejemplo 42 4-[(3-trifluorometilfenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 1,24 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 1,61 g de 3-trifluorometilanilina, 0,4 ml de piridina y 15 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 5 h. La mezcla se enfrió y se repartió entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó. El residuo se recristalizó en acetato de etilo-hexanos, para dar 1,34 g de 4-[(3-trifluorometilfenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en forma de sólido, p.f. 190-193ºC.
Ejemplo 43 4-[(3,4-dimetoxifenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 1,0 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 1,22 g de 3,4-dimetoxianilina, 0,32 ml de piridina y 12 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 5 h. La mezcla se enfrió y se repartió entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó. El residuo se recristalizó en acetato de etilo, para dar 0,96 g de 4-[(3,4-dimetoxifenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en forma de sólido, p.f. 230-240ºC.
Ejemplo 44 4-[(metilfenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 0,86 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,86 g de N-metilanilina, 0,32 ml de piridina y 12 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió y se repartió entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó. El residuo se recristalizó en acetato de etilo-hexanos, para dar 0,54 g de 4-[(metilfenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en forma de sólido, p.f. 137-141ºC.
Ejemplo 45 4-[(3-cianofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 0,5 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,47 g de 3-aminobenzonitrilo, 0,16 ml de piridina y 12 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 22 h. La mezcla se enfrió y se repartió entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó. El residuo se recristalizó en acetato de etilo-hexanos, para dar 0,59 g de 4-[(3-cianofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en forma de sólido, p.f. 285-288ºC.
Ejemplo 46 4-[(4-fluorofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 0,5 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,44 g de 4-fluoroanilina, 0,16 ml de piridina y 6 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 4 h. La mezcla se enfrió y se repartió entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó. El residuo se recristalizó en acetato de etilo, para dar 0,59 g de 4-[(4-fluorofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en forma de sólido, p.f. 282-285ºC.
Ejemplo 47 4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 0,36 g de 4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-dihidroxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,32 ml de yoduro de etilo y 0,55 g de carbonato de potasio en 4 ml de dimetilsulfóxido se agitó durante 3 horas en un baño de aceite, con calentamiento. La mayor parte del disolvente se eliminó a baja presión. La mezcla se mezcló con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó, para dar 0,23 g de 4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo, que, tras la recristalización en acetato de etilo, dio lugar a p.f. = 173-175ºC.
Ejemplo 48 4-[(3-(hidroximetil)fenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 1,0 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,98 g de alcohol 3-aminobencílico, 0,32 ml de piridina y 12 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 3 h. La mezcla se enfrió y se repartió entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó. El residuo se lavó con metanol caliente, para dar 1,16 g de 4-[(3-(hidroximetil)fenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en forma de sólido, p.f. 250-255ºC.
Ejemplo 49 4-(3-bromofenoxi)-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 0,16 g de KOH al 88% y 1,73 g de 3-bromofenol a 50ºC se trató con 0,50 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo. La mezcla resultante se calentó hasta 170ºC durante 30 min, se enfrió y se trató a 0ºC con 40 ml de NaOH 0,1 N. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se disolvió en cloruro de metileno. La solución se lavó con 0,5 N NaOH y agua, se secó y se concentró. El sólido resultante se recristalizó en cloruro de metileno-hexano, para dar 4-(3-bromofenoxi)-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, en forma de sólido blanco, p.f. 187-190ºC.
Ejemplo 50 4-[(4-bromofenil)sulfanil]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
A 1,89 g de 4-bromotiofenol a 25 en atmósfera de argón se le añadieron 0,16 g de KOH al 88%. La mezcla resultante se calentó a 85ºC durante 15 minutos, se trató con 0,50 g de cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo y se calentó a 140ºC durante 1 hora y a 160ºC durante 15 minutos. La mezcla se enfrió y se agitó a 0ºC con 40 ml de NaOH 0,1 N. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se disolvió en cloruro de metileno. La solución se lavó con NaOH 0,2 N y agua, se secó y se concentró. El residuo resultante se recristalizó en acetato de etilo, para dar 4-[(3-bromofenil)sulfanil]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, en forma de un sólido blancuzco, p.f. 173-175ºC.
Ejemplo 51 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-3(E)-cloro-2-propenamida
y
Ejemplo 52 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-3(Z)-cloro-2-propenamida
Una mezcla de 3 g (28,2 mmol) de ácido cis-3-cloroacrílico y 3,3 ml (37,5 mmol) de cloruro de oxalilo en 30 ml de cloruro de metileno que contenía una gota de dimetilformamida se agitó durante 2,5 horas. El disolvente se eliminó, para dar el cloruro de ácido en forma de mezcla de isómeros cis y trans. A una solución de 0,5 g (1,5 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo y 0,24 g (1,8 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 5 ml de tetrahidrofurano se le añadieron, a 0ºC en atmósfera de nitrógeno, con agitación, 0,21 g (1,7 mmol) de una mezcla de isómeros de cloruro de 3-cloroacriloílo durante un período de 4 minutos. Después de 40 min a 0ºC, la solución se diluyó con éter. El sólido se recogió y se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano y acetato de etilo. La mezcla se lavó con salmuera y después se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó. El residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con cloroformo-acetato de etilo. Se obtuvieron dos productos. El producto menos polar es la N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-3(E)-cloro-2-propenamida: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 424,9, 427,0. El producto más polar es la N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-3(Z)-cloro-2-propenamida: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 425,0, 427,0.
Ejemplo 53 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-2-metil-2-propenamida
A una solución de 0,5 g (1,48 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo y 0,194 g (1,92 mmol) de trietilamina en 6 ml de tetrahidrofurano se le añadieron, a 0ºC en atmósfera de nitrógeno, con agitación, 0,21 g (1,92 mmol) de cloruro de 2-metilacriloílo durante un período de 10 minutos. La solución se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se vertió en agua. El sólido se recogió y se secó con aire. El sólido se lavó con acetato de etilo hirviendo y se secó con aire, para dar lugar a 0,32 g de N-[4 [(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-2-metil-2-propenamida; espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 407, 409.
Ejemplo 54 N-[4-[(3,4-dibromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-2-propenamida
A una solución de 0,75 g (1,79 mmol) de 6-amino-4-[(3,4-dibromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo y 0,22 g (2,15 mmol) de trietilamina en 10 ml de tetrahidrofurano se le añadieron, gota a gota, 0,195 g (2,15 mmol) de cloruro de acriloílo. Tras agitar durante toda la noche a 25ºC, el material volátil se eliminó y se formó una suspensión espesa del residuo en agua y el sólido se recogió. El producto crudo se lavó con acetato de etilo hirviendo y se secó en vacío (50ºC), para dar 0,609 g de un sólido de color marrón: espectro de masas de alta resolución (m/e): 470,9457.
Ejemplo 55 N-[4-[(5-bromo-3-piridinil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 249 mg (1 mmol) de 3-ciano-4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina, 346 mg (2 mmol) de 3-amino-5-bromopiridina y 20 mg (aproximadamente 0,1 mmol) de ácido p-toluenosulfónico monohidrato en 5 ml de 2-metoxietanol se agitó y se sometió a reflujo en un baño de aceite a 153ºC durante 7 horas. Tras enfriar durante toda la noche hasta la temperatura ambiente, el sólido se filtró y se lavó con etanol, después con éter, para dar 287 mg (74,5%) de N-[4-[(5-bromo-3-piridinil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, que se fundió a 272-275ºC; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H = 384,9, 386,8.
Ejemplo 56 4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-bis(metoximetoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 0,36 g de 4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-dihidroxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,30 ml de éter 2-clorometilmetílico y 0,55 g de carbonato de potasio en 4 ml de dimetilformamida se agitó durante 6 horas a 0ºC. La mayor parte del disolvente se eliminó a baja presión. La mezcla se mezcló con acetato de etilo y agua y el pH se ajustó a 8 con ácido clorhídrico diluido. La capa orgánica se lavó con agua y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó, para dar 4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-bis(metoximetoxi)-3-quinolinacarbonitrilo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 356, 358.
Ejemplo 57 N-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-hidroxi-2-butinamida
Se añadieron cloroformato de isobutilo (0,214 g, 1,57 mmol) y N-metilmorfolina (0,190 g, 1,88 mmol) a una solución, enfriada con hielo, de 0,336 g (1,57 mmol) de ácido 4-(ter-butildimetilsilaniloxi)-2-butinoico en 15 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar durante 30 min, se transfirió a otro embudo taponado con lana de vidrio y se añadió, gota a gota, a una solución de 0,4 g (1,18 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 3 ml de tetrahidrofurano y 1,5 ml de piridina. La mezcla se agitó a 25ºC durante 1 h. La solución de reacción se vertió en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. El producto se recogió y se purificó por cromatografía rápida en columna (acetato de etilo al 60% en hexano), para dar 0,220 g de N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-(ter-butildimetilsilaniloxi)-2-butinamida, en forma de sólido amarillo (35%); EM con electronebulización m/z 535,1 (M+H^{+}); p.f. ºC (descompuesto).
Se disolvió N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-(ter-butildimetilsilaniloxi)-2-butinamida (0,120 g, 0,224 mmol) en una solución de 25 ml (ácido acético:tetrahidrofurano:agua = 3:1:1) y se agitó durante toda la noche a 25ºC. La reacción se vertió en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. El producto se recogió, se lavó con acetato de etilo y se secó en vacío, para dar 0,085 g de un sólido amarillo (90%); EM con electronebulización m/z 421,2 (M+H^{+}); p.f. 253-254ºC.
Ejemplo 58 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-morfolino-2-butinamida
Se añadieron cloroformato de isobutilo (0,161 g, 1,18 mmol) y N-metilmorfolina (0,150 g, 1,48 mmol) a una solución, enfriada con hielo, de 0,250 g (1,48 mmol) de ácido 4-morfolino-2-butinoico en 10 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar durante 30 min, se añadió una solución de 0,250 g (0,74 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 8 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. La reacción se desactivó con agua con hielo y después se vertió en bicarbonato de sodio saturado y salmuera. El producto se recogió, se lavó con acetato de etilo y se secó en vacío, para dar 0,096 g (27%) de un sólido amarillo; EM con electronebulización m/z 490,1 (M+H^{+}); p.f. 112-115ºC.
Ejemplo 59 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-dimetilamino-2-butinamida
Se añadieron cloroformato de isobutilo (0,260 g, 1,91 mmol) y N-metilmorfolina (0,594 g, 5,88 mmol) a una solución, enfriada con hielo, de 0,370 g (2,94 mmol) de ácido 4-dimetilamino-2-butinoico en 50 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar durante 30 min, se añadió una solución de 0,500 g (01,47 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 10 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. La reacción se desactivó con agua con hielo y después se vertió en bicarbonato de sodio saturado y salmuera. El producto se recogió, se lavó con acetato de etilo y se secó en vacío, para dar 0,144 g (21%) de un sólido amarillo; EM con electronebulización m/z 448,0 (M+H^{+}); p.f. 114-118ºC.
Ejemplo 60 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-metoxi-2-butinamida
Se añadieron cloroformato de isobutilo (0,410 g, 3,0 mmol) y N-metilmorfolina (0,910 g, 9,0 mmol) a una solución, enfriada con hielo, de 0,680 g (6,0 mmol) de 4-ácido metoxi-2-butinoico en 20 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar durante 30 min se añadió una solución de 0,500 g (01,47 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 10 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. La reacción se desactivó con agua con hielo y después se vertió en bicarbonato de sodio saturado y salmuera. El producto se recogió, se lavó con acetato de etilo y se secó en vacío, para dar 0,200 g (35%) de sólido amarillo; EM con electronebulización m/z 435,1 (M+H^{+}); p.f. 198-202ºC.
Ejemplo 61 4-(3-bromofenilmetilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla agitada de 4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo (0,69 g, 2,5 mmol), 3-bromobencilamina (0,78 g, 3,5 mmol), diisopropiletilamina (1,05 ml, 6,0 mmol) y 7,5 ml de etoxietanol se sometió a reflujo durante 4 h, se enfrió y se agitó durante 3 h con una mezcla de hexano y agua que contenía 0,4 g de carbonato de potasio. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. La recristalización en acetona-hexano proporcionó 0,73 g de un sólido blancuzco, p.f. 156-159ºC.
Ejemplo 62 4-(3-fenilmetilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Del modo descrito en el Ejemplo 61, la reacción de 4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo con bencilamina proporcionó el compuesto del título en forma de sólido blancuzco, p.f. 150-153ºC.
Ejemplo 63 4-(3,4-dimetoxifenilmetilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Del modo descrito en el Ejemplo 61, la reacción de 4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo con 3,4-dimetoxibencilamina proporcionó el compuesto del título en forma de sólido de color canela, p.f. 200-204ºC.
Ejemplo 64 4-(3,4-diclorofenilmetilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Del modo descrito en el Ejemplo 61, la reacción de 4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo con 3,4-diclorobencilamina proporcionó el compuesto del título en forma de sólido de color canela, p.f. 163-165ºC.
Ejemplo 65 [4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-amida del ácido 4-metoxibut-2-enoico
A una solución de 1,0 g (2,95 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo y 0,57 g (4,42 mmol) de diisopropiletilamina a 0ºC se le añadieron, con agitación, 0,43 g (3,24 mmol) de cloruro de 4-metoxicrotonilo. Tras 1,5 h a 0ºC, la mezcla se vertió en una solución saturada de bicarbonato de sodio y después se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó. El residuo se recristalizó en 1-butanol, para dar lugar a 1,3 g de [4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-amida del ácido 4-metoxibut-2-enoico, en forma de sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 436,4, 438,9.
Ejemplo 66 Éster metílico del ácido 4-(3-cloropropoxi)-5-metoxibenzoico
Una mezcla de 102,4 g (411,7 mmol) de p-toluenosulfonato de 3-cloropropilo, 75 g (411,7 mmol) de éster metílico del ácido 4-hidroxi-5-metoxibenzoico, 75,7 g (547,5 mmol) de carbonato de potasio y 1,66 g (4,1 mmol) de cloruro de metiltricaprilo y amonio en 900 ml de acetona se agitó rápidamente en condiciones de reflujo durante 18 h. La mezcla se filtró y el disolvente se eliminó, para dar lugar a 106 g del compuesto del título, tras la recristalización en una mezcla de cloroformo-hexano.
Ejemplo 67 Éster metílico del ácido 4-(2-cloroetoxi)-5-metoxibenzoico
Utilizando un método idéntico al anterior, 77 g del éster metílico del ácido 4-hidroxi-5-metoxibenzoico, 99,2 g de p-toluenosulfonato de 2-cloroetilo, 77,7 g de carbonato de potasio y 1,7 g (4,1 mmol) de cloruro de metiltricaprilo y amonio se convirtieron en 91,6 g del compuesto del título: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 245,0.
Ejemplo 68 Éster metílico del ácido 4-(3-cloropropoxi)-5-metoxi-2-nitrobenzoico
A una solución de 100 g (386,5 mmol) del éster metílico del ácido 4-(3-cloropropoxi)-5-metoxibenzoico en 300 ml de ácido acético se le añadieron, gota a gota, 100 ml de ácido nítrico al 70%. La mezcla se calentó hasta 50ºC durante 1 h y después se vertió en agua con hielo. La mezcla se extrajo con cloroformo. La solución orgánica se lavó con hidróxido de sodio diluido y después se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó. Se añadió éter y la mezcla se agitó hasta que precipitó un sólido. El sólido se recogió por filtración, para dar lugar a 98 g del éster metílico del ácido 4-(3-cloropropoxi)-5-metoxi-2-nitrobenzoico en forma de cristales blancos: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 303,8; 2M+NH_{4} 623,9.
Ejemplo 69 Éster metílico del ácido 4-(2-cloroetoxi)-5-metoxi-2-nitrobenzoico
Utilizando un método idéntico al anterior se nitraron 85 g del éster metílico del ácido 4-(2-cloroetoxi)-5-metoxibenzoico, para dar 72 g del compuesto del título: espectro de masas (electronebulización, m/e): 2M+NH_{4} 595,89.
Ejemplo 70 Éster metílico del ácido 2-amino-4-(3-cloropropoxi)-5-metoxibenzoico
Una mezcla de 91 g (299,6 mmol) del éster metílico del ácido 4-(3-cloropropoxi)-5-metoxi-2-nitrobenzoico y 55,2 g (988,8 mmol) de hierro se agitó mecánicamente en condiciones de reflujo en una mezcla que contenía 60,1 g cloruro de amonio, 500 ml de agua y 1300 ml de metanol durante 5,5 h. La mezcla se concentró y se mezcló con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con agua y bicarbonato de sodio saturado. La solución se secó con sulfato de magnesio y se filtró a través de una columna corta de gel de sílice. El disolvente se eliminó y el residuo se mezcló con 300 ml de éter-hexano 2:1. Tras dejar reposar, se obtuvieron 73,9 g del compuesto del título en forma de sólido rosado: espectro de masas (electronebulización, m/e): 2M-HCl+H 511,0; M+H 273,8.
Ejemplo 71 Éster metílico del ácido 2-amino-4-(2-cloroetoxi)-5-metoxibenzoico
Una mezcla de 68,2 g (235,4 mmol) del éster metílico del ácido 4-(2-cloroetoxi)-5-metoxi-2-nitrobenzoico y 52,6 g (941,8 mmol) de hierro se agitó mecánicamente en condiciones de reflujo en una mezcla que contenía 62,9 g cloruro de amonio, 393 ml de agua y 1021 ml de metanol durante 15 h. La mezcla se concentró y se mezcló con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con agua y bicarbonato de sodio saturado. La solución se secó con sulfato de magnesio y se filtró a través de una columna corta de gel de sílice. La solución se concentró hasta 200 ml y se diluyó con 250 de hexano caliente. Tras dejar reposar, se obtuvieron 47,7 g del compuesto del título en forma de sólido: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 259,8.
Ejemplo 72 7-(2-cloroetoxi)-4-hidroxi-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 25 g (96,3 mmol) del éster metílico del ácido 2-amino-4-(2-cloroetoxi)-5-metoxibenzoico y 17,2 g (144,4 mmol) de dimetilacetal de dimetilformamida se calentó hasta reflujo durante 1,5 h. Se eliminó el exceso de reactivos a baja presión, dejando 30,3 g de un residuo, que se disolvió en 350 ml de tetrahidrofurano. En un matraz separado se añadieron, gota a gota, a una solución agitada de 80,9 ml de n-butil-litio 2,5 M en hexano en 300 ml de tetrahidrofurano a -78ºC, 8,3 g (202,1 mmol) de acetonitrilo durante 40 min. Tras 30 min, la solución de amidina anterior se añadió gota a gota durante 45 min a -78ºC. Tras 1 h, se añadieron 27,5 ml de ácido acético y la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. El disolvente se eliminó y se añadió agua. El sólido se recogió por filtración y se lavó con agua y éter. Tras secar en vacío, se obtuvieron 18,5 g del compuesto del título en forma de polvo de color canela: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 278,8.
Ejemplo 73 7-(3-cloropropoxi)-4-hidroxi-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
Utilizando el método anterior, y partiendo de 6,01 g de la correspondiente amidina, 1,58 g de acetonitrilo y 15,35 ml de solución de n-butil-litio, se obtuvieron 3,7 g del compuesto del título en forma de polvo de color canela: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 292,8; 2M+H 584,2.
Ejemplo 74 7-(3-cloropropoxi)-4-cloro-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 3,5 g (12 mmol) de 7-(3-cloropropoxi)-4-hidroxi-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo y 28 ml de oxicloruro de fósforo se sometió a reflujo durante 1,5 h. El exceso de reactivos se eliminó a baja presión. El residuo se mezcló con hidróxido de sodio diluido, enfriado con hielo, y acetato de etilo. La mezcla se extrajo con una combinación de acetato de etilo y tetrahidrofurano. Los extractos combinados se lavaron con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se secaron con sulfato de magnesio y se filtraron a través de una columna corta de gel de sílice. Los disolventes se eliminaron, para dar lugar a 3,2 g del compuesto del título en forma de sólido rosado, que se utilizó tras purificación adicional.
Ejemplo 75 7-(3-cloroetoxi)-4-cloro-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una solución de 8 g (28,7 mmol) de 7-(3-cloroetoxi)-4-hidroxi-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo y 18,2 g (143,5 mmol) de cloruro de oxalilo en 80 ml de cloruro de metileno que contenía 0,26 g de dimetilformamida se agitó en condiciones de reflujo durante 2,5 h. El disolvente se eliminó. El residuo se mezcló con hidróxido de sodio diluido frío y se extrajo varias veces con acetato de etilo y tetrahidrofurano. Los extractos combinados se secaron con sulfato de magnesio y la solución se hizo pasar a través de una columna corta de gel de sílice. Los disolventes se eliminaron, para dar lugar a 6,0 g del compuesto del título en forma de sólido blancuzco, que se utilizó sin purificación ulterior.
Ejemplo 76 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 3,1 g (9,96 mmol) de 7-(3-cloropropoxi)-4-cloro-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo, 1,6 g (10,96 mmol) de 4-cloro-2-fluoro-anilina y 1,2 g (10 mmol) de clorhidrato de piridina en 31 ml de 2-etoxietanol se agitó en condiciones de reflujo durante 1,5 h. La mezcla se vertió en solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se secó y el disolvente se eliminó. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con mezclas de cloroformo-éter, para dar 2,88 g del compuesto del título en forma de sólido blancuzco en polvo: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 419,7.
Ejemplo 77 7-(2-cloroetoxi)-4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
Utilizando el método anterior, y partiendo de 3 g de 7-(2-cloroetoxi)-4-cloro-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo, 1,37 g de 3-hidroxi-4-metilanilina y 1,2 g de clorhidrato de piridina en 31 ml de 2-etoxietanol, se obtuvieron 2,6 g del compuesto del título en forma de sólido cristalino: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 383,9.
Ejemplo 78 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino)-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
Utilizando el método anterior, y partiendo de 3 g de 7-(3-cloropropoxi)-4-cloro-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo, 2,35 g de metilcarbonato de 4-cloro-2-fluoro-5-hidroxianilina y 1,1 g de clorhidrato de piridina en 30 ml de 2-etoxietanol, se obtuvieron 1,7 g del compuesto del título en forma de sólido cristalino: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 435,8, 437,8.
Ejemplo 79 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino)-7-(2-cloroetoxi)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
Utilizando el método anterior, y partiendo de 3 g de 7-(2-cloroetoxi)-4-cloro-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo, 2,46 g de metilcarbonato de 4-cloro-2-fluoro-5-hidroxianilina, y 1,18 g de clorhidrato de piridina en 31 ml de 2-etoxietanol, se obtuvieron 2,2 g del compuesto del título en forma de sólido de color canela: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 421,9.
Ejemplo 80 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(3-dimetilaminopropoxi)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 1 g (2,38 mmol) de 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo y 0,07 g de yoduro de sodio en 17,85 ml de dimetilamina 2 M en tetrahidrofurano se colocó en un tubo sellado y se calentó hasta 125ºC durante 3,5 h. El disolvente se eliminó y el residuo se mezcló con acetato de etilo caliente y solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y se añadió éter. Tras dejar reposar, los cristales precipitaron, para dar lugar a 0,93 g del compuesto del título en forma de sólido blanco: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 428,9.
Ejemplo 81 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-quinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 1 g (2,38 mmol) de 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo, 3,1 g (35,7 mmol) de morfolina y 0,07 g de yoduro de sodio en 20 ml de éter dimetílico de etilenglicol se sometió a reflujo durante 7 h. El disolvente se eliminó y el residuo se mezcló con acetato de etilo caliente y solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y se añadió éter-hexano. Tras dejar reposar, precipitaron los cristales, para dar lugar a 1,1 g del compuesto del título en forma de sólido blancuzco: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 470,9.
Ejemplo 82 7-(2-dimetilaminoetoxi)-4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 1 g (2,38 mmol) de 7-(2-cloroetoxi)-4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo y 0,078 g de yoduro de sodio en 19,5 ml de dimetilamina 2 M en tetrahidrofurano se colocó en un tubo sellado y se calentó hasta 125ºC durante 14 h. El disolvente se eliminó y el residuo se mezcló con acetato de etilo caliente y solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y el residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-metanol-trietilamina 70:30:2,5, para dar lugar a 0,89 g del compuesto del título en forma de sólido amarillo claro: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 393,0; (M+2H)^{+2} 196,9.
Ejemplo 83 4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-6-metoxi-7-(2-morfolin-4-iletoxi)-quinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 1 g (2,38 mmol) de 7-(2-cloroetoxi)-4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo, 3,4 g (39 mmol) de morfolina y 0,08 g de yoduro de sodio en 22 ml de éter dimetílico de etilenglicol se sometió a reflujo durante 34 h. El disolvente se eliminó y el residuo se mezcló con acetato de etilo caliente y solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y el residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-metanol-trietilamina 70:30:2,5, para dar lugar a 1,05 del compuesto del título en forma de sólido de color anaranjado claro: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 435,0; (M+2H)^{+2} 218,0.
Ejemplo 84 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino-7-(3-dimetilaminopropoxi)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 0,8 g (1,83 mmol) de 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino)-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo y 0,055 g de yoduro de sodio en 15,6 ml de dimetilamina 2 M en tetrahidrofurano se colocó en un tubo sellado y se calentó hasta 125ºC durante 2,5 h. El disolvente se eliminó y el residuo se mezcló con acetato de etilo caliente y solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y el residuo se trató con acetato de etilo-éter, con lo que precipitó un sólido, para dar lugar a 0,51 g del compuesto del título en forma de sólido blancuzco: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 445,0; (M+2H)^{+2} 243,4.
Ejemplo 85 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-quinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 0,8 g (1,83 mmol) de 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino)-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo, 2,4 g (27,5 mmol) de morfolina y 0,11 g de yoduro de sodio en 15 ml de éter dimetílico de etilenglicol se sometió a reflujo durante 7 h. El disolvente se eliminó y el residuo se mezcló con acetato de etilo caliente y solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y el residuo se recristalizó en acetato de etilo-tetracloruro de carbono, para dar lugar a 0,63 del compuesto del título en forma de sólido de color canela claro: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 487,0; (M+2H)^{+2} 243,9.
Ejemplo 86 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino)-7-(2-dimetilaminoetoxi)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 0,8 g (1,83 mmol) de 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino)-7-(2-cloroetoxi)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo y 0,11 g de yoduro de sodio en 16,1 ml de dimetilamina 2 M en tetrahidrofurano se colocó en un tubo sellado y se calentó hasta 135ºC durante 14 h. El disolvente se eliminó y el residuo se mezcló con acetato de etilo caliente y solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y el residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-metanol-trietilamina 60:40:3, para dar lugar a 0,41 g del compuesto del título en forma de sólido de color canela: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 430,9; (M+2H)^{+2} 216,0.
Ejemplo 87 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino)-6-metoxi-7-(2-morfolin-4-iletoxi)-quinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 0,8 g (1,83 mmol) de 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino)-7-(2-cloroetoxi)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo, 2,4 g (27,5 mmol) de morfolina y 0,11 g de yoduro de sodio en 15 ml de éter dimetílico de etilenglicol se calentó en un tubo sellado a 135ºC durante 12 h. El disolvente se eliminó y el residuo se mezcló con acetato de etilo caliente y solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y el residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-metanol-trietilamina 70:30:1, para dar lugar a 0,43 g del compuesto del título en forma de sólido de color canela: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 470,0; (M+2H)^{+2} 237,0.
Ejemplo 88 N-[3-ciano-4-(3-fluorofenilamino)quinolin-6-il]acrilamida
Una solución de 1,00 g (3,60 mmol) de 6-amino-4-(3-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo en 12 ml de THF en atmósfera de nitrógeno se enfrió en hielo. Se añadió trietilamina (0,436 g, 4,32 mmol), seguido por 0,393 g (4,32 mmol) de cloruro de acriloílo, y la reacción se agitó a 25ºC durante toda la noche. El disolvente se eliminó y se formó una suspensión espesa del residuo con agua, y se filtró. El producto crudo se lavó con agua, se secó, se lavó con acetato de etilo caliente y se secó en vacío (50ºC). Así se obtuvieron 0,862 g de N-[3-ciano-4-(3-fluorofenilamino)quinolin-6-il]acrilamida en forma de sólido de color marrón: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 333,1.
Ejemplo 89 6,7-dimetoxi-4-(3-nitrofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo
Una solución de 0,500 g (2,00 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo y 0,332 g (2,41 mmol) de 3-nitroanilina en 6 ml de metil-Cellosolve se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 8 h. Se añadió metanol, seguido por NaHCO_{3} saturado (pH 8) y el material volátil se eliminó. Se formó una suspensión espesa del residuo con agua, se recogió por filtración y se secó. La recristalización en etanol proporcionó 0,480 g de 6,7-dimetoxi-4-(3-nitrofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo en forma de cristales amarillos: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 351,0.
Ejemplo 90 4-(3-bromofenilamino)-6-etoxi-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 1,00 g (3,82 mmol) de 4-cloro-6-etoxi-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo y 0,788 g (4,58 mmol) de 3-bromoanilina en 20 ml de etanol se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 7 h. Se añadió NaHCO_{3} saturado, el material volátil se eliminó y el residuo se sometió a tratamiento azeotrópico con etanol. Se formó una suspensión espesa del producto crudo con hexano, se filtró, se lavó con agua y se secó. La recristalización en etanol proporcionó 1,31 g de 4-(3-bromofenilamino)-6-etoxi-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de cristales de color canela: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 397,9, 399,8.
Ejemplo 91 4-cloro-6-etoxi-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 7,95 g (32,6 mmol) de 6-etoxi-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrilo y 50 ml de oxicloruro de fósforo se sometió a reflujo durante 3 h 40 min. El oxicloruro de fósforo se eliminó en vacío y se formó una suspensión espesa del residuo con agua con hielo. Se añadió NaHCO_{3} sólido (pH 8) y el producto se recogió por filtración, se lavó bien con agua y se secó en vacío (40ºC). El rendimiento fue 7,75 g de 4-cloro-6-etoxi-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido de color canela: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 262,8, 264,8.
Ejemplo 92 6-etoxi-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrilo
Una solución de 10,2 g (45,3 mmol) de 2-amino-5-etoxi-4-metoxibenzoato de metilo y 10,8 g (90,7 mmol) de dimetilacetal de dimetilformamida en 50 ml de dimetilformamida se sometió a reflujo durante 3 h. El material volátil se eliminó y el residuo se sometió a tratamiento azeotrópico con tolueno y se secó en vacío, para dar la formamidina en forma de jarabe de color morado. Se diluyó n-butil-litio (100 mmol) en hexano con 60 ml de tetrahidrofurano a -78ºC. Se añadió una solución de 4,18 g (102 mmol) de acetonitrilo en 80 ml de tetrahidrofurano durante 15 min y la solución se agitó durante 20 min. La formamidina cruda se disolvió en 80 ml de tetrahidrofurano y se añadió gota a gota a la solución fría durante 0,5 h. Tras agitar durante 2 h, la reacción se desactivó a -78ºC con 13 ml de ácido acético. Se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y el material volátil se eliminó en vacío. Se formó una suspensión espesa del residuo con agua y el producto crudo se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó. Este material se lavó después con cloroformo y se secó, para dar 7,95 g de 6-etoxi-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrilo en forma de cristales amarillos: espectro de masas (electronebulización, m/e): M-H 243,2.
Ejemplo 93 2-amino-5-etoxi-4-metoxibenzoato de metilo
Una mezcla de 17,0 g (66,7 mmol) de 5-etoxi-4-metoxi-2-nitrobenzoato de metilo, 13,1 g (233 mmol) de hierro en polvo y 17,7 g (334 mmol) de cloruro de amonio en 95 ml de agua y 245 ml de metanol se sometió a reflujo durante 4,5 h. Se añadieron otros 13,1 g de hierro, seguido por tratamiento a reflujo durante 2,5 h. Después se añadieron otros 13,1 g de hierro y 17,7 g de cloruro de amonio y se continuó el tratamiento a reflujo durante 12 h. La reacción se filtró a través de Celite y el metanol se eliminó del filtrado. El filtrado se extrajo con cloroformo y los extractos se trataron con Darco, se evaporaron y se secaron en vacío (50ºC). El rendimiento fue 11,0 g de 2-amino-5-etoxi-4-metoxibenzoato de metilo en forma de cristales de color canela: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 225,9.
Ejemplo 94 5-etoxi-4-metoxi-2-nitrobenzoato de metilo
Una mezcla de 15,0 g (74,1 mmol) de 3-etoxi-4-metoxibenzoato de metilo en 45 ml de ácido acético se trató con 15 ml de ácido nítrico concentrado, añadido gota a gota durante 12 min. La reacción se mantuvo a 55ºC durante 45 min, se enfrió hasta 25ºC y se vertió en agua con hielo. El producto se extrajo en cloruro de metileno y los extractos se lavaron con agua e hidróxido de sodio diluido, se secaron y se evaporaron. El rendimiento fue 17,8 g de 5-etoxi-4-metoxi-2-nitrobenzoato de metilo en forma de cristales amarillos: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 256,0.
