ES2773693T3 - Derivados de cianoquinolina - Google Patents

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Yingwei Chen
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Abstract

Un compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, un isómero cis-trans del mismo, un tautómero del mismo o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo para su uso en el tratamiento y/o prevención de un tumor en un mamífero, **(Ver fórmula)** en donde: R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilacilamino C1-C6, alquenilacilamino C2-C6, alquinilacilamino C2-C6, arilacilamino C6-C18 y amino sustituido con alquilo C1-C6; cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, aralquilo C7-C24, arilo C6-C18 sustituido o sin sustituir y heteroarilo C5-C18 sustituido o sin sustituir, en donde un sustituyente en el arilo se selecciona entre el grupo que consiste en alquinilo C2-C6, halógeno, aralquiloxi C7-C24, heteroaralquiloxi C6-C24, ariloxi C6-C18 y heteroariloxi C5-C18 y un sustituyente en el heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en aralquilo C7-C24, arilacilamino C6-C18, arilsulfonilamino C6-C18, heteroarilacilamino C5-C18, cicloalquilacilamino C3-C10, arilaminoacilo C6-C18, aralquiloxi C7-C24, heteroaralquiloxi C6-C24 y ariloxi C6-C18; o R2 y R3 junto con átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo C3-C18 sustituido o sin sustituir; y R4 es heterociclilo C3-C18 sustituido o sin sustituir o heteroarilo C5-C18 sustituido o sin sustituir; y en donde el tumor se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, osteosarcoma, angiosarcoma, fibrosarcoma y otro sarcoma; tumor de seno; cánceres de uréter, vejiga, próstata y de otro sistema urogenital; cáncer de esófago; cáncer de hígado; cáncer de riñón; cáncer endocrino; cáncer de piel; melanoma; y cáncer de cerebro o del sistema nervioso central (SNC; glioma).

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de cianoquinolina
CAMPO
La presente solicitud se refiere a química orgánica y a química farmacéutica.
ANTECEDENTES
En todo el mundo, los tumores, incluyendo el cáncer, son uno de los principales factores que conducen a la muerte. Aunque hay un considerable desarrollo en el descubrimiento de nuevos métodos para tratar los tumores, las principales opciones de terapia siguen siendo la operación quirúrgica, la quimioterapia y la radioterapia. Estos tres métodos de tratamiento terapéutico pueden usarse solos o en combinación. Sin embargo, la operación quirúrgica y la radioterapia generalmente son útiles para pacientes en los que se ha identificado el tipo de tumor. La operación quirúrgica y la radioterapia tienen limitaciones para pacientes cuyo tumor se ha diseminado. Generalmente, la quimioterapia es útil para tratar pacientes que tienen cáncer metastásico o carcinoma difuso, tal como leucemia. Aunque la quimioterapia tiene valor terapéutico, normalmente no cura las enfermedades ya que las células cancerosas de los pacientes son tolerantes a los fármacos de la quimioterapia.
Por lo tanto, existe una necesidad de nuevas sustancias quimioterapéuticas para tratar tumores. En este sentido, diferentes investigadores están haciendo continuos esfuerzos para descubrir nuevos fármacos quimioterapéuticos potencialmente eficaces.
COMPENDIO
En el presente documento se describe un compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, un isómero cis-trans del mismo, un tautómero del mismo o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo,
Figure imgf000002_0001
en donde:
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilacilamino sustituido o sin sustituir, alquenilacilamino sustituido o sin sustituir, alquinilacilamino sustituido o sin sustituir, arilacilamino sustituido o sin sustituir, amino sustituido o sin sustituir y alcoxi sustituido o sin sustituir;
cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, aralquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir;
o R2 y R3 junto con átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterociclilo sustituido o sin sustituir; y R4 es heterociclilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, un isómero cis-trans del mismo, un tautómero del mismo o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo para su uso en el tratamiento y/o prevención de un tumor en un mamífero,
Figure imgf000002_0002
en donde:
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilacilamino C1 -C6, alquenilacilamino C2-C6, alquinilacilamino C2-C6, arilacilamino C6-C18 y amino sustituido con alquilo C1 -C6;
cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, aralquilo C7-C24, arilo C6-C18 sustituido o sin sustituir y heteroarilo C5-C18 sustituido o sin sustituir, en donde un sustituyente en el arilo se selecciona entre el grupo que consiste en alquinilo C2-C6, halógeno, aralquiloxi C7-C24, heteroaralquiloxi C6-C24, ariloxi C6-C18 y heteroariloxi C5-C18 y un sustituyente en el heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en aralquilo C7-C24, arilacilamino Ce-C^, arilsulfonilamino C6-C18 , heteroarilacilamino C5-C18 , cicloalquilacilamino C3-C10 , arilaminoacilo C6-C18 , aralquiloxi C7-C24, heteroaralquiloxi C6-C24 y ariloxi C6-C18 ; o R2 y R3 junto con átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterociclilo C3-C18 sustituido o sin sustituir; y R4 es heterociclilo C3-C18 sustituido o sin sustituir o heteroarilo C5-C18 sustituido o sin sustituir; y
en donde el tumor se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, osteosarcoma, angiosarcoma, fibrosarcoma y otro sarcoma; tumor de seno; cánceres de uréter, vejiga, próstata y de otro sistema urogenital; cáncer de esófago; cáncer de hígado; cáncer de riñón; cáncer endocrino; cáncer de piel; melanoma; y cáncer de cerebro o del sistema nervioso central (SNC; glioma).
En el presente documento se describe una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, un isómero cis-trans del mismo, un tautómero del mismo o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En el presente documento se describe un método para el tratamiento y/o prevención de un tumor en un mamífero, que comprende administrar al mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, un isómero cis-trans del mismo, un tautómero del mismo o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo.
En el presente documento se describe un método para inhibir el crecimiento de células tumorales, que comprende poner en contacto las células tumorales con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, un isómero cis-trans del mismo, un tautómero del mismo o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo.
En el presente documento se describe un método para inhibir la sobreexpresión o mutación de una tirosina cinasa receptora en un mamífero, que comprende poner en contacto la tirosina cinasa receptora con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, un isómero cis-trans del mismo, un tautómero del mismo o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo.
En el presente documento se describe un método para el tratamiento y/o prevención de una anormalidad fisiológica causada por la sobreexpresión o mutación de una tirosina cinasa receptora en un mamífero, que comprende administrar al mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, un isómero cis-trans del mismo, un tautómero del mismo o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Definiciones
Ciertos grupos químicos nombrados en el presente documento van precedidos de una notación abreviada que indica el número total de átomos de carbono que se van a encontrar en el grupo químico indicado. Por ejemplo, alquilo C7-C12 describe un grupo alquilo, como se define más adelante, que tiene un total de 7 a 12 átomos de carbono, y cicloalquilo C3-C10 describe un grupo cicloalquilo, como se define más adelante, que tiene un total de 3 a 10 átomos de carbono. El número total de átomos de carbono en la notación abreviada no incluye los carbonos que puedan existir en los sustituyentes de los grupos descritos.
Además, como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas de la presente solicitud, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen los significados indicados:
"Amino" se refiere al grupo -NH2. El grupo amino puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, hidroxialquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y similares.
"Ciano" se refiere al grupo -CN.
"Hidroxi" se refiere al grupo -OH.
"Imino" se refiere a un sustituyente =NH.
"Nitro" se refiere al grupo -NO2.
"Oxo" se refiere a un sustituyente =O.
"Tio" se refiere un sustituyente =S.
"Trifluorometilo" se refiere al grupo -CF3.
"Alquilo" se refiere a un grupo de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de uno a doce átomos de carbono, preferentemente de uno a ocho o de uno a seis átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1 -metiletilo (/so-propilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1­ dimetiletilo (ferc-butilo), 3-metilhexilo, 2-metilhexilo y similares. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, trimetilsililo, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2 , -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2 , -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)S(O)tR16 (en donde t es de 1 a 2), -S(O)tOR16 (en donde t es de 1 a 2), -S(O)tR16 (en donde t es de 0 a 2) y -S(O)tN(R14)2 (en donde t es de 1 a 2).
En algunas realizaciones, el grupo alquilo es alquilo C1 -C12.
En algunas realizaciones, el grupo alquilo es alquilo C1 -C8.
En algunas realizaciones, el grupo alquilo es alquilo C1 -C6.
"Alquenilo" se refiere a un grupo de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste solamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace, que tiene de dos a doce átomos de carbono, preferentemente de dos a seis átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, etenilo, prop-1-enilo, but-1-enilo, pent-1-enilo, penta-1,4-dienilo y similares. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo alquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, trimetilsililo, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2 , -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2 , -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)S(O)tR16 (en donde t es de 1 a 2), -S(O)tOR16 (en donde t es de 1 a 2), -S(O)tR16 (en donde t es de 0 a 2) y -S(O)tN(R14)2 (en donde t es de 1 a 2).
En algunas realizaciones, el grupo alquenilo es alquenilo C2-C12.
En algunas realizaciones, el grupo alquenilo es alquenilo C2-C8.
En algunas realizaciones, el grupo alquenilo es alquenilo C2-C6.
"Alquinilo" se refiere a un grupo de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste solamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace, que tiene de dos a doce átomos de carbono, preferentemente de dos a seis átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2 , -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)S(O)tR16 (en donde t es de 1 a 2), -S(O)tOR16 (en donde t es de 1 a 2), -S(O)tR16 (en donde t es de 0 a 2) y -S(O)tN(R14)2 (en donde t es de 1 a 2).
En algunas realizaciones, el grupo alquinilo es alquinilo C2-C12.
En algunas realizaciones, el grupo alquinilo es alquinilo C2-C8.
En algunas realizaciones, el grupo alquinilo es alquinilo C2-C6.
"Alquileno" o "cadena alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente, lineal o ramificada, que une el resto de la molécula de un grupo, que consiste solamente en carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación y que tiene de uno a doce átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etilideno, propilideno, n-butilideno y similares. La cadena alquileno está unida al resto de la molécula a través de un enlace sencillo y a otros grupos a través de un enlace sencillo. La cadena alquileno puede estar unida al resto de la molécula y al grupo a través de un carbono dentro de la cadena o a través de dos carbonos cualesquiera dentro de la cadena. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, la cadena alquilideno puede estar opcionalmente sustituida con uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, trimetilsililo, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2 , -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2 , -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)S(O)tR16 (en donde t es de 1 a 2), -S(O)tOR16 (en donde t es de 1 a 2), -S(O)tR16 (en donde t es de 0 a 2) y -S(O)tN(R14)2 (en donde t es de 1 a 2).
En algunas realizaciones, el grupo alquileno es alquilideno C1 -C12.
En algunas realizaciones, el grupo alquileno es alquilideno C1 -C8.
En algunas realizaciones, el grupo alquileno es alquilideno C1 -C6.
"Alquenileno" o "cadena alquenileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente, lineal o ramificada, que une el resto de la molécula a un grupo, que consiste solamente en carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace y que tiene de dos a doce átomos de carbono, por ejemplo, tal como etenileno, propenileno, n-butenileno y similares. La cadena alquenileno está unida al resto de la molécula a través de un enlace sencillo y a otros grupos a través de un doble enlace o un enlace sencillo. Los puntos de unión del alquenileno al resto de la molécula y a otros grupos pueden ser a través de un carbono o dos carbonos cualesquiera dentro de la cadena. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, el alquenileno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, trimetilsililo, -OR14, -OC(o )-R14, -N(R14)2 , -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2 , -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)S(O)tR16 (en donde t es de 1 a 2), -S(O)tOR16 (en donde t es de 1 a 2), -S(O)tR16 (en donde t es de 0 a 2) y -S(O)tN(R14)2 (en donde t es de 1 a 2).
En algunas realizaciones, el grupo alquenileno es alquenilideno C2-C12.
En algunas realizaciones, el grupo alquenileno es alquenilideno C2-C8.
En algunas realizaciones, el grupo alquenileno es alquenilideno C2-C6.
"Alcoxi" se refiere a un grupo de la fórmula -ORa, donde Ra es un grupo alquilo como se ha definido anteriormente. El grupo alcoxi contiene de uno a doce átomos de carbono, preferentemente de uno a seis átomos de carbono. La parte alquilo del grupo alcoxi puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo alquilo. "Alcoxilalquilo" se refiere a un grupo de la fórmula -Ra-O-Ra, donde cada Ra es independientemente un grupo alquilo como se ha definido anteriormente. El átomo de oxígeno puede estar unido a cualquier carbono en cualquier grupo alquilo. Cada parte alquilo del grupo alcoxilalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo alquilo.
"Arilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo aromático, monocíclico o bicíclico, que consiste únicamente en hidrógeno y carbono y que contiene de seis a dieciocho átomos de carbono, donde el sistema de anillo puede estar parcialmente saturado. Los grupos arilo incluyen, pero sin limitación, grupos tales como fenilo, naftilo y fluorenilo. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, el término "arilo" o el prefijo "ar-" (tal como en "aralquilo") pretende incluir grupos arilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2 , -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2 , -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)S(O)tR16 (en donde t es de 1 a 2), -R15-S(O)tOR16 (en donde t es de 1 a 2), -R15-S(O)tR16 (en donde t es de 0 a 2) y -R15-S(O)tN(R14)2 (en donde t es de 1 a 2).
En algunas realizaciones, el grupo arilo es arilo C6-C18.
En algunas realizaciones, el grupo arilo es arilo C6-C12.
En algunas realizaciones, el grupo arilo es arilo C6-C10.
"Aralquilo" se refiere a un grupo de la fórmula -RaRb, donde Ra es un grupo alquilo como se ha definido anteriormente y Rb es uno o más grupos arilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, bencilo, difenilmetilo y similares. La parte arilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente.
"Ariloxi" se refiere a un grupo de la fórmula -ORb, donde Rb es un grupo arilo como se ha definido anteriormente. La parte arilo del grupo ariloxi puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente.
"Aralquiloxi" se refiere a un grupo de la fórmula -ORc, donde Rc es un grupo aralquilo como se ha definido anteriormente. La parte aralquilo del grupo aralquiloxi puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente.
"Cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo no aromático, monocíclico o multicíclico, estable, que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que incluye sistemas de anillo condensado o puenteado y que tiene de tres a dieciocho átomos de carbono, preferentemente de tres a quince átomos de carbono, preferentemente de tres a diez átomos de carbono, y que está saturado o insaturado y está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo. El grupo monocíclico comprende, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El grupo multicíclico comprende, por ejemplo, adamantanilo, norcamphanilo, decalinilo, 7,7-dimetilbisciclo[2.2.1]heptilo y similares. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, el término "cicloalquilo" pretende incluir grupos cicloalquilo que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, nitro, oxo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2 , -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2 , -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)S(O)tR16 (en donde t es de 1 a 2), -R15-S(O)tOR16 (en donde t es de 1 a 2), -R15-S(O)tR16 (en donde t es de 0 a 2) y -R15-S(O)tN(R14)2 (en donde t es de 1 a 2).
En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo es cicloalquilo C3-C18.
En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo es cicloalquilo C3-C15.
En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo es cicloalquilo C3-C10.
"Cicloalquilalquilo" se refiere a un grupo de la fórmula -RaRd, donde Ra es un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, y Rd es un grupo cicloalquilo como se ha definido anteriormente. La parte alquilo y la parte cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidas como se ha definido anteriormente.
"Halo" se refiere a bromo, cloro, fluoro o yodo.
"Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno o más halo, como se ha definido anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, 1-bromometil-2-bromoetilo y similares. La parte alquilo del haloalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo alquilo.
"Heterociclilo" se refiere a un grupo de anillo no aromático, estable, de 3 a 18 miembros, que contiene de tres a dieciocho átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, el grupo heterociclilo puede ser monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que pueden incluir sistemas de anillo condensados o puenteados. Además, el átomo de nitrógeno, carbono o azufre en el grupo heterociclilo puede estar opcionalmente oxidado, y el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El grupo heterociclilo puede estar parcial o totalmente saturado. Los ejemplos de tales grupos heterociclilo incluyen, pero sin limitación, dioxolanilo, tiofeno[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, el término "heterociclilo" pretende incluir los grupos heterociclilo que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, alcoxi, ciano, oxo, tio, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2 , -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2 , -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)S(O)tR16 (en donde t es de 1 a 2), -R15-S(O)tOR16 (en donde t es de 1 a 2), -R15-S(O)tR16 (en donde t es de 0 a 2) y -R15-S(O)tN(R14)2 (en donde t es de 1 a 2).
En algunas realizaciones, el grupo heterociclilo es heterociclilo C3-C18.
En algunas realizaciones, el grupo heterociclilo es heterociclilo C3-C12.
En algunas realizaciones, el grupo heterociclilo es heterociclilo C3-C10.
"Heterociclilalquilo" se refiere a un grupo de la fórmula-RaRe , donde Ra es un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, y Re es un grupo heterociclilo como se ha definido anteriormente. Además, si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, entonces el heterociclilo puede estar unido al grupo alquilo en el átomo de nitrógeno. La parte alquilo del grupo heterociclilalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo alquilo. La parte heterociclilo del grupo heterociclilalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo heterociclilo.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo de anillo aromático de 5 a 18 miembros, que contiene de uno a diecisiete átomos de carbono y de uno a diez heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Para el fin de la presente invención, el grupo heteroarilo puede ser monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que pueden incluir sistemas de anillo condensados o puenteados. Además, el átomo de nitrógeno, carbono o azufre en el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado, y el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, azepinilo, acridinilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzoindolilo, benzodioxolanilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[5][1,4]dioxepanilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzodioxolanilo, benzodioxadienilo, benzopiranilo, benzopironilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo, benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridilo, carbazolilo, cinnolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotienilo, furanilo, furanonilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, naftilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 1-fenil-1H-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, 2,3-naftiridinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolilo, quinuclidinilo, isoquinolilo, tetrahidroquinolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo y tiofenilo. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, el término "heteroarilo" pretende incluir los grupos heteroarilo que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, oxo, tio, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2 , -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)S(O)tR16 (en donde t es de 1 a 2), -R15-S(O)tOR16 (en donde t es de 1 a 2), -R15-S(O)tR16 (en donde t es de 0 a 2) y -R15-S(O)tN(R14)2 (en donde t es de 1 a 2).
En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo es heteroarilo C5-C18.
En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo es heteroarilo C5-C12.
En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo es heteroarilo C5-C10.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un grupo de la fórmula -RaRf, donde Ra es un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, y Rf es un grupo heteroarilo como se ha definido anteriormente. La parte heteroarilo del grupo heteroarilalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo heteroarilo. La parte alquilo del heteroarilalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo alquilo.
En la definición de los grupos que se han descrito anteriormente, cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; cada R15 es independientemente un enlace directo o una cadena alquileno o alquenileno lineal o ramificada; y cada R16 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroaralquilo.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancias descritas posteriormente pueden suceder o no, y que el suceso, circunstancia o material posteriormente descrito, y que la memoria descriptiva incluye casos en los que dicho evento o circunstancia sucede y casos en los que no. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el arilo puede estar sustituido o no, y que la memoria descriptiva incluye el arilo sustituido y el arilo que no está sustituido.
"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y a su formulación en un agente terapéutico eficaz.
"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición tanto de ácidos como de bases.
"Sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica y propiedades de bases libres, que no son indeseables ni biológicamente ni de cualquier otra manera, y que se forman con ácidos inorgánicos, tal como, pero sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; y ácidos orgánicos tales como, pero sin limitación, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido canfánico, ácido alcanfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido múcico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido oleínico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido ptoluenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido undecilénico y similares.
"Sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica y propiedades de los ácidos libres, que no son indeseables ni biológicamente ni de ninguna otra manera. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales obtenidas a partir de bases inorgánicas incluyen, pero sin limitación, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Son sales inorgánicas preferidas las sales de amonio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Las sales obtenidas a partir de bases orgánicas incluyen, pero sin limitación, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como amoniaco, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminatanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina, etilendiamina, glucosamina, metilglucosamina, teobromina, trietanolamina, trometamol, purina, piperazina, piperidina, N-etil piperidina, resina de poliamina y similares. Son bases orgánicas particularmente preferidas isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
Habitualmente, la cristalización produce un solvato del compuesto de la invención. Como se usa en el presente documento, el término "solvato" se refiere a un agregado que comprende una o más moléculas de un compuesto de la invención con una o más moléculas de disolvente. El disolvente puede ser agua, en cuyo caso el solvato puede ser hidrato. Como alternativa, el disolvente puede ser un disolvente orgánico. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de un hidrato, incluyendo monohidrato, dihidrato, hemihidrato, sesquihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares, así como las formas solvatadas correspondientes. El compuesto de la invención puede ser un solvato verdadero, aunque en otros casos, el compuesto de la invención puede meramente retener agua adventicia o ser una mezcla de agua más un poco de disolvente adventicio.
Todos los polimorfos y hábitos cristalinos de la especie anterior también se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden contener uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden producir enantiómeros, diaestereoisómeros y otras formas estereoisoméricas, que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R) o (S), o como (D) o (L) para aminoácidos. La presente invención pretende incluir todos estos isómeros posibles, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros ópticamente activos (+) y (-), (R) y (S) o isómeros (D) y (L) pueden prepararse usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales, tales como cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para preparar/aislar enantiómero individual incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución de un racemato (o el racemato de una sal o derivado) mediante el uso de, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC). Cuando los compuestos descritos en el presente documento comprenden dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, a menos que se especifique otra cosa, se entiende que los compuestos incluyen los isómeros geométricos E y Z. De forma análoga, también se tiene por objeto que se incluyan todas las formas tautoméricas.
Un "estereoisómero" se refiere a un compuesto constituido por los mismos átomos unidos mediante los mismos enlaces pero que tiene estructuras tridimensionales diferentes, que no son intercambiables. La presente invención contempla diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos e incluye el término "enantiómero", que se refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas no son imágenes especulares superponibles entre sí.
Un "isómero cis-trans" se refiere a una molécula que tiene la fórmula molecular, en la que existe una configuración espacial de distancias relativas diferentes entre los radicales o átomos adyacentes debida a factores tales como la presencia de un doble enlace o un anillo, que bloquea la rotación libre de un enlace.
Un "tautómero" se refiere a un desplazamiento de un protón desde un átomo de una molécula hasta otro átomo de la misma molécula. La presente invención incluye tautómeros de cualquiera de dichos compuestos.
El término "profármaco" pretende indicar un compuesto que puede convertirse en un compuesto biológicamente activo de la invención en condiciones fisiológicas o por solvólisis. Por lo tanto, el término "profármaco" se refiere a un precursor metabólico de un compuesto de la invención que es farmacéuticamente aceptable. Un profármaco puede estar inactivo cuando se administra a un sujeto que lo necesita, pero se convierte in vivo en un compuesto activo de la invención. Los profármacos típicamente se transforman rápidamente in vivo para producir el compuesto precursor de la presente invención, por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre. El compuesto profármaco normalmente proporciona ventajas de solubilidad, compatibilidad con tejidos o liberación controlada en el organismo de mamíferos (véase Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), págs. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)). Se proporciona un análisis de los profármacos en Higuchi, T., y col., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Vol. 14 y Bioreversible Carriers in Drug Design, Ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
El término "profármaco" también pretende incluir cualquier vehículo unido de forma covalente que libera el compuesto activo de la invención in vivo cuando dicho profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto de la invención pueden prepararse modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de la invención de tal manera que se escindan las modificaciones, ya sea mediante manipulación rutinaria o in vivo, al compuesto precursor de la invención. Los profármacos incluyen compuestos de la invención en los que un grupo hidroxi, amino o mercapto se une a cualquier grupo que, cuando el profármaco del compuesto de la invención se administra a un sujeto mamífero, se escinde para formar un grupo hidroxi libre, amino libre o mercapto libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero sin limitación, acetato, formiato y benzoato de un grupo funcional alcohol en los compuestos de la presente invención y similares.
También se describen en el presente documento los productos metabólicos in vivo de los compuestos divulgados. Tales productos pueden resultar de, por ejemplo, la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares de los compuestos administrados, principalmente debido a procedimientos enzimáticos. Por lo tanto, la invención incluye compuestos producidos por un procedimiento que comprende poner en contacto un compuesto de la invención con un mamífero durante un periodo de tiempo suficiente para producir un producto metabólico del mismo. Tales productos se identifican típicamente administrando un compuesto radiomarcado de la invención en una dosis detectable a un animal, tal como una rata, ratón, cobaya, mono o a un ser humano, dejando tiempo suficiente para que produzca y aislando sus productos de conversión de orina, sangre u otras muestras biológicas.
"Mamífero" incluye seres humanos y animales domésticos, tales como animales de laboratorio y mascotas (por ejemplo, gatos, perros, cerdos, ganado, ovejas, cabras, caballos, conejos) y animales no domésticos tales como fauna y similares.
La expresión "composición farmacéutica" se refiere a una formulación de un compuesto de la invención y un medio generalmente aceptable en la técnica para la administración del compuesto biológicamente activo a un mamífero, por ejemplo, seres humanos. Dicho medio incluye todos los vehículos farmacéuticamente aceptables para el uso. La composición farmacéutica es propicia para la administración de un compuesto a un organismo. Existen diversas vías de administración de un compuesto en la técnica incluyendo, pero sin limitación, administración oral, administración por inyección, administración en aerosol, administración parenteral y administración tópica. Las composiciones farmacéuticas también pueden obtenerse haciendo reaccionar un compuesto con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares, o con un ácido orgánico.
El término "vehículo" define un compuesto que facilita la incorporación de un compuesto en células o tejidos. Por ejemplo, generalmente se usa dimetilsulfóxido (DMSO) como vehículo, ya que facilita la captación de muchos compuestos orgánicos en células o tejidos de un organismo.
"Vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye, sin limitación, cualquier adyuvante, vehículo, excipiente, sustancia de deslizamiento, agente edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, potenciador del sabor, tensioactivo, agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión, estabilizante, agente osmótico, disolvente o emulsionante que se haya aprobado por las autoridades nacionales reguladoras de fármacos como aceptable para su uso en seres humanos o animales domésticos.
La expresión "fisiológicamente aceptable" define un vehículo o un diluyente que no anula las propiedades y actividades biológicas de un compuesto.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto de la invención que, cuando se administra a un mamífero, preferentemente un ser humano, es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define más adelante, del tumor en el mamífero, preferentemente un ser humano. La cantidad de un compuesto de la invención que constituye una "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la afección y su gravedad, la vía de administración y la edad del mamífero a tratar, pero se puede determinar rutinariamente por el experto en la materia teniendo en consideración su propio conocimiento y la presente divulgación.
"Tratar" o "tratamiento", como se usa en el presente documento, incluye el tratamiento del tumor en un mamífero, preferentemente un ser humano, que tiene el tumor, e incluye: (i)
(i) prevenir la aparición del tumor en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero está predispuesto al tumor pero aún no se ha diagnosticado que lo tenga;
(ii) inhibir el tumor, es decir, detener su desarrollo; o
(iii) aliviar el tumor, es decir, provocar la regresión del tumor; o
(iv) aliviar los síntomas causados por el tumor.
Realizaciones específicas
En el presente documento se describe un compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, un isómero cis-trans del mismo, un tautómero del mismo o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo,
Figure imgf000010_0001
en donde:
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilacilamino sustituido o sin sustituir, alquenilacilamino sustituido o sin sustituir, alquinilacilamino sustituido o sin sustituir, arilacilamino sustituido o sin sustituir, amino sustituido o sin sustituir y alcoxi sustituido o sin sustituir;
cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, aralquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir;
o R2 y R3 junto con átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterociclilo sustituido o sin sustituir; y R4 es heterociclilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, un isómero cis-trans del mismo, un tautómero del mismo o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo para su uso en el tratamiento y/o prevención de un tumor en un mamífero,
Figure imgf000010_0002
en donde:
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilacilamino C1 -C6, alquenilacilamino C2-C6, alquinilacilamino C2-C6, arilacilamino C6-C18 y amino sustituido con alquilo C1 -C6;
cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, aralquilo C7-C24, arilo C6-C18 sustituido o sin sustituir y heteroarilo C5-C18 sustituido o sin sustituir, en donde un sustituyente en el arilo se selecciona entre el grupo que consiste en alquinilo C2-C6, halógeno, aralquiloxi C7-C24, heteroaralquiloxi C6-C24, ariloxi C6-C18 y heteroariloxi C5-C18 y un sustituyente en el heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en aralquilo C7-C24, arilacilamino Ca-C i 8, arilsulfonilamino Ca-C i 8, heteroarilacilamino C5-C18 , cicloalquilacilamino C3-C10 , arilaminoacilo Ca-C i 8, aralquiloxi C7-C24, heteroaralquiloxi Ca-C24 y ariloxi Ca-C i 8 ; o R2 y R3 junto con átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterociclilo C3-C18 sustituido o sin sustituir; y R4 es heterociclilo C3-C18 sustituido o sin sustituir o heteroarilo C5-C18 sustituido o sin sustituir; y
en donde el tumor se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, osteosarcoma, angiosarcoma, fibrosarcoma y otro sarcoma; tumor de seno; cánceres de uréter, vejiga, próstata y de otro sistema urogenital; cáncer de esófago; cáncer de hígado; cáncer de riñón; cáncer endocrino; cáncer de piel; melanoma; y cáncer de cerebro o del sistema nervioso central (SNC; glioma).
En el presente documento se describe un compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, un isómero cis-trans del mismo, un tautómero del mismo o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo o profármaco del mismo,
en donde:
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilacilamino Ci -Ca, alquenilacilamino C2-Ca, alquinilacilamino C2-Ca , arilacilamino Ca-C i 8 , amino sustituido con alquilo Ci -Ca y alcoxi Ci -Ca ;
cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, aralquilo C7-C24, arilo Ca-C i 8 sustituido o sin sustituir y heteroarilo C5-C18 sustituido o sin sustituir, en donde un sustituyente en el arilo se selecciona entre el grupo que consiste en alquinilo C2-Ca , halógeno, aralquiloxi C7-C24, heteroaralquiloxi Ca-C24, ariloxi Ca-C i 8 y heteroariloxi C5-C18 y un sustituyente en el heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en aralquilo C7-C24, arilacilamino Ce-C i 8, arilsulfonilamino C6-C18 , heteroarilacilamino C5-C18 , cicloalquilacilamino C3-C10 , arilaminoacilo C6-C18 , aralquiloxi C7-C24, heteroaralquiloxi C6-C24 y ariloxi C6-C18 ; o R2 y R3 junto con átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterociclilo C3-C15 sustituido o sin sustituir; y R4 es tetrahidrofuranoílo.
En el presente documento se describe un compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, un isómero cis-trans del mismo, un tautómero del mismo o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo,
en donde:
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilacilamino C1 -C6, alquenilacilamino C2-C6, alquinilacilamino C2-C6, arilacilamino C6-C18 , amino sustituido con alquilo C1 -C6 y alcoxi C1-C6;
uno de R2 y R3 es H, mientras que el otro se selecciona entre el grupo que consiste en aralquilo C7-C24, arilo Ca-C18 sustituido o sin sustituir y heteroarilo C5-C18 sustituido o sin sustituir, en donde un sustituyente en el arilo se selecciona entre el grupo que consiste en alquinilo C2-C6, halógeno, aralquiloxi C7-C24, heteroaralquiloxi C6-C24, ariloxi C6-C18 y heteroariloxi C5-C18 y un sustituyente en el heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en aralquilo C7-C24, arilacilamino C6-C18 , arilsulfonilamino C6-C18 , heteroarilacilamino C5-C18 , cicloalquilacilamino C3-C10 , arilaminoacilo C6-C18 , aralquiloxi C7-C24, heteroaralquiloxi C6-C24 y ariloxi C6-C18 ; y
R4 es tetrahidrofuranoílo.