Ejemplo 95 3-etoxi-4-metoxibenzoato de metilo
Una mezcla de 24,3 g (134 mmol) de 3-hidroxi-4-metoxibenzoato de metilo, 36,8 g (267 mmol) de carbonato de potasio anhidro y 31,4 g (201 mmol) de yoduro de etilo en 500 ml de dimetilformamida se agitó a 100ºC durante 5,5 h. Se añadió una cantidad adicional de yoduro de etilo (31,4 g) y carbonato de potasio (18,4 g) y se continuó el calentamiento durante 2 h más. La reacción se filtró y el material volátil se eliminó del filtrado en vacío. Se formó una suspensión espesa del residuo con agua y se filtró, para recoger el producto, que se lavó con agua y se secó. La recristalización en heptano proporcionó 15,6 g de 3-etoxi-4-metoxibenzoato de metilo en forma de cristales blancos: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 210,9.
Ejemplo 96 3-hidroxi-4-metoxibenzoato de metilo
Una solución de 30,8 g (183 mmol) de ácido 3-hidroxi-4-metoxibenzoico y 6 ml de ácido sulfúrico concentrado en 600 ml de metanol se sometió a reflujo durante toda la noche. La mayor parte del disolvente se eliminó y el resto de la solución se vertió en 600 ml de agua que contenía 25 g de bicarbonato de sodio. El producto se extrajo en éter, se trató con Darco, se secó y se evaporó. El rendimiento fue 31,8 g de 3-hidroxi-4-metoxibenzoato de metilo en forma de cristales de color amarillo pálido.
Ejemplo 97 6-etoxi-4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 1,00 g (3,82 mmol) de 4-cloro-6-etoxi-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo y 0,563 g (4,58 mmol) de 3-hidroxi-4-metilanilina en 20 ml de etanol se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 8 h. Se añadió NaHCO_{3} saturado, el material volátil se eliminó y el residuo se sometió a tratamiento azeotrópico con etanol. Se formó una suspensión espesa del producto crudo con hexano, se filtró, se lavó con agua y etanol frío, y se secó. La recristalización en etanol proporcionó 0,632 g de 6-etoxi-4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de cristales de color amarillo claro: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 349,9.
Ejemplo 98 [4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-amida del ácido 4-bromobut-2-enoico
Una solución de 1,65 gramos (0,01 moles) de ácido 4-bromocrotónico (Giza Braun, J. Am. Chem. Soc. 52, 3167 1930) en 15 ml de diclorometano se trató con 1,74 ml (0,02 moles) de cloruro de oxalilo y 1 gota de N,N-dimetilformamida. Después de una hora, los disolventes se eliminaron en un evaporador rotatorio. El aceite residual se recogió en 25 ml de tetrahidrofurano, y se añadieron, gota a gota, 3,39 gramos de 6-amino-4-(3-bromofenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo en 25 ml de tetrahidrofurano. Después se añadieron, gota a gota, 1,92 ml (0,011 moles) de diisopropiletilamina. Tras la adición de 25 ml de agua y 50 ml de acetato de etilo, las capas se separaron. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y se transformó en un sólido en vacío. Este sólido se digirió durante una hora con acetato de etilo en condiciones de reflujo, y después se filtró del acetato de etilo mientras permanecía caliente. Así se obtuvieron 3,31 gramos (68%) de [4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-amida del ácido 4-bromobut-2-enoico.
Ejemplo 99 [4-(3-bromo-[fenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-amida del ácido 4-dimetilaminobut-2-enoico
Se enfriaron quince mililitros de una solución 2 molar de dimetilamina en tetrahidrofurano en un baño de hielo y se añadió, gota a gota, una solución de 729 mg (1,5 mmol) de [4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-amida del ácido 4-bromobut-2-enoico en 5 ml de N,N-dimetilformamida. Se continuó la agitación y la refrigeración durante 2 horas. Después se añadieron 25 ml de agua y 15 ml de acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se extrajo añadiendo 25 ml de agua. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con porciones de 2-25 ml de tetrahidrofurano-acetato de etilo 1:1. Las capas orgánicas combinadas se absorbieron en gel de sílice y se cromatografiaron en gel de sílice. La columna se eluyó con un gradiente de metanol-cloruro de metileno 1:19 a 1:4. Se obtuvieron 381 mg (56%) de [4-(3-[bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-amida del ácido 4-dimetilaminobut-2-enoico, que fundía a 209-211ºC: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 225,5, 226,2.
Ejemplo 100 [4-(3-bromo-[fenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-amida del ácido 4-dietilaminobut-2-enoico
Una solución de 3,15 ml (30 mmol) de dietilamina en 15 ml de tetrahidrofurano se enfrió en un baño de hielo y se le añadió, gota a gota, una solución de 729 mg (1,5 mmol) de [4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-amida del ácido 4-bromobut-2-enoico en 5 ml de N,N-dimetilformamida. Se continuó la agitación y la refrigeración durante 2 horas. Después se añadieron 25 ml de agua y 15 ml de acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con porciones de 2-15 ml de tetrahidrofurano-acetato de etilo 1:1. Las capas orgánicas combinadas se absorbieron en gel de sílice y se cromatografiaron en gel de sílice. La columna se eluyó con un gradiente de metanol-cloruro de metileno 1:19 a 1:4, para dar 367 mg (51%) de [4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-amida del ácido 4-dietilaminobut-2-enoico. El compuesto fundía a 141-145ºC: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 478,0, 480,0.
Ejemplo 101 [4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-amida del ácido 4-metilaminobut-2-enoico
Se enfriaron quince mililitros de una solución 2 molar de metilamina en tetrahidrofurano en un baño de hielo y se le añadió, gota a gota, una solución de 729 mg (1,5 mmol) de [4-(3-[bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-amida del ácido 4-bromobut-2-enoico en 5 ml de N,N-dimetilformamida. Se continuó la agitación y la refrigeración durante 2 horas. Después se añadieron 25 ml de agua y 15 ml de acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con porciones de 2-15 ml de tetrahidrofurano-acetato de etilo 1:1. Las capas orgánicas combinadas se absorbieron en gel de sílice y se cromatografiaron en gel de sílice. La columna se eluyó con un gradiente de metanol-cloruro de metileno 1:19 a 1:1. Se obtuvieron 210 mg (32%) de [4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-amida del ácido 4-metilaminobut-2-enoico, que se transformó lentamente en un alquitrán en el intervalo de 194-202ºC: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 437,9; M+2H 219,5.
Ejemplo 102 Éster etílico del ácido 2-ciano-3-(2-metil-4-nitrofenil)acrílico
Una mezcla de 2-metil-4-nitroanilina (38,0 g, 250 mmol), (etoximetileno)cianoacetato de etilo (50,8 g, 300 mmol) y 200 ml de tolueno se sometió a reflujo durante 24 h, se enfrió, se diluyó con éter-hexano 1:1, y se filtró. EL sólido blanco resultante se lavó con hexano-éter y se secó, para dar 63,9 g, p.f. 180-210ºC.
Ejemplo 103 1,4-dihidroquinolina-8-metil-6-nitro-3-carbonitrilo
Una mezcla agitada de 64 g (230 mmol) de éster etílico del ácido 2-ciano-3-(2-metil-4-nitrofenil)acrílico y 1,5 l de Dowtherm A se calentó a 260ºC durante 12 h, se enfrió, se diluyó con hexano y se filtró. El sólido gris así obtenido se lavó con hexano y se secó, para dar 51,5 g, p.f. 295-305ºC.
Ejemplo 104 4-cloro-8-metil-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla agitada de 1,4-dihidroquinolina-8-metil-6-nitro-3-carbonitrilo (47 g, 200 mmol) y 200 ml de oxicloruro de fósforo se sometió a reflujo durante 4 h. El oxicloruro de fósforo se eliminó en vacío y el residuo se agitó con cloruro de metileno a 0ºC y se trató con una suspensión espesa de hielo y carbonato de sodio. La capa orgánica se separó y se lavó con agua. La solución se secó y se concentró hasta un volumen de 700 ml. El producto se precipitó añadiendo hexano y enfriando hasta 0ºC. El sólido blanco se separó por filtración y se secó, para dar 41,6 g, p.f. 210-212ºC.
Ejemplo 105 4-[(3-bromofenil)amino]-8-metil-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla agitada de 4-cloro-8-metil-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo (14,8 g, 60 mmol), 3-bromoanilina (12,4 g, 72 mmol), clorhidrato de piridina (6,93 g, 60 mmol) y 180 ml de etoxietanol se sometió a reflujo durante 1,5 h, se enfrió, se vertió en una mezcla agitada de agua y una cantidad de carbonato de sodio, para obtener un pH de 8-9. El sólido amarillo resultante se filtró, se lavó con agua, se secó, se digirió en éter hirviendo, se filtró y se secó, para dar 22,6 g, p.f. 263-267ºC.
Ejemplo 106 4-[(3-bromofenil)-N-acetilamino]-8-metil-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla agitada de 4-[(3-bromofenil)amino]-8-metil-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo (15,3 g, 40 mmol), 0,37 g (3 mmol) de dimetilaminopiridina, 40 ml de anhídrido acético y 80 ml de piridina se sometió a reflujo durante 3 h y se concentró a 50ºC en vacío. El residuo se agitó con cloruro de metileno y HCl 0,1 N. Tras la filtración a través de Celite, la capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice con ácido acético al 1% en cloruro de metileno, para dar 11,2 g de un cristal de color ámbar, RMN (CDCl_{3}) 2,29 (grupo N-acetilo).
Ejemplo 107 8-bromometil-4-[(3-bromofenil)-N-acetilamino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla agitada de 4-[(3-bromofenil)-N-acetilamino]-8-metil-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo (10,6 g, 25
mmol), N-bromosuccinimida (6,68 g, 37,5 mmol), 0,30 g de peróxido de dibenzoílo y 200 ml de tetracloruro de carbono se sometió a reflujo durante 2 h, se trató con otros 0,30 g de peróxido de dibenzoílo y se sometió a reflujo durante otras 2,5 h, se enfrió, se diluyó con cloruro de metileno y se agitó con bisulfito de sodio acuoso. La capa orgánica se separó y se lavó sucesivamente con agua, solución de bicarbonato de sodio, y agua. La solución se secó y se evaporó, para dar 15 g de una espuma blanca, RMN (CDCl_{3}) 5,19 (dd, CH_{2}Br).
Ejemplo 108 4-[(3-bromofenil)amino]-8-dimetilaminometil-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
A una solución agitada de dimetilamina en THF (2,0 M; 115 ml; 230 mmol) a 0ºC se le añadió una solución de 8-bromometil-4-[(3-bromofenil)-N-acetilamino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo (11,6 g, 23 mmol) en 115 ml de THF durante 15 min. Tras calentar hasta 25ºC la mezcla se agitó durante 2 h. El THF se eliminó por evaporación y el residuo se sometió a reflujo en 230 ml de metanol con 12,7 g (92 mmol) de carbonato de potasio durante 1 h. La mezcla se enfrió, se saturó con CO_{2} y se concentró. El residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice con cloruro de metileno-acetato de etilo-metanol-trietilamina, para dar 6,0 g de un sólido amarillo, p.f. 223-226ºC.
Ejemplo 109 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-8-dimetilaminometil-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla agitada de 4-[(3-bromofenil)amino]-8-dimetilaminometil-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo (5,98 g, 14,1 mmol), hierro en polvo (2,76 g, 49 mg-átomos), ácido acético (5,67 ml, 99 mmol) y 70 ml de metanol se sometió a reflujo durante 2 h y después se evaporó para eliminar el metanol. El residuo se agitó con agua durante 10 min y el sólido anaranjado se separó por filtración y se lavó con ácido acético al 2%. El filtrado total se alcalinizó hasta pH 10 con hidróxido de sodio 5 N. El precipitado resultante se extrajo con cloruro de metileno. El extracto se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo-metanol-trietilamina, para dar 3,34 g de un sólido de color ámbar; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 396,2, 398,1.
Ejemplo 110 N-{4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-8-dimetilaminometil-6-quinolinil}-2-butinamida
A una mezcla agitada de ácido 2-butinoico (0,42 g, 5,0 mmol) y N-metilmorfolina (0,66 ml, 6,0 mmol) en 4,0 ml de THF a 0ºC se le añadió cloroformato de i-butilo (0,52 ml, 4,0 mmol) durante 10 min. Tras 10 min, se le añadió una solución de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-8-dimetilaminometil-3-quinolinacarbonitrilo (0,79 g, 2,0 mmol) en 4,0 ml de THF durante 60 s. La mezcla se calentó hasta 25ºC, se agitó durante 2 h y se diluyó con agua. El pH se ajustó a 9-10 con carbonato de potasio, y el sólido resultante se separó por filtración, se lavó con agua, se agitó con cloruro de metileno y se filtró. Éste último filtrado se concentró, para dar un sólido que se sometió a cromatografía en gel de sílice con cloruro de metileno-acetato de etilo-metanol-trietilamina, para dar un sólido de color ámbar; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 462, 464.
Ejemplo 111 N-{4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-8-dimetilaminometil-6-quinolinil}-2-propenamida
A una solución agitada de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-8-dimetilaminometil-3-quinolinacarbonitrilo (0,20 g, 0,50 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,13 ml, 0,75 mmol) en 3,4 ml de THF a 0ºC se le añadió cloruro de acriloílo (0,045 ml, 0,55 mmol) durante 5 min. Tras agitar durante 3 h a 0ºC la mezcla se diluyó con solución de bicarbonato de sodio. El sólido resultante se separó por filtración, se lavó con agua, se secó y se sometió a cromatografía en gel de sílice con cloruro de metileno-acetato de etilo-metanol-trietilamina, para dar un sólido amarillo; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 449,9, 452,0.
Ejemplo 112 N-{4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-8-dimetilaminometil-6-quinolinil}acetamida
A una mezcla agitada de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-8-dimetilaminometil-3-quinolinacarbonitrilo (0,20 g, 0,50 mmol) y 1,5 ml de ácido acético a 25ºC se le añadieron 0,14 ml de (1,5 mmol) de anhídrido acético. Tras 60 min, el material volátil se eliminó por evaporación en vacío. El residuo se agitó con solución de bicarbonato de sodio. El sólido resultante se separó por filtración, se lavó con agua, se secó y se recristalizó en isopropanol-hexano, para dar un sólido amarillo claro, p.f. 162-167ºC.
Ejemplo 113 N'-[2-carbetoxi-4,5-bis(2-metoxietoxi)fenil]-N,N-dimetilformamidina
A una solución agitada de 15,7 g (50 mmol) de 2-amino-4,5-bis(2-metoxietoxi)-benzoato de etilo (Patente WO 96130347, concedida a Pfizer) en 50 ml de DMF a 0ºC se le añadió oxicloruro de fósforo (5,6 ml, 60 mmol) durante 15 min. La solución resultante se calentó a 55ºC durante 45 min, se enfrió, se diluyó con cloruro de metileno y se trató a 0ºC con 200 ml de hidróxido de sodio N/1 durante 2 min. La capa orgánica se separó y se lavó a 0ºC con agua. La solución se secó y se evaporó, en presencia de tolueno añadido, para dar 18,4 g de un aceite de color ámbar; RMN (CDCl_{3}) 3,02 (s, Me_{2}N).
Ejemplo 114 1,4-dihidroquinolina-5,6-bis(2-metoxietoxi)-3-carbonitrilo
A una solución agitada de n-butil-litio (44 ml de 2,5 M en hexano; 110 mmol) en 65 ml de THF a -78ºC se le añadió una solución de acetonitrilo (5,85 ml, 112 mmol) en 110 ml de THF durante 10 min. Tras agitar a -78ºC durante 15 min, la mezcla se trató con una solución de N'-[2-carbetoxi-4,5-bis(2-metoxietoxi)fenil]-N,N-dimetilformamidina en 75 ml de THF durante 20 min. Tras 30 min a -78ºC la mezcla agitada se trató con ácido acético (14,3 ml, 250 mmol). La mezcla se calentó hasta 25ºC y se agitó durante 2 h. La mezcla se evaporó hasta sequedad y se diluyó con agua. El sólido blanco resultante se filtró, se lavó con agua y se secó, para dar 10,7 g; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 319,2.
Ejemplo 115 4-cloro-5,6-bis(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla agitada de 1,4-dihidroquinolina-5,6-bis(2-metoxietoxi)-3-carbonitrilo (9,68 g, 30,4 mmol) y 30 ml de oxicloruro de fósforo se sometió a reflujo durante 1,5 h. La solución resultante se concentró en vacío y el residuo se agitó con cloruro de metileno a 0ºC mientras se añadían agua con hielo y carbonato de sodio hasta que el pH de la mezcla alcanzó 8-9. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó y se concentró, para dar un sólido de color canela; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 337,1, 339,1.
Ejemplo 116 4-[(3-etinilfenil)amino]-5,6-bis(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla agitada de 4-cloro-5,6-bis(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo (2,52 g, 7,5 mmol), clorhidrato de piridina (0,87 g, 9,0 mmol), 3-etinilanilina (1,06 g, 9,0 mmol) y etoxietanol (22 ml) se sometió a reflujo durante 1,5 h, se enfrió, se diluyó con agua que contenía carbonato de potasio, para dar pH-9, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó bien con agua, se secó y se concentró. El sólido resultante se recristalizó en acetato de etilo, para dar un sólido blancuzco, p.f. 150-153ºC.
Ejemplo 117 4-[3-dimetilaminofenil)amino]-5,6-bis(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla agitada de 4-cloro-5,6-bis(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo (0,67 g, 2,0 mmol), piridina (0,39 ml, 4,8 mmol), diclorhidrato de 3-dimetilaminoanilina (0,50 g, 2,4 mmol) y etoxietanol (6,0 ml) se sometió a reflujo durante 2 h, se enfrió, y se repartió entre acetato de etilo y agua que contenía carbonato de potasio, para dar pH \sim 9-10. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió en gel de sílice con cloruro de metileno-acetato de etilo-metanol, para dar un cristal de color ámbar; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 437,0.
Ejemplo 118 4-[(3-acetilfenil)amino]-5,6-bis(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
Del modo descrito en el Ejemplo 116, se hizo reaccionar 4-cloro-5,6-bis(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo con 3-aminoacetofenona, para dar el compuesto del título; se recristalizó en etanol, para dar un sólido blancuzco, p.f. 250-253 (descompuesto).
Ejemplo 119 4-metoxi-3-(3-morfolin-4-ilpropoxi))benzoato de metilo
Una mezcla agitada de isovainillato de metilo (22,6 g, 124 mmol), N-(3-cloropropil)-morfolina (25,4 g, 155 mmol), carbonato de potasio (18,8 g, 136 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (0,92 g, 2,5 mmol) y 248 ml de 2-butanona se sometió a reflujo durante 20 h. La 2-butanona se eliminó por evaporación y el residuo se agitó con agua a 0ºC. El sólido blanco resultante se separó por filtración, se lavó sucesivamente con agua y hexano, y se secó; p.f. 90-94ºC.
Ejemplo 120 4-metoxi-5-(3-morfolin-4-ilpropoxi))-2-nitrobenzoato de metilo
A una solución agitada de 4-metoxi-3-(3-morfolin-4-ilpropoxi))benzoato de metilo (30,9 g, 100 mmol) en 100 ml de ácido acético a 25ºC se le añadieron 50 ml de ácido nítrico al 70% durante 30 min. La solución se calentó hasta 45ºC y en ese momento comenzó la reacción, que se autoalimentó a dicha temperatura. Tras un total de 1,5 h a 45-50ºC la mezcla se enfrió hasta 0ºC, se trató con agua con hielo y 240 g (1,75 mol) de carbonato de potasio, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, se secó y se concentró, para dar un sólido amarillo, p.f. 78-82ºC.
Ejemplo 121 2-amino-4-metoxi-5-(3-morfolin-4-ilpropoxi))benzoato de metilo
Una solución de 4-metoxi-3-(3-morfolin-4-ilpropoxi))-2-nitrobenzoato de metilo (32,5 g, 91,7 mmol) en 110 ml de metanol y 220 ml de acetato de etilo se hidrogenó a 55 psi en presencia de 2,0 g de catalizador de Pd al 10% en carbono a 25ºC. Tras 4 h, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se recristalizó en acetona-hexano, para dar un sólido de color canela, p.f. 78-82ºC.
Ejemplo 122 2-(dimetilaminometilenoamino)-4-metoxi-5-(3-morfolin-4-ilpropoxi))benzoato de etilo
Una mezcla de 2-amino-4-metoxi-5-(3-morfolin-4-ilpropoxi))benzoato de metilo (6,49 g, 20 mmol) y dimetilacetal de dimetilformamida (4,25 ml, 30 mmol) se calentó a 100ºC durante 1,5 h. Se eliminaron todos los materiales volátiles por evaporación directa a 70ºC, para dar un jarabe; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 380,5.
Ejemplo 123 1,4-dihidroquinolina-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi))-4-oxo-3-carbonitrilo
A una solución agitada de n-butil-litio (17,6 ml de 2,5 M en hexano; 44 mmol) en 26 ml de THF a -78ºC se le añadió una solución de acetonitrilo (1,85 ml, 45 mmol) en 4 ml de THF durante 10 min. Tras agitar a -78ºC durante 15 min, la mezcla se trató con una solución de 2-(dimetilaminometilenoamino)-4-metoxi-5-(3-morfolin-4-ilpropoxi))benzoato de etilo (7,6 g, 20 mmol) en 30 ml de THF durante 20 min. Tras 90 min a -78ºC, la mezcla se trató con dióxido de carbono, mientras se calentaba lentamente hasta 25ºC, y después se evaporó hasta sequedad. El residuo se repartió entre n-butanol (200 ml) y solución semisaturada de NaCl (40 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con solución saturada de NaCl y se evaporó hasta sequedad. El sólido resultante se trituró sucesivamente con acetona hirviendo y metanol, se filtró y se secó, para dar un sólido de color canela, p.f. 255-260ºC.
Ejemplo 124 4-cloro-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi))-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla agitada de 1,4-dihidroquinolina-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi))-4-oxo-3-carbonitrilo (4,75 g, 13,8 mmol), 0,10 ml de DMF y 55 ml de cloruro de tionilo se sometió a reflujo durante 3 h. El material volátil se eliminó por evaporación a 30ºC y el residuo se agitó a 0ºC con una mezcla de cloruro de metileno y agua que contenía carbonato de potasio, para dar pH 9-10. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó y se concentró, para dar un sólido de color marrón; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 362,4, 364,4.
Ejemplo 125 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi))-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla agitada de 4-cloro-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi))-3-quinolinacarbonitrilo (1,8 g, 5,0 mmol), 3-cloro-4-fluoroanilina (0,87 g, 6,0 mmol), clorhidrato de piridina (1,15 g, 10 mmol) y 15 ml de etoxietanol se sometió a reflujo durante 2 h, se enfrió y se agitó con hexano y agua que contenía carbonato de potasio, para dar pH 10. El sólido de color marrón resultante se separó por filtración, se lavó con agua y hexano, y se secó. La recristalización en etanol proporcionó un sólido blancuzco, p.f. 240-244ºC.
Ejemplo 126 4-[(3-bromofenil)amino]-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi))-3-quinolinacarbonitrilo
Del modo descrito en el Ejemplo 125, se hizo reaccionar 4-cloro-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi))-3-quinolinacarbonitrilo con 3-bromoanilina, para dar el compuesto del título; se recristalizó en metanol, para dar un sólido blancuzco, p.f. 208-212ºC.
Ejemplo 127 4-[(4-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi))-3- quinolinacarbonitrilo
Del modo descrito en el Ejemplo 125, se hizo reaccionar 4-cloro-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi))-3-quinolinacarbonitrilo con 4-cloro-2-fluoroanilina, para dar el compuesto del título; se recristalizó en metanol, para dar un sólido blancuzco, p.f. 207-212ºC.
Ejemplo 128 4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi))-3- quinolinacarbonitrilo
Del modo descrito en el Ejemplo 125, se hizo reaccionar 4-cloro-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi))-3-quinolinacarbonitrilo con 3-hidroxi-4-metilanilina, para dar el compuesto del título; se recristalizó en acetato de etilo, para dar un sólido de color ámbar, p.f. 222-227ºC (descompuesto).
Ejemplo 129 N-{3-ciano-4-[(3-yodofenil)amino]-6-quinolinil}-2-propenamida
Se disolvieron 500 mg (1,29 mmol) de 6-amino-4-[(3-yodofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 1,0 ml de DMF y se añadió 6 ml de THF. Se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno y se añadieron 200 \mul (1,43 mmol) de trietilamina y 120 \mul (1,44 mmol) de cloruro de acriloílo. Se retiró el baño de hielo a los 15 minutos. Depués de 1,5 horas se eliminó el disolvente. Se formó una suspensión espesa del residuo con agua y bicarbonato de sodio diluido. Se recogió, se lavó con agua, se secó con aire. Los sólidos se hirvieron en acetato de etilo. Los sólidos se separaron por filtración, el disolvente se eliminó del filtrado y se secó en vacío, para dar lugar a 391 mg de un sólido de color marrón anaranjado: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 441,1.
Ejemplo 130 6-amino-4-[(3-yodofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 6,70 g (16,1 mmol) de 4-[(3-yodofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 300 ml de etanol y 18,2 g (80,5 mmol) de SnCl_{2} dihidrato se calentó hasta reflujo en atmósfera de nitrógeno. Se interrumpió el calentamiento a las 2 horas, se añadió agua con hielo. Se añadió bicarbonato de sodio hasta alcanzar un pH básico, para formar una mezcla espesa de color amarillo. Se agitó durante 2,5 horas. Se extrajo con cloroformo, se agitó la porción orgánica con Darco y se filtró a través de sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y se secó en vacío, para dar lugar a 3,48 g de un sólido de color marrón amarillento: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 387,0.
Ejemplo 131 4-[(3-yodofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 3,10 ml de (25,7 mmol) de 3-yodoanilina, 200 ml de etanol y 5,00 g (21,4 mmol) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo se calentó hasta reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 3,5 horas. Se enfrió y se alcalinizó con bicarbonato de sodio saturado. Los disolventes se eliminaron, y se sometió a tratamiento azeotrópico con etanol. Se formó una suspensión espesa del residuo con hexano, y se recogió. Se secó con aire, los sólidos se lavaron con agua y se secaron en vacío. Los sólidos se disolvieron en 400 ml de acetato de etilo, se agitó con Darco, se filtró y el disolvente se eliminó. Los sólidos se secaron en vacío, para dar 7,38 g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 417,0.
Ejemplo 132 N-{3-ciano-4-[(3-metilfenil)amino]-6-quinolinil}-2-butinamida
Se disolvieron 597 mg (7,10 mmol) de ácido 2-butinoico en 25 ml de THF en atmósfera de nitrógeno y se enfrió hasta 0ºC. Se añadieron 950 \mul (7,30 mmol) de cloroformato de isobutilo y 780 \mul (7,10 mmol) de N-metilmorfolina y se agitó durante 10 minutos. Se añadió gota a gota una solución de 778 mg (2,84 mmol) de 6-amino-4-[(3-metilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo, se agitó durante 15 minutos a 0ºC y después a 25ºC durante toda la noche. El disolvente se eliminó y se formó una suspensión espesa del residuo con agua, secando el sólido gomoso brevemente en vacío. El sólido se hirvió en acetato de etilo y se recogió. Se recristalizó en DMF, utilizando etanol para triturar el producto, y se secó en vacío, para dar lugar a 401 mg de un sólido de color marrón amarillento: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 341,2.
Ejemplo 133 6-amino-4-[(3-metilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
Se añadieron 253 mg de paladio al 10% en carbono a un matraz de fondo redondo, en atmósfera de nitrógeno, y se cubrió el catalizador con 140 ml de etanol. Después se añadieron 2,49 g (8,18 mmol) de 6-nitro-4-[(3-metilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo y 640 \mul (20,4 mmol) de hidracina anhidra. La mezcla se calentó hasta reflujo durante 2 horas y 15 minutos y se filtró en caliente a través de Celite. El disolvente se eliminó y se secó en vacío, para dar lugar a 2,455 g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 275,2.
Ejemplo 134 6-nitro-4-[(3-metilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 5,00 g (21,5 mmol) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 200 ml de etanol y 2,75 ml (25,7 mmol) de 3-toluidina se calentó hasta reflujo durante 4,5 horas. Se enfrió y se añadió bicarbonato de sodio saturado hasta alcanzar un pH básico. Los disolventes se eliminaron y se sometió a tratamiento azeotrópico con etanol. Se formó una suspensión espesa con hexano, se recogió, y se secó con aire. Se lavó con agua y se secó en vacío. Se hirvió en acetato de etilo, se agitó con Darco y se filtró. El disolvente se eliminó y se secó en vacío, para dar 4,82 g de un sólido amarillo anaranjado: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 305,2.
Ejemplo 135 N-{4-[(3-clorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-propenamida
Se disolvieron 430 mg (1,46 mmol) de 6-amino-4-[(3-clorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 4 ml de DMF, se añadieron 10 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 224 \mul (1,60 mmol) de trietilamina y 133 \mul (1,60 mmol) de cloruro de acriloílo. Se retiró el baño de hielo a los 15 minutos, habiéndose completado la reacción en ese momento, pero se agitó durante toda la noche a 25ºC. El disolvente se eliminó, se añadió bicarbonato de sodio diluido al residuo y se recogieron los sólidos. Se lavó con agua y se secó en vacío. Se hirvió en acetato de etilo, se recogieron los sólidos y se secaron en vacío, para dar lugar a 200 mg de un sólido anaranjado: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 349,0, 351,0.
Ejemplo 136 6-amino-4-[(3-clorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 6,30 g (19,4 mmol) de 4-[(3-clorofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 300 ml de etanol y 21,9 g (97 mmol) de SnCl_{2} dihidrato se calentó hasta reflujo en atmósfera de nitrógeno. Se interrumpió el calentamiento a las 2,5 horas, se añadió agua con hielo y se alcalinizó con bicarbonato de sodio. Se agitó durante 2 horas y se extrajo con cloroformo. Se secó la capa orgánica con sulfato de sodio, se filtró; el disolvente se eliminó y el residuo se secó en vacío, para dar lugar a 5,74 g de un sólido de color marrón amarillento: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 295,1, 297,1.
Ejemplo 137 4-[(3-clorofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 10,0 g (42,9 mmol) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 260 ml de etanol y 5,40 ml de 3-cloroanilina se calentó hasta reflujo en atmósfera de nitrógeno. Se interrumpió el calentamiento a las 4 horas, se enfrió hasta 25ºC y se añadió bicarbonato de sodio saturado hasta alcanzar un pH básico. Los disolventes se eliminaron y se sometió a tratamiento azeotrópico con etanol. Se formó una suspensión espesa del residuo con hexano, se recogió el sólido, y se secó con aire. Los sólidos se lavaron con agua y se secaron en vacío. Se disolvió en acetato de etilo hirviendo, se agitó con Darco y se filtró. El disolvente se eliminó y el residuo se secó en vacío, para dar lugar a 6,5 g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 325,0, 327,0.
Ejemplo 138 N-{3-ciano-4-[(3-metoxifenil)amino]-6-quinolinil}-2-propenamida
Se disolvieron 500 mg (1,72 mmol) de 6-amino-4-[(3-metoxifenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 2 ml de DMF caliente, se añadieron 6 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC. Se añadieron 264 \mul (1,90 mmol) de trietilamina y 158 \mul (1,90 mmol) de cloruro de acriloílo. Se retiró el baño de hielo a los 15 minutos. El disolvente se eliminó a las 2 horas. Se lavó el residuo con bicarbonato de sodio diluido, se recogieron el sólidos, se lavaron con agua, y se secaron con aire. Los sólidos se hirvieron en acetato de etilo, se recogieron y se secaron en vacío, para dar lugar a 288 mg de un sólido amarillo anaranjado: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 345,2.
Ejemplo 139 N-{3-ciano-4-[(3-metoxifenil)amino]-6-quinolinil}-2-butinamida
Se disolvieron 362 mg (4,31 mmol) de ácido en 20 ml de THF en atmósfera de nitrógeno y se enfrió hasta 0ºC. Se añadieron 560 \mul (4,30 mmol) de cloroformato de isobutilo y 475 \mul (4,31 mmol) de N-metilmorfolina y se agitó durante 10 minutos. Se disolvieron 500 mg (1,72 mmol) de 6-amino-4-[(3-metoxifenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 2 ml de DMF caliente y se añadieron 10 ml de THF. Se añadió esta solución al anhídrido mixto, gota a gota, se agitó durante 15 minutos a 0ºC y a 25ºC durante toda la noche. El disolvente se eliminó, se formó una suspensión espesa del residuo con agua, se recogieron los sólidos, y se secaron con aire. Se recristalizó en acetato de etilo y se secó en vacío, para dar lugar a 270 mg de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 357,1.
Ejemplo 140 N-{3-ciano-4-[(3-metoxifenil)amino]-6-quinolinil}-4-piperidino-2-butinamida
Se disolvieron parcialmente 1,21 (7,22 mmol) de ácido 4-piperidino-2-butinoico en 100 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 955 \mul (8,67 mmol) de N-metilmorfolina y 750 \mul (5,78 mmol) de cloroformato de isobutilo. Se agitó durante 40 minutos y se añadió una solución de 840 mg (2,89 mmol) de 6-amino-4-[(3-metoxifenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo disueltos en 10 ml de piridina caliente. A las 2 horas, se vertió en agua con hielo y se alcalinizó con bicarbonato de sodio saturado. Se extrajo con acetato de etilo, se secó con sulfato de sodio y se concentró hasta un pequeño volumen, que se cargó en una columna de gel de sílice. Se eluyó con metanol al 10% /acetato de etilo, el disolvente se eliminó de las fracciones deseadas, y se secó en vacío, para dar lugar a 970 mg de sólido de color verde: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 440,1.