En el presente documento se describe un compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, un isómero cis-trans del mismo, un tautómero del mismo o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo,
en donde:
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilacilamino C1-C6, alquenilacilamino C2-C6 y arilacilamino C6-C18 ;
uno de R2 y R3 es H, mientras que el otro se selecciona entre el grupo que consiste en aralquilo C7-C24 y arilo Ca-C18 sustituido o sin sustituir, en donde un sustituyente en el arilo se selecciona entre el grupo que consiste en alquinilo C2-C6, halógeno, aralquiloxi C7-C24, ariloxi C6-C18 , heteroariloxi C5-C18 y heteroaralquiloxi C6-C24; y R4 es tetrahidrofuranoílo.
En el presente documento se describe un compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, un isómero cis-trans del mismo, un tautómero del mismo o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo,
en donde:
R1 es alquenilacilamino C2-C6;
uno de R2 y R3 es H, mientras que el otro se selecciona entre el grupo que consiste en aralquilo C7-C24 y arilo Ca-C18 sustituido o sin sustituir, en donde un sustituyente en el arilo se selecciona entre el grupo que consiste en alquinilo C2-C6, halógeno, aralquiloxi C7-C24 y heteroaralquiloxi C6-C24; y
R4 es tetrahidrofuranoílo.
En el presente documento se describe un compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, un isómero cis-trans del mismo, un tautómero del mismo o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo,
en donde:
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en 4-(dimetilamino)-but-2-enamido, 4-(dietilamino)-but-2-enamido, 4-(piperidin-1-il)-but-2-enamido, 4-(morfolin-4-il)-but-2-enamido, 4-(terc-butilamino)-but-2-enamido, 4-(bencilamino)-but-2-enamido, 4-(6-hidroxihexilamino)-but-2-enamido, 4-(2-metoxiletilamino)-but-2-enamido, 2-(piperidin-4-ilideno)acetamido, 2-(1-metilpiperidin-4-ilideno)acetamido, 4-(dietanolamino)-but-2-enamido, 4-(N-metilmetoxiletilamino)-but-2-enamido, 4-(N-metiletanolamino)-but-2-enamido, 4-(dimetoxiletilamino)-but-2-enamido, 4-(N-metil-6-amino-1-hexanolil)-but-2-enamido, 4-(N-metilbencilamino)-but-2-enamido, 2-(1 -etilpiperidin-4-ilideno)acetamido, 2-(1-(2-metoxiletil)piperidin-4-ilideno)acetamido, acrilamido, but-2-enamido, 3-metil-but-2-enamido y 2-(pirrolidin-3-ilideno)acetamido;
uno de R2 y R3 es H, mientras que el otro se selecciona entre el grupo que consiste en aralquilo C7-C24 y arilo C6-C18 sustituido o sin sustituir, en donde un sustituyente en el arilo se selecciona entre el grupo que consiste en alquinilo C2-C6, halógeno, aralquiloxi C7-C24 y heteroaralquiloxi C6-C24; y
R4 es tetrahidrofuranoílo.
En el presente documento se describe un compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, un isómero cis-trans del mismo, un tautómero del mismo o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo,
en donde:
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilacilamino C1-C6, alquenilacilamino C2-C6 y arilacilamino C6-Cl 8 i
uno de R2 y R3 es H, mientras que el otro es arilo C6-C18 sustituido o sin sustituir, en donde un sustituyente en el arilo se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, heteroaralquiloxi C6-C24, alquinilo C2-C6 y aralquiloxi C7-C24; y
R4 es tetrahidrofuranoílo.
En el presente documento se describe un compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, un isómero cis-trans del mismo, un tautómero del mismo o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo,
en donde:
R1 es alquenilacilamino C2-C6;
R2 y R3 junto con átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterociclilo C3-C15 sustituido o sin sustituir; y R4 es tetrahidrofuranoílo.
En el presente documento se describe un compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, un isómero cis-trans del mismo, un tautómero del mismo o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo,
en donde:
R1 es 2-(piperidin-4-ilideno)acetamido;
R2 y R3 junto con átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterociclilo C3-C15 sustituido o sin sustituir; y R4 es tetrahidrofuranoílo.
En el presente documento se describe un compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, un isómero cis-trans del mismo, un tautómero del mismo o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, en donde:
R1 es alquenilacilamino C2-C6;
uno de R2 y R3 es H, mientras que el otro se selecciona entre el grupo que consiste en arilo C6-C18 sustituido o sin sustituir y heteroarilo C5-C18 sustituido o sin sustituir, en donde un sustituyente en el arilo se selecciona entre el grupo que consiste en alquinilo C2-C6, halógeno, aralquiloxi C7-C24 y ariloxi C6-C18 , y un sustituyente en el heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en aralquiloxi C7-C24 y ariloxi C6-C18 ; y
R4 es hexahidropiridinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1 -C6.
En el presente documento se describe un compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, un isómero cis-trans del mismo, un tautómero del mismo o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, en donde:
R1 es 2-(piperidin-4-ilideno)acetamido;
uno de R2 y R3 es H, mientras que el otro se selecciona entre el grupo que consiste en arilo C6-C18 sustituido o sin sustituir y heteroarilo C5-C18 sustituido o sin sustituir, en donde un sustituyente en el arilo se selecciona entre el grupo que consiste en alquinilo C2-C6, halógeno, aralquiloxi C7-C24 y ariloxi C6-C18 , y un sustituyente en el heteroarilo es aralquiloxi C7-C24; y
R4 es hexahidropiridinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1 -C6.
En el presente documento se describe un compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, un isómero cis-trans del mismo, un tautómero del mismo o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, en donde:
R1 es 2-(pirrolidin-3-ilideno)acetamido;
uno de R2 y R3 es H, mientras que el otro es heteroarilo C5-C18 sustituido con ariloxi; y
R4 es hexahidropiridilo opcionalmente sustituido con C1-C6 alquilo.
En el presente documento se describe un compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, un isómero cis-trans del mismo, un tautómero del mismo o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo,
en donde:
R1 es alquenilacilamino C2-C6;
uno de R2 y R3 es H, mientras que el otro se selecciona entre el grupo que consiste en arilo C6-C18 sustituido o sin sustituir y heteroarilo C5-C18 sustituido o sin sustituir, en donde un sustituyente en el arilo se selecciona entre el grupo que consiste en alquinilo C2-C6, halógeno, aralquiloxi C7-C24, heteroaralquiloxi C6-C24 y ariloxi C6-C18 , y un sustituyente en el heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en aralquiloxi C7-C24 y ariloxi C6-C18 ; y
R4 es piridinilo.
En el presente documento se describe un compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, un isómero cis-trans del mismo, un tautómero del mismo o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo,
en donde:
R1 es 2-(piperidin-4-ilideno)acetamido;
uno de R2 y R3 es H, mientras que el otro se selecciona entre el grupo que consiste en arilo C6-C18 sustituido o sin sustituir y heteroarilo C5-C18 sustituido o sin sustituir, en donde un sustituyente en el arilo se selecciona entre el grupo que consiste en alquinilo C2-C6, halógeno, aralquiloxi C7-C24, heteroaralquiloxi C6-C24 y ariloxi C6-C18 , y un sustituyente en el heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en aralquiloxi C7-C24 y ariloxi C6-C18 ; y
R4 es piridinilo.
En el presente documento se describe un compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, un isómero cis-trans del mismo, un tautómero del mismo o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, en donde:
R1 es 2-(pirrolidin-3-ilideno)acetamido;
uno de R2 y R3 es H, mientras que el otro es heteroarilo C5-C18 sustituido con ariloxi C6-C18 ; y
R4 es piridinilo.
En el presente documento se describe un compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, un isómero cis-trans del mismo, un tautómero del mismo o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, en donde:
R1 es 4-(dietilamino)-but-2-enamido;
uno de R2 y R3 es H, mientras que el otro es arilo C6-C18 sustituido con halógeno; y
R4 es piridinilo.
Métodos de uso
En el presente documento se describe un método para tratar a un paciente que tiene un tumor o para proteger a un paciente de que desarrolle un tumor, que comprende administrar a un animal que lo necesita, tal como un mamífero, especialmente un paciente humano, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención.
Los compuestos de la invención pueden usarse para tratar y/o prevenir un tumor. Por lo tanto, por ejemplo, los compuestos de la invención pueden usarse para tratar, prevenir el desarrollo de un tumor, mitigar el crecimiento de células tumorales o matar células tumorales. En algunos casos, los compuestos de la invención se administran a un sujeto que tiene un tumor. En un caso, el sujeto es un ser humano. En algunos casos, las células tumorales se ponen en contacto con uno o más compuestos de la invención.
Como se entenderá por un experto en la materia, "necesidad" no es un término absoluto y simplemente implica que el paciente puede beneficiarse del tratamiento del agente antitumoral. Por "paciente" pretende indicarse un organismo que se beneficia del uso del agente antitumoral. Por ejemplo, cualquier organismo con el cáncer, tal como un carcinoma colorrectal, un carcinoma de próstata, un adenocarcinoma de mama, un carcinoma de pulmón no microcítico, un carcinoma de ovario, mielomas múltiples, un melanoma y similares, puede beneficiarse de la aplicación del agente antitumoral que a su vez puede reducir la cantidad de cáncer presente en el paciente. En un caso, puede que la salud del paciente no requiera que se administre un agente antitumoral, pero el paciente aún puede obtener algún beneficio mediante la reducción del nivel de células tumorales presentes en el paciente, y por lo tanto, lo necesite. En algún caso, el agente antitumoral es eficaz contra un tipo de tumor, pero no contra otros tipos, permitiendo por tanto un alto grado de selectividad en el tratamiento del paciente. A la hora de elegir dicho agente antitumoral, pueden ser útiles los métodos y resultados divulgados en los ejemplos.
El término "agente antitumoral", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto o composición que incluye el compuesto que reduce la probabilidad de supervivencia de una célula tumoral. En un caso, la probabilidad de supervivencia se determina en función de una célula tumoral individual. Por lo tanto, el agente antitumoral aumentará las posibilidades de que una célula tumoral individual muera. En un caso, la probabilidad de supervivencia se determina en función de una población de células tumorales. Por lo tanto, el agente antitumoral aumentará las posibilidades de que se produzca una disminución en la población de células tumorales. En un caso, el agente antitumoral significa la sustancia quimioterapéutica (agente quimioterapéutico) y otros términos similares.
El término "agente quimioterapéutico", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto útil en el tratamiento de la enfermedad neoplásica, tal como cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen un agente alquilante, tal como una mostaza nitrogenada, una etilenoimina y una metilmelamina, un alquil sulfonato, una nitrosourea y un triazeno, antagonistas de ácido fólico, antimetabolitos del metabolismo de ácidos nucleicos, antibióticos, análogos de pirimidina, 5-fluorouracilo, cisplatino, nucleósidos de purina, aminas, aminoácidos, nucleósidos de triazol, corticoesteroides, un producto natural tal como un alcaloide de la vinca, una epipodofilotoxina, un antibiótico, una enzima, un taxano y un modificador de la respuesta biológica; diversos reactivos, tales como un complejo de coordinación de platino, una antraquinona, una antraciclina, una urea sustituida, un derivado de metil hidrazina o un supresor adrenocortical; o una hormona o un antagonista tal como un adrenocorticosteroide, una progesterona, un estrógeno, un antiestrógeno, un andrógeno, un antiandrógeno o un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina. Los ejemplos específicos incluyen doxorrubicina, 14-hidroxi daunorrubicina, 5-fluorouracilo, citosina arabinósido ("Ara-C"), ciclofosfamida, tiotepa, busulfán, citotoxina, taxol, Toxotere, metotrexato, cisplatino, melfalán, vinblastina, bleomicina, etopósido, ifosfamida, mitomicina C, mitoxantrona, vincristina, vinorelbina, carboplatino, tenipósido, daunorrubicina, daunorrubicina 10-desmetilada, aminopterina, dactinomicina, mitomicina, esperamicina, melfalán y otras mostazas nitrogenadas relacionadas. También se incluyen en esta definición reactivos hormonales que actúan para regular o inhibir la acción hormonal en tumores, tales como tamoxifeno y onapristona.
El agente antitumoral puede actuar directamente sobre una célula tumoral para matar a la célula, inducir la muerte de la célula, evitar la división de la célula, y similares. Como alternativa, el agente antitumoral puede actuar indirectamente sobre una célula tumoral, tal como limitando el suministro de nutrientes o sangre a la célula. Dichos agentes antitumorales son capaces de destruir o suprimir el crecimiento o la reproducción de las células tumorales, tales como un carcinoma de colon, un carcinoma de próstata, un adenocarcinoma de mama, un carcinoma de pulmón no microcítico, un carcinoma de ovario, mielomas múltiples, un melanoma y similares.
El término "enfermedad neoplásica" o "neoplasma", como se usa en el presente documento, se refiere a una célula o a una población de células, incluyendo un tumor o tejido (incluyendo suspensiones celulares tales como células de la médula ósea o fluidos tales como sangre o suero), que muestran un crecimiento anormal por proliferación celular mayor que la de un tejido normal. Los neoplasmas pueden ser benignos o malignos.
Los métodos de tratamiento descritos en el presente documento pueden usarse para cualquier paciente que pueda tener un crecimiento tumoral benigno o maligno, cáncer u otro crecimiento de tumorigénesis (el "tumor" o "tumores", como se usa en el presente documento, incluye tumor, tumor sólido, cáncer, células formadoras de tumores diseminados y crecimiento de tumorigénesis tópica). Los ejemplos del crecimiento incluyen, pero sin limitación, cáncer de mama; osteosarcoma, angiosarcoma, fibrosarcoma y otro sarcoma; leucemia; tumor de seno; cánceres de ovario, uréter, vejiga, próstata y de otro sistema urogenital; cánceres de colon, cáncer esofágico y gástrico y otros cánceres gastrointestinales; cáncer de pulmón; linfoma; mieloma; cáncer de páncreas; cáncer de hígado; cáncer de riñón; cáncer endocrino; cáncer de piel; melanoma; hemangioma; y cáncer de cerebro o del sistema nervioso central (SNC; glioma). En general, el tumor o crecimiento a tratar puede ser cualquier tumor o cáncer primario o secundario.
En algunos casos, el cáncer puede ser, por ejemplo, cáncer de mama, sarcoma, leucemia, cáncer de ovario, cáncer del uréter, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de estómago, cáncer de pulmón, linfoma, mieloma múltiple, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer endocrino, cáncer de piel, melanoma, hemangioma y cáncer de cerebro o del sistema nervioso central (SNC).
En algunos casos, el cáncer puede ser cáncer resistente a fármacos. El cáncer resistente a fármacos puede mostrar, por ejemplo, uno de: sobreexpresión de Bcl-2, nivel aumentado de la bomba de eflujo glicoproteína P, una expresión aumentada de la proteína 1 relacionada con la multirresistencia a fármacos codificada por MRP1, captación reducida de fármacos, el cambio de la diana del fármaco o una mayor reparación del daño en el ADN inducido por fármacos, el cambio de la ruta de apoptosis o la activación de la enzima del citocromo P450. El cáncer resistente a fármacos puede ser, por ejemplo, mieloma múltiple, sarcoma, linfoma (incluyendo linfoma no Hodgkin), leucemia o cualquier otro cáncer resistente a fármacos. El cáncer puede ser, por ejemplo, naturalmente resistente a fármacos o resistente a quimioterapia, terapia biológica, radioterapia o inmunoterapia. El cáncer puede ser resistente al anticuerpo monoclonal rituximab, Gleevac, velcade, Gleveec, Revlimid, Avastina, Tarceva, Erbitux, bortezomib, talidomida y similares. Otros ejemplos específicos de la línea celular resistente a fármacos incluyen la línea celular MES-SA y un derivado multirresistente de la misma, tal como MES-SA/Dx5, HL-60 y HL-60/MX2.
Composiciones farmacéuticas
En el presente documento se describe una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, un isómero cis-trans del mismo, un tautómero del mismo o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable,
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en donde:
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilacilamino sustituido o sin sustituir, alquenilacilamino sustituido o sin sustituir, alquinilacilamino sustituido o sin sustituir, arilacilamino sustituido o sin sustituir, amino sustituido o sin sustituir y alcoxi sustituido o sin sustituir;
cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, aralquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir;
o R2 y R3 junto con átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterociclilo sustituido o sin sustituir; y R4 es heterociclilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica de la presente solicitud comprende tensioactivos, vehículos, diluyentes, excipientes, agentes suavizantes, agentes de suspensión, sustancias formadoras de película y asistentes de revestimiento fisiológicamente aceptables, o una combinación de los mismos, y un compuesto de la invención. Se conocen bien en la técnica vehículos o diluyentes aceptables para uso terapéutico, y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990).
En la composición farmacéutica pueden incluirse conservantes, estabilizantes, colorantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, fragancias y similares. Por ejemplo, pueden añadirse benzoato de sodio, ácido ascórbico y ésteres de ácido p-hidroxibenzoico como conservantes. Además, se pueden usar antioxidantes y agentes de suspensión.
En diversas realizaciones, se pueden usar alcoholes, ésteres, alcoholes alifáticos sulfatados y similares como tensioactivos; sacarosa, glucosa, lactosa, almidón, celulosa cristalina, manitol, silicato anhidro ligero, aluminato de magnesio, aluminato de silicato de metil magnesio, silicato de aluminio sintético, carbonato de calcio, bicarbonato de calcio, hidrogenofosfato de calcio, hidroximetil celulosa de calcio y similares pueden usarse como excipientes; estearato de magnesio, talco, aceite endurecido pueden usarse como agentes suavizantes; aceite de coco, aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de cacahuete, semilla de soja pueden usarse como agentes de suspensión o lubricantes; ftalato de acetato de celulosa como un derivado de un carbohidrato, tal como celulosa o azúcar, o copolímero de acetato de metilo-metacrilato como derivado de polietileno, se pueden usar como agentes de suspensión; y plastificantes tales como éster ftalatos y similares pueden usarse como agente de suspensión.
Las vías de administración adecuadas pueden incluir, por ejemplo, administración oral, rectal, transmucosa, tópica o intestinal; suministro parenteral, incluyendo inyecciones intramuscular, subcutánea, intravenosa, intramedular, así como inyección intratecal, intraventricular directa, intraperitoneal, intranasal o intraocular. El compuesto puede administrarse en formas de dosificación de liberación sostenida o controlada, incluyendo inyecciones de depósito, bombas osmóticas, píldoras, parches transdérmicos (incluyendo electromigración) y similares para administración prolongada y/o temporizada, pulsada, a una velocidad predeterminada.
Las composiciones farmacéuticas de la presente solicitud pueden fabricarse de una manera conocida por sí misma, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, preparación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento y formación de comprimidos.
Las composiciones farmacéuticas para su uso de acuerdo con la presente solicitud pueden formularse, por tanto, de una manera convencional, usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en la preparación, que pueden usarse farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida. Puede usarse cualquiera de las técnicas, vehículos y excipientes de sobra conocidos según sea adecuado y como se entiende en la técnica.
Los inyectables pueden prepararse en formas convencionales, ya sea en forma de soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para disolución o suspensión en un líquido antes de la inyección, o como emulsiones. Son excipientes adecuados, por ejemplo, agua, solución salina, glucosa, manitol, lactosa, lecitina, albúmina, glutamato de sodio, clorhidrato de cisteína y similares. Además, si se desea, las composiciones farmacéuticas inyectables pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes humectantes, agentes tamponantes del pH y similares. Los tampones fisiológicamente compatibles incluyen, pero sin limitación, solución de Hank, solución de Ringer o tampón salino fisiológico. Si se desea, pueden usarse preparaciones potenciadoras de la absorción (tales como liposomas).
Para la administración transmucosa, se pueden usar penetrantes adecuados para la barrera a atravesar en la formulación.
Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral, por ejemplo, mediante inyección de embolada o infusión continua, incluyen solución acuosa de los compuestos activos en forma hidrosoluble. Además, se pueden preparar suspensiones de los compuestos activos como suspensiones oleosas para inyección adecuadas. Los vehículos o disolventes lipotrópicos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo, u otros aceites orgánicos tales como aceite de semilla de soja, aceite de pomelo o aceite de almendras, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Una suspensión de inyección acuosa puede contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes o agentes adecuados para aumentar la solubilidad de los compuestos y permitir la preparación de soluciones muy concentradas. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases multidosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden comprender agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, agentes estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede estar en forma de polvo para la reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua apirógena estéril, antes de su uso.
Para administración oral, el compuesto puede formularse fácilmente combinando el compuesto activo con vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Dichos vehículos permiten formular el compuesto de la invención en forma de comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, pomadas, suspensiones y similares, para su ingestión oral por un paciente que se va a tratar. La preparación farmacéutica para su uso oral puede obtenerse combinando el compuesto activo con un excipiente sólido, moliendo opcionalmente una mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir sustancias auxiliares adecuadas, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Son excipientes adecuados, en particular, cargas tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa, tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, pueden añadirse agentes disgregantes, tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Los núcleos de grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados. Para este propósito, se pueden usar soluciones de azúcar concentradas, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, solución de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Se pueden añadir colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de grageas para su identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos. Para este propósito, se pueden usar soluciones de azúcar concentradas, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, solución de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Se pueden añadir colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de grageas para su identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos.
Las preparaciones farmacéuticas que se pueden usar por vía oral incluyen cápsulas a presión hechas de gelatina, así como cápsulas blandas, selladas fabricadas de gelatina y un plastificante, tales como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste por presión pueden contener principios activos mezclados con carga, tal como azúcar, aglutinantes, tales como almidones y/o lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los principios activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceite graso, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, se pueden añadir estabilizantes. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosis adecuadas para dicha administración.
Para administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o grageas formuladas de forma convencional.
Para administración por inhalación, el compuesto para la invención se administra convenientemente en forma de una presentación de pulverización en aerosol en envases presurizados o en un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para su uso en un inhalador o insuflador pueden formularse conteniendo una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón.
En el presente documento se describen adicionalmente diversas composiciones farmacéuticas bien conocidas en la técnica farmacéutica para usos que incluyen administración intraocular, intranasal e intraauricular. Se conocen en general en la técnica penetrantes adecuados para estos usos. Las composiciones farmacéuticas para liberación intraocular incluyen solución oftálmica acuosa de los compuestos activos en forma hidrosoluble, tales como gotas óticas, o en goma gellan o hidrogeles; ungüentos oftálmicos; suspensiones oftálmicas, tales como microparticulados, partículas poliméricas pequeñas que contienen fármaco que se suspenden en un medio de soporte líquido, formulaciones liposolubles y microesferas; e insertos oculares. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas se formulan con mayor frecuencia y, preferentemente, para que sean estériles, isotónicas y tamponadas para estabilidad y comodidad. Las composiciones farmacéuticas para administración intranasal también pueden incluir gotas y pulverizaciones preparadas con frecuencia para simular en muchos aspectos secreciones nasales para asegurar el mantenimiento de la acción ciliar normal. Como es bien sabido por un experto en la materia, las formulaciones adecuadas son con más frecuencia y preferentemente isotónicas, ligeramente tamponadas para mantener un pH de 5,5 a 6,5 y con más frecuencia y preferentemente incluyen conservantes antimicrobianos y estabilizadores farmacológicos adecuados. Las formulaciones farmacéuticas para administración intraauricular incluyen suspensiones y pomadas para aplicación tópica en el oído. Los disolventes habituales para tales formulaciones aurales incluyen glicerina y agua.
El compuesto también puede formularse en composiciones rectales, tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, incluyendo bases para supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Además de las formulaciones descritas previamente, el compuesto también puede formularse como una preparación de depósito. Dichas formulaciones de acción prolongada pueden administrarse mediante implante (por ejemplo, subcutáneo o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Por lo tanto, por ejemplo, el compuesto puede formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo en forma de una emulsión en aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico o como derivados poco solubles, por ejemplo, una sal muy poco soluble.
Para compuestos hidrófobos, un vehículo farmacéutico adecuado puede ser un sistema de codisolvente que comprende alcohol bencílico, un tensioactivo no polar, un polímero orgánico miscible en agua y una fase acuosa. Un sistema de codisolvente habitual utilizado es el sistema de codisolvente VPD, que es una solución de alcohol bencílico al 3 % p/v, 8 % p/v del tensioactivo no polar POLYSORBATE 80™ y polietilenglicol 300 al 65 % p/v, llenando hasta el volumen con etanol absoluto. Naturalmente, las proporciones de un sistema de codisolvente pueden variarse considerablemente sin destruir su solubilidad y toxicidad. Además, la identidad del codisolvente puede variarse, por ejemplo, se pueden usar otros tensioactivos no polares de baja toxicidad en lugar de POLYSORBATE 80™; el tamaño de la fracción de polietilenglicol puede variar; otros polímeros biocompatibles pueden reemplazar al polietilenglicol, por ejemplo, polietileno pirrolidona; y otros azúcares o polisacáridos pueden sustituir a la dextrosa.
Como alternativa, pueden emplearse otros sistemas de administración para compuestos farmacéuticos hidrófobos. Los liposomas y emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos o soportes de administración para fármacos hidrófobos. También pueden emplearse ciertos disolventes orgánicos tales como dimetilsulfóxido, aunque normalmente a costa de una mayor toxicidad. Además, los compuestos pueden administrarse usando un sistema de liberación sostenida, tal como matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el agente terapéutico. Diversos materiales de liberación sostenida han quedado establecidos y son bien conocidos por un experto en la materia. Dependiendo de su naturaleza química, las cápsulas de liberación sostenida pueden liberar el compuesto durante desde unas semanas hasta más de 100 días.
Los agentes destinados a ser administrados por vía intracelular pueden administrarse usando técnicas bien conocidas por un experto en la materia. Por ejemplo, dichos agentes pueden encapsularse en liposomas. Todas las moléculas presentes en una solución acuosa en el momento de la formación de liposomas se incorporan al interior acuoso. El contenido de los liposomas está protegido del microambiente externo y, como los liposomas se fusionan con las membranas celulares, se liberan eficazmente en el citoplasma celular. El liposoma puede estar revestido con un anticuerpo específico para tejido. Los liposomas serán dirigidos y captados de manera selectiva por el órgano deseado. Como alternativa, pueden administrarse directamente por vía intracelular moléculas orgánicas hidrófobas pequeñas.
Métodos de tratamiento y uso
En el presente documento se describe un método para el tratamiento y/o prevención de un tumor en un mamífero, que comprende administrar al mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, un isómero cis-trans del mismo, un tautómero del mismo o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo,
Figure imgf000018_0001
en donde:
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilacilamino sustituido o sin sustituir, alquenilacilamino sustituido o sin sustituir, alquinilacilamino sustituido o sin sustituir, arilacilamino sustituido o sin sustituir, amino sustituido o sin sustituir y alcoxi sustituido o sin sustituir;
cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, aralquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir;
o R2 y R3 junto con átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterociclilo sustituido o sin sustituir; y R4 es heterociclilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir.
En algunos casos, el mamífero del método para el tratamiento y/o prevención de un tumor es un ser humano.
En algún caso, la tirosina cinasa receptora en el método para el tratamiento y/o prevención de un tumor en un mamífero produce sobreexpresión o mutación.
En algunos casos, la tirosina cinasa receptora en el método para el tratamiento y/o prevención de un tumor en un mamífero es de la familia erbB.
En algunos casos, la familia erbB en el método para el tratamiento y/o prevención de un tumor en un mamífero se selecciona entre EGFR y/o Her2.
En el presente documento se describe un método para inhibir el crecimiento de células tumorales, que comprende poner en contacto las células tumorales con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, un isómero cis-trans del mismo, un tautómero del mismo o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo,
Figure imgf000018_0002
en donde:
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilacilamino sustituido o sin sustituir, alquenilacilamino sustituido o sin sustituir, alquinilacilamino sustituido o sin sustituir, arilacilamino sustituido o sin sustituir, amino sustituido o sin sustituir y alcoxi sustituido o sin sustituir;
cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, aralquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir;
o R2 y R3 junto con átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterociclilo sustituido o sin sustituir; y R4 es heterociclilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir.
En algún caso, la tirosina cinasa receptora en el método para inhibir el crecimiento de células tumorales produce sobreexpresión o mutación.
En algunos casos, la tirosina cinasa receptora en el método para inhibir el crecimiento de células tumorales es de la familia erbB.
En algunos casos, la familia erbB en el método para inhibir el crecimiento de células tumorales se selecciona entre EGFR y/o Her2.
En el presente documento se describe un método para inhibir la sobreexpresión o mutación de una tirosina cinasa receptora en un mamífero, que comprende poner en contacto la tirosina cinasa receptora con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, un isómero cis-trans del mismo, un tautómero del mismo o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo,
Figure imgf000019_0001
en donde:
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilacilamino sustituido o sin sustituir, alquenilacilamino sustituido o sin sustituir, alquinilacilamino sustituido o sin sustituir, arilacilamino sustituido o sin sustituir, amino sustituido o sin sustituir y alcoxi sustituido o sin sustituir;
cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, aralquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir;
o R2 y R3 junto con átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterociclilo sustituido o sin sustituir; y R4 es heterociclilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir.
En algunos casos, la tirosina cinasa receptora en el método para inhibir la sobreexpresión o mutación de una tirosina cinasa receptora en un mamífero es de la familia erbB.
En algunos casos, la familia erbB en el método para inhibir la sobreexpresión o mutación de una tirosina cinasa receptora en un mamífero se selecciona entre EGFr y/o Her2.
En el presente documento se describe un método para el tratamiento y/o prevención de una anormalidad fisiológica causada por la sobreexpresión o mutación de una tirosina cinasa receptora en un mamífero, que comprende administrar al mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, un isómero cis-trans del mismo, un tautómero del mismo o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo,
Figure imgf000019_0002
en donde:
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilacilamino sustituido o sin sustituir, alquenilacilamino sustituido o sin sustituir, alquinilacilamino sustituido o sin sustituir, arilacilamino sustituido o sin sustituir, amino sustituido o sin sustituir y alcoxi sustituido o sin sustituir;
cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, aralquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir;
o R2 y R3 junto con átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterociclilo sustituido o sin sustituir; y R4 es heterociclilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir.
En algunos casos, la tirosina cinasa receptora en el método para el tratamiento y/o prevención de una anormalidad fisiológica causada por la sobreexpresión o mutación de una tirosina cinasa receptora en un mamífero es de la familia erbB.
En algunos casos, la familia erbB en el método para el tratamiento y/o prevención de una anormalidad fisiológica causada por la sobreexpresión o mutación de una tirosina cinasa receptora en un mamífero se selecciona entre EGFR y/o Her2.
En algunos casos, la anormalidad fisiológica en el método para el tratamiento y/o prevención de una anormalidad fisiológica causada por la sobreexpresión o mutación de una tirosina cinasa receptora en un mamífero es un tumor.
Métodos de administración
El compuesto o composiciones farmacéuticas pueden administrarse al paciente por cualquier medio adecuado. Los ejemplos no limitantes de métodos de administración incluyen, entre otras, (a) administración a través de vías orales, que incluyen administración en cápsulas, comprimidos, gránulos, pulverizaciones, jarabes u otras formas similares; (b) administración a través de vías no orales, tales como rectal, vaginal, intrauretral, intraocular, intranasal o intraauricular, que incluyen administración en forma de una suspensión acuosa, una preparación oleosa o similar o como un goteo, pulverizaciones, supositorios, bálsamos, ungüentos o similares; (c) administración mediante inyección, por vía subcutánea, por vía intraperitoneal, por vía intravenosa, por vía intramuscular, por vía intradérmica, por vía intraorbital, por vía intracapsular, por vía intraespinal, por vía intraesternal o similar, incluyendo la administración en bomba de infusión; (d) administración local, tal como mediante inyección directamente en el área renal o cardíaca, por ejemplo, mediante implantación de depósito; así como (e) administración tópica; como considere adecuado el experto en la materia para poner en contacto el compuesto de la invención con el tejido vivo.