Ejemplo 141 6-amino-4-[(3-metoxifenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
Se añadieron 325 mg de paladio al 10% en carbono a un matraz de fondo redondo, en atmósfera de nitrógeno, y se cubrió con 165 ml de etanol. Se añadieron 3,29 g (10,3 mmol) de 4-[(3-metoxifenil)-amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo y 800 \mul de hidracina anhidra y se calentó la mezcla hasta reflujo. A las 1,5 horas, se filtró en caliente a través de Celite, el disolvente se eliminó, y se secó en vacío, para dar lugar a 2,876 g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 291,2.
Ejemplo 142 4-[(3-metoxifenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 5,00 g (21,5 mmol) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 200 ml de etanol y 3,0 ml (26,0 mmol) de m-anisidina se calentó hasta reflujo en atmósfera de nitrógeno. Se interrumpió el calentamiento a las 4,5 horas y se alcalinizó con bicarbonato de sodio saturado. Los disolventes se eliminaron, y se sometió a tratamiento azeotrópico con etanol. Se formó una suspensión espesa con hexano y se recogieron los cristales. Se lavó con agua, se secó en vacío. Se disolvieron 5,94 g del producto crudo en 320 ml de acetato de etilo hirviendo, se agitó con Darco, se filtró, el disolvente se eliminó, y se secó en vacío, para dar lugar a aproximadamente 5 g de un sólido amarillo anaranjado: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 291,1.
Ejemplo 143 N-{4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-butinamida
Se disolvieron 336 mg (4,00 mmol) de ácido 2-butinoico en 20 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 520 \mul (4,00 mmol) de cloroformato de isobutilo y 440 \mul (4,00 mmol) de N-metilmorfolina y se agitó durante 10 minutos. Se añadió una solución de 500 mg (1,60 mmol) de 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo, se agitó durante 15 minutos a 0ºC y después a 25ºC durante toda la noche. El disolvente se eliminó, se lavó con agua, se recogió y se secó en vacío. Se recristalizó en acetato de etilo, para dar lugar a 148 mg de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 379,1, 381,1.
Ejemplo 144 N-{4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-propenamida
Se disolvió 1,00 g (3,20 mmol) de 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 2 ml de DMF caliente, se añadieron 12 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 490 \mul (3,52 mmol) de trietilamina y 295 \mul (3,52 mmol) de cloruro de acriloílo. Se retiró el baño de hielo a los 15 minutos y se eliminó el disolvente a las 1,5 horas. Se formó una suspensión espesa del residuo con bicarbonato de sodio diluido, se recogieron los sólidos y se lavaron con agua. Se recristalizó en acetato de etilo, para dar lugar a 215 mg de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 367,1, 369,1.
Ejemplo 145 N-{4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-4-dimetilamino-2-butenamida
Se disolvieron 1,50 g (4,80 mmol) de 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 50 ml de THF, se añadieron 836 \mul (4,80 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 500 \mul (4,80 mmol) de cloruro de 4-bromobut-2-enoílo y, después de 1 hora, se añadió la mezcla, gota a gota, a 10 ml de una solución 2 M (19 mmol) de dimetilamina en THF enfriada hasta -78ºC. A las 2 horas, se añadieron otros 5 ml (9,5 mmol) de solución de dimetilamina y se calentó hasta 25ºC. Tras 1 hora, se vertió en una solución fría de bicarbonato de sodio. Se extrajo con acetato de etilo, se secó la capa orgánica con salmuera y sulfato de sodio, se redujo a un pequeño volumen y se cargó en una columna de gel de sílice. Se eluyó con metanol al 70% /acetato de etilo; el disolvente se eliminó de las fracciones deseadas y se secó en vacío, para dar lugar a 427 mg de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 424,0, 426,0.
Ejemplo 146 N-{4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-4-dietilamino-2-butenamida
Se añadieron 500 \mul (4,80 mmol) de cloruro de 4-bromobut-2-enoílo a una solución de 1,50 g (4,80 mmol) de 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo y 836 \mul (4,80 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 50 ml de THF a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Tras 1 hora, se añadió la mezcla, gota a gota, a 1,26 ml (24 mmol) de dietilamina en 11 ml de THF enfriado hasta -78ºC. Se retiró el baño de hielo seco tras completarse la adición, y a las 2 horas y 45 minutos se vertió en una mezcla de hielo y bicarbonato de sodio saturado. Se extrajo con acetato de etilo, se secó la capa orgánica con salmuera y sulfato de sodio, y el disolvente se eliminó. Se cargó el compuesto en una columna de gel de sílice, se eluyó con metanol al 35% /acetato de etilo, el disolvente se eliminó de las fracciones deseadas, y se secó en vacío, para dar lugar a 292 mg de un sólido amarillo anaranjado: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 452,4, 454,4.
Ejemplo 147 N-{4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-4-morfolino-2-butenamida
Se añadieron 500 \mul (4,80 mmol) de cloruro de 4-bromobut-2-enoílo a una solución de 1,50 g (4,80 mmol) de 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo y 836 \mul (4,80 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 50 ml de THF a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Tras 1 hora se añadió la mezcla, gota a gota, a 2,09 ml (24 mmol) de morfolina en 10 ml de THF a 0ºC. Se retiró el baño de hielo tras completarse la adición, y a las 3 horas se vertió la reacción en una mezcla de hielo y bicarbonato de sodio saturado. Se extrajo con acetato de etilo, se secó la capa orgánica con salmuera y sulfato de sodio, y el disolvente se eliminó. Se cargó el compuesto en una columna de gel de sílice, se eluyó con metanol al 12% /acetato de etilo, el disolvente se eliminó de las fracciones deseadas, y se secó en vacío, para dar lugar a 798 mg de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 466,4, 468,4.
Ejemplo 148 N-{4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-morfolin-4-ilmetil-2-propenamida
Se disolvieron parcialmente 1,37 g (8,00 mmol) de ácido 2-morfolin-4-ilmetil-2-propenoico en 50 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 1,06 ml (9,6 mmol) de N-metilmorfolina y 833 \mul (6,4 mmol) de cloroformato de isobutilo. Se agitó a 0ºC durante 1 hora y se le añadió una solución de 1,00 g (3,20 mmol) de 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)-amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 5 ml de piridina. Se agitó durante toda la noche a 25ºC. Se vertió en una mezcla de hielo y bicarbonato de sodio saturado, se extrajo con acetato de etilo, se secó la capa orgánica con salmuera y sulfato de sodio, y el disolvente se eliminó hasta obtener un pequeño volumen. Se cargó en una columna de gel de sílice, se eluyó con metanol al 1%/acetato de etilo; el disolvente se eliminó de las fracciones deseadas y se secó en vacío, para dar lugar a 139 mg de un sólido amarillo anaranjado: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H =465,8, 468,0.
Ejemplo 149 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 5,360 g (15,6 mmol) de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 250 ml de etanol y 17,67 g (78,2 mmol) de SnCl_{2} dihidrato se calentó hasta reflujo en atmósfera de nitrógeno. Se interrumpió el calentamiento a las 1,5 horas y se añadió agua con hielo. Se alcalinizó con bicarbonato de sodio. Se agitó durante 2 horas y se extrajo con cloroformo. Se añadió salmuera al embudo de separación para facilitar la separación de las capas. Se agitó la capa orgánica con Darco y se secó con sulfato de sodio. Se filtró, el disolvente se eliminó, y se secó en vacío, para dar lugar a 4,460 g de un sólido de color marrón amarillento: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 312,9, 315,0.
Ejemplo 150 4-[(3-cloro-4-fluorofenilamino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 5,00 g (21,5 mmol) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 200 ml de etanol y 3,75 g (25,8 mmol) de 3-cloro-4-fluoroanilina se calentó hasta reflujo en atmósfera de nitrógeno. Se interrumpió el calentamiento a las 3,5 horas y se añadió una solución de bicarbonato de sodio saturado hasta alcalinizar la mezcla. Los disolventes se eliminaron y se sometió a tratamiento azeotrópico con etanol. Se formó una suspensión espesa del residuo con hexano, se recogieron los sólidos, se lavó con agua y se secó en vacío. Se disolvieron los sólidos en 250 ml de acetato de etilo hirviendo, se agitó con Darco y se filtró. El disolvente se eliminó y se secó en vacío, para dar lugar a 6,036 g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 343,1, 345,1.
Ejemplo 151 N-{4-[(4-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-propenamida
Se disolvieron 500 mg (1,47 mmol) de 6-amino-4-[(4-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 1 ml de DMF caliente, se añadieron 6 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 226 \mul (1,62 mmol) de trietilamina y 135 \mul (1,62 mmol) de cloruro de acriloílo. Se retiró el baño de hielo a los 15 minutos. A las 1,5 horas, el disolvente se eliminó, se formó una suspensión espesa del residuo con bicarbonato de sodio diluido, se recogieron los sólidos y se secaron en vacío. Los sólidos se hirvieron en acetato de etilo, se recogieron y se secaron en vacío, para dar lugar a 194 mg de un sólido amarillo anaranjado: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 393,1, 395,1.
Ejemplo 152 6-amino-4-[(4-bromofenilamino]-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 3,10 g (8,40 mmol) de 4-[(4-bromofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 155 ml de etanol y 9,47 g (42,0 mmol) de SnCl_{2} dihidrato se calentó hasta reflujo en atmósfera de nitrógeno. Tras 4 horas, se interrumpió el calentamiento y se añadió agua con hielo. Se alcalinizó con bicarbonato de sodio y se agitó durante 2 horas. Siendo la mezcla todavía alcalina, se extrajo con cloroformo, se agitó la capa orgánica con Darco y se secó con sulfato de sodio. Se filtró, el disolvente se eliminó, y se secó en vacío, para dar lugar a 2,265 g de un sólido amarillo-marrón: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 339,0, 341,0.
Ejemplo 153 4-[(4-bromofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 5,00 g (21,5 mmol) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 200 ml de etanol y 4,42 g (25,8 mmol) de p-bromoanilina se calentó hasta reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Se interrumpió el calentamiento y se añadió bicarbonato de sodio saturado hasta alcalinizar la solución. Los disolventes se eliminaron, y se sometió a tratamiento azeotrópico con etanol. Se formó una suspensión espesa del residuo con hexano, se recogieron los sólidos y se secaron con aire. Se lavaron con agua y se secaron en vacío. Se hirvieron en 1,4 litros de acetato de etilo y, sin disolverse completamente todos los sólidos, se agitaron con Darco y se filtraron. El disolvente se eliminó, y se secó en vacío, para dar lugar a 3,524 g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 369, 370,9.
Ejemplo 154 N-{3-ciano-4-[(3,4-difluorofenil)amino]-6-quinolinil}-2-propenamida
Se disolvió 1,00 g (3,37 mmol) de 6-amino-4-[(3,4-difluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 2 ml de DMF, se añadieron 12 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 517 \mul (3,71 mmol) de trietilamina y 310 \mul (3,72 mmol) de cloruro de acriloílo. Se retiró el baño de hielo a los 15 minutos. A las 3,5 horas se eliminó el disolvente y se formó una suspensión espesa del residuo con bicarbonato de sodio diluido. Se recogieron los sólidos, se lavaron con agua y se secaron con aire. Se hirvió en acetato de etilo, se recogieron los sólidos y se secaron en vacío, para dar lugar a 332 mg de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 351,1.
Ejemplo 155 6-amino-4-[(3,4-difluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 4,53 g (13,9 mmol) de 4-[(3,4-difluorofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 200 ml de etanol y 15,72 g ( 69,4 mmol) de SnCl_{2} dihidrato se calentó hasta reflujo en atmósfera de nitrógeno. Se interrumpió el calentamiento a las 1,5 horas, se añadió agua con hielo y se alcalinizó con bicarbonato de sodio. Se agitó durante 2 horas y se extrajo con cloroformo. Se agitó la capa orgánica con Darco, se secó con sulfato de sodio y se filtró. El disolvente se eliminó y se secó en vacío, para dar lugar a 3,660 g de sólido amarillo verdoso: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 297,1.
Ejemplo 156 4-[(3,4-difluorofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 5,00 g (21,5 mmol) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 250 ml de etanol y 2,55 ml (25,8 mmol) de 3,4-difluoroanilina se calentó hasta reflujo en atmósfera de nitrógeno. Se interrumpió el calentamiento a las 3,5 horas y se alcalinizó con bicarbonato de sodio saturado. Los disolventes se eliminaron, y se sometió a tratamiento azeotrópico con etanol. Se formó una suspensión espesa del residuo con hexano, se recogieron los sólidos y se secó con aire. Se lavó con agua y se secó en vacío. Se disolvió en acetato de etilo, se agitó con Darco, se filtró, el disolvente se eliminó y se secó en vacío, para dar lugar a 5,02 g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 327,1.
Ejemplo 157 N-{4-[(3-cloro-4-tiofenoxifenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-butinamida
Se disolvieron 314 mg (3,72 mmol) de ácido 2-butinoico en 40 ml de THF en atmósfera de nitrógeno, se enfrió hasta 0º y se añadieron 409 \mul (3,72 mmol) de N-metilmorfolina y 485 \mul (3,72 mmol) de cloroformato de isobutilo y se agitó durante 10 minutos. Se añadió, gota a gota, una solución preparada disolviendo 1,00 g (2,48 mmol) de 6-amino-4-[(3-cloro-4-tiofenoxifenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 2,0 ml de DMF caliente y añadiendo 20 ml de THF. Se agitó la mezcla durante 15 minutos a 0º y durante toda la noche a 25ºC. Para completar la reacción se añadieron 1,24 mmol del anhídrido mixto (104 mg de ácido, 136 \mul de NMM y 161 \mul de cloroformato de isobutilo) en 15 ml de THF. Se agitó durante toda la noche. El disolvente se eliminó, se secó en vacío. Se recristalizó en acetato de etilo, se secó en vacío, para dar lugar a 284 mg de un sólido amarillo anaranjado: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 469,2, 471,2.
Ejemplo 158 6-amino-4-[(3-cloro-4-tiofenoxifenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 6,753 g (15,6 mmol) de 4-[(3-cloro-4-tiofenoxifenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 250 ml de etanol y 17,66 g (78,0 mmol) de SnCl_{2} dihidrato se calentó hasta reflujo en atmósfera de nitrógeno. Se interrumpió el calentamiento a las 2 horas, se añadió un gran volumen de agua con hielo y se alcalinizó con bicarbonato de sodio. Se agitó durante 2 horas y, siendo la mezcla todavía alcalina, se extrajo con cloroformo. Se agitó la capa orgánica con Darco, se secó con sulfato de sodio, se filtró, el disolvente se eliminó, y se secó en vacío, para dar lugar a 5,996 g de un sólido de color marrón amarillento: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 403,1, 405,1.
Ejemplo 159 4-[(3-cloro-4-tiofenoxifenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 5,00 g (21,5 mmol) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 250 ml de etanol y 6,07 g (25,6 mmol) de 3-cloro-4-tiofenoxianilina se calentó hasta reflujo en atmósfera de nitrógeno. Se interrumpió el calentamiento aproximadamente a las 8 horas, se alcalinizó con bicarbonato de sodio saturado, los disolventes se eliminaron y se sometió a tratamiento azeotrópico con etanol. Se formó una suspensión espesa del residuo con hexano y se recogieron los sólidos. Se lavó con agua y se secó en vacío. Se disolvió casi completamente en 400 ml de acetato de etilo, se agitó con Darco y se filtró. El disolvente se eliminó y se hirvió en hexano para eliminar el exceso restante de anilina. Se secó en vacío, para dar lugar a 6,90 g de un sólido rojo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 433,1, 435,1.
Ejemplo 160 N-{3-ciano-4-[(3-cianofenil)amino]-6-quinolinil}-2-propenamida
Se disolvieron 729 mg (2,56 mmol) de 6-amino-4-[(3-cianofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 2 ml de DMF caliente, se añadieron 12 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 392 \mul (2,81 mmol) de trietilamina y 234 \mul (2,81 mmol) de cloruro de acriloílo. Se retiró el baño de hielo tras 15 minutos y el disolvente se eliminó a las 2 horas. Se lavó el residuo con agua y se recogieron los sólidos. Se recristalizó en acetato de etilo y se secó en vacío, para dar lugar a 318 mg de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 340,1.
Ejemplo 161 N-{3-ciano-4-[(3-cianofenil)amino]-6-quinolinil}-4-piperidino-2-butinamida
Se disolvieron parcialmente 1,46 g (8,75 mmol) de ácido 4-piperidino-2-butinoico en 100 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 1,16 ml (10,5 mmol) de N-metilmorfolina y 911 \mul (7,00 mmol) de cloroformato de isobutilo y se agitó durante 30 minutos. Se añadió una solución de 1,00 g (3,50 mmol) de 6-amino-4-[(3-cianofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 8 ml de piridina. A las 3,5 horas se vertió en un baño de hielo y se alcalinizó con bicarbonato de sodio saturado. Se extrajo con acetato de etilo, se secaron las capas orgánicas con sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se redujo a un pequeño volumen. Se cargó el compuesto en una columna de gel de sílice y se eluyó con metanol al 7% /acetato de etilo. El disolvente se eliminó de las fracciones deseadas, y se secó en vacío, para dar lugar a 1,008 g de un sólido blancuzco: espectro de masas (electronebulización m/e): 435,0.
Ejemplo 162 6-amino-4-[(3-cianofenilamino]-3-quinolinacarbonitrilo
Se añadieron 100 mg de paladio al 10% en carbono a un matraz de fondo redondo, en atmósfera de nitrógeno, y se cubrió con 50 ml de etanol. Se añadió 1,00 g (3,17 mmol) de 4-[(3-cianofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo y 250 \mul (7,39 mmol) de hidracina anhidra y se calentó hasta reflujo. Se interrumpió el calentamiento a las 2 horas y se filtró en caliente a través de Celite. El disolvente se eliminó y se secó en vacío, para dar lugar a 887 mg de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 286,2.
Ejemplo 163 4-[(3-cianofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 5,00 g (21,5 mmol) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 200 ml de etanol y 3,04 g (25,8 mmol) de 3-aminobenzonitrilo se calentó hasta reflujo. Se interrumpió el calentamiento a las 3,5 horas y se alcalinizó con bicarbonato de sodio saturado. Los disolventes se eliminaron, y se secó con aire. Se formó una suspensión espesa del residuo con hexano y se recogieron los sólidos. Se lavó con agua y se secó en vacío. Se hirvió en un gran volumen de acetato de etilo, se recogieron los sólidos y se secaron en vacío, para dar lugar a 5,15 g de un sólido de color marrón amarillento: espectro de masas (electronebulización m/e): 316,0.
Ejemplo 164 N-{3-ciano-4-[(3-etinilfenil)amino]]-6-quinolinil}-2-butinamida
Se disolvieron 370 mg (4,40 mmol) de ácido 2-butinoico en 20 ml de THF en atmósfera de nitrógeno y se enfrió hasta 0ºC. Se añadieron 484 \mul (4,40 mmol) de N-metilmorfolina y 572 \mul (4,40 mmol) de cloroformato de isobutilo y se agitó durante 10 minutos. Se añadió una solución de 500 mg (1,76 mmol) de 6-amino-4-[(3- etinilfenil)amino]-quinolina-3-carbonitrilo en 1 ml de DMF y 10 ml de THF. Se retiró el baño de hielo a los 15 minutos y se agitó durante toda la noche a 25ºC. El disolvente se eliminó, se formó una suspensión espesa del residuo con agua, se recogieron los sólidos y se secaron en vacío. Se hirvió en acetato de etilo, se recogieron los sólidos y se secaron en vacío, para dar lugar a 494 mg de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 350,9.
Ejemplo 165 N-{3-ciano-4-[(3-etilfenil)amino]-6-quinolinil}-2-propenamida
Se disolvió 1,00 g (3,52 mmol) de 6-amino-4-[(3-etinilfenil)amino)-3-quinolinacarbonitrilo en 2 ml de DMF caliente, se añadieron 12 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 539 \mul (3,87 mmol) de trietilamina y 322 \mul (3,87 mmol) de cloruro de acriloílo. Se retiró el baño de hielo a los 15 minutos y el disolvente se eliminó a las 1,5 horas. Se formó una suspensión espesa del residuo en agua, se recogieron los sólidos y se secaron con aire durante toda la noche. Se recristalizó en acetato de etilo, se secó en vacío, para dar lugar a 302 mg de un sólido anaranjado: espectro de masas (electronebulización m/e): 339,1.
Ejemplo 166 N-{3-ciano-4-[(3-etinilfenil)amino]-6-quinolinil}-4-piperidino-2-butinamida
Se disolvieron parcialmente 1,03 g (6,16 mmol) de ácido 4-piperidino-2-butinoico en 70 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 812 \mul (7,38 mmol) de N-metilmorfolina y 640 \mul (4,92 mmol) de cloroformato de isobutilo. Tras 0,5 horas de agitación, se añadió una solución de 700 mg (2,46 mmol) de 6-amino-4-[(3-etinilfenil)amino)-3-quinolinacarbonitrilo disuelto en 5 ml de piridina. Tras 1 hora, se vertió en baño de hielo y se alcalinizó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. Se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se redujo hasta obtener un pequeño volumen y se cargó en una columna de gel de sílice. Se eluyó con metanol al 8% en acetato de etilo. El disolvente se eliminó de las fracciones deseadas y se secó en vacío, para dar lugar a 641 mg de un sólido amarillo anaranjado: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 434,2.
Ejemplo 167 6-amino-4-[(3-etinilfenil)amino)-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 2,00 g (6,36 mmol) de 4-[(3-etinilfenil)amino]-6-nitro-3-quinolina carbonitrilo, 100 ml de etanol y 7,19 g (31,8 mmol) de SnCl_{2} dihidrato se calentó hasta reflujo en atmósfera de nitrógeno. Se interrumpió el calentamiento a las 3,5 horas y se añadió agua con hielo. Se alcalinizó con bicarbonato de sodio y se agitó durante 2 horas. Se extrajo con cloroformo, se agitó la capa orgánica con Darco, se secó con sulfato de sodio, se filtró, el disolvente se eliminó, y se secó en vacío, para dar lugar a 1,737 g de un sólido de color marrón amarillento: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 285,2.
Ejemplo 168 4-[(3-etinilfenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 5,00 g (21,5 mmol) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 200 ml de etanol y 3,82 g (32,6 mmol) de 3-etinilanilina se calentó hasta reflujo en atmósfera de nitrógeno. Se interrumpió el calentamiento a las 3,5 horas y se añadió una solución de bicarbonato de sodio saturado hasta alcalinizar la solución. Los disolventes se eliminaron, y se sometió a tratamiento azeotrópico con etanol. Se formó una suspensión espesa del residuo con hexano y se recogieron los sólidos. Se lavó con agua y se secó en vacío. Se disolvió en acetato de etilo, se agitó con Darco, se filtró, el disolvente se eliminó y se secó en vacío, para dar lugar a 4,544 g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 315,1.
Ejemplo 169 N-{4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-4-piperidino-2-butinamida
Se disolvieron parcialmente 1,23 g (7,37 mmol) de ácido 4-piperidino-2-butinoico en 40 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 973 \mul (8,4 mmol) de N-metilmorfolina y 768 \mul (5,9 mmol) de cloroformato de isobutilo. Se agitó durante 10 minutos y se añadió una solución de 1,00 g (2,95 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 2 ml de DMF y 10 ml de THF. Se retiró el baño de hielo a los 15 minutos y a las 5 horas se añadieron otros 2,95 mmol de anhídrido mixto (0,493 g de ácido, 487 \mul de NMM, y 384 \mul de cloroformato de isobutilo), se agitó durante toda la noche a 25ºC. El disolvente se eliminó, se formó una suspensión espesa del residuo con agua y se recogieron los sólidos. Se hirvió en acetato de etilo y se recogió. Se disolvió en metanol al 20% /cloroformo y se absorbió en 5 g de gel de sílice. Se sometió a cromatografía rápida con metanol al 20% /acetato de etilo, el disolvente se eliminó de las fracciones deseadas y se secó en vacío, para dar lugar a 122 mg de un sólido de color marrón: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 488,0, 489,9.
Ejemplo 170 N-{4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-4-dipropilamino-2-butinamida
Se disolvieron parcialmente 1,28 g (7,0 mmol) de ácido 4-dipropilamino-2-butinoico en 100 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 974 \mul (8,85 mmol) de N-metilmorfolina 768 \mul (5,90 mmol) de cloroformato de isobutilo y se agitó durante 30 minutos. Se añadió una solución de 1,00 g (2,95 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 8 ml de piridina. A las dos horas, se desactivó con agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica con sulfato de magnesio, el disolvente se redujo a un pequeño volumen y se cargó en una columna de gel de sílice. Se eluyó con acetato de etilo, el disolvente se eliminó de las fracciones deseadas y se secó en vacío, para dar lugar a 764 mg de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 504, 506,4.
Ejemplo 171 N-{4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-morfolin-4-ilmetil-2-propenamida
Se disolvieron parcialmente 1,26 g (7,37 mmol) de ácido 2-morfolin-4-ilmetil-2-propenoico en 40 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 810 \mul (7,37 mmol) de N-metilmorfolina y 950 \mul (7,37 mmol) de cloroformato de isobutilo. Tras agitar durante 10 minutos, se añadió una solución de 1,00 g (2,95 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 2,5 ml de DMF y 20 ml de THF. El disolvente se eliminó a las 2 horas, se formó una suspensión espesa del residuo con agua, se recogieron los sólidos y se secaron en vacío. Se recristalizó en acetato de etilo y se secó en vacío, para dar lugar a 334 mg de un sólido amarillo anaranjado: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 492, 494,3.
Ejemplo 172 N-{4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-4-dimetilamino-2-butenamida
Se prepararon 2,25 mmol de cloruro de 5-bromobut-2-enoílo mezclando 386 \mul (2,25 mmol) 4-bromobut-2-enoato de trimetilsililo, 10 ml de cloruro de metileno, 294 \mul (3,38 mmol) de cloruro de oxalilo y 2 gotas de DMF. Tras cesar la formación de burbujas, el disolvente se eliminó, y se disolvió en 10 ml de THF. Esta solución se añadió a una mezcla de 800 mg (2,25 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo, 50 ml de THF y 392 \mul (2,25 mmol) de N,N-diisopropiletilamina enfriada hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Tras 1 hora, se añadió gota a gota a una solución de 5,62 ml de dimetilamina 2,0 M en THF (11,2 mmol) a -78ºC. Se retiró el baño de hielo seco tras completarse la adición. Tras 2 horas, se vertió en una solución fría de bicarbonato de sodio, se extrajo con acetato de etilo, se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y el disolvente se redujo a un pequeño volumen. Se cargó en una columna de gel de sílice y se eluyó con metanol al 50% /acetato de etilo. El disolvente se eliminó de las fracciones deseadas y se secó en vacío, para dar lugar a 386 mg de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 467,9, 469,9.
Ejemplo 173 N-{4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-4-dietilamino-2-butenamida
Se prepararon 2,25 mmol de cloruro de 5-bromobut-2-enoílo mezclando 386 \mul (2,25 mmol) de 4-bromobut-2-enoato de trimetilsililo, 10 ml de cloruro de metileno, 294 \mul (3,38 mmol) de cloruro de oxalilo y 2 gotas de DMF. Tras cesar la formación de burbujas, el disolvente se eliminó y se disolvió en 10 ml de THF. Esta solución se añadió a una mezcla de 800 mg (2,25 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo, 50 ml de THF, 3 ml de DMF (no se disolvió en amina) y 392 \mul (2,25 mmol) de N,N-diisopropiletilamina enfriada hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se retiró el baño de hielo a los 20 minutos. Tras 1 hora, se añadió gota a gota a una solución de 1,2 ml (11,2 mmol) de dietilamina en 4,4 ml de THF enfriada hasta -78ºC. Se retiró el baño de hielo seco tras completarse la adición, y se agitó durante 3 horas. Se vertió en una mezcla de hielo y bicarbonato de sodio saturado, se extrajo con acetato de etilo, se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y el disolvente se redujo a un pequeño volumen. Se cargó el compuesto en una columna de gel de sílice, se eluyó con metanol al 30% /acetato de etilo, el disolvente se eliminó de las fracciones deseadas y se secó en vacío, para dar lugar a 321 mg de un sólido de color marrón amarillento: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 496,0, 497,9.
Ejemplo 174 N-{4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}4-morfolino-2-butenamida
Se prepararon 2,25 mmol de cloruro de 5-bromobut-2-enoílo mezclando 386 \mul (2,25 mmol) de 4-bromobut-2-enoato de trimetilsililo, 10 ml de cloruro de metileno, 294 \mul (3,38 mmol) de cloruro de oxalilo y 2 gotas de DMF. Tras cesar la formación de burbujas, el disolvente se eliminó, y se disolvió en 10 ml de THF. Esta solución se añadió a una mezcla de 800 mg (2,25 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo, 50 ml de THF y 392 \mul (2,25 mmol) de N,N-diisopropiletilamina enfriada hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Tras 1 hora, se añadió la mezcla, gota a gota, a una solución de 1 ml (11,2 mmol) de morfolina en 4,5 ml de THF enfriada hasta 0ºC. Tras completarse la adición, se retiró el baño de hielo y a las 2 horas se vertió en una mezcla de hielo y bicarbonato de sodio saturado. Se extrajo con acetato de etilo, se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y el disolvente se redujo a un pequeño volumen. Se cargó en una columna de gel de sílice, se eluyó con metanol al 12% /acetato de etilo, el disolvente se eliminó de las fracciones deseadas y se secó en vacío, para dar lugar a 369 mg de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 509,9, 511,9.
Ejemplo 175 N-{4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-7-metoxi-6-quinolinil}-4-morfolino-2-butenamida
Se prepararon 2,07 mmol de cloruro de 5-bromobut-2-enoílo mezclando 363 \mul (2,07 mmol) de 4-bromobut-2-enoato de trimetilsililo, 8 ml de cloruro de metileno, 270 \mul (3,10 mmol) de cloruro de oxalilo y 2 gotas de DMF. El disolvente se eliminó al cesar la formación de burbujas, y se disolvió en 10 ml de THF. La solución cloruro de ácido se añadió a una mezcla de 800 mg (2,07 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 50 ml de THF y 721 \mul (4,14 mmol) de N,N-diisopropiletilamina enfriada hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno. A las 1,5 horas se añadió esta mezcla a una solución de 900 \mul (10,4 mmol) de morfolina en 4,3 ml de THF a 0ºC. Se calentó hasta 25ºC tras completarse la adición, y a las 2 horas se añadieron otros 900 \mul de morfolina. A las 3 horas, se vertió en una mezcla de hielo y bicarbonato de sodio saturado, se extrajo con acetato de etilo, se secó con sulfato de sodio, y el disolvente se redujo a un pequeño volumen. Se cargó el compuesto en una columna de gel de sílice, se eluyó con metanol al 12% /acetato de etilo, el disolvente se eliminó de las fracciones deseadas, y se secó en vacío, para dar lugar a 287 mg de un sólido de color marrón anaranjado: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 539,9, 541,9.
Ejemplo 176 4-[(3-bromofenil)amino]-7-etoxi-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 500 mg (1,90 mmol) de 4-cloro-7-etoxi-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 20 ml de etanol y 250 \mul (2,28 mmol) de 3-bromoanilina se calentó hasta reflujo en atmósfera de nitrógeno. A las 3 horas, se le añadieron 103 \mul (0,95 mmol) y 10 ml de etanol y se sometió a reflujo durante toda la noche. Se interrumpió el calentamiento y se alcalinizó con bicarbonato de sodio saturado. El disolvente se eliminó, se formó una suspensión espesa del residuo con hexano, se recogieron los sólidos, y se secaron. Se lavó con agua y se secó en vacío, para dar lugar a 554 mg de un sólido de color canela: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 398, 399,8.
Ejemplo 177 7-etoxi-4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 500 mg (1,90 mmol) de 4-cloro-7-etoxi-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 30 ml de etanol y 281 mg (2,28 mmol) de 3-hidroxi-4-metilanilina se calentó hasta reflujo en atmósfera de nitrógeno durante toda la noche. Se interrumpió el calentamiento y se alcalinizó con bicarbonato de sodio saturado. Los disolventes se eliminaron y se formó una suspensión espesa del residuo en hexano. Se recogieron los sólidos, se lavaron con agua y se secaron en vacío, para dar lugar a 364 mg de un sólido blancuzco: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 349,9.
Ejemplo 178 4-cloro-7-etoxi-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Se mezclaron 122 mg (0,50 mmol) 7-etoxi-1,4-dihidro-6-metoxi-4-oxo-3-quinolinacarbonitrilo y 2,0 ml de cloruro de metileno en atmósfera de nitrógeno y se mantuvo la temperatura cerca de 25ºC. Se añadieron 218 \mul (2,5 mmol) de cloruro de oxalilo y 10 \mul (0,125 mmol) de DMF. Se agitó durante toda la noche, se diluyó con cloroformo y se agitó en bicarbonato de sodio saturado hasta alcalinizar la solución. Se separaron las capas y se secó la capa orgánica con sulfato de magnesio, el disolvente se eliminó, y se secó en vacío, para dar lugar a 117 mg de un sólido de color canela: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 262,8, 264,8.