La vía más adecuada depende de la naturaleza y gravedad de la afección que se va a tratar. Una persona experta en la materia también sabe determinar los métodos de administración (bucal, intravenosa, inhalación, subcutánea, rectal y similares), forma de dosificación, excipientes farmacéuticos adecuados y otros eventos relativos a la dosificación del compuesto a un sujeto que lo necesita.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración incluyen las composiciones en las que el ingrediente activo está contenido en una cantidad eficaz para alcanzar el propósito previsto. La cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica descrita en el presente documento requerida como dosis depende de la vía de administración, el tipo de animal, incluyendo al ser humano, que se esté tratando y las características físicas del animal específico en consideración. La dosis se puede adaptar para lograr el efecto deseado, pero dependerá de factores tales como el peso, dieta, medicación simultánea y otros factores que reconocerán los expertos en la técnica médica. Más específicamente, una cantidad terapéuticamente eficaz significa una cantidad del compuesto eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de una enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que se esté tratando. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz está perfectamente dentro de la capacidad de una persona experta en la materia, especialmente a la luz de la divulgación detallada proporcionada en el presente documento.
Como resultará inmediatamente evidente para el experto en la materia, la dosificación útil in vivo a administrar y el modo de administración particular variarán dependiendo de la edad, peso y especie de mamífero tratada, y del uso específico para el que se emplee el compuesto. La determinación del nivel de cantidad eficaz, es decir, los niveles de dosificación necesarios para logar el resultado deseado, pueden realizarla una persona experta en la materia usando métodos farmacológicos rutinarios. Típicamente, las aplicaciones clínicas humanas del compuesto se inician a niveles de dosificación más bajos, aumentándose el nivel de dosificación hasta que se consigue el efecto deseado. Como alternativa, se pueden usar estudios in vitro aceptables para establecer dosis y vías de administración útiles de las composiciones identificadas por los presentes métodos usando métodos farmacológicos establecidos.
En estudios en animales no humanos, las aplicaciones de compuestos potenciales se inician a niveles de dosificación más altos, disminuyendo la dosificación hasta que ya no se logra el efecto deseado o desaparecen los efectos secundarios adversos. La dosificación puede variar ampliamente, dependiendo de los efectos deseados y la indicación terapéutica. Típicamente, las dosificaciones pueden estar entre aproximadamente 10|jg/kg y 500 mg/kg de peso corporal, preferentemente entre aproximadamente 100 jg/kg y 200 mg/kg de peso corporal. Como alternativa, las dosificaciones pueden estar basadas y calcularse en función del área superficial del paciente, como se entenderá por una persona experta en la materia.
La formulación exacta, la vía de administración y la dosificación de las composiciones farmacéuticas de la invención pueden elegirse por el médico individual a la vista del estado del paciente. Típicamente, el intervalo de dosis de la composición administrada al paciente puede ser de aproximadamente 0,5 mg/kg a 1000 mg/kg de peso corporal del paciente. La dosificación puede ser única o una serie de dos o más, dadas en el transcurso de uno o más días, según lo necesite el paciente. En casos en los que las dosificaciones humanas para compuestos se han establecido para al menos alguna afección, la presente invención usará esas mismas dosificaciones, o dosificaciones que están entre aproximadamente el 0,1% y aproximadamente el 500%, más preferentemente, entre el 25% y el 250% de la dosificación establecida para un ser humano. Cuando no se establece una dosificación en seres humanos, como será el caso para los compuestos farmacéuticos descubiertos recientemente, se puede deducir una dosificación humana adecuada a partir de los valores de ED50 o ID50, u otros valores apropiados obtenidos a partir de estudios in vitro o in vivo, según lo cuantificado por estudios de toxicidad y estudios de eficacia en animales.
Cabe señalar que el médico tratante sabría cómo y cuándo finalizar, interrumpir o ajustar la administración debido a la toxicidad y disfunciones orgánicas. Por el contrario, el médico encargado del tratamiento también sabrá cómo ajustar el tratamiento a niveles mayores si la respuesta clínica no fuera la adecuada (excluyendo la toxicidad). La magnitud de una dosis administrada en el tratamiento del trastorno de interés variará con la gravedad de la afección que se va a tratar y con la vía de administración y similares. La gravedad de la afección puede, por ejemplo, evaluarse, en parte, por medio de métodos de evaluación de pronóstico convencionales. Además, la dosis y quizá la frecuencia de la dosis también variarán de acuerdo con la edad, el peso corporal y la respuesta del paciente individual. Un programa comparable al tratado anteriormente se puede usar en medicina veterinaria.
Aunque la dosificación exacta se determinará en función del fármaco, en la mayoría de los casos, se pueden hacer algunas generalizaciones con respecto a la dosificación. El régimen de dosificación diario para un paciente humano adulto puede ser, por ejemplo, una dosis oral de aproximadamente 0,1 mg a 2000 mg de cada principio activo, preferentemente de aproximadamente 1 mg a 1000 mg de cada ingrediente activo, por ejemplo, de 5 mg a 500 mg de cada ingrediente activo. En otras realizaciones, se usa una dosificación intravenosa, subcutánea o intramuscular de cada principio activo de entre 0,01 mg y 1000 mg, preferentemente entre 0,1 mg y 800 mg, por ejemplo de 1 mg a 200 mg. En los casos de administración de una sal farmacéuticamente aceptable, las dosificaciones pueden calcularse como la base libre. En algunas realizaciones, el compuesto se administra de una a cuatro veces al día. Como alternativa, las composiciones de la presente invención pueden administrarse por infusión intravenosa continuas, preferentemente a una dosis de cada ingrediente activo de hasta 1000 mg por día. Como se entenderá por un experto en la materia, en determinadas situaciones, puede ser necesario administrar el compuesto divulgado en la presente invención en cantidades que exceden, o incluso exceden mucho, el intervalo de dosificación preferido anterior para tratar, eficaz y agresivamente, enfermedades o infecciones particularmente agresivas. En algunas realizaciones, el compuesto se administrará durante un período de terapia continua, por ejemplo una semana o más, o durante meses o años.
La cantidad y el intervalo de dosificación pueden ajustarse individualmente para proporcionar niveles en plasma del resto activo que son suficientes para mantener los efectos moduladores o la concentración efectiva mínima (CME). La CME variará para cada compuesto, pero la CME puede estimarse a partir de datos in vitro. La dosificación necesaria para lograr la CME dependerá de las características individuales y la vía de administración. Sin embargo, Pueden usarse ensayos de HPLc o ensayos biológicos para determinar las concentraciones en plasma.
Los intervalos de dosificación también se pueden determinar usando el valor de la CME. Las composiciones se deben administrar usando un régimen que mantenga los niveles en plasma por encima de la CME durante el 10-90 % del tiempo, preferentemente durante el 30-90% del tiempo y más preferentemente durante el 50-90% del tiempo.
En los casos de administración local o captación selectiva, la concentración local eficaz del fármaco puede no estar relacionada con la concentración en plasma.
La cantidad de la composición administrada puede depender del sujeto que se trate, del peso del sujeto, la gravedad de la aflicción, la forma de administración y el juicio del médico que prescribe.
Los compuestos divulgados en la presente solicitud se pueden evaluar para determinar su eficacia y toxicidad usando métodos conocidos. Por ejemplo, la toxicología de un compuesto particular o de un subconjunto de los compuestos, que comparten ciertos restos químicos, puede establecerse determinando la toxicidad in vitro hacia una línea celular, tal como una línea celular de mamífero, y preferentemente una línea celular humana. Los resultados de tales estudios a menudo son predictivos de toxicidad en animales, tales como mamíferos, o más específicamente, seres humanos. Como alternativa, la toxicidad de compuestos particulares en un modelo animal, tal como ratones, ratas, conejos o monos y similares puede determinarse usando métodos conocidos. La eficacia de un compuesto particular puede establecerse utilizando varios métodos reconocidos en la técnica, tales como métodos in vitro, modelos animales o ensayos clínicos en seres humanos. Existen modelos in vitro reconocidos en la técnica para casi toda clase de afección, incluyendo, pero sin limitación, cáncer, enfermedad cardiovascular y varias disfunciones inmunitarias. Análogamente, se pueden usar modelos animales aceptables para establecer la eficacia de los productos químicos para tratar tales afecciones. Cuando se selecciona un modelo para determinar la eficacia, el experto en la materia puede guiarse por el estado de la técnica para elegir un modelo, dosis, vía de administración y régimen adecuados. Por supuesto, los ensayos clínicos en seres humanos también se pueden usar para determinar la eficacia de un compuesto en seres humanos.
Las composiciones pueden, si se desea, presentarse en un envase o dispositivo dosificador que puede contener una o más formas de dosificación unitarias que contienen el principio activo. El envase puede comprender, por ejemplo, una lámina de metal o de plástico, tal como un envase de tipo blíster. El envase o dispensador puede ir acompañado de instrucciones para la administración. El envase o dispensador también puede ir acompañado de una nota asociada con el recipiente en la forma indicada por una entidad gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos, reflejando dicha nota la aprobación por la entidad de la forma del fármaco para la administración veterinaria o a seres humanos. Dicha nota, por ejemplo, puede ser el etiquetado aprobado por la Administración de Fármacos y Alimentos de los Estados Unidos para fármacos con receta o el prospecto de producto aprobado. También pueden prepararse composiciones que comprenden el compuesto de la invención formulado en un vehículo farmacéutico compatible, colocarse en un recipiente apropiado y marcarse para el tratamiento de una afección indicada.
Preparación de compuestos
El proceso para preparar un compuesto de la presente invención se ilustra ejemplarmente en el siguiente esquema de reacción. El compuesto es un compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, un isómero cis-trans del mismo, un tautómero del mismo o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo,
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en donde cada uno de R1, R2, R3 y R4 es como se define en la presente solicitud.
Se entiende que la siguiente descripción, combinaciones de sustituyentes y/o las variables de las fórmulas representadas son permisibles solo si dichas contribuciones dan como resultado compuestos estables.
También se apreciará por una persona experta en la materia que, en el proceso que se describe a continuación, puede ser necesario proteger los grupos funcionales de compuestos intermedios con un grupo protector adecuado. Tales grupos funcionales incluyen hidroxi, amino, mercapto y ácido carboxílico. Los grupos protectores adecuados para hidroxilo incluyen trialquilsililo o diarilalquilsililo (tal como ferc-butildimetilsililo, ferc-butildifenilsililo o trimetilsililo), tetrahidropiranilo, bencilo y similares. Los grupos protectores adecuados para amino, amidino y guanidino incluyen ferc-butilcarbonilo, carboxibencilo, fluorenilmetoxicarbonilo y similares. Los grupos protectores adecuados para mercapto incluyen -C(O)-R" (donde R" es alquilo, arilo o aralquilo), p-metoxibencilo, tritilo y similares. Los grupos protectores adecuados para ácido carboxílico incluyen ésteres de alquilo, arilo o aralquilo.
Un grupo protector puede añadirse o retirarse de acuerdo con las técnicas convencionales, que son bien conocidas por una persona experta en la materia y se describen en el presente documento.
El uso de grupos protectores se describe con detalle en Green, T. W. y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3a ed., Wiley. El grupo protector puede ser una resina polimérica tal como resina de Wang o resina de cloruro de 2-clorotritilo.
También se apreciará por una persona experta en la materia, que aunque tales derivados protegidos de un compuesto de la presente invención pueden no poseer actividad farmacológica como tales, se pueden administrar a un mamífero y después metabolizarse en el cuerpo para formar compuestos de la invención que son farmacológicamente activos. Por lo tanto, tales derivados se pueden describir como "profármacos".
El siguiente Esquema de Reacción ilustra métodos para preparar compuestos de la presente invención. Se entiende que una persona experta en la materia sería capaz de preparar estos compuestos por métodos similares o por métodos conocidos por el experto en la materia. También se entiende que una persona experta en la materia usaría componentes adecuados de manera similar a la que se describe a continuación, y modificaría los parámetros sintéticos según sea necesario, con el fin de preparar otros compuestos de fórmula I que no se ilustran específicamente en lo sucesivo en el presente documento. En general, los componentes de partida pueden obtenerse a partir de las fuentes comerciales habituales o sintetizarse de acuerdo con fuentes conocidas para una persona experta en la materia o prepararse como se describe en la presente invención.
R1, R2, R3 y R4 se definen en el siguiente esquema de reacción como en la memoria descriptiva.
En general, los compuestos de fórmula I pueden sintetizarse siguiendo el procedimiento general que se describe en el Esquema de Reacción 1.
Esquema de Reacción 1
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En el Esquema de Reacción 1, R' representa alquilacilo C1-C6, alquenilacilo C2-C6, alquinilacilo C2-C6, arilacilamino C6-C18 o alquilo C1-C6. Todos los compuestos pueden estar presentes en forma de un estereoisómero, un isómero cistrans, un tautómero o una mezcla de los mismos.
Como se describe a continuación, el compuesto de fórmula (101) se somete a nitración para obtener el derivado nitrado de fórmula (102). El agente de nitración puede ser un ácido mixto de ácido nítrico y ácido sulfúrico, ácido nítrico concentrado, y preferentemente un ácido mixto. Es bien sabido por una persona experta en la materia cómo elegir las condiciones de una reacción de nitración.
El compuesto de fórmula (102) reacciona con el alcohol de fórmula R4OH en presencia de una base. El compuesto resultante se trata con ácido sulfúrico concentrado, ácido clorhídrico concentrado, ácido fosfórico concentrado y similares, para obtener el compuesto de fórmula (103). Una base que puede usarse en la presente invención incluye, pero sin limitación, LiOH, NaOH, KOH, etóxido sódico, ferc-butóxido potásico y similares.
El compuesto de fórmula (103) reacciona con 2-ciano-3-etoxi acrilato de etilo en un disolvente para obtener el compuesto de fórmula (104). El disolvente que puede usarse en esta reacción incluye, pero sin limitación, diclorometano, tolueno y similares.
El compuesto de fórmula (104) se calienta en un disolvente en presencia de un gas inerte para obtener el compuesto de fórmula (105). El disolvente que puede usarse en esta reacción incluye, pero sin limitación, Dowtherm A, y similares.
El compuesto de fórmula (105) reacciona con un agente de cloración para obtener el compuesto de fórmula (106). El agente de cloración que puede usarse en la presente invención incluye, pero sin limitación, HCl, SOCh, PCh, PCl5, POCla, COCl2 y similares.
El compuesto de fórmula (106) reacciona con una amina de fórmula HNR2R3 para obtener el compuesto de fórmula (107). El grupo nitro del compuesto de fórmula (107) se reduce a un grupo amino con una reacción de reducción para obtener el compuesto de fórmula (108). El agente reductor que puede usarse en esta reacción incluye, pero sin limitación, hidrógeno, Zn/CH3COOH, SnCh, Na2Sx, NaSO3, hidrazina y similares. Como alternativa, puede usarse un proceso de reducción electroquímica.
El compuesto de fórmula (108) reacciona con R'X, en la que X representa Cl, Br, F, OMs u OTs para obtener el compuesto de fórmula I de la presente invención.
En las siguientes preparaciones para preparar intermedios de un compuesto de fórmula general I y en los siguientes ejemplos con respecto a un compuesto de fórmula I, los números de serie usados de los compuestos no corresponden a los números de serie de los compuestos descritos en el Esquema de Reacción anterior.