Ejemplo 179 7-etoxi-1,4-dihidro-6-metoxi-4-oxo-3-quinolinacarbonitrilo
Se añadieron 54,0 ml (135 mmol) de n-butil-litio a 150 ml de THF y se enfrió hasta -78ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron gota a gota, durante 20 minutos, 7,05 ml (135 mmol) de acetonitrilo en 200 ml de THF. Se agitó durante 15 minutos y se añadió una solución de 17,99 g (64,2 mmol) de 4-etoxi-5-metoxi-2-(dimetilaminometilenoamino)benzoato de metilo en 150 ml de THF, gota a gota, durante 20 minutos. Se dejó agitándose durante 0,5 horas a -78ºC. Se añadieron 11,0 ml (193 mmol) de ácido acético y se calentó gradualmente hasta 25ºC. Tras 2,5 horas, el disolvente se eliminó, se formó una suspensión espesa del residuo con agua, se recogieron los sólidos y se secaron en vacío, para dar lugar a 13,025 g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 245,2.
Ejemplo 180 4-etoxi-5-metoxi-2-(dimetilaminometilenoamino)benzoato de metilo
Una mezcla de 15,056 g ( 66,9 mmol) de 2-amino-4-etoxi-5-metoxibenzoato de metilo y 14,1 ml (100 mmol) de dimetilacetal de N,N-dimetilformamida se calentó hasta 100ºC en atmósfera de nitrógeno. A las 4,5 horas se añadieron otros 4,7 ml (33,3 mmol) de DMF/DMA y se interrumpió el calentamiento a las 5 horas. El disolvente se eliminó, se sometió a tratamiento azeotrópico con tolueno y se secó en vacío, para dar lugar a 18,211 g de un sólido de color marrón grisáceo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 281,3.
Ejemplo 181 2-amino-4-etoxi-5-metoxibenzoato de metilo
Una mezcla de 24,110 g (94,5 mmol) de 4-etoxi-5-metoxi-2-nitrobenzoato de metilo, 15,81 g (283 mmol) de hierro en polvo, 25,28 g (472 mmol) de cloruro de amonio, 135 ml de agua y 350 ml de metanol se calentó hasta reflujo en atmósfera de nitrógeno. A las 3 y 5,5 horas se le añadió la misma cantidad de hierro y cloruro de amonio. Se interrumpió el calentamiento a las 6,5 horas, se añadió acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado, se filtró a través de Celite y se separaron las capas. Se lavó la capa orgánica con bicarbonato de sodio saturado, se secó con sulfato de magnesio, el disolvente se eliminó, y se secó en vacío, para dar lugar a 17,594 g de un sólido rosado: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 226,2.
Ejemplo 182 4-etoxi-5-metoxi-2-nitrobenzoato de metilo
Se disolvieron 5,00 g (23,7 mmol) de 4-etoxi-3-metoxibenzoato de metilo en 25 ml de ácido acético en atmósfera de nitrógeno y se añadieron 6,1 ml (95,1 mmol) de ácido nítrico al 69%, gota a gota, durante 30 minutos. Se calentó hasta 50ºC durante 1,5 horas y se vertió en un baño de hielo. Se extrajo con cloroformo, se lavó con solución diluida de hidróxido de sodio y se filtró a través de sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó, y se secó en vacío, para dar lugar a 5,268 de un sólido blancuzco: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 255,8.
Ejemplo 183 4-etoxi-3-metoxibenzoato de metilo
Una mezcla de 25,0 g (137 mmol) de vainillato de metilo, 38,87 g (274 mmol) de carbonato de potasio, 500 ml de DMF y 16,5 ml (206 mmol) de yoduro de etilo se calentó hasta 100ºC en atmósfera de nitrógeno. A las 2,5 horas, se enfrió y se eliminaron los sólidos. El disolvente se eliminó, y se repartió entre agua y cloruro de metileno. El disolvente se eliminó, y se secó en vacío, para dar lugar a 25,85 g de un sólido blanco: espectro de masas (EI m/e): M = 210,0.
Ejemplo 184 N-[4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-dimetilamino-(Z)-2-butenamida
Una mezcla de 0,05 g (0,118 mmol) de N-[4[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-dimetilamino-2-butinamida y 6 mg de catalizador Lindlar en 10 ml de metanol se hidrogenó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite. Tras eliminar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en capa fina, se eluyó con metanol al 30% en acetato de etilo. El producto se secó, para dar 0,018 g (36%) de un sólido amarillo pálido; EM de alta resolución m/z 423,1270 (M^{+}).
Ejemplo 185 N-[4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-metoxi-(Z)-2-butenamida
Una mezcla de 0,05 g (0,118 mmol) de N-[4[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-metoxi-2-butinamida y 6 mg de catalizador Lindlar en 15 ml de metanol se hidrogenó a temperatura ambiente durante 5,5 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite. El disolvente se eliminó, para dar 0,05 g (99,7%) de un sólido amarillo; EM de alta resolución m/z 410,0928 (M^{+}).
Ejemplo 186 Ácido 4-[[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-amino]-2-metileno-4-oxobutanoico
Se añadió anhídrido itacónico (0,14 g, 1,25 mmol) en porciones a una solución de 0,1 g (0,30 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 2 ml de acetato de etilo en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la solución de reacción se añadió a agua con hielo y hexano. El producto se recogió, se lavó con agua, éter y hexano, y se secó en vacío, para dar 0,09 g (68%) de un sólido de color marrón amarillento; EM con electronebulización m/z 451,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 187 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-dietilamino-2-butinamida
Se añadió cloroformato de isobutilo (0,261 g, 1,91 mmol) gota a gota a una solución, enfriada con hielo, de ácido 4-dietilamino-2-butinoico (0,456 g, 2,94 mmol) y N-metilmorfolina (0,294 g, 2,94 mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar durante 30 min se añadió, gota a gota, una solución de 0,5 g (1,47 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 3 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. La reacción se desactivó con agua con hielo, se vertió en bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se concentró y purificó por cromatografía en capa fina, se eluyó con metanol al 15% en acetato de etilo. El producto se recogió y se secó en vacío, para dar 0,2 g (28,5%) de un sólido de color amarillo verdoso pálido; EM con electronebulización m/z 476,2, 478,2 (M+H^{+}); p.f. 133-135ºC.
Ejemplo 188 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-(N-etilpiperazino)-2-butinamida
Se añadió cloroformato de isobutilo (0,785 g, 5,75 mmol) gota a gota a una solución, enfriada con hielo, de ácido 4-(N-etilpiperazino)-2-butinoico (1,75 g, 8,85 mmol) y N-metilmorfolina (1,3453 g, 13,3 mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar durante 30 min, se añadió, gota a gota, una solución de 1,5 g (4,42 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 10 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. La reacción se desactivó con agua con hielo, se vertió en bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se concentró y purificó por cromatografía rápida en columna. Las fracciones del producto se recogieron y se secaron en vacío, para dar 1,07 g (46%) de un sólido de color marrón claro; EM con electronebulización m/z 517,1, 519,1 (M+H^{+}); p.f. 161ºC (descompuesto).
Ejemplo 189 N-[4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-dietilamino-3-butinamida
Se añadió cloroformato de isobutilo (0,061 g, 0,448 mmol) gota a gota a una solución, enfriada con hielo, de ácido 4-dietilamino-2-butinoico (0,104 g, 0,672 mmol) y N-metilmorfolina (0,068 g, 0,672 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar durante 30 min, se añadió gota a gota una solución de 0,1 g (0,32 mmol) de 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)-amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 1,5 ml de piridina, y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1,5 h. La reacción se desactivó con agua con hielo, se vertió en bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se concentró y purificó por cromatografía en capa fina, se eluyó con metanol al 15% en acetato de etilo. El producto se recogió y se secó en vacío, para dar 0,046 g (32%) de un sólido de color marrón claro; EM con electronebulización m/z 450,2, (M+H^{+}); p.f. 117-120ºC.
Ejemplo 190 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-(N-metilpiperazino)-2-butinamida
Se añadió cloroformato de isobutilo (0,785 g, 5,75 mmol) gota a gota a una solución, enfriada con hielo, de ácido 4-(N-metilpiperazino)-2-butinoico (1,65 g, 8,85 mmol) y N-metilmorfolina (1,36 g, 13,3 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar durante 30 min, se añadió gota a gota una solución de 1,5 g (4,42 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 10 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. La reacción se desactivó con agua con hielo, se vertió en bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se concentró y purificó por cromatografía en capa fina, se eluyó con metanol al 15% en acetato de etilo. El producto se recogió y se secó en vacío, para dar 0,37 (16%) de un sólido amarillo; EM con electronebulización m/z 503, 505, (M+H^{+}); p.f. 190ºC (descompuesto).
Ejemplo 191 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6- quinolinil]-4-(N-isopropil-N-metilamino)-2-butinamida
Se añadió cloroformato de isobutilo (0,785 g, 5,75 mmol) gota a gota a una solución, enfriada con hielo, de ácido 4-(N-isopropil-N-metilamino)-2-butinoico (1,4 g, 8,84 mmol) y N-metilmorfolina (0,94 g, 9,3 mmol) en 80 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar durante 30 min, se añadió, gota a gota, una solución de 1,5 g (4,42 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)-amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 15 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. La reacción se desactivó con agua con hielo, se vertió en bicarbonato de sodio saturado y salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se concentró y se purificó por cromatografía rápida en columna. Las fracciones del producto se recogieron y se secaron en vacío, para dar 0,65 (31%) de sólido de color marrón rojizo; EM con electronebulización m/z 476,0, 478,0 (M+H^{+}); p.f. 124-126ºC.
Ejemplo 192 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-diisopropilamino-2-butinamida
Se añadió cloroformato de isobutilo (0,785 g, 5,75 mmol) gota a gota a una solución, enfriada con hielo, de ácido 4-diisopropilamino)-2-butinoico (1,65 g, 8,85 mmol) y N-metilmorfolina (0,94 g, 9,3 mmol) en 100 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar durante 30 min, se añadió gota a gota una solución de 1,5 g (4,42 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 15 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. La reacción se desactivó con agua con hielo, se vertió en bicarbonato de sodio saturado y salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se concentró y purificó por cromatografía rápida en columna. Las fracciones del producto se recogieron y se secaron en vacío, para dar 1,08 (48%) de sólido de color marrón claro; EM con electronebulización (m/z) 504,1, 506,1 (M+H^{+}); p.f. 130ºC (descompuesto).
Ejemplo 193 N-[4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-dimetilamino-2-butinamida
Se añadió cloroformato de isobutilo (0,85 g, 6,2 mmol) gota a gota a una solución, enfriada con hielo, de ácido 4-dimetilamino-2-butinoico (1,85 g, 14,4 mmol) y N-metilmorfolina (1,5 g, 14,8 mmol) en 100 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar durante 30 min, se añadió, gota a gota, una solución de 1,5 g (4,79 mmol) de 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 15 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. La reacción se desactivó con agua con hielo, se vertió en bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se concentró y se purificó por cromatografía rápida en columna. Las fracciones del producto se recogieron y se secaron en vacío, para dar 0,47 (23%) de sólido de color marrón rojizo; EM con electronebulización m/z 422,0 (M+H^{+}); p.f. 225ºC (descompuesto).
Ejemplo 194 N-[4-[-(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-metoxi-2-butinamida
Se añadió cloroformato de isobutilo (0,85 g, 6,2 mmol) gota a gota a una solución, enfriada con hielo, de ácido 4-metoxi-2-butinoico (1,1 g, 9,6 mmol) y N-metilmorfolina (1,02 g, 10 mmol) en 100 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar durante 30 min, se añadió, gota a gota, una solución de 1,5 g (4,79 mmol) de 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 15 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h. La reacción se desactivó con agua con hielo, se vertió en bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se concentró y se purificó por cromatografía rápida en columna. Las fracciones del producto se recogieron y se secaron en vacío, para dar 0,73 (37%) de sólido de color marrón amarillento claro; EM con electronebulización m/z 409(M+H^{+}); p.f. 170-171).
Ejemplo 195 4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 3,8 g (16,33 mmol) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo y 3,7 g (20 mmol) de 3-bromo-4-fluoroanilina en 200 ml de etanol se sometió a reflujo durante 3 h. Tras eliminar el disolvente, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio. El producto se recogió en forma de sólido amarillo pálido, 6,5 g (71%); EM con electronebulización m/z 387,3, 389,2, p.f. 269-270ºC (descompuesto).
Ejemplo 196 6-amino-4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 8 g (20,67 mmol) de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 4 g (72,35 mmol) de hierro en polvo y 8,9 g (165,36 mmol) de cloruro de amonio en 240 ml de metanol y agua (relación 2:1) se sometió a reflujo durante 4 h. La mezcla se filtró en caliente y se lavó con metanol y agua. El producto precipitó del filtrado al enfriar. El sólido se recogió y se secó en vacío, para dar 5,8 g (79%) de un sólido de color marrón amarillento; EM con electronebulización m/z 356,8, 358,8, p.f. 210-212ºC.
Ejemplo 197 N-[4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-dimetilamino-2-butinamida
Se añadió cloroformato de isobutilo (0,373 g, 2,73 mmol) gota a gota a una solución, enfriada con hielo, de 4-ácido dimetilamino-2-butinoico (0,8 g, 6,3 mmol) y N-metilmorfolina (0,658 g, 6,5 mmol) en 80 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar durante 30 min, se añadió gota a gota una solución de 10,65 g (2,1 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromo-4-fluorofenil)-amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 10 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2,5 h. La reacción se desactivó con agua con hielo, se vertió en bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se concentró y se purificó por cromatografía rápida en columna. Las fracciones del producto se recogieron y se secaron en vacío, para dar 0,33 (33%) de sólido amarillo; EM con electronebulización m/z 465,9, 467,9(M+H^{+}); p.f. 228-231ºC.
Ejemplo 198 [4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-7-metoxiquinolin-6-il]-amida del ácido 4-dimetilaminobut-2-enoico
A una mezcla de 1,9 g (5,1 mmol) de 4-[(3-bromofenil)amino]-7-metoxi-6-amino-3-quinolinacarbonitrilo y 5,3 ml (31 mmol) de base de Hunig en 110 ml de THF seco a 0ºC, con agitación, se le añadió, gota a gota, una solución de THF que contenía 5,7 g (31 mmol) de cloruro de 4-bromocrotonilo. La mezcla se agitó durante otras 0,5 horas tras la adición. Se añadieron a la mezcla de reacción 100 ml de solución saturada de cloruro de sodio, después se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se secó con sulfato de sodio y después se añadió a 40 ml de solución de dimetilamina (2,0 M en THF) a 0ºC, gota a gota. La solución se agitó durante otras 0,5 horas. La mezcla se vertió en solución diluida de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de sodio. La cromatografía proporcionó 1,4 g de un sólido de color beige: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 480,0 y 481,9.
Ejemplo 199 [4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-7-metoxiquinolin-6-il]-amida del ácido 4-dietilaminobut-2-enoico
A una mezcla de 0,5 g (1,36 mmol) de 4-[(3-bromofenil)amino]-7-metoxi-6-amino-3-quinolinacarbonitrilo y 0,48 ml de (2,7 mmol) de base de Hunig en 50 ml de THF seco a 0ºC, con agitación, se le añadió, gota a gota, una solución de THF que contenía 0,50 g (2,7 mmol) de cloruro de 4-bromocrotonilo. La mezcla se agitó durante otras 0,5 horas tras la adición y después se añadió a una solución de 4,2 ml (40,8 mmol) de dietilamina en 50 ml de THF a 0ºC, gota a gota. La solución se agitó durante otras 0,5 horas. La mezcla se vertió en solución diluida de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de sodio. La cromatografía proporcionó 0,2 g de un sólido blanco: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 508,1 y 510,8.
Ejemplo 200 [4-(3-bromofenilamino)-3-[ciano-7-metoxiquinolin-6-il]-amida del ácido 4-morfolin-4-ilbut-2-enoico
A una mezcla de 0,69 g (1,87 mmol) de 4-[(3-bromofenil)amino]-7-metoxi-6-amino-3-quinolinacarbonitrilo y 0,98 ml (5,6 mmol) de base de Hunig en 50 ml de THF seco a 0ºC, con agitación, se le añadió una solución de THF que contenía 0,86 g (5 mmol) de cloruro de 4-bromocrotonilo, gota a gota. La mezcla se agitó durante otras 0,5 horas y después se añadió gota a gota a una solución de 4,89 ml (56 mmol) de morfolina en 50 ml de THF a 0ºC. La solución se agitó durante otras 0,5 horas y después la mezcla se vertió en solución diluida de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de sodio. El residuo se cromatografió, para dar 0,38 g de un sólido gris: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 521,9 y 523,8.
Ejemplo 201 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-metoxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 4,4 g (16,7 mmol) de 4-cloro-7-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo y 2,67 g (18,3 mmol) de 3-cloro-4-fluoroanilina en 110 ml de metoxietanol se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución de bicarbonato de sodio y solución de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y después el disolvente se eliminó en vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con mezcla de acetato de etilo y metanol, para dar 3 g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización, m/e): 372,9.
Ejemplo 202 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 4,88 g (13 mmol) de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo, 5,2 g (97,5 mmol) de cloruro de amonio y 3,3 g (58,5 mmol) de hierro se agitó en condiciones de reflujo en 60 ml de agua y 60 ml de metanol durante 4,5 horas. La mezcla se diluyó con 500 ml de acetato de etilo caliente y la mezcla caliente se filtró. El filtrado se lavó con solución saturada de cloruro de sodio y después la capa orgánica se secó con sulfato de sodio. El disolvente se eliminó y el residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con mezcla de acetato de etilo y metanol, para dar 3,38 g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 343,4.
Ejemplo 203 [4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-7-metoxiquinolin-6-il]-amida del ácido 4-dimetilaminobut-2-enoico
A una mezcla de 1,08 g (3,1 mmol) de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-aminoquinolina-3-carbonitrilo y 1,7 ml de (9,7 mmol) de base de Hunig en 30 ml de THF seco a 0ºC, con agitación, se le añadió una solución de THF que contenía 1,99 g (9,3 mmol) de cloruro de 4-bromocrotonilo, gota a gota. La mezcla se agitó durante otras 0,5 horas a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 50 ml de solución saturada de cloruro de sodio a la mezcla de reacción, después se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se separó y se secó con sulfato de sodio y después se añadió a 31 ml de solución de dimetilamina (2,0 M en THF) a 0ºC, gota a gota. Tras la adición, la solución se agitó durante otra hora a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en solución diluida de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y el residuo se cromatografió, para dar 0,86 gramos de sólido blanco: espectro de masas (electronebulización, m/e):
Ejemplo 204 [4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-7-metoxiquinolin-6-il]-amida del ácido 4-dietilaminobut-2-enoico
A una mezcla de 1,1 g (3,2 mmol) de 4-[3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-amino-3-quinolinacarbonitrilo y 2,24 ml (12,8 mmol) de base de Hunig en 40 ml de THF seco a 0ºC, con agitación, se le añadió una solución de THF que contenía 2,34 g (12,8 mmol) de cloruro de 4-bromocrotonilo gota a gota. La mezcla se agitó durante otras 0,5 horas a 0ºC. Se añadieron 50 ml de solución saturada de cloruro de sodio a la mezcla de reacción y después se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se secó con sulfato de sodio y se añadió a una solución de 6,6 ml (64 mmol) de dietilamina en 5 ml de THF a 0ºC, gota a gota. La solución se agitó durante otra hora a 0ºC. La mezcla se vertió en solución diluida de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de sodio. El residuo se cromatografió y después se recristalizó, para dar 0,62 gramos de un sólido blanco: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 482,0.
Ejemplo 205 [4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-7-metoxiquinolin-6-il]-amida del ácido 4-morfolin-4-ilbut-2-enoico
A una mezcla de 1,2 g (3,5 mmol) de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-aminoquinolina-3-carbonitrilo y 2,44 ml (14 mmol) de base de Hunig en 50 ml de THF seco a 0ºC, con agitación, se le añadió gota a gota una solución de THF que contenía 2,57 g (14 mmol) de cloruro de 4-bromocrotonilo. La mezcla se agitó durante otra hora a 0ºC. Se añadieron 50 ml de solución saturada de cloruro de sodio a la mezcla de reacción, después se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se secó con sulfato de sodio y después se añadió a una solución de 4,58 ml (52,5 mmol) de morfolina en 5 ml de THF a 0ºC, gota a gota. La solución se agitó durante toda la noche a 0ºC. La mezcla se vertió en solución diluida de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio. La cromatografía proporcionó 0,83 gramos de un sólido blancuzco: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 496,0.
Ejemplo 206 4-(3-bromo-4-fluorofenilamino)-7-metoxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 3,52 g (9,7 mmol) de 4-cloro-7-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo y 2,0 g (10,7 mmol) de 3-bromo-4-fluoroanilina en 150 ml de metoxietanol se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 5,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución de bicarbonato de sodio y solución de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y después el disolvente se eliminó en vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con mezcla de acetato de etilo y metanol, para dar 3 g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización, m/e): 416,8 y 418,8.
Ejemplo 207 6-amino-4-(3-bromo-4-fluorofenilamino)-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 2,9 g (6,95 mmol) de 4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo, 6,5 g (121,6 mmol) de cloruro de amonio y 4,05 g (73 mmol) de hierro en 50 ml de agua y 50 ml de metanol durante 6 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo caliente y la mezcla caliente se filtró. El filtrado se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, después se secó la capa orgánica con sulfato de sodio. El disolvente se eliminó y el residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con mezcla de acetato de etilo y metanol, para dar 2,11 g de sólido amarillo claro: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 386,7 y 388,8.
Ejemplo 208 [4-(3-bromo-4-fluorofenilamino)-3-ciano-7-metoxiquinolin-6-il]-amida del ácido 4-dimetilaminobut-2-enoico
A una mezcla de 0,77 g (1,98 mmol) de 4-(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-aminoquinolina-3-carbonitrilo y 3,5 ml (20 mmol) de base de Hunig en 35 ml de THF seco a 0ºC, con agitación, se le añadió gota a gota una solución de THF que contenía 2,2 g (12 mmol) de cloruro de 4-bromocrotonilo. La mezcla se agitó durante otros 30 minutos a 0ºC. Se añadieron a la mezcla de reacción 50 ml de solución saturada de cloruro de sodio, después se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se secó con sulfato de sodio y después se añadió a 15 ml de dimetilamina (2,0 M en THF) a 0ºC, gota a gota. La solución se agitó durante otra hora a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en solución diluida de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y el disolvente se eliminó en vacío. El residuo se cromatografió, y se obtuvieron 0,55 g de un sólido de color beige: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 498,0 y 500,0.
Ejemplo 209 [4-(3-bromo-4-fluorofenilamino)-3-ciano7-metoxiquinolin-6-il]-amida del ácido 4-dietilaminobut-2-enoico
A una mezcla de 0,77 g (1,98 mmol) de 4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-aminoquinolina-3-carbonitrilo y 3,5 ml (20 mmol) de base de Hunig en 35 ml de THF a 0ºC, con agitación, se le añadió una solución de THF que contenía 2,2 g (12 mmol) de cloruro de 4-bromocrotonilo, gota a gota. La mezcla se agitó durante otros 30 minutos a 0ºC. Se añadieron a la mezcla de reacción 50 ml de solución saturada de NaCl, después se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se secó con sulfato de sodio y después se añadió a una solución de 3,1 ml (30 mmol) de dietilamina en 5 ml de THF a 0ºC, gota a gota. La solución se agitó durante otra hora a 0ºC y durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en solución diluida de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y el disolvente se eliminó en vacío. El residuo se cromatografió, para dar 0,4 g de un sólido blancuzco: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 525,9 y 527,9.
Ejemplo 210 7-etoxi-4-hidroxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 10 g (73 mmol) de 3-etoxianilina y 12,3 g (73 mmol) de (etoximetileno)cianoacetato de etilo se calentó en 90 ml de Dowther a 140ºC durante 7 horas. A esta mezcla se le añadieron 250 ml de Dowther. La solución se agitó y se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 12 horas, con eliminación periódica del etanol por destilación. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y el sólido se recogió y se lavó con hexano. El sólido crudo se trató con etanol hirviendo y después se filtró, para dar 9,86 g de un sólido de color marrón: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 214,7.
Ejemplo 211 7-etoxi-4-hidroxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo
A una suspensión de 5 g (23 mmol) de 7-etoxi-4-hidroxiquinolina-3-carbonitrilo en 75 ml de anhídrido trifluoroacético se le añadieron 5,5 g (69 mmol) de nitrato de amonio durante un período de 6 horas a temperatura ambiente. El exceso de anhídrido se eliminó a baja presión a 45ºC. El residuo se agitó con 300 ml de agua. El sólido se recogió y se trató con etanol hirviendo, para dar 3,68 g de un sólido de color estaño: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 259,8.
Ejemplo 212 4-cloro-7-etoxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 3,45 g (13 mmol) de 7-etoxi-4-hidroxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo, 5,55 g (26 mmol) de pentacloruro de fósforo y 10 ml de oxicloruro de fósforo se sometió a reflujo durante 3 horas. La mezcla se diluyó con hexano y el sólido se recogió. El sólido se disolvió en 500 ml de acetato de etilo y se lavó con solución diluida, fría, de hidróxido de sodio. La solución se secó con sulfato de magnesio y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. El disolvente se eliminó, para dar lugar a 2,1 g de un sólido de color beige: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 277,7.
Ejemplo 213 4-(3-bromofenilamino)-7-etoxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 2,1 g (7,6 mmol) de 4-cloro-7-etoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo y 0,91 ml (8,3 mmol) de 3-bromoanilina en 100 ml de etanol se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 4,5 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución diluida de bicarbonato de sodio. El etanol se eliminó en vacío. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se separó y se secó con sulfato de sodio. La solución se concentró y el sólido se recogió y después se lavó con hexano. Tras secar, se obtuvieron 2,6 g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 412,8 y 414,9.
Ejemplo 214 6-amino-4-(3-bromofenilamino)-7-etoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 2,5 g (6 mmol) de 4-[(3-bromofenil)amino]-7-etoxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo, 2,4 g (45 mmol) de cloruro de amonio y 1,5 g (27 mmol) de hierro se agitó en condiciones de reflujo en 40 ml de agua y 40 ml de metanol durante 4 horas. La mezcla se diluyó con 500 ml de acetato de etilo caliente y la mezcla caliente se filtró. El filtrado se lavó con solución saturada de cloruro de sodio y después la capa orgánica se secó con sulfato de sodio. La solución se concentró y se recogieron 1,5 de un sólido de color beige: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 382,8 y 384,8.
Ejemplo 215 [4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-7-etoxiquinolin-6-il]-amida del ácido 4-bromobut-2-enoico
A una mezcla de 1,34 g (3,5 mmol) de 4-[3-bromofenil)amino]-7-etoxi-6-amino-3-quinolinacarbonitrilo y 3,66 ml (21 mmol) de base de Hunig en 80 ml de THF seco a 0ºC, con agitación, se le añadió una solución de THF que contenía 3,85 g (21 mmol) de cloruro de 4-bromocrotonilo, gota a gota. La mezcla se agitó durante otros 30 minutos a 0ºC. Se añadieron 50 ml de solución saturada de cloruro de sodio a la mezcla de reacción, después se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se secó con sulfato de sodio y después se separó el agente de secado por filtración. Esta solución se utilizó sin caracterización ulterior.
Ejemplo 216 [4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-7-etoxiquinolin-6-il]-amida del ácido 4-dimetilaminobut-2-enoico
Se añadió una porción de un tercio de la solución del ejemplo 18, gota a gota, a 8,75 ml (17,5 mmol) de dimetilamina a 0ºC. La mezcla se agitó durante otros 30 minutos a 0ºC. La mezcla se diluyó con solución de bicarbonato de sodio y después la capa orgánica se separó y se secó. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y metanol, para dar lugar a 0,32 g de un sólido de color beige: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H, 494,0 y 496,0.
Ejemplo 217 [4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-7-etoxiquinolin-6-il]-amida del ácido 4-dietilaminobut-2-enoico
Se añadió una porción de un tercio de la solución del ejemplo 18, gota a gota, a una solución de 1,81 ml (17,5 mmol) de dietilamina en 5 ml de THF a 0ºC. La mezcla se agitó durante otros 30 minutos a 0ºC. La mezcla se diluyó con solución de bicarbonato de sodio y después la capa orgánica se separó y se secó. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y metanol, para dar lugar a 0,22 g de un sólido de color beige: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H, 522,0 y 524,0.
Ejemplo 218 [4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-7-etoxiquinolin-6-il]-amida del ácido 4-morfolin-4-ilbut-2-enoico
Se añadió una porción de un tercio de la solución del ejemplo 18, gota a gota, a una solución de 1,57 ml (18 mmol) de morfolina en 5 ml de THF a 0ºC. La mezcla se agitó durante otros 30 minutos a 0ºC. La mezcla se diluyó con solución de bicarbonato de sodio y después la capa orgánica se separó y se secó. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y metanol, para dar lugar a 0,37 g de un sólido blanco: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H, 535,9 y 538,0.
Ejemplo 219 8-metoxi-4-hidroxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 12,6 g (75 mmol) de 2-metoxi-4-nitroanilina y 12,7 g (75 mmol) de (etoximetileno)cianoacetato de etilo se calentó en 100 ml de Dowther a 120ºC durante toda la noche y a 180ºC durante 20 horas. A esta mezcla se le añadieron 300 ml de Dowther. La solución se agitó y se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 12 horas con eliminación periódica del etanol por destilación. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y el sólido se recogió y se lavó con hexano. El sólido crudo se trató con etanol hirviendo y después se filtró, para dar 12 g de un sólido de color marrón: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 245,8.
Ejemplo 220 4-cloro-8-metoxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 4 g (16 mmol) de 8-metoxi-4-hidroxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo, 6,66 g (32 mmol) de pentacloruro de fósforo y 15 ml de oxicloruro de fósforo se sometió a reflujo durante 2,5 horas. La mezcla se diluyó con hexano y el sólido se recogió. El sólido se disolvió en 500 ml de acetato de etilo y se lavó con solución diluida, fría, de hidróxido de sodio. La solución se secó con sulfato de magnesio y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. El disolvente se eliminó, para dar lugar a 2,05 g de un sólido de color canela: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 263,7.
Ejemplo 221 6-nitro-4-(3-bromofenilamino)-8-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 1,9 g (7,6 mmol) de 4-cloro-8-metoxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo y 0,86 ml (8,3 mmol) de 3-bromoanilina en 95 ml de etanol se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución diluida de bicarbonato de sodio. El etanol se eliminó en vacío. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se separó y se secó con cloruro de sodio. La solución se concentró y el sólido se recogió y después se lavó con hexano. Tras secar, se obtuvieron 2,3 g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 398,8 y 400,8.
Ejemplo 222 6-amino-4-(3-bromofenilamino)-8-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 2,15 g (5 mmol) de 4-[(3-bromofenil)amino]-8-metoxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo, 1,95 g (37,5 mmol) de cloruro de amonio y 1,26 g (22,5 mmol) de hierro se agitó en condiciones de reflujo en 40 ml de agua y 40 ml de metanol durante 3 horas. La mezcla se diluyó con 500 ml de acetato de etilo caliente y la mezcla caliente se filtró. El filtrado se lavó con solución saturada de cloruro de sodio y después la capa orgánica se secó con sulfato de sodio. La solución se concentró y se recogieron 0,43 de un sólido de color amarillo oscuro: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 368,9 y 370,9.
Ejemplo 223 [4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-8-metoxiquinolin-6-il]-amida del ácido 4-bromobut-2-enoico
A una mezcla de 1,05 g (2,8 mmol) de 4-[3-bromofenil)amino]-8-metoxi-6-amino-3-quinolinacarbonitrilo y 3,9 ml (22,4 mmol) de base de Hunig en 50 ml de THF seco a 0ºC, con agitación, se le añadió una solución de THF que contenía 4,11 g (22,4 mmol) de cloruro de 4-bromocrotonilo, gota a gota. La mezcla se agitó durante 1 hora adicional a 0ºC. Se añadieron a la mezcla de reacción 50 ml de solución saturada de cloruro de sodio, después se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se secó con sulfato de sodio y después se separó el agente de secado por filtración. Esta solución se utilizó sin caracterización ulterior.
Ejemplo 224 [4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-8-metoxiquinolin-6-il]-amida del ácido 4-dimetilaminobut-2-enoico
Se añadió una porción de un tercio de la solución del ejemplo 26, gota a gota, a una solución de 7 ml (14 mmol) de dimetilamina (2,0 M en THF) a 0ºC. La mezcla se agitó durante otros 30 minutos a 0ºC. La mezcla se diluyó con solución de bicarbonato de sodio y después la capa orgánica se separó y se secó. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y metanol, para dar lugar a 0,22 g de un sólido de color estaño: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H, 480,0 y 482,0.
Ejemplo 225 [4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-8-metoxiquinolin-6-il]-amida del ácido 4-dietilaminobut-2-enoico
Se añadió una porción de un tercio de la solución del ejemplo 26, gota a gota, a una solución de 1,4 ml (14 mmol) de dietilamina en 5 ml de THF a 0ºC. La mezcla se agitó durante otros 30 minutos a 0ºC. La mezcla se diluyó con solución de bicarbonato de sodio y después la capa orgánica se separó y se secó. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y metanol, para dar lugar a 95 mg de un sólido de color estaño: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H, 509,9 y 511,0.
Ejemplo 226 [4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-8-metoxiquinolin-il]-amida del ácido 4-morfolin-4-ilbut-2-enoico
Se añadió una porción de un tercio de la solución del ejemplo 26, gota a gota, a una solución de 1,2 ml (14 mmol) de morfolina en 5 ml de THF a 0ºC. La mezcla se agitó durante otros 30 minutos a 0ºC. La mezcla se diluyó con solución de bicarbonato de sodio y después la capa orgánica se separó y se secó. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y metanol, para dar lugar a 0,21 g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H, 522,0 y 524,0.