Las abreviaturas de la siguiente descripción de los métodos de preparación son como sigue: Dowtherm A: una mezcla de bifenilo y bifenil éter; DCM: diclorometano; THF: tetrahidrofurano; DIEA: diisopropiletilamina; DMF: N,N-dimetil carboxamida; NBS: bromosuccinimida; DMAP: 4-dimetilaminopiridina; DCC: diciclohexilcarbodiimida; Boc: terc-butoxicarbonilo; Fmoc: 9-fluorenilmetoxicarbonilo; Ms: metanosulfonilo; Ts: p-tolueno sulfonilo; Su: succinilimida; At: 7-azobenzotriazol-1-ilo; Bt: benzotriazol-1-ilo; CBZ: benciloxicarbonilo; Tir: tirosina; Glu: glutamato.
A menos que se indique específicamente, todos los instrumentos de medición de espectros de H1 RMN usados en los ejemplos en la presente solicitud son espectrómetro de resonancia magnética nuclear a 400 MHz.
PREPARACIÓN 1
2-ACETILAMINO-4-FLUORO-5-NITRO-BENZOATO DE METILO
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A un matraz de tres bocas (2.000 ml) se le añadió ácido nítrico concentrado (500 ml). La mezcla se enfrió en un baño de hielo-agua. A la mezcla se le añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (500 ml) con agitación mecánica. Después de la adición, la temperatura de la mezcla resultante se mantuvo por debajo de 15 °C. Se añadió lentamente 2-acetilamino-4-fluoro-benzoato de metilo (105.5 g, 0.5 mol). La mezcla resultante se mantuvo en un baño de hieloagua durante 40 min con agitación. Después, la mezcla se vertió en agua enfriada con hielo (8 l). Precipitó un gran número de sólidos de color amarillo. La mezcla se dejó durante 10 min y se filtró al vacío. La torta de filtro se lavó con gran cantidad de agua y después se transfirió a agua (2 l). El pH de la solución se ajustó a 7 con aguas madre de amoniaco con agitación y se filtró al vacío. La torta de filtro se secó por cocción y se recristalizó con acetato de etilo.
PREPARACIÓN 2
4-NITRO-3-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)-BENCENAMINA
Figure imgf000024_0002
A un matraz de reacción de una sola boca (100 ml) se le añadió 3-hidroxitetrahidrofurano (27 ml, 400 mmol) en una atmósfera de argón. Al matraz se le añadió por lotes terc-butóxido potásico (15,9 g, 150 mmol) con agitación. La mezcla resultante se calentó a la temperatura de 75 °C y se agitó. Después de 15 min, el sólido de color blanco básicamente desapareció. A la solución se le añadió lentamente por lotes 2-acetilamino-4-fluoro-5-nitro-benzoato de metilo (25,6 g, 100 mmol). Después de la adición, la mezcla resultante se calentó y se agitó durante 50 min más. La reacción se interrumpió. La mezcla se enfrió ligeramente y se vertió en agua (500 ml). Precipitó un gran número de sólidos de color rojo. El pH de la solución se ajustó a 3 con ácido clorhídrico (2 N). Los sólidos se volvieron de color amarillo. La solución se extrajo con acetato de etilo tres veces (total 800 ml). La capa acuosa se desechó. Las capas de acetato de etilo se combinaron y se lavaron una vez con agua (300 ml) y una vez con una solución saturada de NaCl (300 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 durante media hora, se filtró y se sometió a evaporación rotatoria a sequedad. La sustancia resultante se secó con una bomba de aceite para dar una espuma de color rojizo.
Se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (200 ml) en agua (300 ml) en un baño de hielo-agua. El ácido resultante se vertió en la espuma de color rojizo. La mezcla se agitó durante 4,5 h en un baño de aceite a la temperatura de 110 °C. La reacción se interrumpió. La solución de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (2 l). La mezcla se agitó en un baño de agua enfriada con hielo. El pH de la solución resultante se ajustó a 9 con aguas madre de amoniaco. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas de acetato de etilo se combinaron y se lavaron con agua (500 ml), solución saturada de NaHCO3 (500 ml) y solución saturada de NaCl (500 ml), sucesivamente. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 durante media hora. La mezcla se filtró y se sometió a evaporación rotatoria a sequedad. La sustancia resultante se purificó con cromatografía en columna (eluyente: diclorometano:acetato de etilo = 2:5) para dar un sólido de color amarillo. Rendimiento: 11,5 g, 51%.
PREPARACIÓN 3
2-CIANO-3-(4-NITRO-3-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)-FENILAMINO)-ACRILATO DE (E/Z)-ETILO
Figure imgf000025_0001
A un matraz de reacción de una sola boca (250 ml) se le añadieron 4-nitro-3-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)-bencenamina (7,966 g, 35,722 mmol), 2-ciano-3-etoxiacrilato de (E/Z)-etilo (8,452 g, 50,0 mmol) y tolueno (146 ml). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 16 h en un baño de aceite a la temperatura de 115 °C. La reacción se interrumpió. La mezcla resultante se enfrió en un baño de hielo-agua y se filtró al vacío. La torta de filtro se lavó con las aguas madre, tolueno (200 ml) y éter etílico anhidro, sucesivamente. La torta de filtro se bombeó a sequedad para dar un sólido de color amarillo (11,5 g). La sustancia resultante se recristalizó con éter monometílico de etilenglicol para dar un cristal de color amarillo (9,95 g). Rendimiento: 80,5 %.
PREPARACIÓN 4A
4-HIDROXI-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3- CARBONITRILO
Figure imgf000025_0002
A un matraz de tres bocas (2000 ml) en una atmósfera de argón se le añadió 2-ciano-3-(4-nitro-3-(tetrahidrofuran-3-iloxi)fenilamino)-acrilato de (E/Z)-etilo (17,09 g, 49,251 mmol). Al matraz se le añadió Dowtherm A (600 ml) en una atmósfera de argón. Después de 10min, la mezcla se calentó. La mezcla se agitó a la temperatura de aproximadamente 256 °C durante 2 h. La mezcla resultante se dejó enfriar a la temperatura ambiente. Precipitaron sólidos de color amarillo. A la mezcla se le añadió éter etílico anhidro (360 ml). La mezcla resultante se agitó durante 15 min a la temperatura ambiente y se filtró al vacío. La torta de filtro se lavó con éter etílico anhidro y se secó al aire. La torta de filtro se disolvió en THF (40 ml). La solución se agitó y se calentó a reflujo a la temperatura de 85 °C durante 1 h, se enfrió a la temperatura ambiente y se filtró al vacío. La torta de filtro resultante se lavó con las aguas madre y se secó al aire. La sustancia resultante se recristalizó con éter monometílico de etilenglicol para dar un sólido de color gris (6,485 g). Rendimiento: 43,7 %.
PREPARACIÓN 4B
7-FLUORO-4-HIDROXI-6-NITROQUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000026_0001
El compuesto del título se preparó con 3-fluoro-4-nitrobencenamina como material de partida de acuerdo con los procesos de la Preparación 3 y la Preparación 4a.
PREPARACIÓN 4C
(S)-4-HIDROXI-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3- CARBONITRILO
Figure imgf000026_0002
El compuesto del título se preparó con (S)-4-hidroxi-6-nitro-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-3-carbonitrilo como material de partida de acuerdo con los procesos de la Preparación 3 y la Preparación 4a.
PREPARACIÓN 4D
(R)-4-HIDROXI-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000026_0003
El compuesto del título se preparó con (R)-4-hidroxi-6-nitro-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-3-carbonitrilo como material de partida de acuerdo con los procesos de la Preparación 3 y la Preparación 4a.
PREPARACIÓN 5A
4-CLORO-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3- CARBONITRILO
Figure imgf000026_0004
A un matraz de reacción de una sola boca (100 ml) se le añadieron 4-hidroxi-6-nitro-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-3-carbonitrilo (1,8 g, 3 mmol) y POCh (10 ml) en una atmósfera de argón. La mezcla se calentó a la temperatura de 105 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2,5 h. Después, la reacción se interrumpió. La mezcla resultante se sometió a evaporación rotatoria a sequedad. Se añadió DCM (20 ml) para disolver la mezcla resultante. La solución se vertió en una solución de mezcla enfriada de DCM (200 ml) y solución saturada de K2CO3 (60 ml). La mezcla resultante se agitó durante 10 min. La solución se extrajo y la capa acuosa se desechó. La capa de DCM se lavó con agua (150 ml) y solución saturada de NaCl (150 ml), sucesivamente. La sustancia resultante se secó sobre MgSO4 durante media hora, se filtró, se sometió a evaporación rotatoria a sequedad y se secó al vacío para dar un sólido de color amarillo (1,771 g). Rendimiento: 92,7%.
Los compuestos de la Preparación 5b y la Preparación 5c se prepararon con los compuestos obtenidos de la Preparación 4c y la Preparación 4d como materiales de partida, respectivamente, de acuerdo con el proceso de la Preparación 5a.
PREPARACIÓN 5B
(S)-4-CLORO-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000027_0001
PREPARACIÓN 5C
(R)-4-CLORO-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000027_0002
PREPARACIÓN 6A
3-CLORO-4-(PIRIDIN-2-IL-METOXI)BENCENAMINA
Figure imgf000027_0003
A un matraz de reacción se le añadieron 2-cloro-4-terc-butilcarbonilamino-fenol (24,35 g, 100 mmol), clorhidrato de 2-clorometilpiridina (32,8 g, 200 mmol), carbonato potásico (41,4 g, 300 mmol) y yoduro de tetrabutil amonio (1,107 g, 3 mmol). Al matraz se le añadió DMF (100 ml). La mezcla de reacción se agitó. Después de que terminara la reacción, la solución de reacción se vertió en agua (1 l). La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo se combinaron. La capa orgánica resultante se lavó con agua (500 ml) y solución salina saturada (500 ml), sucesivamente. La mezcla resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro durante 30 min, se filtró y se sometió a evaporación rotatoria a sequedad. La sustancia resultante se purificó con cromatografía en columna (eluyente: acetato de etilo:éter de petróleo = 1:) para dar N-(3-cloro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenil)-terc-butoxiacilamina.
A un matraz de reacción se le añadió N-(3-cloro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenil)-terc-butoxiacilamina. Se disolvió N-(3-cloro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenil)-terc-butoxiacilamina con TFA al 20% en DCM (50 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente. Después de que terminara la reacción, el disolvente se sometió a evaporación rotatoria. El residuo se disolvió en DCM (200 ml). La solución resultante se lavó tres veces con carbonato sódico saturado (200 ml*3), una vez con agua (200 ml), una vez con solución salina saturada (200 ml), sucesivamente. La sustancia resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El disolvente se sometió a evaporación rotatoria para dar el producto diana.
Los compuestos de la Preparación 6b a la Preparación 6g se prepararon con diferentes materiales de partida de acuerdo con un proceso similar al de la Preparación 6a.
PREPARACIÓN 6B
1-BENCIL-1H-INDOL-5-AMINA
Figure imgf000028_0001
PREPARACIÓN 6C 3-((5-AMINO-1H-INDOL-1-IL)METIL)BENZONITRILO
Figure imgf000028_0002
PREPARACIÓN 6D
1-(3-METOXIBENCIL)-1H-INDOL-5-AMINA
Figure imgf000028_0003
PREPARACIÓN 6E
1-(3-CLOROBENCIL)-1H-INDOL-5-AMINA
Figure imgf000028_0004
PREPARACIÓN 6F
6-(BENCILOXI)-INDOLINA
Figure imgf000028_0005
PREPARACIÓN 6G
6-(BENCILOXI)PIRIDIN-3-AMINA
Figure imgf000029_0001
PREPARACIÓN 6H 4-(2-CLOROBENCILOXI)-3-CLOROBENCENAMINA
Figure imgf000029_0002
A un matraz de reacción se le añadieron 2-cloro-4-nitrofenol (5,205 g, 30 mmol), cloruro de 2-clorobencilo (5,313 g, 33 mmol), carbonato potásico (4,554 g, 33 mmol) y DMF (40 ml). La mezcla de reacción se calentó a la temperatura de 100 °C. Después de que terminara la reacción, la solución de reacción se vertió en agua (400 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (300 ml). La capa de acetato de etilo se lavó una vez con solución salina saturada (200 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se filtró y el disolvente se sometió a evaporación rotatoria a sequedad. La sustancia resultante se recristalizó con acetato de etilo para dar 1-(2-clorobenciloxi)-2-cloro-4-nitrobenceno (8,567 g).
A un matraz de tres bocas (500 ml) se le añadió 1-(2-clorobenciloxi)-2-cloro-4- nitrobenceno (8,567 g). Al matraz se le añadieron THF (100 ml) y metanol (50 ml). La solución se agitó mecánicamente y se calentó a reflujo. A la solución se le añadieron ácido acético glacial (17 ml) y polvos de hierro reducidos (16,8 g). La mezcla reaccionó durante 1 h. Después de que terminara la reacción, la sustancia resultante se filtró al vacío y el filtrado se sometió a evaporación rotatoria a sequedad. Al producto en bruto resultante se le añadió HCl (4 N, 200 ml). La mezcla se sometió a vibración durante el tiempo suficiente y después se filtró al vacío. A la torta de filtro resultante se le añadió agua (100 ml). El pH de la mezcla se ajustó a 12 con hidróxido sódico al 5%. Se añadió acetato de etilo (700 ml). La solución se sometió a vibración durante el tiempo suficiente y se separó. La capa de acetato de etilo se lavó con carbonato sódico saturado (200 ml), agua (200 ml) y solución salina saturada (200 ml), sucesivamente. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El disolvente se sometió a evaporación rotatoria a sequedad. La sustancia resultante se recristalizó con acetato de etilo para dar el compuesto diana.
Los compuestos de la Preparación 6i a la Preparación 6aa se prepararon de acuerdo con el proceso de la Preparación 6h.
PREPARACIÓN 61
4-(2-FLUOROBENCILOXI)-3-CLOROBENCENAMINA
Figure imgf000029_0003
PREPARACIÓN 6J
4-(3 -FLUOROBENCILOXI)-3 -CLOROBENCENAMINA
Figure imgf000029_0004
PREPARACIÓN 6K
4-(4-FLUOROBENCILOXI)-3-CLOROBENCENAMINA
Figure imgf000030_0001
PREPARACIÓN 6L
4-(3-CLOROBENCILOXI)-3-CLOROBENCENAMINA
Figure imgf000030_0002
PREPARACIÓN 6M
4-(4-CLOROBENCILOXI)-3-CLOROBENCENAMINA
Figure imgf000030_0003
PREPARACIÓN 6N
4-(2-METILBENCILOXI)-3-CLOROBENCENAMINA
Figure imgf000030_0004
PREPARACIÓN 60
4-(3-METILBENCILOXI)-3-CLOROBENCENAMINA
Figure imgf000030_0005
PREPARACIÓN 6P
4-(4-METILBENCILOXI)-3-CLOROBENCENAMINA
Figure imgf000030_0006
PREPARACIÓN 6Q
4-(2-METOXIBENCILOXI)-3-CLOROBENCENAMINA
Figure imgf000031_0001
PREPARACION 6R
4-(3-METOXIBENCILOXI)-3-CLOROBENCENAMINA
Figure imgf000031_0002
PREPARACION 6S
4-(4-METOXILBENCILOXI)-3-CLOROBENCENAMINA
Figure imgf000031_0003
PREPARACIÓN 6T
2-((4-AMINO-2-CLOROFENOXI)METIL)BENZONITRILO
Figure imgf000031_0004
PREPARACIÓN 6U
3- ((4-AMINO-2-CLOROFENOXI)METIL)BENZONITRILO
Figure imgf000031_0005
PREPARACIÓN 6V
4- ((4-AMINO-2-CLOROFENOXI)METIL)BENZONITRILO
Figure imgf000031_0006
PREPARACIÓN 6W
4-(4-7ERC-BUTILBENCILOXI)-3-CLOROBENCENAMINA
Figure imgf000032_0001
PREPARACIÓN 6X
4-(BENCILOXI)-3-CLOROBENCENAMINA
Figure imgf000032_0002
PREPARACIÓN 6Y
4-(2-CLOROBENCILOXI)-3-FLUOROBENCENAMINA
Figure imgf000032_0003
PREPARACIÓN 6Z
4-(3-CLOROBENCILOXI)-3-FLUOROBENCENAMINA
Figure imgf000032_0004
PREPARACIÓN 6AA
4-(4-CLOROBENCILOXI)-3-FLUOROBENCENAMINA
Figure imgf000032_0005
PREPARACIÓN 6AB
4-(4-BROMOBENCILOXI)-3-CLOROBENCENAMINA
Figure imgf000032_0006
PREPARACIÓN 6AC
4-(4-ETILBENCILOXI)-3-CLOROBENCENAMINA
PREPARACIÓN 6AD
4-(4-ETOXIBENCILOXI)-3-CLOROBENCENAMINA
Figure imgf000033_0001
PREPARACIÓN 6AH
6-(3-CLOROBENCILOXI)PIRIDIN-3-AMINA
Figure imgf000033_0002
PREPARACIÓN 6AI
4-(3-METOXIBENCILOXI)BENCENAMINA
Figure imgf000033_0003
PREPARACIÓN 6AJ
4-BENCILOXIBENCENAMINA
Figure imgf000033_0004
PREPARACIÓN 6AK
2-AMINO-5-(N-BENZOIL)-AMINO-PIRIMIDINA
Figure imgf000033_0005
A un matraz de tres bocas se le añadieron 2-amino-5-nitropirimidina (1,4 g, 10 mmol), (Boc)2O (2,18 g, 10 mmol), bicarbonato sódico (1,4 g), THF (15 ml) y agua (15 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 h. Después de que terminara la reacción, la mezcla resultante se extrajo tres veces con cloroformo (20 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron una vez con una solución saturada de cloruro sódico (20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de media hora, el agente secante se desechó y el filtrado se concentró al vacío para dar 5-nitro-2-(N-terc-butoxicarbonil)-aminopirimidina en forma de un sólido (2,3 g).