Ejemplo 227 [4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-7-metoxiquinol-6-il]-amida del ácido 4-dimetilaminobut-2-inoico
Se añadieron 6,9 ml (5,4 mmol) de cloroformato de isobutilo y 1,19 ml (10,8 mmol) de N-metilmorfolina a una solución, enfriada con hielo, de 1,37 g (10,8 mmol) de ácido 4-dimetilamino-2-butinoico en 60 ml de THF. Tras agitar durante 10 minutos, se le añadió una solución de 1 g (2,7 mmol) de 4-[(-bromofenil)amino]-7-metoxi-6-aminoquinolina-3-carbonitrilo en 10 ml de piridina. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 0ºC. El disolvente se evaporó y el residuo se agitó en bicarbonato de sodio diluido. La solución se extrajo después con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se secó y se eliminó en vacío. El residuo se cromatografió, para dar 0,18 g de un sólido de color estaño: espectro de masas (electronebulización, m/e) 478,0 y 480,0.
Ejemplo 228 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 2,0 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 1,46 g de 4-cloro-2-fluoroanilina, 0,925 g de clorhidrato de piridina y 125 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió y se añadió a 1000 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio hasta pH 9. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 2,61 g de 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido, p.f. 139-141ºC; espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 357,9.
Ejemplo 229 4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 2,98 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 1,85 g de 5-amino-o-cresol, 1,39 g de clorhidrato de piridina y 200 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió y se añadió a 1000 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio hasta pH 9. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 3,27 g de 4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido, p.f. 222-224ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 335,1269.
Ejemplo 230 4-hidroxi-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 4,82 g de 3,4,5-trimetoxiantranilato de metilo en 20 ml de dimetilacetal de N,N-dimetilformamida se sometió a reflujo durante 18 horas y se concentró en vacío. El producto crudo de amidina se utilizó en la siguiente etapa sin purificación ulterior. A 25 ml de tetrahidrofurano a -78ºC se le añadieron 17,6 ml de n-butil-litio 2,5 M en hexanos. Después se añadieron 2,35 ml de acetonitrilo en 45 ml de tetrahidrofurano, gota a gota. La mezcla se agitó a -78ºC durante 15 minutos. Después se añadió, gota a gota, una solución de la amidina cruda en 30 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos, después se le añadieron 5,7 ml de ácido acético. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se le añadieron 100 ml de agua. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 4,14 g de 4-hidroxi-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido, p.f. 280ºC (descompuesto); espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 261,2.
Ejemplo 231 4-cloro-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla agitada de 1,30 g de 4-hidroxi-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo, 10 ml de oxicloruro de fósforo y 1 gota de N,N-dimetilformamida se sometió a reflujo durante 10 minutos y se evaporó para eliminar el material volátil. El residuo se agitó con 20 ml de alcohol metílico al 5% en acetato de etilo. El producto se recogió y se secó, para dar 1,12 g de 4-cloro-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido, p.f. 161-163ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 278,0452.
Ejemplo 232 4-(3-dimetilaminofenilamino)-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 0,279 g de 4-cloro-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo, 0,23 g de diclorhidrato de N,N-dimetil-1,3-fenilenodiamina, 0,2 ml de piridina y 15 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 100 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio hasta pH 9. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 0,251 g de 4-(3-dimetilaminofenilamino)-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido, p.f. 142-144ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 378,1685.
Ejemplo 233 4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 0,279 g de 4-cloro-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo, 0,148 g de 5-amino-o-cresol y 10 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 100 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio hasta pH 9. El producto se recogió, se lavó con agua, y se secó, para dar 0,279 g de 4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido, p.f. 200ºC (descompuesto); espectro de masas (EI, m/e): M 365,1356.
Ejemplo 234 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 0,279 g de 4-cloro-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo, 0,177 g de 4-cloro-2-fluoroanilina y 10 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 100 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio hasta pH 9. El producto se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó y se concentró en vacío. El sólido así obtenido se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con hexanos-acetato de etilo, 9:1 a 2:1. El disolvente se eliminó de las fracciones del producto, para dar lugar a 0,261 g de 4-4-(cloro-2-fluorofenilamino)-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido amarillo: p.f. 166-168ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 387,0777.
Ejemplo 235 Éster metílico del ácido 2-(dimetilaminometilenoamino)-3,6-dimetoxibenzoico
Una mezcla de 3,46 g de ácido 2-amino-3,6-dimetoxibenzoico (Manouchehr Azadi-Ardakani y Timoti W. Wallace, Tetrahedron, Vol. 44, nº 18, págs. 5939 a 5952, 1988) en 20 ml de dimetilacetal de N,N-dimetilformamida se sometió a reflujo durante 18 horas y se concentró en vacío. Al residuo se le añadieron 180 ml de acetato de etilo. La mezcla se filtró y se añadieron 200 ml de hexanos al filtrado. La mezcla se concentró después hasta 100 ml. El producto se recogió y se secó, para dar 3,25 g del éster metílico del ácido 2-(dimetilaminometilenoamino)-3,6-dimetoxibenzoico en forma de sólido, p.f. 81-83ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 266,1263.
Ejemplo 236 4-hidroxi-5,8-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
A 12,5 ml de tetrahidrofurano a -78ºC se le añadieron 8,8 ml de n-butil- litio 2,5 Men hexanos. Después se añadieron, gota a gota, 1,18 ml de acetonitrilo en 25 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a -78ºC durante 15 minutos. Después se añadió, gota a gota, una solución del éster metílico del ácido 2-(dimetilaminometilenoamino)-3,6-dimetoxibenzoico en 62 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a -78ºC durante 10 minutos, después se calentó hasta la temperatura ambiente en 15 minutos. Se añadió ácido acético (3 ml), seguido por 200 ml de agua. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 1,57 g de 4-hidroxi-5,8-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido, p.f. 300-305ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 230,0685.
Ejemplo 237 4-cloro-5,8-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla agitada de 1,30 g de 4-hidroxi-5,8-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo, 10 ml de oxicloruro de fósforo y 2 gotas de N,N-dimetilformamida se sometió a reflujo durante 10 minutos y se evaporó hasta quedar exenta de material volátil. El residuo se agitó con 50 ml de agua. El producto se recogió y se secó, para dar 1,74 g de 4-cloro-5,8-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido, p.f. 165-167ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 248,0346.
Ejemplo 238 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-5,8-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 0,148 g de 4-cloro-5,8-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,102 g de 4-cloro-2-fluoroanilina y 5 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 50 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio hasta pH 9. El producto se recogió, se lavó con agua, se secó y se lavó con 10 ml de hexanos-acetato de etilo (4:1), para dar 0,168 g de 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-5,8-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido, p.f. 197-199ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 329,7609.
Ejemplo 239 4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-5,8-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 0,148 g de 4-cloro-5,8-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,087 g de 5-amino-o-cresol y 5 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 50 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio hasta pH 9. El producto se recogió, se lavó con agua, se secó y se lavó con 10 ml de hexanos-acetato de etilo (4:1), para dar 0,168 g de 4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-5,8-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido, p.f. 240-242ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 335,1260.
Ejemplo 240 4-(3-bromo-2-fluorofenilamino)-5,8-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 0,148 g de 4-cloro-5,8-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,12 g de m-bromoanilina y 5 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 50 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio hasta pH 9. El producto se recogió, se lavó con agua, se secó y se lavó con 10 ml de hexanos-acetato de etilo (4:1), para dar 0,213 g de 4-(3-bromofenilamino)-5,8-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido, p.f. 72-74ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 383,0265.
Ejemplo 241 4-(3-bromofenilamino)-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 0,167 g de 4-cloro-6,7,8-trimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,12 g de m-bromoanilina y 5 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 50 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio hasta pH 9. El producto se recogió, se lavó con agua, se secó y se lavó con 10 ml de hexanos-acetato de etilo (4:1), para dar 0,212 g de 4-(3-bromofenilamino)-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido, p.f. 211-213ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 413,0377.
Ejemplo 242 4-(3-dimetilaminofenilamino)-5,8-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 0,148 g de 4-cloro-5,8-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,146 g de diclorhidrato N,N-dimetil-1,3-fenilenodiamina, 0,2 ml de piridina y 5 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. Después la mezcla se repartió entre acetato de etilo y solución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó y se concentró en vacío. El residuo así obtenido se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo. El disolvente se eliminó de las fracciones del producto, para dar lugar a 0,160 g de 4-(3-dimetilaminofenilamino)-5,8-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido, p.f. 103-105ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 348,1588.
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Ejemplo 243 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino)-5,8-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 0,223 g de 4-cloro-5,8-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,22 g de carbonato de metilo y 4-cloro-2-fluoro-5-hidroxianilina y 15 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 100 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio hasta pH 9. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó. Los sólidos así obtenidos se disolvieron en una mezcla de 30 ml de alcohol metílico y 20 ml de acetona. A esta mezcla se le añadieron 1,5 ml de solución de hidróxido de amonio al 28-30%. La mezcla se calentó a 50ºC durante 30 minutos y se concentró. El producto se recogió, se lavó con acetato de etilo y se secó, para dar 0,237 g de 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino)-5,8-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido, p.f. 240ºC (descompuesto); espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 373,9.
Ejemplo 244 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino)-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 0,279 g de 4-cloro-6,7,8-trimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,22 g de carbonato de metilo y 4-cloro-2-fluoro-5-hidroxianilina y 15 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 100 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio hasta pH 9. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó. Los sólidos así obtenidos se disolvieron en una mezcla de 30 ml de alcohol metílico y 20 ml de acetona. A esta mezcla se le añadieron 1,5 ml de solución de hidróxido de amonio al 28-30%. La mezcla se calentó a 50ºC durante 30 minutos y se concentró. El producto se recogió, se lavó con acetato de etilo y se secó, para dar 0,162 g de 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino)-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido, p.f. 223-225ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 403,0731.
Ejemplo 245 4-(3-hidroxi-2-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 0,249 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,123 g de 3-amino-o-cresol, 20 mg de clorhidrato de piridina y 10 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 40 ml de agua. A esta mezcla se le añadieron carbonato de sodio y cloruro de hidrógeno concentrado, para ajustar el pH hasta 7. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 0,174 g de 4-(3-hidroxi-2-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido, p.f. 255-257ºC; espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 335,9.
Ejemplo 246 4-(2-hidroxi-6-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 0,249 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,123 g de 2-amino-m-cresol, 20 mg de clorhidrato de piridina y 10 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 40 ml de agua. A esta mezcla se le añadieron carbonato de sodio y cloruro de hidrógeno concentrado, para ajustar el pH hasta 7. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 0,216 g de 4-(2-hidroxi-6-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido, p.f. 245-247ºC; espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 336,1363.
Ejemplo 247 3-(3-ciano-6,7-dimetoxiquinolin-4-ilamino)-benzamida
Una mezcla de 0,249 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,136 g de 3-aminobenzamida, 20 mg de clorhidrato de piridina y 10 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 40 ml de agua. A esta mezcla se le añadieron carbonato de sodio y cloruro de hidrógeno concentrado, para ajustar el pH hasta 7. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 0,321 g de 3-(3-ciano-6,7-dimetoxiquinolin-4-ilamino)-benzamida en forma de sólido, p.f. 253-255ºC; espectro de masas (electronebulización, m/e): M 349,1301.
Ejemplo 248 4-(3-bromo-4-metilfenilamino)-6 7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 0,249 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,186 g de 3-bromo-4-metilanilina, 20 mg de clorhidrato de piridina y 10 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 40 ml de agua. A esta mezcla se le añadieron carbonato de sodio y cloruro de hidrógeno concentrado, para ajustar el pH hasta 7. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 0,286 g de 4-(3-bromo-4-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido, p.f. 292-294ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 397,0446.
Ejemplo 249 4-(3-cloro-4-hidroxifenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 0,249 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,144 g de 4-amino-2-clorofenol, 20 mg de clorhidrato de piridina y 10 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 40 ml de agua. A esta mezcla se le añadieron carbonato de sodio y cloruro de hidrógeno concentrado, para ajustar el pH hasta 7. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 0,256 g de 4-(3-cloro-4-hidroxifenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido, p.f. 230-232ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 355,0719.
Ejemplo 250 6,7-dimetoxi-4-(2-metilsulfanilfenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 0,249 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,139 g de 2-(metilmercapto)anilina, 20 mg de clorhidrato de piridina y 10 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 40 ml de agua. A esta mezcla se le añadieron carbonato de sodio y cloruro de hidrógeno concentrado, para ajustar el pH hasta 7. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 0,184 g de 6,7-dimetoxi-4-(2-metilsulfanilfenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido, p.f. 245-247ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 351,1051.
Ejemplo 251 2-(dimetilaminometilenoamino)-4,5-dietoxibenzoato de metilo
A una solución agitada de 2-amino-4,5-dietoxibenzoato de metilo (4,79 g, 20 mmol) en 20 ml de DMF a 0ºC se le añadió oxicloruro de fósforo (2,24 ml, 24 mmol) durante 15 min. La mezcla se calentó hasta 55ºC y se agitó durante 45 min. La solución resultante se diluyó con cloruro de metileno, se enfrió hasta 0ºC y se trató con 80 ml de hidróxido de sodio N/1, previamente enfriado, durante 5 min. La capa orgánica se separó y se lavó a 0ºC con agua. La solución se secó y se concentró, para dar un aceite de color ámbar; RMN (CDCl_{3}) 3,00(S, Me_{2}N).
Ejemplo 252 1,4-dihidroquinolina-6,7-dietoxi-4-oxo-3-carbonitrilo
A una solución agitada de n-butil-litio (17,6 ml de 2,5 M en hexano; 44 mmol) en 25 ml de THF a -78ºC se le añadió una solución de acetonitrilo (2,35 ml, 45 mmol) en 44 ml de THF durante 10 min. Tras agitar a -78ºC durante 15 min, la mezcla se trató con una solución de 2-(dimetilaminometilenoamino)-4,5-dietoxibenzoato de etilo (5,83 g, 19,8 mmol) en 30 ml de THF durante 30 min. Tras 30 min a -78ºC la mezcla se trató con 5,7 ml (100 mmol) de ácido acético y se evaporó hasta sequedad. El residuo se agitó en agua y el precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con agua y se secó, para dar 4,01 g de un sólido blancuzco; RMN (DMSO-d_{6}) d 8,58(s, 2-H).
Ejemplo 253 4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Del modo descrito en el Ejemplo 115, el tratamiento de 1,4-dihidroquinolina-6,7-dietoxi-4-oxo-3-carbonitrilo con oxicloruro de fósforo proporcionó el compuesto del título en forma de sólido rosado, p.f. 170-175ºC.
Ejemplo 254 4-[3-cloro-4-(feniltio)fenilamino]-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Del modo descrito en el Ejemplo 105, la reacción de 4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo con 3-cloro-4-(feniltio)anilina proporcionó el compuesto del título en forma de sólido de color canela, p.f. 88-94ºC.
Ejemplo 255 4-[3-cloro-4-(feniltio)fenilamino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Del modo descrito en el Ejemplo 105, la reacción de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo con 3-cloro-4-(feniltio)anilina proporcionó el compuesto del título en forma de sólido de color canela, p.f. 124-130ºC.
Ejemplo 256 4-[3-cloro-4-fluorofenilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Del modo descrito en el Ejemplo 105, la reacción de 4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo con 3-cloro-4-fluoroanilina proporcionó el compuesto del título en forma de sólido blancuzco, p.f. 194-198ºC.
Ejemplo 257 4-(3-acetilfenilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Del modo descrito en el Ejemplo 105, la reacción de 4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo con 3-aminoacetofenona proporcionó el compuesto del título en forma de sólido blancuzco, p.f. 191-194ºC.
Ejemplo 258 4-(N-metilfenilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Del modo descrito en el Ejemplo 105, la reacción de 4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo con N-metilanilina proporcionó el compuesto del título en forma de sólido de color canela, p.f. 153-155ºC.
Ejemplo 259 4-(fenilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Del modo descrito en el Ejemplo 105, la reacción de 4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo con anilina proporcionó el compuesto del título en forma de sólido de color canela, p.f. 168-170ºC.
Ejemplo 260 4-(4-fluorofenilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Del modo descrito en el Ejemplo 105, la reacción de4-cloro-6,7-dietoxi-3- quinolinacarbonitrilo con 4-fluoroanilina proporcionó el compuesto del título en forma de sólido de color canela, 177-181ºC.
Ejemplo 261 4-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Del modo descrito en el Ejemplo 105, la reacción de 4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo con 4-fluoro-3-metilanilina proporcionó el compuesto del título en forma de sólido de color canela, p.f. 105-108ºC.
Ejemplo 262 4-(3-clorofenilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Del modo descrito en el Ejemplo 105, la reacción de 4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo con 4-fluoroanilina proporcionó el compuesto del título en forma de sólido de color canela, p.f. 188-190ºC.
Ejemplo 263 4-(3-fluorofenilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Del modo descrito en el Ejemplo 105, la reacción de 4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo con 4-fluoroanilina proporcionó el compuesto del título en forma de sólido de color canela, p.f. 188-190ºC.
Ejemplo 264 4-(3-aminofenilamino)-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla agitada de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo (3,73 g, 15 mmol), 1,3-diaminobenceno (4,86 g, 45 mmol), piridina (1,21 ml, 15 mmol) y 45 ml de etoxietanol se sometió a reflujo durante 30 min, se enfrió, y se agitó con bicarbonato de sodio acuoso. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. La recristalización en etanol proporcionó un sólido de color marrón, p.f. 222-228ºC.
Ejemplo 265 4-(3-acetamidofenilamino)-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
A una solución agitada de 4-(3-aminofenilamino)-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo (0,96 g, 3,0 mmol) en 9,0 ml de ácido acético a 25ºC se le añadieron 0,85 ml (9,0 mmol) de anhídrido acético. Tras 2 h, la solución se evaporó hasta sequedad y el residuo se agitó con metanol. Esta solución se evaporó y el residuo se recristalizó en etanol, para dar 0,50 g de un sólido de color ámbar, p.f. 147-150ºC.
Ejemplo 266 4-[3-(2-butinoilamino)fenilamino-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Se añadieron cloroformato de isobutilo (0,26 ml, 2,0 mmol) y N-metilmorfolina (0,22 ml, 2,0 mmol) a una solución, enfriada con hielo, de ácido 2-butinoico (0,21 g, 2,5 mmol) en 8,5 ml de THF. Tras 10 min, se añadió una suspensión de 4-(3-aminofenilamino)- 6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo (0,32 g, 1,0 mmol) en 6,5 ml de THF y la mezcla resultante se agitó a 25ºC durante 16 h y se diluyó con agua. El sólido resultante se separó por filtración, se lavó con agua, se secó y se recristalizó en metanol, para dar 0,12 g de un sólido blancuzco, p.f. 193-196ºC.
Ejemplo 267 4-[3-(hidroximetil)fenilamino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla agitada de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo (7,46 g, 30 mmol), alcohol 3-aminobencílico (7,39 g, 60 mmol), piridina (2,43 ml, 30 mmol) y 90 ml de etoxietanol se sometió a reflujo durante 5 h, se enfrió y se agitó con bicarbonato de sodio acuoso. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. La recristalización en metanol proporcionó un sólido de color marrón, p.f. 250-255ºC
Ejemplo 268 4-[3-(clorometil)fenilamino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
A 14 ml de DMF se le añadió tricloruro de fósforo (0,70 ml, 8,0 mmol), con agitación, a 25-30ºC. Tras 60 min, la mezcla se enfrió hasta 0ºC y se le añadió una suspensión de 4-[3-(hidroximetil)fenilamino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo (1,34 g, 4,0 mmol) en 6 ml de DMF. La mezcla se calentó hasta 25ºC, se agitó 15 min, volvió a enfriarse en un baño de hielo, y se repartió entre cloruro de metileno y bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró, para dar 1,15 g de un sólido de color ámbar; RMN (CDCl_{3}) 4,79(s, CH_{2}Cl).
Ejemplo 269 4-[3-(acetiltiometil)fenilamino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
A una solución agitada de 4-[3-(clorometil)fenilamino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo (0,97 g, 2,7 mmol) en 5,4 ml de DMF se le añadió tioacetato de potasio (0,93 g, 8,1 mmol) a 25ºC. Tras 30 min, la mezcla se repartió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se recristalizó en acetato de etilo, para dar 0,43 g de un sólido amarillo, p.f. 172-177ºC.
Ejemplo 270 4-[3-(tiometil)fenilamino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla agitada de 4-[3-(acetiltiometil)fenilamino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo (1,23 g, 3,13 mmol), 12,5 ml de hidróxido de amonio concentrado, 63 ml de etanol y 32 ml de DMF se calentó a 85ºC durante 2,5 h y después se concentró hasta sequedad. El residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice con cloruro de metileno-acetato de etilo-metanol, para dar un sólido blancuzco; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 352,1.
Ejemplo 271 Éster metílico del ácido 2-(dimetilaminometilenoamino)-3-metoxibenzoico
Una mezcla de reacción de 5,0 g (29,9 mmol) de ácido 2-amino-3-metoxibenzoico en 25,0 ml de DMF-DMA se calentó a 100-105ºC durante 2,5 h, y después el disolvente se eliminó, para dar un aceite viscoso de color morado. Tras dejar reposar en un refrigerador el aceite solidificó, para dar 5,8 g del producto en forma de sólido de color rojo morado, con un rendimiento del 82,8%, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 236,9.
Ejemplo 272 1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolinacarbonitrilo
A 35,0 ml de THF se le añadieron 26,6 ml (66,4 mmol) de solución de n-BuLi durante 5 min a -78ºC. A la solución agitada se le añadió una solución de 3,55 ml (67,9 mmol) de CH_{3}CN en 65 ml de THF durante 10 min, momento en el que la solución se convirtió en una suspensión blanca, y después se continuó la agitación durante 15 min a -78ºC. A la suspensión se le añadió una solución de 5,8 g (24,5 mmol) del éster metílico del ácido 2-(dimetilaminometilenoamino)-3-metoxibenzoico en 45 ml de THF durante 30 min, y después se continuó la agitación durante 30 min a -78ºC, período durante el cual la mezcla se volvió gradualmente transparente. La solución se desactivó con 8,5 ml de HOAc. La suspensión espesa resultante se agitó y se calentó hasta la temperatura ambiente. Tras evaporar la mayor parte del disolvente, el residuo se diluyó con agua fría. El sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua. Tras secar en vacío, se obtuvieron 3,8 g del producto en forma de sólido blancuzco, con un rendimiento del 77,6%; p.f. 270ºC (descompuesto), espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 201,1.
Ejemplo 273 4-cloro-8-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 3,8 g (19 mmol) de 1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolinacarbonitrilo y 40 ml de oxocloruro de fósforo y 5 gotas de DMF se sometió a reflujo durante 0,5 horas. La mezcla se evaporó hasta sequedad y se diluyó con hexanos. El sólido se recogió y se mezcló con solución diluida, fría, de carbonato de sodio, y se extrajo varias veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. La eliminación del disolvente proporcionó 3,8 g de 4-cloro-8-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo en forma de sólido blancuzco, con un rendimiento del 91%, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 219,1.
Ejemplo 274 4-[(3-bromofenil)amino]-8-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Una solución de 328,0 mg (1,5 mmol) de 4-cloro-8-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 309,7 mg (1,8 mmol) de 3-bromoanilina y 173,3 mg (1,5 mmol) de clorhidrato de piridina en 15 ml de 2-etoxietanol se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 0,5 horas. El disolvente se eliminó y el residuo se diluyó con agua, seguido por neutralización hasta pH 7-8 con solución diluida de carbonato de sodio. El precipitado se recogió y se lavó con éter y se secó en vacío, para dar 476,1 mg (89,6%) del producto en forma de sólido amarillo, p.f. 210-212ºC; espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 353,8, 355,8.
Ejemplo 275 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-8-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 274, una mezcla de reacción de 328,0 mg (1,5 mmol) de 4-cloro-8-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 173,3 mg (1,5 mmol) de clorhidrato de piridina y 240,0 mg (1,7 mmol) de 2-fluoro-4-cloroanilina en 15 ml de 2-etoxietanol se calentó a 100ºC durante 2 h. Tras el tratamiento, se obtuvieron 431,3 mg (87,9%) del producto en forma de sólido blancuzco, p.f. 127ºC (descompuesto), espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 327,8, 329,9.
Ejemplo 276 4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-8-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 274, una mezcla de reacción de 328,0 mg (1,5 mmol) de 4-cloro-8-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 173,3 mg (1,5 mmol) de clorhidrato de piridina y 203,2 mg (1,7 mmol) de 3-hidroxi-4-metilanilina en 15 ml de 2-etoxietanol se calentó a 100ºC durante 1,5 h. Tras el tratamiento, se obtuvieron 407,7 mg (89,4%) del producto en forma de sólido amarillo, p.f. 148-150ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 306,9.
Ejemplo 277 4-(3-dimetilaminofenilamino)-8-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 274, una mezcla de reacción de 250,0 mg (1,1 mmol) de 4-cloro-8-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 273,3 mg (3,0 mmol) de piridina y 261,4 mg (1,25 mmol) de clorhidrato de 3-dimetilaminoanilina en 10 ml de 2-etoxietanol se calentó a 100ºC durante 1,5 h. El tratamiento proporcionó 294,8 mg (73,4%) del producto en forma de sólido de color amarillo-verdoso intenso, p.f. 222-225ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 319,0.
Ejemplo 278 4-(4-bromo-3-hidroxifenilamino)-8-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 274, una mezcla de reacción de 250,0 mg (1,1 mmol) de 4-cloro-8-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 131,7 mg (1,1 mmol) de clorhidrato de piridina y 286,7 mg (1,3 mmol) de 4-bromo-3-hidroxianilina en 10 ml de 2-etoxietanol se calentó a 100ºC durante 1,5 h. El tratamiento proporcionó 374,1 mg (88,6%) del producto en forma de sólido rosado, p.f. 146ºC (descompuesto), espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 369,9.
Ejemplo 279 4-(3-hidroxi-4-metoxifenilamino)-8-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 274, una mezcla de reacción de 200,0 mg (0,92 mmol) de 4-cloro-8-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 105,7 mg (0,92 mmol) de clorhidrato de piridina y 140,6 mg (1,0 mmol) de 5-amino-2-metoxifenol en 10 ml de 2-etoxietanol se calentó a 100ºC durante 2 h. El tratamiento proporcionó 261,6 mg (89,0%) del producto en forma de sólido de color amarillo intenso, p.f. 138-140ºC (descompuesto), espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 321,9.
Ejemplo 280 8-metoxi-4-(2,4,6-trifluorofenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 274, una mezcla de reacción de 200,0 mg (0,92 mmol) de 4-cloro-8-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 105,7 mg (0,92 mmol) de clorhidrato de piridina y 148,6 mg (1,0 mmol) de 2,4,6-trifluoroanilina en 10 ml de 2-etoxietanol se calentó a 100ºC durante 2 h. El tratamiento proporcionó 112,6 mg (37,4%) del producto en forma de sólido amarillo, p.f. 297ºC (descompuesto), espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 330,0.
Ejemplo 281 4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
A una suspensión de 200 mg (0,91 mmol) de 4-cloro-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo y 135,5 mg (1,10 mmol) de 5-amino-o-cresol en 10 ml de 2-etoxietanol se le añadieron 105,6 mg (0,91 mmol) de clorhidrato de piridina. La mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 1 h, y después el disolvente se eliminó, para dar un residuo. Al residuo se le añadieron aproximadamente 30 ml de agua y se neutralizó hasta pH 7-8 añadiendo solución diluida de carbonato de sodio. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua y éter. Tras secar en vacío, se obtuvieron 277 mg (99%) del producto en forma de sólido amarillo, p.f. >250ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 305,9.
Ejemplo 282 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino)-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
Se utilizó el método del Ejemplo 281 con 218,6 mg (1,0 mmol) de 4-cloro-7 metoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 263,5 mg (1,2 mmol) de la anilina y 115,6 mg (1,0 mmol) de clorhidrato de piridina en 10 ml de 2-etoxietanol. Se obtuvo un residuo oleaginoso rojo. Al residuo se le añadieron 10 ml de metanol y 1 ml de NH_{4}OH (28-30%). La mezcla resultante se calentó a 50ºC durante 30 min, y después el disolvente se eliminó, para dar un residuo. Al residuo se le añadió agua. El sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua y éter/acetato de etilo (1:1). Tras el secado en vacío, se obtuvieron 142,1 mg (41,4%) del producto en forma de sólido de color marrón, p.f. 240ºC (descompuesto); espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 343,9, 345,8.
Ejemplo 283 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
Se utilizó el método del Ejemplo 281 con 218,6 mg (1 mmol) de 4-cloro-6 metoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 174,7 mg (1,2 mmol) de 4-cloro-2-fluoranilina y 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina en 10 ml de 2-etoxietanol. Se obtuvieron 319,8 mg del producto en forma de sólido amarillo, p.f. > 250ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 325,9, 327,9.
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Ejemplo 284 4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
A una suspensión de 218,6 mg (1,0 mmol) de 4-cloro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo y 147,8 mg (1,20 mmol) de 5-amino-o-cresol en 10 ml de 2-etoxietanol se le añadieron 115,6 mg (1,0 mmol) de clorhidrato de piridina. La mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 1 h, y después el disolvente se eliminó, para dar un residuo. Al residuo se le añadieron aproximadamente 30 ml de agua y se neutralizó hasta pH 7-8 añadiendo solución diluida de carbonato de sodio. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua y éter. Tras secar en vacío, se obtuvieron 278,3 mg (91%) del producto en forma de sólido amarillo, p.f. >250ºC (descompuesto), espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 305,9.
Ejemplo 285 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
Se utilizó el método del Ejemplo 282 con 218,6 mg (1,0 mmol) de 4-cloro-6 metoxi-3-quinolinacarbonitrilo y 263,5 mg (1,2 mmol) de la anilina (cat 800906) en 10 ml de 2-etoxietanol y se le añadieron 115,6 mg (1,0 mmol) de clorhidrato de piridina. Se obtuvo un residuo oleaginoso oscuro. Al residuo se le añadieron 10 ml de metanol y 1 ml de NH_{4}OH (28-30%). La mezcla resultante se calentó a 50ºC durante 30 min y después el disolvente se eliminó y el residuo se trituró con agua y éter en un baño de hielo. El sólido precipitado se separó por filtración y se lavó con agua y éter. Tras secar en vacío, se obtuvieron 83,2 mg (24,2%) del producto en forma de sólido de color marrón claro, p.f. 228-230ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 343,8, 345,8.
Ejemplo 286 4-(3,5-dicloro-4-hidroxifenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de reacción de 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 213,6 mg (1,2 mmol) de 4-amino-2,6-diclorofenol y 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina en 10 ml de 2-etoxietanol se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 1 h. Tras la eliminación del disolvente, el residuo se diluyó con agua y se neutralizó hasta pH 7-8 con solución diluida de carbonato de sodio. El precipitado se filtró y se lavó con agua y éter/acetato de etilo (1:1). Tras secar en vacío se obtuvieron 346,7 mg (88,8%) del producto en forma de sólido amarillo, p.f. >250ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 389,8, 391,8.
Ejemplo 287 4-(2-hidroxi-4-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 286, se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en 10 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 147,8 mg (1,2 mmol) de 6-amino-m-cresol, para dar 287,5 mg (85,8%) del producto en forma de sólido de color marrón claro, p.f. >250ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 335,9.
Ejemplo 288 4-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 286, se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en 10 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 164,6 mg (1,2 mmol) de 4-amino-2,5-dimetilfenol, para dar 232,9 mg (66,7%) del producto en forma de sólido de color marrón claro, p.f. 234-236ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 349,9.
Ejemplo 289 4-(3-ciano-6,7-dimetoxiquinolin-4-ilamino)-benzamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 286, se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en 10 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 163,4 mg (1,2 mmol) de 4-aminobenzamida, para dar 255,7 mg (73,4%) del producto en forma de sólido amarillo claro, p.f. >250ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 348,9.
Ejemplo 290 4-(5-cloro-2-hidroxifenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 286, se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3- quinolinacarbonitrilo en 15 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 172,3 mg (1,2 mmol) de 2-aminoclorofenol, para dar 326,4 mg (91,9%) del producto en forma de sólido amarillo, p.f. >250ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 355,8.
Ejemplo 291 4-(3,5-dibromo-4-hidroxifenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 286, se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en 15 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 320,3 mg (1,2 mmol) de 4-amino-2,6-dibromofenol, para dar 427,1 mg (89,2%) del producto en forma de sólido gris, p.f. >250ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 479,7, 481,6.
Ejemplo 292 4-(4-hidroxi-2-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 286, se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en 15 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 147,8 mg (1,2 mmol) de 4-amino-m-cresol, para dar 304,6 mg (90,9%) del producto en forma de sólido de color salmón, p.f. >250ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 335,9.
Ejemplo 293 6,7-dimetoxi-4-(piridin-3-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 286, se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en 15 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 112,9 mg (1,2 mmol) de 3-aminopiridina, para dar 60,6 mg (19,8%) del producto en forma de sólido anaranjado, p.f. 231-233ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 306,8.
Ejemplo 294 6,7-dimetoxi-4-(3-metilsulfanilfenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 286, se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en 15 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 167,1 mg (1,2 mmol) de 3-(metiltio)anilina, para dar 134,1 mg (38,2%) del producto en forma de sólido blancuzco, p.f. >250ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 351,9.
Ejemplo 295 4-(2-hidroxi-5-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 286, se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, en 15 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 147,8 mg (1,2 mmol) de 2-amino-p-cresol, para dar 315,0 mg (94,0%) del producto en forma de sólido amarillo, p.f.198-200ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 335,8.
Ejemplo 296 4-(2-cloro-4-hidroxifenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 286, se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en 15 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 270,1 mg (1,5 mmol) de 4-amino-3-clorofenol, para dar 299,2 mg (84,3%) del producto en forma de sólido de color marrón claro, p.f. >250ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 355,8, 357,8.
Ejemplo 297 2-(3-ciano-6,7-dimetoxiquinolin-4-ilamino)-benzamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 286, se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en 12 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 177,0 mg (1,3 mmol) de antranilamida, para dar 292,4 mg (84,0%) del producto en forma de sólido de color amarillo intenso, p.f. 238-240,5ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 348,9.
Ejemplo 298 6,7-dimetoxi-4-(4-metilsulfanilfenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 286, se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en 12 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 181,0 mg (1,3 mmol) de 4-(metilmercapto)-anilina, para dar 334,1 mg (95,2%) del producto en forma de sólido amarillo, p.f. 235-237ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 351,9, 352,9, 353,8, 354,9.
Ejemplo 299 4-[4-(2-hidroxietil)-fenilamino]-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 286, se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en 12 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 178,3 mg (1,3 mmol) de alcohol 4-aminofenetílico, para dar 327,8 mg (93,9%) del producto en forma de sólido de color amarillo blancuzco, p.f. 208-210ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 349,9.
Ejemplo 300 4-(2,4-dihidroxifenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 286, se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en 12 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 210,0 mg (1,3 mmol) de 4-aminoresorcinol, para dar 330,4 mg (98,0%) del producto en forma de sólido de color morado intenso, p.f. >250ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 337,9.
Ejemplo 301 4-[2-(2-hidroxietil)fenilamino]-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 286, se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en 12 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 178,3 mg (1,3 mmol) de alcohol 2-aminofenetílico, para dar 218,4 mg (64,4%) del producto en forma de sólido rosado, p.f. 159-162ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 349,9.
Ejemplo 302 4-(3-bromofenilamino)-6,7-dihidroxi-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla agitada de 4-(3-bromofenilamino)-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo (15,4 g, 40 mmol) y 100 g de clorhidrato de piridina se calentó a 210ºC durante 20 min, se enfrió hasta 0ºC, se trató con 100 ml de hidróxido de amonio concentrado y se concentró hasta sequedad. El residuo se agitó con 1 l de agua, y el sólido de color ámbar resultante se separó por filtración, se lavó con agua y se secó; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 356,1, 358,1.
Ejemplo 303 4-(3-bromofenilamino)-6,7-di-n-propoxi-3-quinolinacarbonitrilo
A una mezcla agitada de 4-(3-bromofenilamino)-6,7-dihidroxi-3-quinolinacarbonitrilo (1,07 g, 3,0 mmol), carbonato de potasio (1,66 g, 12,0 mmol) y 12 ml de DMF a 0ºC se le añadió 1-yodopropano (1,17 ml, 12,0 mmol). La mezcla se calentó hasta 25ºC, se agitó durante 5 h y después se repartió, a 0ºC, entre acetato de etilo y agua que contenía HCl, para dar pH-8. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice con cloruro de metileno- acetato de etilo-ácido acético, para dar un sólido amorfo; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 440,2, 442,2.
Ejemplo 304 4-[(3-bromofenil)-N-acetilamino]-6,7-dihidroxi-3-quinolinacarbonitrilo
Una solución de 4-(3-bromofenilamino)-6,7-dihidroxi-3-quinolinacarbonitrilo (1,78 g, 5,0 mmol), dimetilaminopiridina (60 mg, 0,50 mmol), 5,0 ml de anhídrido acético y 10 ml de piridina se agitó a la temperatura de reflujo durante 1,5 h y se concentró hasta sequedad. El residuo se agitó con 50 ml de metanol, 5 ml de agua y bicarbonato de sodio (2,1 g, 25 mmol) a 25ºC durante 16 h y se concentró hasta sequedad. El residuo se agitó con agua que contenía ácido acético, para dar pH \sim 4-5 y el sólido resultante se separó por filtración, se lavó con agua y se secó. Se hizo pasar una solución del sólido resultante en THF a través de una almohadilla de gel de sílice; el filtrado se concentró, para dar un sólido de color canela; espectro de masas (electronebulización, m/e) M-H 396,3, 398,3.
Ejemplo 305 4-(3-bromofenilamino)-6,7-di-n-butoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla agitada de 4-[(3-bromofenil)-N-acetilamino]-6,7-dihidroxi-3-quinolinacarbonitrilo (0,40 g, 1,0 mmol), 1-bromobutano (0,41 g, 3,0 mmol), carbonato de potasio (0,30 g, 2,2 mmol) y 2,0 ml de DMF se agitó a 65-70ºC durante 5 h, se concentró hasta sequedad y se repartió entre acetato de etilo y agua que contenía ácido acético, para dar pH-6. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se agitó con carbonato de potasio (0,55 g, 4,0 mmol) y 10 ml de metanol a la temperatura de reflujo durante 60 min y después se evaporó hasta sequedad. El residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua saturada con dióxido de carbono (pH-8-9). La capa orgánica se separó y se lavó con agua, se secó y se concentró. Una solución del residuo en heptano-acetato de etilo-acético 60:30:1 se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. El filtrado se evaporó, para dar un sólido amorfo; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 467,9, 469,9.
Ejemplo 306 4-cloro-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
De la manera descrita en el Ejemplo 115, el tratamiento de 1,4-dihidroquinolin-7-metoxi-4-oxo-3-carbonitrilo con oxicloruro de fósforo dio lugar al compuesto del título, en forma de sólido de color canela; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 219,2, 221,2.
Ejemplo 307 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
De la manera descrita en el Ejemplo 274, la reacción de 4-cloro-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo con 4-cloro-2-fluoroanilina dio lugar al compuesto del título en forma de sólido de color ámbar, p.f. 208-210ºC.
Ejemplo 308 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-hidroxi-3-quinolinacarbonitrilo
De la manera descrita en el Ejemplo 302, la reacción de 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo con clorhidrato de piridina a 210ºC dio lugar al compuesto del título, p.f. 295-305ºC.
Ejemplo 309 4-[(4-cloro-2-fluorofenilamino)-N-acetilamino]-7-hidroxi-3-quinolinacarbonitrilo
De la manera descrita en el Ejemplo 304, la peracetilación de 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-hidroxi-3-quinolinacarbonitrilo con anhídrido acético en presencia de dimetilaminopiridina, seguido por la des-O-acetilación con bicarbonato de sodio en metanol acuoso dio lugar al compuesto del título en forma de sólido de color ámbar, p.f. 182-191ºC.
Ejemplo 310 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-etoxi-3-quinolinacarbonitrilo
De la manera descrita en el Ejemplo 305, la alquilación de 4-[(4-cloro-2-fluorofenilamino)-N-acetilamino]-7-hidroxi-3-quinolinacarbonitrilo con yoduro de etilo en presencia de carbonato de potasio en DMF, seguido por la des-N-acetilación con carbonato de potasio en metanol acuoso dio lugar al compuesto del título, en forma de sólido blanco, p.f. 221-224ºC.
Ejemplo 311 4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-bis(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
De la manera descrita en el Ejemplo 305, la alquilación de 4-(3-bromofenilamino)-6,7-dihidroxi-3-quinolinacarbonitrilo con éter 2-bromoetilmetílico en presencia de carbonato de potasio en DMF dio lugar al compuesto del título, en forma de sólido amarillo claro, p.f. 135-138ºC.
Ejemplo 312 4-(4-hidroxi-2-metilfenilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-quinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 0,3 g del derivado 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-quinolina-3-carbonitrilo, 0,12 g de 4-amino-m-cresol, 0,1 g de clorhidrato de piridina y 4 ml de 2-etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 1,5 h. La mezcla se enfrió y se añadió a una mezcla de acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato de sodio, se agitó durante 15 minutos. Tras la separación de las capas, la capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó, para dar lugar a un aceite oscuro. El aceite se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno/metanol (95:5 a 90:10), para dar 0,23 g del compuesto del título, en forma de sólido de color canela, p.f. 120-126ºC; espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 449.
Ejemplo 313 4-(3-bromofenilamino-6 metoxi-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-quinolina-3-carbonitrilo
Se utilizó el método del Ejemplo 312, así como 0,3 g de 4-cloro-6-metoxi-7-(morfolin-4-ilpropoxi)-quinolina-3-carbonitrilo, 0,12 ml de 3-bromoanilina, 0,1 g de clorhidrato de piridinay 4,0 ml de 2-etoxietanol. Así se obtuvo un aceite, que se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno/metanol (96:4 a 92:8), para dar 0,22 g del compuesto del título en forma de sólido blancuzco, p.f. 115-118ºC; espectro de masas (ES, m/e): M+H 499.
Ejemplo 314 6-metoxi-4-(2-metilsulfanilfenilamino)-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-quinolina-3-carbonitrilo
Se utilizó el método del Ejemplo 312, así como 0,3 g de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-quinolina-3-carbonitrilo, 0,14 ml de 2-(metilmercapto)-anilina, 0,1 g de clorhidrato de piridina y 4,0 ml de 2-etoxietanol. Así se obtuvo un aceite, que se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice [cloruro de metileno/metanol (96:4)], para dar 0,16 g del compuesto del título en forma de sólido blancuzco, p.f. 179-180ºC; espectro de masas (ES, m/e): M+H 465.
Ejemplo 315 4-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-quinolina-3-carbonitrilo
Se utilizó el método del Ejemplo 312, así como 0,25 g de 4-cloro-6-metoxi-7-(3morfolin-4-ilpropoxi)-quinolina-3-carbonitrilo, 0,12 ml de 4-amino-2,5-dimetilfenol, 0,1 g de clorhidrato de piridina y 4,0 ml de 2-etoxietanol. Así se obtuvo un aceite, que se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno/metanol (96:4 a 92:8), para dar 0,20 g del compuesto del título, en forma de espuma de color canela, p.f. 122-125ºC; espectro de masas (ES, m/e): M+H 481.
Ejemplo 316 4-(2-aminfenilmetilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo
De la manera descrita en el Ejemplo 61, la reacción de 4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo con 2-aminobencilamina dio lugar al compuesto del título en forma de sólido blancuzco, p.f. 173-177ºC.
Ejemplo 317 4-(3,4-difluorofenilmetilamino)-6 7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo
De la manera descrita en el Ejemplo 61, la reacción de 4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo con 3,4-difluorobencilamina dio lugar al compuesto del título en forma de sólido de color canela, p.f. 167-169ºC.
Ejemplo 318 [4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida del ácido 4-metoxibut-2-enoico
A una solución de 1 g (3,17 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo y 0,6 g de disopropiletilamina en 21 ml de tetrahidrofurano se le añadieron 0,47 g (3,5 mmol) de cloruro de 4-metoxicrotonoílo a 0ºC con agitación. Después de 1,5 h a 0ºC, se añadieron otros 0,15 g de cloruro de ácido. La mezcla se diluyó con 75 ml de tetrahidrofurano y se agitó con una mezcla de salmuera y bicarbonato de sodio saturado. Se añadieron 50 ml de acetato de etilo y la capa orgánica se separó y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice. La recristalización en 1-butanol dio lugar a 1,25 g de un polvo amarillo: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 415,0 y 415,9.
Ejemplo 319 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 0,25 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,195 g de 4-cloro-2-fluoro-5-hidroxianilina, 0,116 g de clorhidrato de piridina y 3 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió y se añadió a 10 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio hasta pH 9. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 0,327 g de 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido, descompuesto >260ºC; espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 373,9.
Ejemplo 320 7-benciloxi-4-hidroxi-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
A una solución agitada de 26,9 ml de n-butil-litio (2,5 M en hexano) en 50 ml de THF a -78ºC se le añadieron 3,51 ml de acetonitrilo en 20 ml de THF durante 10 min. Tras agitar a -78ºC durante 30 min, la mezcla se trató con 10 g de L17741-150 (B. Floyd) en 20 ml de THF durante 5 min. Después de 15 min a -78ºC la mezcla agitada se calentó hasta 0ºC durante otros 30 min. Después se trató con 5 ml de ácido acético, se calentó hasta 25ºC y se agitó durante 30 min. La mezcla se evaporó hasta sequedad y se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso. El sólido blancuzco resultante se filtró, se lavó con agua, acetato de etilo y éter. Tras secar, se obtuvieron 4,5 g de 7-benciloxi-4-hidroxi-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido blancuzco, descompuesto >255ºC; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 307.
Ejemplo 321 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
A una suspensión agitada de 1 g de 7-benciloxi-4-hidroxi-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo en 10 ml de cloruro de metileno se le añadieron 5 ml de cloruro de oxalilo (2 M en cloruro de metileno) y 2 gotas de N,N-dimetilformamida. La mezcla se sometió a reflujo durante 20 min y se le añadió lentamente bicarbonato de sodio acuoso hasta que cesó la formación de burbujas. Tras la separación de las capas, la capa orgánica se evaporó hasta obtener un pequeño volumen, después se hizo pasar a través de un tapón de Magnesol. La elución con 50 ml de cloruro de metileno, seguido por la evaporación, dio lugar a 0,6 g de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo, en forma de sólido amarillo pálido, p.f. 282-284ºC; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 325.
Ejemplo 322 7-benciloxi-4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 0,200 g de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo, 0,108 g de 4-cloro-2-fluoroanilina, 0,071 g de clorhidrato de piridina y 3 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió y se añadió a 10 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio hasta pH 9. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 0,150 g de clorhidrato de 7-benciloxi-4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido, p.f. 241-243ºC ; espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 433,9.
Ejemplo 323 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino)-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-il)-propoxilquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 0,35 g de 4-cloro-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi))-3-quinolinacarbonitrilo, 0,188 g de 4-cloro-2-fluoro-5-hidroxianilina, 0,112 g de clorhidrato de piridina y 4 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió y se añadió a 10 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio hasta pH 9. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 0,210 g de 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino)-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-il)-propoxilquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido, p.f. 125-128ºC; espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 487,0.
Ejemplo 324 4-(3-acetilfenilamino)-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
De la manera descrita en el Ejemplo 274, la reacción de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo con 3-aminoacetofenona dio lugar al compuesto del título, en forma de sólido de color canela, p.f. 204-206ºC.
Ejemplo 325 4-(3-bromofenilamino)-6,7-dimetoximetil-3-quinolinacarbonitrilo
De la manera descrita en el Ejemplo 305, el tratamiento de 4-(3-bromofenilamino)-6,7-dihidroxi-3-quinolinacarbonitrilo con carbonato de potasio y éter clorometílico en dimetilformamida dio lugar al compuesto del título, en forma de sólido amarillo: p.f. = 113-116ºC.
Ejemplo 326 N-[4-(3-bromofenilamino]-3-cianoquinolin-6-il]-3-cloro-(E)-acrilamida
y
Ejemplo 327 N-[4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-3-cloro-(Z)-acrilamida
A una solución de 0,5 g (1,47 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo y 0,24 g (1,8 mmol) de diisopropiletilamina en 3 ml de tetrahidrofurano a 0ºC, con agitación, se le añadieron 0,21 g (1,7 mmol) de cloruro de 3-cloroacriloílo (mezcla cis/trans) en 2 ml de tetrahidrofurano. Después de 40 min a 0ºC, la mezcla se vertió en una solución saturada de bicarbonato de sodio y después se extrajo éter. La solución orgánica se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó. El residuo se cromatografió en gel de sílice, para dar lugar a 0,16 g de N-[4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-3-cloro-(E)-acrilamida: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 424,9, 427,0; y 0,12 g de N-[4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-3-cloro-(Z)-acrilamida: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 425,0, 427,0.
Ejemplo 328 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-morfolino-2-butinamida
Se añadió cloroformato de isobutilo (0,161 g, 1,18 mmol), gota a gota, a una solución, enfriada con hielo, de ácido 4-morfolino-2-butinoico (0,25 g, 1,48 mmol) y N-metilmorfolina (0,15 g,1,48 mmol) en 8 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar durante 30 min, se añadió, gota a gota, una solución de 025 g (0,74 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 6 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. La reacción se desactivó con agua con hielo, se vertió en bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se concentró y se purificó por cromatografía en capa fina, eluyendo con metanol al 15% en acetato de etilo. El producto se recogió y se secó en vacío, para dar 0,096 g (27%) de un sólido amarillo; espectro de masas (electronebulización, m/e) 490,1, 492,1 (M+H^{+}); p.f. 145-148ºC.
Ejemplo 329 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-dimetilamino-2-butinamida
Se añadió cloroformato de isobutilo (0,342 g,2,5 mmol), gota a gota, a una solución, enfriada con hielo, de 4-ácido dimetilamino-2-butinoico (0,9 g, 3,8 mmol) y N-metilmorfolina (0,384 g, 3,8 mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar durante 30 min, se añadió, gota a gota, una solución de 0,644 g (1,9 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 10 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2,5 h. La reacción se desactivó con agua con hielo, se vertió en bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se concentró y se purificó por cromatografía en capa fina, eluyendo con metanol al 15% en acetato de etilo. El producto se recogió y se secó en vacío, para dar 0,144 g (21%) de un sólido amarillo; espectro de masas (electronebulización, m/e): 447,9, 450,2 (M+H^{+}); p.f. 180ºC (descompuesto).
Ejemplo 330 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-metoxi-2-butinamida
Se añadió cloroformato de isobutilo (0,432 g, 3,2 mmol), gota a gota, a una solución, enfriada con hielo, de ácido 4-metoxi-2-butinoico (0,72 g, 6,32 mmol) y N-metilmorfolina (0,959 g, 9,78 mmol) en 20 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar durante 30 min, se añadió, gota a gota, una solución de 0,5 g (1,58 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 8 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. La reacción se desactivó con agua con hielo, se vertió en bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se concentró y se purificó por cromatografía en capa fina, eluyendo con metanol al 5% en cloroformo. El producto se recogió y se secó en vacío, para dar 0,27 g (41%) de un sólido amarillo; espectro de masas (electronebulización, m/e): 435,1, 437,0 (M+H^{+}); p.f. 197ºC (descompuesto).
Ejemplo 331 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-t-butildimetilsiloxi-2-butinamida
Se añadió cloroformato de isobutilo (0,214 g,1,57 mmol), gota a gota, a una solución, enfriada con hielo, de ácido 4-t-butildimetilsiloxi-2-butinoico (0,336 g, 1,57 mmol) y N-metilmorfolina (0,19 g, 1,88 mmol) en 15 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar durante 30 min, la mezcla de reacción se añadió, gota a gota, a una solución de 0,4 g (1,18 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 3 ml de tetrahidrofurano y 1,5 ml de piridina y se agitó a 0ºC durante 1 h. La reacción se desactivó con agua con hielo, se vertió en bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se concentró y se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo al 60% en hexano. El producto se recogió, y se secó en vacío, para dar 0,22 g (35%) de un sólido amarillo; espectro de masas (electronebulización, m/e): 535,1189 (M^{+}).
Ejemplo 332 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-hidroxi-2-butinamida
Se disolvió N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-t-butildimetilsiloxi-2-butinamida (60 mg, 0,122 mmol) en una solución de ácido acético, tetrahidrofurano y agua (3:1:1) y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. El acetato de etilo se concentró, para dar 42,2 mg (90%) de un sólido amarillo; espectro de masas (electronebulización, m/e): 421,0311 (M^{+}).
Ejemplo 333 4-(3-hidroximetil-2-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 0,248 g (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo, 0,151 g (1,1 mmol) de alcohol 3-amino-2-metilbencílico, 0,116 g (1 mmol) de clorhidrato de piridina y 12 ml de 2-etoxietanol se calentó en un baño de aceite a 138-140ºC durante 6 horas; siguiendo el transcurso de la reacción por TLC. Cuando la TLC indicó la desaparición del material de partida, la reacción se enfrió y se concentró en vacío hasta obtener un aceite espeso. A este aceite se le añadieron 50 ml de agua, seguido por 5 ml de NaHCO_{3} 1 M, aproximadamente pH 8. El precipitado resultante se recogió, se lavó con agua y éter dietílico, y se secó en vacío a 65ºC, para dar 0,32 g (91,5%) del producto deseado en forma de cristales de color canela claro. P.f. 123-125ºC; espectro de masas (electronebulización, m/e): 349,9(M+H)^{+}.
Ejemplo 334 4-(2-amino-4,5-dimetilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 0,248 g (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo, 0,410 g (3,0 mmol) de 4,5-dimetil-1,2-difenilenodiamina, 0,116 g (1 mmol) de clorhidrato de piridina y 12 ml de 2-etoxietanol se calentó en un baño de aceite a 138-140ºC durante 1 hora; siguiendo el transcurso de la reacción por TLC. Cuando la TLC indicó la desaparición del material de partida, la reacción se enfrió y se concentró en vacío hasta obtener un aceite espeso. A este aceite se le añadieron 50 ml de agua, seguido por 5 ml de NaHCO_{3}1 M, aproximadamente pH 8. El precipitado resultante se recogió, se lavó con agua y éter dietílico, y se secó en vacío a 65ºC, para dar 0,587 g del producto deseado (impuro). El producto impuro se digirió con 50 ml de cloroformo y 50 ml de acetato de etilo durante 0,5 horas, se recogió, se lavó con cloroformo y se secó, para dar 0,307 g (88%) del producto puro deseado, en forma de cristales amarillos. P.f. 260-262ºC; espectro de masas (electronebulización, m/e): 348,1582 (HR).
Ejemplo 335 4-(4-etilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 0,248 g (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo, 0,14 ml (1,1 mmol) de 4-etilanilina, 0,116 g (1 mmol) de clorhidrato de piridina y 12 ml de 2-etoxietanol se calentó en un baño de aceite a 138-140ºC durante 1 hora; siguiendo el transcurso de la reacción por TLC. Cuando la TLC indicó la desaparición del material de partida, la reacción se enfrió y se concentró en vacío hasta obtener un aceite espeso. A este aceite se le añadieron 50 ml de agua, seguido por 5 ml de NaHCO_{3} 1 M, aproximadamente pH 8. El precipitado resultante se recogió, se lavó con agua y éter dietílico y se secó en vacío a 65ºC, para dar 0,325 g (97,5%) del producto deseado en forma de cristales de color crema claro. P.f. 248-250ºC; espectro de masas (electronebulización, m/e): 333,1462.
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Ejemplo 336 4-(4-cloro-2-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 0,248 g (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo, 0,156 g (1,1 mmol) de 4-cloro-2-metilanilina, 0,116 g (1 mmol) de clorhidrato de piridina y 12 ml de 2-etoxietanol se calentó en un baño de aceite a 138-140ºC durante 24 horas, siguiendo el transcurso de la reacción por TLC. Después de 24 horas se le añadieron otros 0,156 g de 4-cloro-2-metilanilina y se continuó la agitación durante 24 horas. Cuando la TLC indicó la desaparición del material de partida, la reacción se enfrió y se concentró en vacío hasta obtener un aceite espeso. A este aceite se le añadieron 50 ml de agua, seguido por 5 ml de NaHCO_{3} 1 M, aproximadamente pH 8. El sólido gomoso se disolvió en cloroformo y se hizo pasar a través de una almohadilla de silicato de magnesio hidratado. El líquido se concentró en vacío y el residuo se trituró 5 veces con hexano. El precipitado resultante se recogió, se lavó con hexano, y se secó en vacío a 65ºC, para dar 0,250 g (71%) del producto deseado en forma de cristales de color marrón. P.f. 227-229ºC; espectro de masas (electronebulización, m/e): 353,8 (M+H)^{+}.
Ejemplo 337 6,7-dimetoxi-4-(3-fenoxifenilamino)quinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 0,248 g (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo, 0,204 g (1,1 mmol) de 3-fenoxianilina, 0,116 g (1 mmol) de clorhidrato de piridina y 12 ml de 2-etoxietanol se calentó en un baño de aceite a 138-140ºC durante 3 horas; siguiendo el transcurso de la reacción por TLC. Cuando la TLC indicó la desaparición del material de partida, la reacción se enfrió y se concentró en vacío hasta obtener un aceite espeso. A este aceite se le añadieron 50 ml de agua, seguido por 5 ml de NaHCO_{3} 1 M, aproximadamente pH 8. El precipitado resultante se recogió, se lavó con agua y éter dietílico y se secó en vacío a 65ºC, para dar 0,309 g (78%) del producto deseado en forma de cristales de color crema. P.f. 253-254ºC; espectro de masas (electronebulización, m/e): 397,0 (M+H)^{+}.
Ejemplo 338 4-(4-cloro-3-trifluorometilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 0,248 g (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo, 0,215 g de 4-cloro-3-trifluorometilanilina, 0,116 g (1 mmol) de clorhidrato de piridina y 12 ml de 2-etoxietanol se calentó en un baño de aceite a 138-140ºC durante 1,5 horas; siguiendo el transcurso de la reacción por TLC. Cuando la TLC indicó la desaparición del material de partida, la reacción se enfrió y se concentró en vacío hasta obtener un aceite espeso. A este aceite se le añadieron 50 ml de agua, seguido por 5 ml de NaHCO_{3} 1 M, aproximadamente pH 8. El precipitado resultante se recogió, se lavó con agua y éter dietílico y se secó en vacío a 65ºC, para dar 0,266 g (65,5%) del producto deseado en forma de cristales de color crema. P.f. 265-267ºC; espectro de masas (electronebulización, m/e): 408,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 339 4-(3-hidroxifenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
Utilizando el método descrito en el Ejemplo 105, 0,7 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo y 0,38 g de 3-aminofenol se convirtieron en 0,83 g del compuesto del título: espectro de masas (electronebulización, m/e): 321,9, 322,8 (M+H)^{+}.
Ejemplo 340 4-(4-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
Utilizando el método descrito en el Ejemplo 105, 0,7 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo y 0,317 g de 4-metilfenol se convirtieron en 0,79 g del compuesto del título: P.f. = 128-130ºC.
Ejemplo 341 4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-8-metoxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo
Utilizando el método descrito en el Ejemplo 105, 0,5 g de 4-cloro-8-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo y 0,28 g de 3-hidroxi-4-metilfenol se convirtieron en 0,3 g del compuesto del título: espectro de masas (electronebulización, m/e): 350,9, 351,9 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 342 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-8-metoxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo
Utilizando el método descrito en el Ejemplo 105, 0,5 g de 4-cloro-8-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo y 0,25 ml de 4-cloro-2-fluorofenol se convirtieron en 0,08 g del compuesto del título: espectro de masas (electronebulización, m/e): 372,8, 374,8 (M+H)^{+}.
Ejemplo 343 4-(3-hidroxi-4-metoxifenilamino]-8-metoxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo
Utilizando el método descrito en el Ejemplo 105, 0,5 g de 4-cloro-8-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo y 0,31 g de 3-hidroxi-4-metoxifenol se convirtieron en 0,21 g delcompuesto del título: espectro de masas (electronebulización, m/e): 366,9, 367,9 (M+H)^{+}.
Ejemplo 344 6-amino-4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-8-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
Utilizando el método descrito en el Ejemplo 196, 0,2 g de 4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-8-metoxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo y 0,1 g de hierro se convirtieron en 0,14 g del compuesto del título: P.f. = 227ºC (descompuesto).
Ejemplo 345 6-amino-4-(3-hidroxi-4-metoxifenilamino)-8-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
Utilizando el método descrito en el Ejemplo 196, 0,1 g de 4-(3-hidroxi-4-metoxifenilamino)-8-metoxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo y 0,09 g de hierro se convirtieron en el compuesto del título: P.f. = 215ºC (descompuesto).
Ejemplo 346 N-{4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-7-metoxi-6-quinolinil}-4-bromo-2-butenamida
Utilizando el método descrito en el Ejemplo 172, y sin hacer reaccionar con dimetilamina, una porción de 6-amino-4-(3-bromo-4-fluorofenilamino)--metoxiquinolina-3-carbonitrilo se convirtió en el compuesto del título: espectro de masas (electronebulización, m/e): 532,8, 534,8, 536,8 (M+H)^{+}.
Ejemplo 347 N-{4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-7-metoxi-6-quinolinil}-4-cloro-2-butenamida
En el método descrito en el Ejemplo 198 se aisló un producto secundario que resultó ser el compuesto del título: espectro de masas (electronebulización, m/e): 471,25, 473,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 348 N-{3-ciano-4-[(3-yodofenil)amino]-6-quinolinil}-2-butinamida
Se disolvieron 275 mg (3,27 mmol) de ácido 2-butinoico en 20 ml de THF en atmósfera de nitrógeno y se enfrió hasta 0ºC. Se añadieron 420 \mul (3,23 mmol) de cloroformato de isobutilo y 355 \mul (3,24 mmol) de N-metilmorfolina y se agitó durante 10 minutos. Se añadió, gota a gota, una solución de 500 mg (1,30 mmol) de 6-amino-4-[(3-yodofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo y, después de 15 minutos, se retiró el baño de hielo y se agitó durante toda la noche a 25ºC. El disolvente se eliminó, se lavó con agua y los sólidos se recogieron. Se hirvieron en acetato de etilo, se recogieron y se secaron en vacío, para dar lugar a 228 mg de sólido de color marrón anaranjado: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 453,1.
Ejemplo 349 N-{3-ciano-4-[(3-metilfenil)amino]-6-quinolinil}-2-propenamida
Se disolvieron 500 mg (1,82 mmol) de 6-amino-4-[(3-metilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 1,0 ml de DMF y 6 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 280 \mul (2,00 mmol) de trietilamina y 166 \mul (2,00 mmol) de cloruro de acriloílo. Se retiró el baño de hielo a los 15 minutos y, tras 1 hora, el disolvente se eliminó y se formó una suspensión espesa del residuo con bicarbonato de sodio diluido. Los cristales se recogieron y se lavaron con agua. Los sólidos se hirvieron en acetato de etilo, se recogieron y se secaron en vacío, para dar lugar a 238 mg de un sólido amarillo anaranjado: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 329,1.
Ejemplo 350 N-{4-[(4-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-butinamida
Se disolvieron 310 mg (3,68 mmol) de ácido 2-butinoico en 20 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 480 \mul (3,68 mmol) de cloroformato de isobutilo y 410 \mul (3,72 mmol) de N-metilmorfolina. Se agitó durante 20 minutos y se añadió, gota a gota, una solución de 500 mg (1,47 mmol) de 6-amino-4-[(4-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 1 ml de DMF y 10 ml de THF. Se retiró el baño de hielo después de 15 minutos y se agitó a 25ºC durante toda la noche. El disolvente se eliminó, se formó una suspensión espesa del residuo con agua y los sólidos se recogieron. Los sólidos se hirvieron en acetato de etilo, se recogieron y se secaron en vacío, para dar lugar a 341 mg de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 405,1, 407,1.
Ejemplo 351 N-{4-[(3-cloro-4-tiofenoxifenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-propenamida
Se disolvió 1,00 g (2,48 mmol) de 6-amino-4-[(3-cloro-4-tiofenoxifenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 2,0 ml de DMF y 12 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 380 \mul (2,73 mmol) de trietilamina y 227 \mul (2,73 mmol) de cloruro de acriloílo. Se retiró el baño de hielo a los 15 minutos y, a las 1,5 horas, se eliminó el disolvente y se formó una suspensión espesa del residuo con bicarbonato de sodio diluido. Los sólidos se recogieron y se lavaron con agua. Se recristalizó en acetato de etilo y se secó en vacío, para dar lugar a 293 mg de un sólido amarillo anaranjado: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 457,3, 459,3.
Ejemplo 352 N-{3-ciano-4-[(3,4-difluorofenil)amino]-6-quinolinil}-2-butinamida
Se disolvieron 425 mg (5,06 mmol) de ácido 2-butinoico en 40 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 556 \mul (5,06 mmol) de N-metilmorfolina y 658 \mul (5,06 mmol) de cloroformato de isobutilo y se agitó durante 10 minutos. Se añadió, gota a gota, una solución de 1,00 g (3,37 mmol) de 6-amino-4-[(3,4-difluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 2,0 ml de DMF caliente y 20 ml de THF. Se retiró el baño de hielo a los 15 minutos y se agitó a 25ºC durante toda la noche. El disolvente se eliminó, se formó una suspensión espesa del residuo con agua, y los sólidos se recogieron. Los sólidos se hirvieron en acetato de etilo, se recogieron y se secaron en vacío, para dar lugar a 735 mg de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 363,3.
Ejemplo 353 N-{4-[(3-clorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-butinamida
Se disolvieron 428 mg (5,09 mmol) de ácido 2-butinoico en 40 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 560 \mul (5,09 mmol) de N-metilmorfolina y 662 \mul (5,09 mmol) de cloroformato de isobutilo y se agitó durante 10 minutos. Se añadió, gota a gota, una solución de 1,00 g (3,39 mmol) de 6-amino-4-[(3-clorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 2 ml de DMF y 20 ml de THF. Se retiró el baño de hielo a los 15 minutos y se agitó a 25ºC durante toda la noche. El disolvente se eliminó, se formó una suspensión espesa del residuo con agua y los sólidos se recogieron. Se hirvieron en acetato de etilo, se recogieron y se secaron en vacío, para dar lugar a 975 mg de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 361,1, 363,2.