Se disolvió 5-nitro-2-(N-terc-butoxicarbonil)-aminopirimidina (2,3 g) en solución de THF (20 ml). A la solución se le añadió paladio al 10% sobre carbono (230 mg). La mezcla se hidrogenó durante 6 h. La solución se filtró con un embudo de panel de arena de gel de sílice. El filtrado se retuvo y el disolvente se evaporó al vacío. La sustancia resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con columna de gel de sílice y se eluyó con cloroformo:metanol = 9: 1 para dar 5-amino-2-(N-ferc-butoxicarbonil)-aminopirimidina (1,5 g).
Se disolvió 5-amino-2-(N-ferc-butoxicarbonil)-aminopirimidina (1,5 g) en DCM redestilado (15 ml). Se añadió trietilamina redestilada (1,2 ml, 8,6 mmol). La solución se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo en una atmósfera de nitrógeno. Después de 20 min, a la solución se le añadió gota a gota una solución de cloruro de benzoílo (1 ml) en DCM (5 ml). El baño de agua y hielo se retiró después de que terminara la adición. La solución se agitó durante una noche. A la solución se le añadió agua (100 ml). La solución resultante se extrajo y se separó. La fase orgánica se retuvo, se lavó una vez con cloruro sódico saturado (20 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de 0,5 h, la solución se filtró. El filtrado se concentró al vacío. La sustancia resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con columna de gel de sílice y se eluyó con cloroformo:metanol = 95:5 para dar 2-(N-fercbutoxicarbonil)-amino-5-(N-benzoil)-aminopirimidina (1,6 g).
Se disolvió 2-(N-ferc-butoxicarbonil)-amino-5-(N-benzoil)-aminopirimidina (1,6 g) en DCM (20 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (1,5 ml, 5,8 mmol) con agitación a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente. Después de 2 h, la reacción se detuvo. El disolvente se sometió a evaporación rotatoria a sequedad al vacío. A la sustancia resultante se le añadieron acetato de etilo (20 ml) y HCl 2 N (20 ml). La mezcla se extrajo y se separó. La fase acuosa se retuvo y el pH se ajustó a 10 con una solución de hidróxido sódico al 10%. La mezcla resultante se extrajo tres veces con acetato de etilo (25 ml x 3) y las capas de acetato de etilo se combinaron. La fase orgánica resultante se lavó una vez con cloruro sódico saturado (20 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de 0,5 h, la solución se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar 2-amino-5-(N-benzoil)-amino-pirimidina (0,7 g).
Los compuestos de la Preparación 6al a la Preparación 6an se prepararon de acuerdo con el proceso de la Preparación 6ak.
PREPARACIÓN 6AL
2-AMINO-5-(N-4-DIMETILAMINO-BENZOIL)-AMINO-PIRIMIDINA
Figure imgf000034_0001
PREPARACIÓN 6AM
2-AMINO-5-(N-4-METOXI-BENZOIL)-AMINO-PIRIMIDINA
Figure imgf000034_0002
PREPARACIÓN 6AN
2-AMINO-5-(N-BENCENOSULFONIL)-AMINO-PIRIMIDINA
Figure imgf000034_0003
PREPARACIÓN 6AO
2-(N-BENZOIL)-AMINO-5-AMINO-PIRIMIDINA
Figure imgf000035_0001
A una solución agitada de 2-amino-5-nitropirimidina (1,0 g, 7,14 mmol) en piridina (20 ml) se le añadió cloruro de benzoílo (0,92 ml, 7,93 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla reactiva se enfrió a la temperatura ambiente y se vertió en 200 ml de agua. La mezcla resultante se agitó durante una noche y después se filtró al vacío. La torta de filtro se lavó con agua (20 ml x 3) y se secó al vacío para dar 2-(N-benzoil)amino-5-nitropirimidina en forma de un sólido de color blanco (790 mg).
Se añadió 2-(N-benzoil)amino-5-nitropirimidina (790 mg) en etanol (100 ml). A la solución se le añadieron 80 mg de paladio al 10% sobre carbono con agitación a la temperatura ambiente. El reactivo se hidrogenó y se agitó durante 4 h. La solución se filtró a través de un embudo de panel de arena de gel de sílice. El filtrado se retuvo y el disolvente se evaporó al vacío. La sustancia resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con columna de gel de sílice y se eluyó con cloroformo:metanol = 95:5 para dar 2-(N-benzoil)amino-5-aminopirimidina (200 mg).
Los compuestos de la Preparación 6ap a la Preparación 6as se prepararon de acuerdo con el proceso de la Preparación 6ao.
PREPARACIÓN 6AP
2-(N-4-METOXI-BENZOIL)-AMINO-5-AMINO-PIRIMIDINA
Figure imgf000035_0002
PREPARACIÓN 6AQ
2-(N-CICLOHEXIL-1-BENZOIL)-AMINO-5-AMINO-PIRIMIDINA
Figure imgf000035_0003
PREPARACIÓN 6AR
2-(N-2-FORMIL-TIOFENIL)-AMINO-5-AMINO-PIRIMIDINA
Figure imgf000035_0004
PREPARACIÓN 6AS
2-(N-2-FORMIL-FURANIL)-AMINO-5-AMINO-PIRIMIDINA
Figure imgf000036_0001
PREPARACION 7A
4-(3-CLORO-4(PIRIDIN-2-IL-METOXI)FENILAMINO)-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000036_0002
A un matraz de reacción de una sola boca (500 ml) se le añadieron 4-cloro-6-nitro-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-3- carbonitrilo (5 g, 15,649 mmol), 3-doro-4-(piridin-2-il-metoxi)bencenamina (4,037 g, 17,214 mmol) y clorhidrato de piridina (421 mg). Al matraz se le añadió isopropanol (150 ml). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 2 h a la temperatura de 85 °C. La reacción se interrumpió y se enfrió a la temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró al vacío. La torta de filtro se lavó con las aguas madre y se secó al vacío para dar un sólido de color amarillo (5,988 g). Rendimiento: 73,9 %.
Los compuestos de la Preparación 7b a la Preparación 7bh se prepararon con diferentes materiales de partida de acuerdo con el proceso de la Preparación 7a.
PREPARACION 7B
4- (3-CLORO-4-FLUOROFENILAMINO)-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000036_0003
PREPARACION 7C
4-(3-ALQUINILFENILAMINO)-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000037_0001
PREPARACIÓN 7D
4-(3-BROMOFENILAMINO)-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000037_0002
PREPARACIÓN 7E
6-NITRO-4-(1H-INDOL-5-IL-AMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000037_0003
PREPARACIÓN 7F
4-(4-(2-FLUOROBENCILOXI)-3-FHLOROFENILAMINO)-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000037_0004
PREPARACIÓN 7G
4-(4-(3-FLUOROBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000038_0001
PREPARACION 7H
4-(4-(4-FLUOROBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000038_0002
PREPARACION 7I
4-(4-(2-CLOROBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000038_0003
PREPARACION 7J
4-(4-(3-CLOROBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000039_0001
PREPARACION 7K
4-(4-(4-CLOROBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000039_0002
PREPARACION 7L
4-(4-(2-METILBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000039_0003
PREPARACION 7M
4-(4-(3-METILBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000040_0001
PREPARACION 7N
4-(4-(4-NETILBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOUN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000040_0002
PREPARACION 70
4-(4-(2-METOXIBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000040_0003
PREPARACION 7P
4-(4-(3-METOXIBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
PREPARACIÓN 7Q
4-(4-(4-METOXIBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000041_0001
PREPARACIÓN 7R
4-(4-(2-CIANOBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-6- NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000041_0002
PREPARACIÓN 7S
4-(4-(3-CIANOBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000041_0003
PREPARACIÓN 7T
4-(4-(4-CIANOBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000042_0001
PREPARACION 7U
4-(4-(4-TERC-BUTILBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000042_0002
PREPARACION 7V
4-(4-BENCILOXI-3-CLOROFENILAMINO)-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000042_0003
PREPARACION 7X
4-(4-(2-CLOROBENCILOXI)-3-FLUOROFENILAMINO)-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
PREPARACIÓN 7Y
4-(4-(3-CLOROBENCILOXI)-3-FLUOROFENILAMINO)-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000043_0001
PREPARACIÓN 7Z
4-(4-(4-CLOROBENCILOXI)-3-FLUOROFENILAMINO)-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000043_0002
PREPARACIÓN 7AA
6-NITRO-4-((S)-1-FENILETILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000043_0003
PREPARACIÓN 7AB
6-NITRO-4-((R)-1-FENILETILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000044_0001
PREPARACION 7AC
4-(1-BENCIL-1H-INDOL-5-ILAMINA)-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000044_0002
PREPARACION 7AD
4-(1-(3-CIANOBENCIL)-1H-INDOL-5-IL-AMINO)-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000044_0003
PREPARACIÓN 7AE
4-(1-(3-METOXIBENCIL)-1H-INDOL-5-IL-AMINO)-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000044_0004
PREPARACION 7AF
4-(1-(3-CLOROBENCIL)-1H-INDOL-5-IL-AMINO)-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000045_0001
PREPARACION 7AG
4-(INDOLIN-1-IL)-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000045_0002
PREPARACION 7AH
4-(6-CLOROINDOLIN-1-IL)-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000045_0003
PREPARACION 7AI
4-(6-FLUOROINDOLIN-1-IL)-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000045_0004
PREPARACIÓN 7AJ
4-(4-CLOROINDOLIN-1-IL)-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000046_0001
PREPARACION 7AK
4-(3,4-DIHIDROQUINOLIN-1(2H)-IL)-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000046_0002
PREPARACION 7AL
4-(6-METIL-3,4-DIHIDROQUINOLIN-1(2H)-IL)-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000046_0003
PREPARACION 7AM
6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)-4-(7-(TRIFLUOROMETIL)-3,4-DIHIDROQUINOLIN-1(2H)-IL)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
PREPARACIÓN 7AN
4-(6-(BENCILOXI)INDOLIN-1-IL)-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000047_0001
PREPARACIÓN 7AO
1-(3-CIANO-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-4-IL) INDOLIN-2-CARBOXILATO DE METILO
Figure imgf000047_0002
PREPARACIÓN 7AP
4-(2-(HIDROXIMETIL)INDOLIN-1-IL)-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000047_0003
PREPARACIÓN 7AQ
4-(6-(1H-PIRROL-1-IL)INDOLIN-1-IL)-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO PREPARACIÓN 7AR
6-NITRO-4-(OCTAHIDROINDOL-1-IL)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000048_0001
PREPARACIÓN 7AS
6-NITRO-4-(PIRIMIDIN-2-IL-AMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000048_0002
PREPARACIÓN 7AT
N-(2-(3-CIANO-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-4-IL-AMINO)PIRIMIDIN-5-IL)BENZAMIDA
Figure imgf000048_0003
PREPARACIÓN 7AU
N-(2-(3-CIANO-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-4-IL-AMINO)PIRIMIDIN-5-IL)-4-(DIMETILAMINO)BENZAMIDA
N-(2-(3-CIANO-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-4-IL-AMINO)PIRIMIDIN-5-IL)BENCENOSULFONAMIDA
Figure imgf000049_0001
PREPARACIÓN 7AW
N-(5-(3-CIANO-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-4-IL-AMINO)PIRIMIDIN-2-IL)BENZAMIDA
Figure imgf000049_0002
PREPARACIÓN 7AX
N-(5-(3-CIANO-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-4-IL-AMINO)PIRIMIDIN-2-IL)FURAN-2-CARBOXAMIDA
Figure imgf000049_0003
PREPARACIÓN 7AY
N-(5-(3-CIANO-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-4-IL-AMINO)PIRIMIDIN-2-IL)TIOFEN-2-CARBOXAMIDA
Figure imgf000049_0004
PREPARACIÓN 7AZ
N-(5-(3-CIANO-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-4-IL-AMINO)PIRIMIDIN-2 IL)CICLOHEXILCARBOXAMIDA
Figure imgf000050_0001
PREPARACION 7BD
6-NITRO-4-(PIRIDIN-3-IL-AMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000051_0001
PREPARACION 7BE
6-NITRO-4-(PIRIDIN-4-IL-AMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000051_0002
PREPARACION 7BF
4-(6-(BENCILOXI)PIRIDIN-3-IL-AMINO)-6-NITRO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000051_0003
PREPARACION 7BG
6-NITRO-4-(PIRAZIN-2-IL-AMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000051_0004
PREPARACION 7BH
4-(3-CLORO-4-FLUOROFENILAMINO)-7-FLUORO-6-NITROQUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000052_0001
PREPARACION 7BI
4-(3-CLORO-4-FLUOROFENILAMINO)-7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL-OXI)-6-NITROQUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000052_0002
El compuesto se obtuvo de acuerdo con el proceso de la Preparación 2 con 4-(3-cloro-4-fluorofenilaiTiino)-7-fluoro-6-nitroquinolin-3-carbonitrilo y 4-hidroxi- 1-metilpiperidina como materiales de partida.
Los compuestos de la Preparación 7bj a la Preparación 7by se prepararon de acuerdo con el proceso de la Preparación 7bi.
PREPARACIÓN 7BJ
4-(3-ETINILFENILAMINO)-7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL-OXI)-6-NITROQUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000052_0003
PREPARACIÓN 7BK
4-(4-BENCILOXI-3-CLOROFENILAMINO)-7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL-OXI)-6-NITROQUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000053_0001
PREPARACION 7BO
4-(4-(4-BROMOBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL-OXI)-6-NITROQUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000054_0001
PREPARACION 7BP
4-(4-(4-METILBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL-OXI)-6-NITROQUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000054_0002
PREPARACION 7BQ
4-(4-(4-METOXIBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL-OXI)-6-NITROQUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000054_0003
PREPARACION 7BR
4-(4-(4-CIANOBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL-OXI)-6-NITROQUINOUN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000054_0004
PREPARACION 7BS
4-(4-(4-ETILBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL-OXI)-6-NITROQUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000055_0001
PREPARACIÓN 7BT
4-(4-(4-ETOXIBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL-OXI)-6-NITROQUINOUN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000055_0002
PREPARACIÓN 7BU
4-(3-CLORO-4-FENOXIFENILAMINO)-7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL-OXI)-6-NITROQUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000055_0003
PREPARACIÓN 7BV
7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL-OXI)-6-NITRO-4-(PIRIDIN-2-IL-AMINO)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000055_0004
PREPARACIÓN 7BW
7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL-OXI)-6-NITRO-4-(PIRIDIN-3-IL-AMINO)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000056_0001
El compuesto se preparó de acuerdo con el proceso de la Preparación 2 y con 4-(3-cloro-4-fluorofenilaiTiino)-7-fluoro-6-mtroquinolin-3-carbomtrilo y 4-hidroxipiridina como materiales de partida.