Ejemplo 354 N-{3-ciano-4-[(3-isopropilfenil)amino]-6-quinolinil}-2-butinamida
Se disolvieron 695 mg (8,27 mmol) de ácido 2-butinoico en 40 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 1,08 ml (8,30 mmol) de cloroformato de isobutilo y 910 \mul (8,27 mmol) de N-metilmorfolina y se agitó durante 10 minutos. Se añadió, gota a gota, una solución de 1,00 g (3,31 mmol) de 6-amino-4-[(3-isopropilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 2,0 ml de DMF y 15 ml de THF. Se retiró el baño de hielo a los 15 minutos y se agitó a 25ºC durante toda la noche. El disolvente se eliminó, se formó una suspensión espesa del residuo con agua y se recogió el sólido. Se recristalizó en acetato de etilo y se secó en vacío, para dar lugar a 329 mg de un sólido amarillo verdoso: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 369,2.
Ejemplo 355 N-{3-ciano-4-[(3-isopropilfenil)amino]-6-quinolinil}-2-propenamida
Se disolvió 1,00 g (3,31 mmol) de 6-amino-4-[(3-isopropilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 2,0 ml de DMF caliente, se añadieron 12 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 507 \mul (3,64 mmol) de trietilamina y 303 \mul (3,64 mmol) de cloruro de acriloílo. Se retiró el baño de hielo a los 15 minutos y después de 1 hora se eliminó el disolvente. Se formó una suspensión espesa del residuo con bicarbonato de sodio diluido, se recogieron los sólidos y se lavaron con agua. Se recristalizó en acetato de etilo y se secó en vacío, para dar lugar a 366 mg de un sólido anaranjado: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H =357,1.
Ejemplo 356 6-amino-4-[(3-isopropilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
Se añadieron 0,5 g de paladio al 10% en carbono a un matraz, en atmósfera de nitrógeno, y se cubrió con 250 ml de etanol. Después se añadieron 4,818 g (14,5 mmol) de 4-[(3-isopropilfenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo y 1,14 ml (36,2 mmol) de hidracina anhidra y se calentó hasta reflujo. Desués de 1,5 horas, se filtró la mezcla caliente a través de Celite, el disolvente se eliminó, y se secó en vacío, para dar lugar a 4,30 g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 303,1.
Ejemplo 357 4-[(3-isopropilfenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 5,00 g (21,5 mmol) 4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 200 ml de etanol y 3,48 g (25,8 mmol) de 3-isopropilanilina se calentó hasta reflujo en atmósfera de nitrógeno. A las 4 horas, se interrumpió el calentamiento y se alcalinizó con bicarbonato de sodio saturado. Los disolventes se eliminaron y se sometió a tratamiento azeotrópico con etanol. Se formó una suspensión espesa del residuo con hexano y los sólidos se recogieron. Se disolvió en acetato de etilo, se agitó con Darco, se filtró a través de Celite, el disolvente se eliminó y se secó en vacío, para dar lugar a 5,289 g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 333,1.
Ejemplo 358 4-(3-bromofenilamino)-6-(3-pirrolidin-1-ilpropilamino)-quinolina-3-carbonitrilo
Se disolvieron 0,64 g (3,69 mmol) de dimetilacetal de 3-(pirrolidin-1-il)propionaldehído en 10 ml de agua y se acidificó hasta pH 1 con HCl concentrado. Se calentó hasta 40ºC durante 90 minutos, se interrumpió el calentamiento y se neutralizó con bicarbonato de sodio. Se disolvieron 500 mg (1,47 mmol) de 6-amino-4-(3-bromofenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo en 100 ml de etanol y se añadió ácido acético hasta que el pH fue 3 a 4. Se añadió el aldehído desprotegido a la solución de amina y se agitó a 25ºC durante 0,5 horas. Se añadieron gradualmente 94 mg (1,47 mmol) de cianoborohidruro de sodio y se agitó durante toda la noche. El disolvente se eliminó, se repartió entre cloroformo y agua. Se lavó la capa orgánica con salmuera y se secó con sulfato de sodio. El disolvente se eliminó y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, primero con metanol al 10% /cloroformo, después con metanol al 20% /cloroformo/hidróxido de amonio al 1%. El disolvente se eliminó y se secó en vacío, para dar lugar a 143 mg de un sólido de color marrón amarillento: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 450, 452,1.
Ejemplo 359 4-(3-azidofenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
Se disolvieron 643 mg (2,00 mmol) de 4-(3-aminofenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo en 25 ml de ácido acético al 80% en agua. Se enfrió hasta 0ºC y se añadieron 152 mg (2,21 mmol) de nitrito de sodio en 2,2 ml de agua. Después de 10 minutos, se añadieron 144 mg (2,21 mmol) de azida de sodio en 2,2 ml de agua. A las 1,5 horas se eliminó el disolvente y se disolvió el residuo en acetato de etilo caliente. Se lavó con bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera, y se secó con sulfato de sodio. El disolvente se eliminó y volvió a disolverse en acetato de etilo al 60% /cloruro de metileno, y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. El disolvente se eliminó y se secó en vacío, para dar lugar a 526 mg de un sólido de color marrón: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 347,1.
Ejemplo 360 6-amino-4-[(4-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 500 mg (1,34 mmol) de 4-[(4-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 20 ml de etanol y 1,52 ml (6,71 mmol) de cloruro de estaño dihidrato se calentó hasta reflujo en atmósfera de nitrógeno. A las 3 horas, se interrumpió el calentamiento, se añadió agua con hielo y se alcalinizó con bicarbonato de sodio. Se agitó durante varias horas y se extrajo con cloroformo. Se secó la capa orgánica con sulfato de sodio, el disolvente se eliminó y se secó en vacío, para dar lugar a 350 mg de un sólido verde: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 342,9, 344,8.
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Ejemplo 361 4-[(4-cloro-2-fluorofenilamino]-7-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 5,017 g (19,0 mmol) de 4-cloro-7-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 250 ml de etanol y 2,55 ml 22,8 mmol) de 4-cloro-2-fluoroanilina se calentó hasta reflujo en atmósfera de nitrógeno. A las 3,5 horas, se interrumpió el calentamiento y se alcalinizó con bicarbonato de sodio saturado. Los disolventes se eliminaron, y se sometió a tratamiento azeotrópico con etanol. Se formó una suspensión espesa del residuo con hexano, se recogieron los sólidos y se lavaron con agua. Se disolvieron en acetato de etilo, se agitaron con Darco, se filtraron, el disolvente se eliminó, y se secó en vacío, para dar lugar a 6,54 g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 372,8, 374,8.
Ejemplo 362 4-[(3,4-diclorofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 5,00 g (21,5 mmol) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 250 ml de etanol y 4,17 g (25,6 mmol) de 3,4-dicloroanilina se calentó hasta reflujo en atmósfera de nitrógeno. A las 3,5 horas, se interrumpió el calentamiento y se alcalinizó con bicarbonato de sodio saturado. Los disolventes se eliminaron, y se sometió a tratamiento azeotrópico con etanol. Se formó una suspensión espesa del residuo con hexano, los sólidos se recogieron y se lavaron con agua. Se disolvieron en acetato de etilo, se agitaron con Darco, se filtraron, el disolvente se eliminó y se secó en vacío, para dar lugar a 2,106 g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 359,1, 361,0.
Ejemplo 363 6-amino-4-[(3-metilsulfanilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 4,55 g (13,5 mmol) de 4-[(3-metilsulfanilfenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 250 ml de etanol, 0,46 g paladio al 10% en carbono y 1,06 ml (33,8 mmol) de hidracina anhidra se calentó hasta reflujo. A las 4 horas, se añadieron 0,5 equivalentes de hidracina, y a las 5 horas se filtró la mezcla caliente a través de Celite. El disolvente se eliminó y se secó en vacío, para dar lugar a 4,068 g de un sólido de color marrón: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 307,1.
Ejemplo 364 4-[(3-metilsulfanilfenilamino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 5,00 g (21,5 mmol) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 200 ml de etanol y 3,18 ml (25,8 mmol) de 3-metilsulfanilanilina se calentó hasta reflujo en atmósfera de nitrógeno. A las 2 horas se interrumpió el calentamiento y se alcalinizó con bicarbonato de sodio saturado. Los disolventes se eliminaron, y se secó con aire. Se lavó el residuo con hexano, se recogieron los sólidos y se lavaron con agua. Se disolvieron en acetato de etilo, se agitaron con Darco y el disolvente se eliminó, y se secó en vacío, para dar lugar a 4,848 g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 337,1.
Ejemplo 365 4-[(3-trifluorometoxifenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 5,00 g (21,5 mmol) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 200 ml de etanol y 3,4 ml (25,3 mmol) de 3-trifluorometoxianilina se calentó hasta reflujo. A las 5 horas, se interrumpió el calentamiento y se alcalinizó con bicarbonato de sodio saturado. Los disolventes se eliminaron, se formó una suspensión espesa del residuo con hexano, se recogió y se lavó con agua. Se disolvió en acetato de etilo, se agitó con Darco, se filtró, el disolvente se eliminó, y se secó en vacío, para dar lugar a 4,537 g de un sólido amarillo anaranjado: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 374,8.
Ejemplo 366 4-(3-dimetilaminofenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una porción de 1,25 gramos (5 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo y una porción de 1,05 gramos (5 mmol) de N,N-dimetil-1,3-fenilenodiamina en 10 ml de 2-metoxietanol se sometieron a reflujo durante 2 horas en un baño de aceite a 154ºC. El enfriamiento dio lugar a un sólido, que se recristalizó en agua, para dar 0,4 gramos (19%) de 4-(3-dimetilaminofenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo, que fundía a 246-249ºC: espectro de masas (electronebulización m/e):.(M+H)=349,2, (M+2H)^{+2} =174,9.
Ejemplo 367 6,7-dimetoxi-4-(4-metoxi-2-metilfenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de reacción de 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 164,6 mg (1,2 mmol) de 4-metoxi-2-metilanilina y 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina en 10 ml de 2-etoxietanol se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 3 h. Tras la eliminación del disolvente, el residuo se diluyó con agua y se neutralizó hasta pH 7-8 con solución diluida de carbonato de sodio. El precipitado se filtró y se lavó con agua y éter. Tras secar en vacío se obtuvieron 250,2 mg (71,7%) del producto en forma de sólido rojizo, p.f. >131ºC (descompuesto), espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 349,9.
Ejemplo 368 Ácido 3-(3-ciano-6,7-dimetoxiquinolin-4-ilamino)-2-metilbenzoico
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 367, se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en 12 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 196,5 mg (1,3 mmol) de ácido 3-amino-2-metilbenzoico, para dar 89,6 mg (24,7%) del producto en forma de sólido de color gris, p.f. 242-245ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 364,0.
Ejemplo 369 4-(3-hidroxi-4-metoxifenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 367, se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en 10 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 167,0 mg (1,2 mmol) de 5-amino-2-metoxifenol, para dar 313,3 mg (89,3%) del producto en forma de sólido de color gris, p.f. 254-256ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 351,2.
Ejemplo 370 4-(3-cloro-4-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 367, se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en 10 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 170,0 mg (1,2 mmol) de 2-cloro-4-aminotolueno, para dar 350,9 mg (99,4%) del producto en forma de sólido amarillo, p.f. >250ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 353,9, 355,8.
Ejemplo 371 6,7-dimetoxi-4-(4-fenoxifenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 367, se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en 12 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 222,3 mg (1,2 mmol) de 4-fenoxianilina, para dar 283,0 mg (71,3%) del producto en forma de sólido amarillo claro, p.f. 239-241ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 397,9.
Ejemplo 372 4-(5-cloro-2-metoxifenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 367, se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en 12 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 189,1 mg (1,2 mmol) de 5-cloro-o-anisidina, para dar 240,5 mg (65,0%) del producto en forma de sólido de color crema, p.f. 200-202ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 369,9, 371,8.
Ejemplo 373 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-6,7-dihidroxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 0,358 g de 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo y 3 g de clorhidrato de piridina se agitó en atmósfera de nitrógeno a 210-220ºC durante 20 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 50 ml de solución de hidróxido de amonio al 3%. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 0,302 g de 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-6,7-dihidroxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido, p.f. 270-272ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 329,0363.
Ejemplo 374 4-(3-hidroxi-2-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 0,249 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,123 g de 3-amino-o-cresol, 20 mg de clorhidrato de piridina y 10 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 40 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio y cloruro de hidrógeno concentrado para ajustar el pH hasta 7. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 0,174 g de 4-(3-hidroxi-2-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido, p.f. 255-257ºC; espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 335,9.
Ejemplo 375 4-(3-cloro-4-metoxifenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 0,249 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,158 g de 3-cloro-p-anisidina, 20 mg de clorhidrato de piridina y 10 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 40 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio y cloruro de hidrógeno concentrado para ajustar el pH a 7. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 0,324 g de 4-(3-cloro-4-metoxifenilamino)-6-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido, p.f. 278-280ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 369,0860.
Ejemplo 376 6,7-dimetoxi-4-(4-trifluorometilfenilamino)-quinolina 3-carbonitrilo
Una mezcla de 0,249 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,322 g de 4-(trifluorometil)anilina, 20 mg de clorhidrato de piridina y 10 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 40 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio y cloruro de hidrógeno concentrado para ajustar el pH a 7. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 0,268 g de 6,7-dimetoxi-4-(4-trifluorometilfenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido, p.f. 116-118ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 373,1031.
Ejemplo 377 4-(3,4-dibromofenilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 6,20 g (26,6 mmol) de 4-cloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo y 8,00 g (31,9 mmol) de 3,4-dibromoanilina en 160 ml de EtOH se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 5 h. Se le añadió NaHCO_{3} saturado y el material volátil se eliminó. Se formó una suspensión espesa del residuo con hexano, se recogió, se lavó con hexano y H_{2}O, y se secó. El material insoluble se extrajo repetidamente con EtOAc hirviendo y la solución se filtró después a través de gel de sílice. El disolvente se eliminó, para dar 3,80 g de 4-(3,4dibromofenilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo, en forma de sólido de color verde: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 448,9.
Ejemplo 378 6-amino-4-(3-trifluorometilfenilamino)quinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 6,0 g (16,8 mmol) de 6-nitro-4-(3-trifluorometilfenilamino)quinolina-3-carbonitrilo y 18,9 g (83,8 mmol) de SnCl_{2}\bullet2H_{2}O en 240 ml de EtOH se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 1 h. Se le añadió agua con hielo, seguido por NaHCO_{3} hasta pH 8. La mezcla se agitó durante 2 h y después se extrajo con CHCl_{3}. Se añadió Darco y los extractos se filtraron a través de MgSO_{4} anhidro y se evaporaron. El residuo se filtró a través de gel de sílice con MeOH al 10% en CHCl_{3}. La evaporación del disolvente y el secado en vacío (40ºC) dio lugar a 4,87 g de 6-amino-4-(3-trifluorometilfenilamino)quinolina-3-carbonitrilo, en forma de sólido de color marrón: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 329,1.
Ejemplo 379 6-amino-4-(3,4-dibromofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo
Preparado a partir de 4,90 g de 4-(3,4-dibromofenilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo y 12,4 g de SnCl_{2}\bullet2H_{2}O, de la misma manera descrita en el Ejemplo 378. Se obtuvieron 1,25 g de 6-amino-4-(3,4-dibromofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo, en forma de sólido de color marrón: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 416,9, 418,9.
Ejemplo 380 N-[3-ciano-4-(3,4-dibromofenilamino)quinolin-6-il]acrilamida
Se trató 6-amino-4-(3,4-dibromofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo (0,750 g, 1,79 mmol) en 10 ml de THF con 0,217 g (2,15 mmol) de Et_{3}N y 0,195 g (2,15 mmol) de cloruro de acriloílo a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar durante toda la noche a 25ºC, el disolvente se evaporó y se formó una suspensión espesa del residuo con agua, y se recogió. El residuo se hirvió dos veces con EtOAc y después se secó en vacío (50ºC), para dar 0,609 g de N-[3-ciano-4-(3,4-dibromofenilamino)quinolin-6-il]acrilamida, en forma de sólido de color marrón: espectro de masas (electronebulización, m/e): 470,9, 472,9.
Ejemplo 381 N-[4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]propionamida
Preparado a partir de 1,00 g de 6-amino-4-(3-bromofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo, 0,359 g de Et_{3}N y 0,328 g de cloruro de propionilo, de la misma manera descrita en el Ejemplo 380. El rendimiento de N-[4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]propionamida fue 0,722 g, en forma de sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 395,1, 397,0.
Ejemplo 382 [4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]amida del ácido (E)-but-2-enoico
Una solución de 0,637 g (7,40 mmol) de ácido E-but-2-enoico en 25 ml de THF en atmósfera de nitrógeno se enfrió en hielo. Se le añadieron cloroformato de isobutilo (1,01 g, 7,40 mmol) y N-metilmorfolina (0,747 g, 7,40 mmol) y la solución se agitó en frío durante 10 min. Se le añadió una suspensión espesa de 1,00 g (2,96 mmol) de 6-amino-4-(3-bromofenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo en 15 ml de THF y la mezcla se agitó a 25ºC durante toda la noche. La mezcla se evaporó y se formó una suspensión espesa del residuo en agua, se recogió y se secó. El residuo se hirvió dos veces con EtOAc y se secó en vacío (50ºC), para dar 0,965 g de [4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]amida del ácido (E)-but-2-enoico, en forma de sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 406,9, 408,9.
Ejemplo 383 N-[4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-2-metilacrilamida
Preparado a partir de 0,500 g de 6-amino-4-(3-bromofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo, 0,194 g de Et_{3}N y 0,202 g de cloruro de metacriloílo, de la misma manera descrita en el Ejemplo 380. Se obtuvieron 0,317 g de N-[4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-2-metilacrilamida, en forma de sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 406,8, 408,8.
Ejemplo 384 4-(3-fluorofenilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo
Preparado a partir de 5,00 g de 4-cloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo y 2,86 g de 3-fluoroanilina, de la misma manera descrita en el Ejemplo 377. El producto crudo se disolvió en un gran volumen de EtOAc, se trató con Darco y se filtró a través de Celite. La eliminación del disolvente y el secado en vacío (50ºC) dieron lugar a 5,77 g de 4-(3-fluorofenilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo, en forma de sólido amarillo anaranjado: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 309,2.
Ejemplo 385 6-amino-4-(3-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo
Preparado a partir de 5,04 g de 4-(3-fluorofenilamino)-6-nitroquinolina-6-carbonitrilo y 18,5 g de SnCl_{2}\bullet2H_{2}O, de la misma manera descrita en el Ejemplo 378. No fue necesaria la filtración a través de sílice. Se obtuvieron 4,30 g de 6-amino-4-(3-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo en forma de cristales de color marrón amarillento: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 279,1.
Ejemplo 386 4-(3-dimetilaminofenilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo
Preparado a partir de 5,00 g de 4-cloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo, 5,38 g de diclorhidrato de 3-dimetilaminoanilina y 5,17 g de trietilamina, de la misma manera descrita en el Ejemplo 377. El producto crudo se recogió en EtOAc, se trató con Darco, se filtró a través de Celite, se evaporó y se secó en vacío (50ºC). El rendimiento de 4-(3-dimetilaminofenilamino)-nitroquinolina-3-carbonitrilo fue 5,62 g, en forma de cristales de color rojo ladrillo: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 334,2.
Ejemplo 387 4-(4-dimetilaminofenilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo
Preparado a partir de 5,00 g de 4-cloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo, 5,38 g de diclorhidrato de 4-dimetilaminoanilina y 5,17 g de trietilamina, de la misma manera descrita en el Ejemplo 386. El rendimiento de 4-(4-dimetilaminofenilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo fue 5,58 g, en forma de cristales de color rojo ladrillo: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 334,2.
Ejemplo 388 6-amino-4-(3-dimetilaminofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 5,00 g (15,0 mmol) de 4-(3-dimetilaminofenilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo, 1,20 g (37,5 mmol) de hidracina anhidra y 0,5 g de Pd al 10% /C en 250 ml de EtOH se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 1,3 h. La reacción se filtró a través de Celite, el Celite se lavó con EtOH y el filtrado y los lavados se combinaron. La evaporación del disolvente y el secado en vacío (50ºC) dieron lugar a 6-amino-4-(3dimetilaminofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo, en forma de sólido de color marrón rojizo: espectro de masas (electronebulización, m/e): 303,9.
Ejemplo 389 6-amino-4-(4-dimetilaminofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo
Preparado a partir de 4-(4-dimetilaminofenilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo (5,00 g), 1,20 g de hidracina anhidra y 0,500 g de Pd al 10% /C, de la misma manera descrita en el Ejemplo 388 155179, Tras lavar primero con MeOH (desechado), el producto se eluyó con DMF. Este último disolvente se recogió de modo independiente, se evaporó y el residuo se secó en vacío (50ºC). El rendimiento de 6-amino-4-(4-dimetilaminofenil-amino)quinolina-3-carbonitrilo fue 4,00 g, en forma de sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 303,9.
Ejemplo 390 [4-(3-fluorofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]amida del ácido but-2-inoico
Preparado a partir de 0,756 g de ácido but-2-inoico, 1,23 g de cloroformato de isobutilo, 0,908 g de N-metilmorfolina y 1,00 g de 6-amino-4-(3-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo, de la misma manera descrita en el Ejemplo 382. El rendimiento de 4-(fluorofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]amida del ácido but-2-inoico fue 1,07 g, en forma de sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización, m/e): 345,1.
Ejemplo 391 N-[3-ciano-4-(3-dimetilaminofenilamino)quinolin-6-il]acrilamida
Preparado a partir de 1,00 g de 6-amino-4-(3-dimetilaminofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo, 0,400 g de trietilamina y 0,360 g de cloruro de acriloílo, de la misma manera descrita en el Ejemplo 88. El rendimiento de N-[3-ciano-4-(3-dimetilaminofenilamino)-quinolin-6-il]acrilamida fue 0,880 g en forma de sólido anaranjado: espectro de masas (electronebulización, m/e): 358,1.
Ejemplo 392 N-[3-ciano-4-(4-dimetilaminofenilamino)quinolin-6-il]acrilamida
Preparado a partir de 1,00 g de 6-amino-4-(4-dimetilaminofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo, 0,400 g de trietilamina y 0,360 g de cloruro de acriloílo, de la misma manera descrita en el Ejemplo 380. El rendimiento de N-[3-ciano-4-(4-dimetilaminofenilamino)-quinolin-6-il]acrilamida fue 0,990 g de sólido marrón-anaranjado: espectro de masas (electronebulización, m/e): 358,2.
Ejemplo 393 [3-ciano-4-(3-dimetilaminofenilamino)quinolin-6-il]amida del ácido but-2-inoico
Preparado a partir de 0,694 g de ácido but-2-inoico, 1,13 g de cloroformato de isobutilo, 0,833 g de N-metilmorfolina y 1,00 g de 6-amino-4-(3-dimetilaminofenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo, de la misma manera descrita en el Ejemplo 382. El rendimiento de 3-ciano-4-(3-dimetilaminofenilamino)quinolin-6-il]amida del ácido but-2-inoico fue 0,967 g en forma de sólido anaranjado: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 370,2.
Ejemplo 394 3-ciano-4-(4-dimetilaminofenilamino)quinolin-6-il]amida del ácido but-2-inoico
Preparado a partir de 0,694 g de ácido but-2-inoico, 1,13 g de cloroformato de isobutilo, 0,833 g de N-metilmorfolina y 1,00 g de 4-(4-dimetilaminofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo de la misma manera descrita en el Ejemplo 382. El rendimiento de 3-ciano-4-(4-dimetilaminofenilamino)quinolin-6-il]amida del ácido but-2-inoico fue 1,13 g, en forma de sólido de color rojo ladrillo: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 370,2.
Ejemplo 395 Clorhidrato de 4-(3-bromofenilamino)-6-dimetilaminoquinolina-3-carbonitrilo
Preparado a partir de 0,400 g de 4-cloro-6-dimetilaminoquinolina-3-carbonitrilo y 3-bromoanilina, de la misma manera descrita en el Ejemplo 377. El producto crudo se hirvió dos veces con EtOAc y se secó en vacío (50ºC). El rendimiento de clorhidrato de 4-(3-bromofenilamino)-6-dimetilaminoquinolina-3-carbonitrilo fue 0,621 g, en forma de polvo marrón: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 366, 368,9.
Ejemplo 396 Clorhidrato de 6-dimetilamino-4-(3-metoxifenilamino)quinolina-3-carbonitrilo
Preparado a partir de 0,400 g de 4-cloro-6-dimetilaminoquinolina-3-carbonitrilo y 0,256 g de 3-metoxianilina, de la misma manera descrita en el Ejemplo 395. El rendimiento de 6-dimetilamino-4-(3-metoxifenilamino)quinolina-3-carbonitrilo fue 0,532 g de polvo marrón: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 318,9.
Ejemplo 397 2-bromo-N-[4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]acetamida
Preparado a partir de 1,50 g de 6-amino-4-(3-bromofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo, 0,538 g de trietilamina y 1,08 g de bromuro de bromoacetilo, de la misma manera descrita en el Ejemplo 380. El rendimiento de 2-bromo-N-[4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]acetamida fue 1,55 g, en forma de sólido de color marrón amarillento: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 458,9, 460,9.
Ejemplo 398 6-yodo-4-(3-metoxifenilamino)quinolina-3-carbonitrilo
Preparado a partir de 1,00 g de 4-cloro-6-yodoquinolina-3-carbonitrilo y 0,469 g de 3-metoxianilina, de la misma manera descrita en el Ejemplo 377. El producto crudo se filtró a través de gel de sílice con EtOAc al 20% en CH_{2}Cl_{2}, se evaporó y se secó en vacío (50ºC). El rendimiento de 6-yodo-4-(3-metoxifenilamino)quinolina-3-carbonitrilo fue 1,09 g, en forma de cristales amarillos: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 401,9.

Claims (39)

1. Compuesto de fórmula
41
en la que:
X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o es un anillo de piridinilo, pirimidinilo o fenilo; en el que el anillo de piridinilo, pirimidinilo o fenilo puede estar opcionalmente monosustituido, disustituido o trisustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo formado por halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, y benzoilamino;
n es 0-1;
Y es -NH-, -O-, -S- o -NR-;
R es alquilo de 1-6 átomos de carbono;
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-4 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-7 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-14 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino,
42
420
R_{5} es alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, fenilo, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos de halógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, nitro, ciano o alquilo de 1-6 átomos de carbono;
R_{6} es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono o alquenilo de 2-6 átomos de carbono;
R_{7} es cloro o bromo
R_{8} es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-6 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-12 átomos de carbono, N-cicloalquilaminoalquilo de 4-12 átomos de carbono, N-cicloalquil-N-alquilaminoalquilo de 5-18 átomos de carbono, N,N-dicicloalquilaminoalquilo de 7-18 átomos de carbono, morfolino-N-alquilo en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, piperidino-N-alquilo en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, N-alquilpiperidino-N-alquilo en el que cualquiera de los grupos alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, azacicloalquil-N-alquilo de 3-11 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2-8 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, cloro, fluoro o bromo;
Z es amino, hidroxi, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquilamino en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada uno de los grupos alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, morfolino, piperazino, N-alquilpiperazino en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, o pirrolidino;
m = 1-4, q = 1-3 y p = 0-3;
cualquiera de los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} que están situados en átomos de carbono contiguos pueden formar juntos el radical divalente -O-C(R_{8})_{2}-O-;
o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, con la salvedad de que cuando Y es -NH-, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno, y n es 0, entonces X no es 2-metilfenilo, y con la salvedad adicional de que cuando Y es -NH-, R_{3} es cloro, R_{1}, R_{2} y R_{4} son hidrógeno, y n es 0, entonces X no es fenilo o 3-clorofenilo, y con la salvedad adicional de que cuando Y es -NH-, R_{1}, R_{2} y R_{3} son hidrógeno, R_{4} es R_{5}-CONH(CH_{2})_{p}-, R_{5} es 2,6-diclorofenilo, n es 1 y p es 0, entonces X no es piridin-2-ilo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es -NH- y n = 0, o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que X es fenilo opcionalmente sustituido, o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R_{1} y R_{4} son hidrógeno, o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
5. Compuesto según la reivindicación 1, que es el 4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo, o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
6. Compuesto según la reivindicación 1, que es la [4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-7-metoxiquinolin-6-il]-amida del ácido 4-dimetilaminobut-2-enoico, o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
7. Compuesto según la reivindicación 1, que es la [4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-7-metoxiquinolin-6-il]-amida del ácido 4-dietilaminobut-2-enoico o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
8. Compuesto según la reivindicación 1, que es la [4-(3-bromo-4-fluorofenilamino)-3-ciano-7-metoxiquinolin-6-il]-amida del ácido 4-dimetilaminobut-2-enoico, o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
9. Compuesto según la reivindicación 1, que es la [4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-7-etoxiquinolin-6-il]-amida del ácido 4-dimetilaminobut-2-enoico, o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
10. Compuesto según la reivindicación 1, que es la [4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-7-etoxiquinolin-6-il]-amida del ácido 4-dietilaminobut-2-enoico, o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
11. Compuesto según la reivindicación 1, que es la [4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-7-metoxiquinolin-6-il]-amida del ácido 4-morfolin-4-ilbut-2-enoico, o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
12. Compuesto según la reivindicación 1, que es la [4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-7-metoxiquinolin-6-il]-amida del ácido 4-dimetilaminobut-2-enoico, o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
13. Compuesto según la reivindicación 1, que es la N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-metoxi-2-butinamida o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
14. Compuesto según la reivindicación 1, que es la N-{4-[(3-cloro-4-fluorofenil)-amino]-3-ciano-6-quinolinil}-4-dimetilamino-2-butenamida o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
15. Compuesto según la reivindicación 1, que es
a) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
b) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;
c) 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
d) N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-7-metoxi-6-quinolinil]-2-butinamida;
e) N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-7-metoxi-6-quinolinil]-2-propenamida;
f) 4-[(3-bromofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;
g) 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;
h) N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-2-butinamida;
i) N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]acetamida;
j) N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]butanamida;
k) N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-2-propenamida;
l) N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-2-cloroacetamida;
m) 4-[(3,4-dibromofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;
n) 6-amino-4-[(3,4-dibromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;
o) N-[4-[(3,4-dibromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-2-butinamida;
p) 6-nitro-4-[(3-trifluorometilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;
q) 6-amino-4-[(3-trifluorometilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;
r) N-[4-[(3-trifluorometilfenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-2-butinamida;
s) 4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
t) 4-[(3-fluorofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
u) 4-(ciclohexilamino)-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
v) 4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-dihidroxi-3-quinolinacarbonitrilo;
w) 8-[(3-bromofenil)amino]-[1,3]-dioxolo[4,5-g]quinolina-7carbonitrilo;
x) 4-[(3-clorofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
y) 4-[(3-trifluorometilfenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
z) 4-[(3,4-dimetoxifenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
aa) 4-[(metilfenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
bb) 4-[(3-cianofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
cc) 4-[(4-fluorofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
dd) 4-[(3-(hidroximetil)fenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
ee) 4-[(3-bromofenoxi)-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
ff) 4-[(4-bromofenil)sulfanil]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
gg) N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-3(E)-cloro-2-propenamida;
hh) N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-3(Z)-cloro-2-propenamida;
ii) N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-2-metil-2-propenamida;
jj) N-[4-[(3,4-dibromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-2-propenamida;
kk) N-[4-[(5-bromo-3-piridinil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
ll) 4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-bis(metoximetoxi)-3-quinolinacarbonitrilo;
mm) N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-hidroxi-2-butinamida;
nn) N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-morfolino-2-butinamida;
oo) N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-dimetilamino-2-butinamida;
pp) N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-metoxi-2-butinamida;
qq) 4-(3-bromofenilmetilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
rr) 4-(3-fenilmetilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
ss) 4-(3,4-dimetoxifenilmetilamino-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
tt) 4-(3,4-diclorofenilmetilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
uu) [4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-amida del ácido 4-metoxibut-2-enoico;
w) 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(3-cloro-propoxi)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
ww) 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-quinolina-3-carbonitrilo;
xx) 7-(2-dimetilaminoetoxi)-4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
yy) 4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-6-metoxi-7-(2-morfolin-4-iletoxi)-quinolina-3-carbonitrilo; o
zz) 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino)-7-(3-dimetilaminopropoxi)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
16. Compuesto según la reivindicación 1, que es
a) 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-quinolina-3-carbonitrilo;
b) 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino)-7-(2-dimetilaminoetoxi)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
c) 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino)-6-metoxi-7-(2-morfolin-4-iletoxi)-quinolina-3-carbonitrilo;
d) N-[3-ciano-4-(3-fluorofenilamino)quinolin-6-il]acrilamida;
e) 6,7-dimetoxi-4-(3-nitrofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
f) 4-(3-bromofenilamino)-6-etoxi-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
g) 6-etoxi-4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
h) [4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-amida del ácido 4-dimetilaminobut-2-enoico;
i) [4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-amida del ácido 4-dietilaminobut-2-enoico;
j) [4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-amida del ácido 4-metilaminobut-2-enoico;
k) 4-[(3-bromofenil)amino]-8-metil-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;
l) 4-[(3-bromofenil)amino]-8-dimetilaminometil-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;
m) 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-8-dimetilaminometil-3-quinolinacarbonitrilo;
n) N-{4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-8-dimetilaminometil-6-quinolinil}-2-butinamida;
o) N-{4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-8-dimetilaminometil-6-quinolinil}-2-propenamida;
p) N-{4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-8-dimetilaminometil-6-quinolinil}acetamida;
q) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-(morfolinopropoxi)-3-quinolinacarbonitrilo;
r) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-metoxi-6-(morfolinopropoxi)-3-quinolinacarbonitrilo;
s) 4-[(4-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-(morfolinopropoxi)-3-quinolinacarbonitrilo;
t) 4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-7-metoxi-(morfolinopropoxi)-3-quinolinacarbonitrilo;
u) N-{3-ciano-4-[(3-yodofenil)amino]-6-quinolinil}-2-propenamida;
v) 6-amino-4-[(3-yodofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;
w) 4-[(3-yodofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;
x) N-{3-ciano-4-[(3-metilfenil)amino]-6-quinolinil}-2-butinamida;
y) 6-amino-4-[(3-metilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;
z) 6-nitro-4-[(3-metilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;
aa) N-{4-[(3-clorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-propenamida;
bb) 6-amino-4-[(3-clorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;
cc) 4-[(3-clorofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;
dd) N-{3-ciano-4-[(3-metoxifenil)amino]-6-quinolinil}-2-propenamida;
ee) N-{3-ciano-4-[(3-metoxifenil)amino]-6-quinolinil}-2-butinamida;
ff) N-{3-ciano-4-[(3-metoxifenil) amino]-6-quinolinil}-4-piperidino-2-butinamida;
gg) 6-amino-4-[(3-metoxifenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;
hh) 4-[(3-metoxifenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;
ii) N-{4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-butinamida;
jj) N-{4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-propenamida;
kk) N-{4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-4-dietilamino-2-butenamida;
ll) N-{4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-4-morfolino-2-butenamida;
mm) N-{4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-morfolin-4-ilmetil-2-propenamida;
nn) 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;
oo) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;
pp) N-{4-[(4-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-propenamida;
qq) 6-amino-4-[(4-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;
rr) [(4-bromofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;
ss) N-{3-ciano-4-[(3,4-difluorofenil)amino]-6-quinolinil]-2-propenamida;
tt) 6-amino-4-[(3,4-difluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;
uu) 4-[(3,4-difluorofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;
ww) N-{4-[(3-cloro-4-tiofenoxifenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-butinamida;
xx) 6-amino-4-[(3-cloro-4-tiofenoxifenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;
yy) 4-[(3-cloro-4-tiofenoxifenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo; o
zz) N-{3-ciano-4-[(3-cianofenil)amino]-6-quinolinil}-2-propenamida;
o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
17. Compuesto según la reivindicación 1, que es
a) N-{3-ciano-4-[(3-cianofenil)amino]-6-quinolinil}-4-piperidino-2-butinamida;
b) 6-amino-4-[(3-cianofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;
c) 4-[(3-cianofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;
d) N-{3-ciano-4-[(3-cianofenil)amino]-6-quinolinil}-2-butinamida;
e) N-{3-ciano-4-[(3-cianofenil)amino]-6-quinolinil}-2-propenamida;
f) N-{3-ciano-4-[(3-etinilfenil)amino]-6-quinolinil}-4-piperidino-2-butinamida;
g) 6-amino-4-[(3-etinilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;
h) 4-[(3-etinilfenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;
i) N-{4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-4-piperidino-2-butinamida;
j) N-{4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-4-dipropilamino-2-butinamida;
k) N-{4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-morfolin-4-ilmetil-2-propenamida;
l) N-{4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-4-dimetilamino-2-butenamida;
m) N-{4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-4-dietilamino-2-butenamida;
n) N-{4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-4-morfolino-2-butenamida;
o) N-{4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-7-metoxi-6-quinolinil}-4-morfolino-2-butenamida;
p) 4-[(3-bromofenil)amino]-7-etoxi-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
q) 7-etoxi-4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
r) N-[4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-dimetilamino-(z)-2-butenamida;
s) N-[4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-metoxi-(z)-2-butenamida;
t) Ácido 4-[[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]amino]-2-metileno-4-oxobutanoico;
u) N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-dietilamino-2-butinamida;
v) N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-(etilpiperazino)-2-butinamida;
w) N-[4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-dietilamino-2-butinamida;
x) N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-(n-metilpiperazino)-2-butinamida;
y) N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-(n-isopropil-n-metilamino)-2-butinamida;
z) N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-diisopropilamino-2-butinamida;
aa) N-[4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-dimetilamino-2-butinamida;
bb) N-[4-[-(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-metoxi-2-butinamida;
cc) 4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;
dd) 6-amino-4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;
ee) N-[4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-dimetilamino-2-butinamida;
ff) [4-[(3-bromofenilamino)-3-ciano-7-metoxiquinolin-6-il]-amida del ácido 4-dietilaminobut-2-enoico;
gg) [4-[(3-bromofenilamino)-3-ciano-7-metoxiquinolin-6-il]-amida del ácido 4-morfolin-4-ilbut-2-enoico;
hh) 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-metoxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo;
ii) 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
jj) 4-(3-bromo-4-fluorofenilamino)-7-metoxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo;
kk) 6-amino-4-(3-bromo-4-fluorofenilamino)-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
ll) [4-(3-bromo-4-fluorofenilamino)-3-ciano-7-metoxiquinolin-6-il]-amida del ácido 4-dietilaminobut-2-enoico;
mm) 4-(3-bromofenilamino)-7-etoxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo;
nn) 6-amino-4-(3-bromofenilamino)-7-etoxiquinolina-3-carbonitrilo;
oo) [4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-7-etoxiquinolin-6-il]-amida del ácido 4-bromobut-2-enoico;
pp) [4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-7-etoxiquinolin-6-il]-amida del ácido 4-morfolin-4-ilbut-2-enoico;
qq) 6-amino-4-(3-bromofenilamino)-8-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
rr) 6-amino-4-(3-bromofenilamino)-8-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
ss) [4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-8-metoxiquinolin-6-il]-amida del ácido 4-bromobut-2-enoico;
tt) [4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-8-metoxiquinolin-6-il]-amida del ácido 4-dimetilaminobut-2-enoico;
uu) [4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-8-metoxiquinolin-6-il]-amida del ácido 4-dietilaminobut-2-enoico;
vv) [4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-8-metoxiquinolin-6-il]-amida del ácido 4-morfolin-4-ilbut-2-enoico;
ww) [4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-7-metoxiquinol-6-il]-amida del ácido 4-dimetilaminobut-2-inoico;
xx) 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
yy) 4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo; o
zz) 4-(3-dimetilaminofenilamino)-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
18. Compuesto según la reivindicación 1, que es
a) 4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
b) 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
c) 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-5,8-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
d) 4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-5,8-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
e) 4-(3-bromofenilamino)-5,8-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
f) 4-(3-bromofenilamino)-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
g) 4-(3-dimetilaminofenilamino)-5,8-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
h) 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino)-5,8-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
i) 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino)-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
j) 4-(3-hidroxi-2-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
k) 4-(2-hidroxi-6-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
l) 4-(3-bromo-4-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
m) 4-(3-cloro-4-hidroxifenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
n) 6,7-dimetoxi-4-(2-metilsulfanilfenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo;
o) 1,4-dihidroquinolina-6,7-dietoxi-4-oxo-3-carbonitrilo;
p) 4-[3-cloro-4-(feniltio)fenilamino]-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
q) 4-[3-cloro-4-(feniltio)fenilamino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
r) 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
s) 4-(3-acetilfenilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
t) 4-(n-metilfenilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
u) 4-(fenilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
v) 4-(4-fluorofenilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
w) 4-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
x) 4-(3-clorofenilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
y) 4-(3-fluorofenilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
z) 4-(3-aminofenilamino)-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
aa) 4-(3-acetamidofenilamino)-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
bb) 4-[3-(2-butinoilamino)fenilamino)]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
cc) 4-[3-(hidroximetil)fenilamino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
dd) 4-[3-(clorometil)fenilamino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
ee) 4-[3-(acetiltiometil)fenilamino)]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
ff) 4-[3-(tiometil)fenilamino)]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
gg) 4-[(3-bromofenil)amino]-8-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
hh) 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-8-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
ii) 4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-8-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
jj) 4-(3-dimetilaminofenilamino)-8-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
kk) 4-(4-bromo-3-hidroxifenilamino)-8-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
ll) 4-(3-hidroxi-4-metoxifenilamino)-8-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
mm) 8-metoxi-4-(2,4,6-trifluorofenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo;
nn) 4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
oo) 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino)-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
pp) 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
qq) 4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
rr) 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
ss) 4-(3,5-dicloro-4-hidroxifenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
tt) 4-(2-hidroxi-4-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
uu) 4-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
w) 4-(5-cloro-2-hidroxifenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
ww) 4-(3,5-dibromo-4-hidroxifenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
xx) 4-(4-hidroxi-2-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
yy) 6,7-dimetoxi-4-(piridin-3-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo; o
zz) 6,7-dimetoxi-4-(3-metilsulfanilfenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo;
o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
19. Compuesto según la reivindicación 1, que es
a) 4-(2-hidroxi-5-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
b) 4-(2-cloro-4-hidroxifenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
c) 6,7-dimetoxi-4-(4-metilsulfanilfenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo;
d) 4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
e) 4-(2,4-dihidroxifenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
f) 4-[2-(2-hidroxi-etil)-fenilamino]-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
g) 4-(3-bromofenilamino)-6,7-dihidroxi-3-quinolinacarbonitrilo;
h) 4-(3-bromofenilamino)-6,7-di-n-propoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
i) 4-[(3-bromofenil)-n-acetilamino]-6,7-dihidroxi-3-quinolinacarbonitrilo;
j) 4-(3-bromofenilamino)-6,7-di-n-butoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
k) 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
i) 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-hidroxi-3-quinolinacarbonitrilo;
m) 4-[(4-cloro-2-fluorofenilamino)-n-acetilamino]-7-hidroxi-3-quinolinacarbonitrilo;
n) 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-etoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
o) 4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-bis(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo;
p) 4-(2-aminofenilmetilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
q) 4-(3,4-difluorofenilmetilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
r) [4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida del ácido 4-metoxibut-2-enoico;
s) 7-benciloxi-4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
t) 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino)-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-il)-propoxilquinolina-3-carbonitrilo;
u) N-[4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-3-cloro-(e)-acrilamida;
v) N-[4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-3-cloro-(z)-acrilamida;
w) N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-morfolino-2-butinamida;
x) N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-dimetilamino-2-butinamida;
y) N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-t-butildimetilsiloxi-2-butinamida;
z) N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-hidroxi-2-butinamida;
aa) 4-(3-hidroximetil-2-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
bb) 4-(2-amino-4,5-dimetilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
cc) 4-(4-etilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
dd) 4-(4-cloro-2-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
ee) 6,7-dimetoxi-4-(3-fenoxifenilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
ff) 4-(4-cloro-3-trifluorometilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolinacarbonitrilo;
gg) 4-(3-hidroxifenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
hh) 4-(4-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
ii) 4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-8-metoxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo;
jj) 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-8-metoxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo;
kk) 4-(3-hidroxi-4-metoxifenilamino)-8-metoxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo;
II) 6-amino-4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-8-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
mm) 6-amino-4-(3-hidroxi-4-metoxifenilamino)-8-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
nn) N-{4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-7-metoxi-6-quinolinil}-4-bromo-2-butenamida;
oo) N-{4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-7-metoxi-6-quinolinil}-4-cloro-2-butenamida;
pp) N-{3-ciano-4-[(3-yodofenil)amino]-6-quinolinil}-2-butinamida;
qq) N-(3-ciano-4-[(3-metilfenil)amino]-6-quinolinil}-2-propenamida;
rr) N-{4-[(4-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-butinamida;
ss) N-{4-[(3-cloro-4-tiofenoxifenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2- propenamida;
tt) N-{3-ciano-4-[(3,4-difluorofenil)amino]-6-quinolinil}-2-butinamida;
uu) N-{4-[(3-clorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-butinamida;
vv) N-{3-ciano-4-[(3-isopropilfenil)amino]-6-quinolinil}-2-butinamida;
ww) N-{3-ciano-4-[(3-isopropilfenil)amino]-6-quinolinil}-2-propenamida;
xx) 6-amino-4-[(3-isopropilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;
yy) 4-[(3-isopropilfenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo; o
zz) 4-(3-bromofenilamino)-6-(3-pirrolidin-1-ilpropilamino)-quinolina-3-carbonitrilo;
o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
20. Compuesto según la reivindicación 1, que es
a) 4-(3-azidofenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
b) 6-amino-4-[(4-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
c) 4-[(4-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;
d) 4-[(3,4-diclorofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;
e) 6-amino-4-[(3-metilsulfanilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;
f) 4-[(3-metilsulfanilfenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;
g) 4-[(3-trifluorometoxifenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;
h) 4-(3-dimetilaminofenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
i) 6,7-dimetoxi-4-(4-metoxi-2-metilfenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo;
j) 4-(3-hidroxi-4-metoxifenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
k) 4-(3-cloro-4-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
l) 6,7-dimetoxi-4-(4-fenoxifenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo;
m) 4-(5-cloro-2-metoxifenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
n) Ácido 3-(3-ciano-6,7-dimetoxiquinolin-4-ilamino)-2-metilbenzoico;
o) 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-6,7-dihidroxiquinolina-3-carbonitrilo;
p) 4-(3-hidroxi-2-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
q) 4-(3-cloro-4-metoxifenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
r) 6,7-dimetoxi-4-(4-trifluorometilfenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo;
s) 4-(3,4-dibromofenilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo;
t) 6-amino-4-(3-trifluorometilfenilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
u) 6-amino-4-(3,4-dibromofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
v) N-[3-ciano-4-(3,4-dibromofenilamino)quinolin-6-il]acrilamida;
w) N-[4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]propionamida;
x) [4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-amida del ácido (e)-but-2-enoico;
y) N-[4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-2-metilacrilamida;
z) 4-(3-fluorofenilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo;
aa) 6-amino-4-(3-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
bb) 4-(3-dimetilaminofenilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo;
cc) 4-(4-dimetilaminofenilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo;
dd) 6-amino-4-(3-dimetilaminofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
ee) 6-amino-4-(4-dimetilaminofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
ff) [4-(3-fluorofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-amida del ácido but-2-inoico;
gg) N-[3-ciano-4-(3-dimetilaminofenilamino)quinolin-6-il]acrilamida;
hh) N-[3-ciano-4-(4-dimetilaminofenilamino)quinolin-6-il]acrilamida;
ii) [3-ciano-4-(3-dimetilaminofenilamino)quinolin-6-il]amida del ácido but-2-inoico;
jj) [3-ciano-4-(4-dimetilaminofenilamino)quinolin-6-il]amida del ácido but-2-inoico;
kk) Clorhidrato de 4-(3-bromofenilamino)-6-dimetilaminoquinolina-3-carbonitrilo;
ll) Clorhidrato de 6-dimetilamino-4-(3-metoxifenilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
mm) 2-bromo-n-[4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]acetamida;
nn) 6-yodo-4-(3-metoxifenilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
oo) 4-(4-hidroxi-2-metilfenilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-quinolina-3-carbonitrilo;
pp) 4-(3-bromofenilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-quinolina-3-carbonitrilo;
qq) 6-metoxi-4-(2-metilsulfanilfenilamino)-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-quinolina-3-carbonitrilo; o
rr) 4-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-quinolina-3-carbonitrilo;
o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
21. Compuesto de fórmula
43
en el que:
X es anillo fenilo que puede estar opcionalmente monosustituido, disustituido o trisustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo formado por halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, y benzoilamino;
n es 0-1;
Y es -NH-;
R_{1} y R_{4} son hidrógeno;
R_{2} es
44
R_{3} es hidrógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, o Z-(C(R_{6})_{2})_{q}Y-;
R_{6} es hidrógeno o alquilo de 1-6 átomos de carbono;
R_{8} es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-12 átomos de carbono, o morfolino-N-alquilo en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono;
Z es dialquilamino en el quecada uno de los grupos alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, o morfolino;
q = 1-4, y p = 0-3;
o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
22. Compuesto según la reivindicación 21, en el que X es fenilo opcionalmente monosustituido, disustituido o trisustituido con halógeno, y q es 2-4.
23. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula
45
en la que:
X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o es un anillo de piridinilo, pirimidinilo o fenilo; en el que el anillo de piridinilo, pirimidinilo o fenilo puede estar opcionalmente monosustituido, disustituido o trisustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo formado por halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, y benzoilamino;
n es 0-1;
Y es -NH-, -O-, -S- o -NR-;
R es alquilo de 1-6 átomos de carbono;
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-4 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-7 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-14 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino,
46
R_{5} es alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, fenilo, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos de halógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, nitro, ciano o alquilo de 1-6 átomos de carbono;
R_{6} es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono o alquenilo de 2-6 átomos de carbono;
R_{7} es cloro o bromo;
R_{8} es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-6 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-12 átomos de carbono, N-cicloalquilaminoalquilo de 4-12 átomos de carbono, N-cicloalquil-N-alquilaminoalquilo de 5-18 átomos de carbono, N,N-dicicloalquilaminoalquilo de 7-18 átomos de carbono, morfolino-N-alquilo en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, piperidino-N-alquilo en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, N-alquilpiperidino-N-alquilo en el que cualquiera de los grupos alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, azacicloalquil-N-alquilo de 3-11 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2-8 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, cloro, fluoro o bromo;
Z es amino, hidroxi, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquilamino en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada uno de los grupos alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, morfolino, piperazino, N-alquilpiperazino en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, o pirrolidino;
m = 1-4, q = 1-3 y p = 0-3;
cualquiera de los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} que están situados en átomos de carbono contiguos pueden formar juntos el radical divalente -O-C(R_{8})_{2}-O-;
o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, con la salvedad de que cuando Y es -NH-, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno, y n es 0, entonces X no es 2-metilfenilo, y con la salvedad adicional de que cuando Y es -NH-, R_{1}, R_{2} y R_{3} son hidrógeno, R_{4} es R_{5}-CONH(CH_{2})_{p}-, R_{5} es 2,6-diclorofenilo, n es 1 y p es 0, entonces X no es piridin-2-ilo; y un excipiente, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
24. Compuesto de fórmula
47
en la que:
X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o es un anillo de piridinilo, pirimidinilo o fenilo; en el que el anillo de piridinilo, pirimidinilo o fenilo puede estar opcionalmente monosustituido, disustituido o trisustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo formado por halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, y benzoilamino;
n es 0-1;
Y es -NH-, -O-, -S- o -NR-;
R es alquilo de 1-6 átomos de carbono;
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-4 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-7 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-14 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino,
48
R_{5} es alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, fenilo, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos de halógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, nitro, ciano o alquilo de 1-6 átomos de carbono;
R_{6} es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono o alquenilo de 2-6 átomos de carbono;
R_{7} es cloro o bromo
R_{8} es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-6 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-12 átomos de carbono, N-cicloalquilaminoalquilo de 4-12 átomos de carbono, N-cicloalquil-N-alquilaminoalquilo de 5-18 átomos de carbono, N,N-dicicloalquilaminoalquilo de 7-18 átomos de carbono, morfolino-N-alquilo en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, piperidino-N-alquilo en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, N-alquilpiperidino-N-alquilo en el que cualquiera de los grupos alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, azacicloalquil-N-alquilo de 3-11 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2-8 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, cloro, fluoro o bromo;
Z es amino, hidroxi, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquilamino en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, dialquilamino en el que los grupos alquilo tienen 1-6 átomos de carbono, morfolino, piperazino, N-alquilpiperazino en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, o pirrolidino;
m = 1-4, q = 1-3 y p = 0-3;
cualquiera de los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} que están situados en átomos de carbono contiguos pueden formar juntos el radical divalente -O-C(R_{8})_{2}-O-;
o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, con la salvedad de que cuando Y es -NH-, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno, y n es 0, entonces X no es 2-metilfenilo, y con la salvedad adicional de que cuando Y es -NH-, R_{1}, R_{2} y R_{3} son hidrógeno, R_{4} es R_{5}-CONH(CH_{2})_{p}-, R_{5} es 2,6-diclorofenilo, n es 1 y p es 0, entonces X no es piridin-2-ilo; para su utilización como agente terapéutico.
25. Compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 24, para su utilización en la inhibición de los efectos biológicos de una proteína-quinasa desregulada en un mamífero que lo necesite.
26. Compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 24, para su utilización en el tratamiento, la inhibición del crecimiento, o la erradicación de una neoplasia en un mamífero que lo necesite.
27. Compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 26, en el que la neoplasia expresa EGFR.
28. Compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 26, en el que la neoplasia expresa MAPK.
29. Compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 26, en el que la neoplasia expresa ECK.
30. Compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 26, en el que la neoplasia expresa KDR.
31. Compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 26, en el que la neoplasia se selecciona a partir del grupo formado por neoplasias de mama, riñón, vejiga, boca, laringe, esófago, estómago, colon, ovario y pulmón.
32. Compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 24, para su utilización en el tratamiento, la inhibición de la progresión, o la erradicación de la poliquistosis renal en un mamífero.
33. Utilización de un compuesto de fórmula
49
en la que:
X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o es un anillo de piridinilo, pirimidinilo o fenilo; en el que el anillo de piridinilo, pirimidinilo o fenilo puede estar opcionalmente monosustituido, disustituido o trisustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo formado por halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, y benzoilamino;
n es 0-1;
Y es -NH-, -O-, -S- o -NR-;
R es alquilo de 1-6 átomos de carbono;
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-4 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-7 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-14 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino,
50
51
R_{5} es alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, fenilo, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos de halógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, nitro, ciano o alquilo de 1-6 átomos de carbono;
R_{6} es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono o alquenilo de 2-6 átomos de carbono;
R_{7} es cloro o bromo;
R_{8} es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-6 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-12 átomos de carbono, N-cicloalquilaminoalquilo de 4-12 átomos de carbono, N-cicloalquil-N-alquilaminoalquilo de 5-18 átomos de carbono, N,N- dicicloalquilaminoalquilo de 7-18 átomos de carbono, morfolino-N-alquilo en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, piperidino-N-alquilo en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, N-alquilpiperidino-N-alquilo en el que cualquiera de los grupos alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, azacicloalquil-N-alquilo de 3-11 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2-8 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, cloro, fluoro o bromo;
Z es amino, hidroxi, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquilamino en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada uno de los grupos alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, morfolino, piperazino, N-alquilpiperazino en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, o pirrolidino;
m = 1-4, q = 1-3 y p = 0-3;
cualquiera de los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} que están situados en átomos de carbono contiguos pueden formar juntos el radical divalente -O-C(R_{8})_{2}-O-;
o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, con la salvedad de que cuando Y es -NH-, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno, y n es 0, entonces X no es 2-metilfenilo, y con la salvedad adicional de que cuando Y es -NH-, R_{1}, R_{2} y R_{3} son hidrógeno, R_{4} es R_{5}-CONH(CH_{2})_{p}-, R_{5} es 2,6-diclorofenilo, n es 1 y p es 0, entonces X no es piridin-2-ilo; en la preparación de un medicamento para el tratamiento, la inhibición del crecimiento, o la erradicación de una neoplasia en un mamífero que lo necesite; o para la inhibición de los efectos biológicos de una proteína-quinasa desregulada en un mamífero que lo necesite.
34. Utilización de un compuesto de fórmula
52
en la que:
X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o es un anillo de piridinilo, pirimidinilo o fenilo; en el que el anillo de piridinilo, pirimidinilo o fenilo puede estar opcionalmente monosustituido, disustituido o trisustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo formado por halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, y benzoilamino;
n es 0-1;
Y es -NH-, -O-, -S- o -NR-;
R es alquilo de 1-6 átomos de carbono;
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-4 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-7 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-14 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino,
53
54
R_{5} es alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, fenilo, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos de halógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, nitro, ciano o alquilo de 1-6 átomos de carbono;
R_{6} es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono o alquenilo de 2-6 átomos de carbono;
R_{7} es cloro o bromo;
R_{8} es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-6 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-12 átomos de carbono, N-cicloalquilaminoalquilo de 4-12 átomos de carbono, N-cicloalquil-N-alquilaminoalquilo de 5-18 átomos de carbono, N,N-dicicloalquilaminoalquilo de 7-18 átomos de carbono, morfolino-N-alquilo en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, piperidino-N-alquilo en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, N-alquilpiperidino-N-alquilo en el que cualquiera de los grupos alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, azacicloalquil-N-alquilo de 3-11 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2-8 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, cloro, fluoro, o bromo;
Z es amino, hidroxi, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquilamino en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada uno de los grupos alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, morfolino, piperazino, N-alquilpiperazino en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, o pirrolidino;
m = 1-4, q = 1-3 y p = 0-3;
cualquiera de los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} que están situados en átomos de carbono contiguos pueden formar juntos el radical divalente -O-C(R_{8})_{2}-O-;
o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, con la salvedad de que cuando Y es -NH-, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno, y n es 0, entonces X no es 2-metilfenilo; en la preparación de un medicamento para su utilización en el tratamiento, la inhibición de la progresión, o la erradicación de la poliquistosis renal en un mamífero.
35. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula
55
en los que Y y n son como se ha definido en la reivindicación 1, y X' es cicloalquilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo formado por hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, halometilo, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, ciano, nitro, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono; R_{1}', R_{2}', R_{3}' y R'_{4} son, cada uno independientemente, hidrógeno, halogeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 16 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-14 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, N-alquilcarbamoílo de 1-6 átomos de carbono, N,N-dialquilcarbamoílo de 2-12 átomos de carbono; o cualquiera de los sustituyentes R_{1}', R_{2}', R_{3}' y R'_{4} que están situados en átomos de carbono contiguos pueden formar juntos el radical divalente -O-C(R_{8})_{2}-O-; con la salvedad de que cuando Y es -NH-, R_{1}', R_{2}', R_{3}' y R'_{4} son hidrógeno, y n es 0, entonces X' no es 2-metilfenilo; que comprende hidrolizar un éster ácido de fórmula 2
56
en la que R' es un radical alquilo que contienen 1-6 átomos de carbono, con una base, para formar el compuesto de fórmula 3,
57
convirtiendo después el grupo de ácido carboxílico de fórmula 3 en un acilimidazol por calentamiento con carbonilimidazol en un disolvente inerte, seguido por la adición de amoníaco, para dar la amida de fórmula 4,
58
y haciéndola reaccionar, además, con un agente deshidratante, para proporcionar el compuesto de fórmula 5 anterior; y después formar, opcionalmente, una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
36. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula 10 o fórmula 11
59
en los que Y, p y n son como se ha definido en la reivindicación 1, y X'' se selecciona a partir del grupo formado por cicloalquilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo formado por hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, y benzoilamino, R_{9} es independientemente hidrógeno, fenilo, o alquilo de 1-6 átomos de carbono, los grupos (R_{10})_{k} representan 1 a 3 sustituyentes en el anillo aromático que pueden ser iguales o distintos y se seleccionan independientemente a partir del grupo hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 26 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-14 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, N-alquilcarbamoílo de 1-6 átomos de carbono, N,N-dialquilcarbamoílo de 2-12 átomos de carbono. R_{11} es un radical y se selecciona a partir del grupo:
60
en el que q, m, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son como se ha definido en la reivindicación 1; que comprende la acilación del compuesto de fórmula 6
61
bien con un cloruro de ácido de fórmula 8 o con un anhídrido mixto de fórmula 9, en el que R''' es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono
62
en presencia de una base orgánica, para dar el compuesto de fórmula 11: o alternativamente, la acilación del compuesto de fórmula 6 con un anhídrido cíclico de fórmula 7
63
en presencia de un catalizador básico, para proporcionar el compuesto de fórmula 10; y después formar, opcionalmente, una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
37. Procedimiento de preparación de compuestos fórmula 18
64
X, Y, n son como se ha definido en la reivindicación 1, y R_{1}', R_{2}', R_{3}' y R_{4}' son como se ha definido en la reivindicación 35, con la salvedad de que cuando Y es -NH-, R_{1}', R_{2}', R_{3}' y R_{4}' son hidrógeno, y n es 0, entonces X no es 2-metilfenilo; que comprende calentar una anilina sustituida de fórmula 12
65
con un reactivo de fórmula 13
66
para dar un compuesto de fórmula 14
67
que a continuación se somete a termólisis en un disolvente de alto punto de ebullición, para dar un compuesto de fórmula 15;
68 
\newpage
a continuación se calienta el compuesto de fórmula 15 con un agente de cloración, para dar un compuesto de fórmula 16
69
que se condensa con un compuesto de fórmula 17
17H-Y- (CH_{2})_{n}-X
para proporcionar los compuestos de fórmula 18; y a continuación formar, opcionalmente, una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
38. Procedimiento de preparación del compuesto de fórmula 15
70
en el que R_{1}', R_{2}', R_{3}' y R_{4}' son como se ha definido en la reivindicación 35, que comprende calentar el compuesto de fórmula 19
71
con dimetilacetal de dimetilformamida, para dar un compuesto de fórmula 20
72
que se hace reaccionar a continuación con acetonitrilo en presencia de una base, para dar los compuestos de fórmula 15.
39. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula 22, en los que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y n son como se ha definido en la reivindicación 1, y X' se ha definido en la reivindicación 35:
73
que comprende:
cuando uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} es un grupo nitro, convertirlo en el correspondiente grupo amino utilizando un agente reductor;
cuando uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} es un grupo amino, convertirlo en el correspondiente grupo dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono por alquilación con un haluro de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
cuando uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} es un grupo metoxi, convertirlo en el correspondiente grupo hidroxi por reacción con un agente de desmetilación o cloruro de piridinio;
cuando uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} es un grupo amino, convertirlo en el correspondiente grupo alquilsulfonamido, alquenilsulfonamido, o alquinilsulfonamido de 2 a 6 átomos de carbono por reacción con un cloruro de alquilsulfonilo, cloruro de alquenilsulfonilo o cloruro de alquinilsulfonilo, respectivamente, utilizando un catalizador básico;
cuando uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} es un grupo amino, convertirlo en el correspondiente grupo alquenilsulfonamido por reacción con un reactivo Cl-C(R'_{6})_{2}-CHR'_{6}SO_{2}Cl, en el que R'_{6} es hidrógeno o alquilo de 1-4 átomos de carbono, utilizando un exceso de una base orgánica;
cuando dos de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} son grupos metoxi contiguos, convertirlo en el compuesto con grupos hidroxi contiguos por reacción con un agente de desmetilación o por calentamiento con cloruro de piridinio;
cuando dos de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} son grupos metoxi contiguos, convertirlo en el compuesto en el que dos grupos R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} contiguos forman juntos el radical divalente -O-C(R_{8})_{2}-O-, en el que R_{8} se ha definido en la reivindicación 1 por reacción con J-C(R_{8})_{2}-J, en el que J es cloro, bromo o yodo, y cada J pueden ser iguales o distintos, utilizando una base;
cuando uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} es un grupo amino, convertirlo en el correspondiente grupo alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono por alquilación con haluro de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o por alquilación reductiva utilizando un aldehído de 1 a 6 átomos de carbono y un agente reductor;
cuando uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} es hidroxi, convertirlo en el correspondiente grupo alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono por reacción con un cloruro de ácido carboxílico, anhídrido o anhídrido mixto apropiado en un disolvente inerte con un catalizador;
cuando uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} es hidroxi, convertirlo en el correspondiente grupo alquenoiloxi de 1-6 átomos de carbono por reacción con un cloruro de ácido carboxílico, anhídrido o anhídrido mixto apropiado en un disolvente inerte con un catalizador;
cuando uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} es hidroxi, puede convertirse en el correspondiente grupo alquinoiloxi de 1-6 átomos de carbono por reacción con un cloruro de ácido carboxílico, anhídrido o anhídrido mixto apropiado en un disolvente inerte con un catalizador;
cuando uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} es un grupo carboxi o carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, convertirlo en el correspondiente grupo hidroximetilo por reducción con un agente reductor; opcionalmente convirtiendo el grupo hidroximetilo en el correspondiente grupo halometilo por reacción con un reactivo de halogenación; o acilando opcionalmente el grupo hidroximetilo con un cloruro de ácido, anhídrido o anhídrido mixto en un disolvente inerte con un catalizador, para dar el correspondiente grupo alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, grupo alquenoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, o grupo alquinoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono;
cuando uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} es un grupo halometilo, convertirlo en un grupo alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono por desplazamiento del átomo de halógeno con un alcóxido de sodio en un disolvente inerte;
cuando uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} es un grupo halometilo, convertirlo en un grupo aminometilo, grupo N-alquilaminometilo de 2-7 átomos de carbono o grupo N,N-dialquilaminometilo de 3-14 átomos de carbono por desplazamiento del átomo de halógeno con amoníaco, una amina primaria o secundaria, respectivamente, en un disolvente inerte;
cuando uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} es un grupo H_{2}N(CH_{2})_{p}-, convertirlo en los correspondientes grupos:
74
en los que R_{5} y p son como se ha definido en la reivindicación 1, por reacción con un fosgeno en un disolvente inerte en presencia de una base, para dar un isocianato que se trata con un exceso del alcohol R_{5}-OH o las aminas R_{5}-NH_{2} o (R_{5})_{2}NH, respectivamente;
cuando uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} es un grupo HO-(CH_{2})_{p}-, convertirlo en los correspondientes grupos:
75
en los que R_{5} y p son como se ha definido anteriormente, por reacción en un disolvente inerte utilizando un catalizador básico con un cloroformato de alquilo o de fenilo apropiado, R_{5}-OCOCl, isocianato sustituido con alquilo o fenilo, R_{5}-N=C=O, o cloruro de ácido carboxílico sustituido con alquilo o fenilo, R_{5}-COCl, respectivamente;
cuando uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} es un grupo HO- (CH_{2})_{p}-, convertirlo en el correspondiente grupo:
76
en el que R_{5} y p son como se ha definido anteriormente por reacción, en un disolvente inerte utilizando un catalizador básico con un reactivo (R_{5})_{2}NCOCl.
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