Los compuestos de la Preparación 7ca a la Preparación 7cl se prepararon de acuerdo con el proceso de la Preparación 7bz.
PREPARACIÓN 7CA
4-(3-ETINILFENILAMINO)-6-NITRO-7-(PIRIDIN-4-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000057_0001
PREPARACIÓN 7CB
6-NITRO-4-(4-FENOXIFENILAMINO)-7-(PIRIDIN-4-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000057_0002
PREPARACIÓN 7CC
4-(4-(BENCILOXI)FENILAMINO)-6-NITRO-7-(PIRIDIN-4-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000057_0003
PREPARACIÓN 7CD
4-(4-(2-CLOROBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-6-NITRO-7-(PIRIDIN-4-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000057_0004
PREPARACIÓN 7CE
4-(4-(4-METILBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-6-NITRO-7-(PIRIDIN-4-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000058_0001
PREPARACIÓN 7CI
6-NITRO-7-(PIRIDIN-4-IL-OXI)-4-(PIRIMIDIN-2-IL-AMINO)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000059_0001
PREPARACIÓN 8A
6-AMINO-4-(3-CLORO-4-(PIRIDIN-2-IL-METOXI)FENILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOUN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000060_0001
A un matraz de una sola boca (500 ml) se le añadieron 4-(3-cloro-4-(piridin-2-il-metoxi)bencenamida)-6-nitro-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-3-carbonitrilo (5,950 g, 11,498 mmol) y SnCh2H2O (12,935 g). Al matraz se le añadió etanol anhidro (250 ml). La mezcla se agitó a la temperatura de reflujo a la temperatura de 85 °C. Después de 1,5 h, la reacción se terminó. La mezcla resultante se sometió a evaporación rotatoria a sequedad. A la mezcla resultante se le añadió agua (150 ml). La mezcla resultante se trató ultrasónicamente y se sometió a evaporación rotatoria a sequedad. El producto resultante se vertió en agua (300 ml). El pH de la mezcla se ajustó a 8 con una solución saturada de NaHCO3. La solución se extrajo tres veces con cloroformo (700 ml en total) y después se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo se combinaron y se lavaron con una solución saturada de NaCl (300 ml). La fase orgánica resultante se secó sobre MgSO4 anhidro durante media hora, se filtró y se sometió a evaporación rotatoria a sequedad. Los productos resultantes se combinaron y se purificaron por cromatografía en columna (cloroformo:metanol = 95:5) para dar un sólido de color amarillo (2,881 g). Rendimiento: 51,4 %.
Los compuestos de la Preparación 8b a la Preparación 8ck se prepararon de acuerdo con el proceso de la Preparación 8a.
PREPARACIÓN 8B
6-AMINO-4-(3-CLORO-4-FLUOROFENILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000060_0002
PREPARACIÓN 8C
6-AMINO-4-(3-ETINILFENILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000060_0003
PREPARACIÓN 8D
6-AMINO-4-(3-BROMOFENILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000061_0001
PREPARACIÓN 8E
6-AMINO-4-(1H-INDOL-5-IL-AMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000061_0002
PREPARACIÓN 8F
4-(4-(2-FLUOROBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-6-AMINO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000061_0003
PREPARACIÓN 8G
4-(4-(3-FLUOROBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-6-AMINO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000061_0004
PREPARACIÓN 8H
4-(4-(4-FLUOROBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-6-AMINO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000062_0001
PREPARACIÓN 8I
4-(4-(2-CLOROBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-6-AMINO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000062_0002
PREPARACIÓN 8J
4-(4-(3-CLOROBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-6-AMINO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000062_0003
PREPARACIÓN 8K
4-(4-(4-CLOROBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-6-AMINO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000063_0001
PREPARACION 8L
4-(4-(2-METILBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-6-AMINO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOUN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000063_0002
PREPARACION 8M
4-(4-(3-METILBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-6-AMINO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000063_0003
PREPARACION 8N
4-(4-(4-METILBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-6-AMINO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000064_0001
PREPARACION 8O
4-(4-(2-METOXIBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-6-AMINO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000064_0002
PREPARACION 8P
4-(4-(3-METOXIBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-6-AMINO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000064_0003
PREPARACION 8Q
4-(4-(4-METOXIBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-6-AMINO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000065_0001
PREPARACION 8R
4-(4-(2-CIANOBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-6-AMINO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000065_0002
PREPARACION 8S
4-(4-(3-CIANOBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-6-AMINO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000065_0003
PREPARACION 8T
4-(4-(4-CIANOBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-6-AMINO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
PREPARACIÓN 8U
4-(4-(4-TERC-BUTILBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-6-AMINO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000066_0001
PREPARACIÓN 8V
6-AMINO-4-(4-(BENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000066_0002
PREPARACIÓN 8X
4-(4-(2-CLOROBENCILOXI)-3-FLUOROFENILAMINO)-6-AMINO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000066_0003
PREPARACIÓN 8Y
4-(4-(3-CLOROBENCILOXI)-3-FLUOROFENILAMINO)-6-AMINO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000067_0001
PREPARACIÓN 8Z
4-(4-(4-CLOROBENCILOXI)-3-FLUOROFENILAMINO)-6-AMINO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000067_0002
PREPARACIÓN 8AA
6-AMINO-4-((S)-1-FENILETILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000067_0003
PREPARACIÓN 8AB
6-AMINO-4-((R)-1-FENILETILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000068_0001
PREPARACION 8AC
6-AMINO-4-(1-BENCIL-1H-INDOL-5-IL-AMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000068_0002
PREPARACIÓN 8AD
4-(1-(3-CIANOBENCIL)-1H-INDOL-5-IL-AMINO)-6-AMINO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000068_0003
PREPARACIÓN 8AE
4-(1-(3-METOXIBENCIL)-1H-INDOL-5-IL-AMINO)-6-AMINO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
PREPARACIÓN 8AF
4-(1-(3-CLOROBENCIL)-1H-INDOL-5-IL-AMINO)-6-AMINO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000069_0001
PREPARACIÓN 8AG
6-AMINO-4-(INDOLIN-1-IL)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000069_0002
PREPARACIÓN 8AH
6-AMINO-4-(6-CLOROINDOLIN-1-IL)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000069_0003
PREPARACIÓN 8AI
6-AMINO-4-(6-FLUOROINDOLIN-1-IL)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000070_0001
PREPARACIÓN 8AJ
6-AMINO-4-(4-CLOROINDOLIN-1-IL)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000070_0002
PREPARACIÓN 8AK
6-AMINO-4-(3,4-DIHIDROQUINOLIN-1(2H)-IL)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000070_0003
PREPARACIÓN 8AL
6-AMINO-4-(6-METIL-3,4-DIHIDROQUINOLIN-1(2H)-IL)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000070_0004
PREPARACIÓN 8AM
6-AMINO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)-4-(7-(TRFLUOROMETIL)-3,4-DIHIDROQUINOUN-1(2H)-IL)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000071_0001
PREPARACIÓN 8AN
6-AMINO-4-(6-(BENCILOXI)INDOLIN-1-IL)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000071_0002
PREPARACIÓN 8AO
1-(6-AMINO-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-4-IL)INDOLIN-2-CARBOXILATO DE METILO
Figure imgf000071_0003
PREPARACIÓN 8AP
6-AMINO-4-(2-(HIDROXIMETIL)INDOLIN-1-IL)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000072_0001
PREPARACIÓN 8AQ
4-(6-(1H-PIRROL-1-IL)INDOLIN-1-IL)-6-AMINO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000072_0002
PREPARACIÓN 8AR
6-AMINO-4-(OCTAHIDROINDOL-1-IL)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000072_0003
PREPARACIÓN 8AS
6-AMINO-4-(PIRIMIDIN-2-IL-AMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000072_0004
PREPARACIÓN 8AT
N-(2-(6-AMINO-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-4-IL-AMINO)PIRIMIDIN-5-IL)BENZAMIDA
Figure imgf000073_0001
PREPARACION 8AX
N-(5-(6-AMINO-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-4-IL-AMINO)PIRIMIDIN-2-IL)FURAN-2-
CARBOXAMIDA
Figure imgf000074_0001
6-AMINO-4-(PIRIDIN-2-IL-AMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000075_0001
PREPARACION 8BF
6-AMINO-4-(6-(BENCILOXI)PIRIDIN-3-IL-AMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000076_0001
PREPARACIÓN 8BG
6-AMINO-4-(PIRAZIN-2-IL-AMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000076_0002
PREPARACIÓN 8BH
6-AMINO-4-(3-CLORO-4-FLUOROFENILAMINO)-7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL-OXI)-QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000076_0003
PREPARACIÓN 8BI
6-AMINO-4-(3-ETINILFENILAMINO)-7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO PREPARACIÓN 8BJ
6-AMINO-4-(4-(BENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL-OXI)QUINOUN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000077_0001
PREPARACIÓN 8BK
4-(4-(2-CLOROBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-6-AMINO-7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000077_0002
PREPARACIÓN 8BL
4-(4-(3-CLOROBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-6-AMINO-7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000077_0003
PREPARACIÓN 8BM
4-(4-(4-CLOROBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-6-AMINO-7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000077_0004
PREPARACIÓN 8BN
4-(4-(4-BROMOBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-6-AMINO-7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000078_0001
PREPARACION 8BR
4-(4-(4-ETILBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-6-AMINO-7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000079_0001
PREPARACION 8BS
4-(4-(4-ETOXIBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-6-AMINO-7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL-OXI)QUINOUN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000079_0002
PREPARACION 8BT
6-AMINO-4-(3-CLORO-4-FENOXIFENILAMINO)-7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000079_0003
PREPARACION 8BU
6-AMINO-7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL-OXI)-4-(PIRIDIN-2-IL-AMINO)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000079_0004
PREPARACIÓN 8BV
6-AMINO-7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL-OXI)-4-(PIRIDIN-3-IL-AMINO)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000079_0005
PREPARACION 8BW
6-AMINO-7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL-OXI)-4-(PIRIDIN-4-IL-AMINO)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000080_0001
PREPARACIÓN 8BX
6-AMINO-4-(6-(BENCILOXI)PIRIDIN-3-IL-AMINO)-7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000080_0002
PREPARACIÓN 8BY
6-AMINO-4-(3-CLORO-4-FLUOROFENILAMINO)-7-(PIRIDIN-4-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000080_0003
PREPARACIÓN 8BZ
6-AMINO-4-(3-ETINILFENILAMINO)-7-(PIRIDIN-4-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000080_0004
PREPARACIÓN 8CA
6-AMINO-4-(4-FENOXIFENILAMINO)-7-(PIRIDIN-4-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000081_0001
4-(4-(3-CIANOBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-6-AMINO-7-(PIRIDIN-4-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000082_0001
PREPARACION 8CG
6-AMINO-4-(PIRIDIN-2-IL-AMINO)-7-(PIRIDIN-4-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000082_0002
PREPARACIÓN 8CH
6-AMINO-7-(PIRIDIN-4-IL-OXI)-4-(PIRIMIDIN-2-IL-AMINO)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000082_0003
PREPARACION 8CI
6-AMINO-4-(6-(BENCILOXI)PIRIDIN-3-IL-AMINO)-7-(PIRIDIN-4-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000082_0004
PREPARACION 8CJ
4-(6-(3-CLOROBENCILOXI)PIRIDIN-3-IL-AMINO)-6-AMINO-7-(PIRIDIN-4-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000083_0001
PREPARACION 8CK
6-AMINO-4-(6-FENOXIPIRIDIN-3-IL-AMINO)-7-(PIRIDIN-4-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000083_0002
PREPARACIÓN 9
4-BROMO-2-BUTENOATO DE (E)-TRIMETILSILILO
Figure imgf000083_0003
A un matraz de reacción de una sola boca (250 ml) se le añadieron ácido crotónico (10,750 g, 0,125 mol), éter etílico anhidro (125 ml) y trimetil clorosilano (19 ml, 0,150 mol). La mezcla se agitó durante 5 min. A la mezcla resultante se le añadió gota a gota piridina (12 ml, 0,150 mol) con agitación a la temperatura de 35 °C. Después de que terminara la adición, la mezcla se calentó a la temperatura de 38 °C y se agitó a reflujo durante 3 h. El sólido de color blanco se filtró al vacío. El éter etílico se evaporó a presión atmosférica. El producto resultante se destiló a presión reducida para recoger la fracción a 10 mmHg a la temperatura de 46 °C-48 °C para dar 2-butenoato de (E)-trimetilsililo en forma de un líquido incoloro (12,242 g). Rendimiento: 62,0 %.
A un matraz de reacción de una sola boca (250 ml) se le añadieron 2-butenoato de (E)-trimetilsililo (12,242 g, 77,481 mmol), NBS (16,550 g, 92,977 mmol), (PhCO2)2 (310 mg) y tetracloruro de carbono (100 ml). La mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 3,5 h. La mezcla resultante se enfrió en un baño de hielo-agua. La sustancia insoluble se filtró. El residuo se sometió a evaporación rotatoria y se concentró hasta que no goteó líquido. El concentrado se destiló a presión reducida para recoger la fracción a 9 mmHg a la temperatura de 100 °C-102 °C para dar el compuesto diana en forma de un líquido transparente incoloro.
PREPARACIÓN 10
4-BROMO-2-BUTENOATO DE (E/Z)-TRIMETILSILILO
El compuesto se preparó de acuerdo con el proceso de la Preparación 9 con ácido 2-butenoico como material de partida.
Los compuestos de las Preparaciones 11, 12 y 13 se prepararon de acuerdo con el proceso de preparación descrito en la patente china n.° CN 200610138377.9.
PREPARACIÓN 11
ÁCIDO 2-(1-(TERC-BUTOXICARBONIL)PIPERIDIN-4-ILIDENO)-ACÉTICO
Figure imgf000084_0001
PREPARACIÓN 12
ÁCIDO 2-(1-(2-METOXIETIL)-PIPERIDIN-4-ILIDENO)-ACÉTICO
Figure imgf000084_0002
PREPARACIÓN 13
ÁCIDO (E)-2-(1-(TERC-BUTOXICARBONIL)PIRROLIN-3-ILIDENO)ACÉTICO
EJEMPLO 1
(E)-4-BROMO-N-(4-(3-CLORO-4-(PIRIDIN-2-IL-METOXI)FENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-BUT-2-ENAMIDA
Figure imgf000084_0003
a) Después de que se soplara un matraz de reacción de una sola boca (100 ml) con argón durante 5 min, al matraz de reacción se le añadió 4-bromo-2-butenoato de (E)-trimetilsililo (1,363 g, 5,75 mmol). Se añadió DCM (tratado con tamices moleculares) (3 ml) en una atmósfera de argón. A la mezcla se le añadieron cloruro de oxalilo (0,55 ml, 6,325 mmol) y una gota de DMF (cromatográficamente pura) con agitación. Se produjeron muchas burbujas. Después de 1 min, las burbujas se redujeron. La mezcla resultante se agitó continuamente durante 2 h a la temperatura ambiente y después se sometió a evaporación rotatoria a sequedad.
b) Se disolvió 6-amino-4-(3-cloro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-7-(tetrahidro furan-3-il-oxi)quinolin-3-carbonitrilo (2,44 g, 5 mmol) en THF (redestilado) (36 ml) en una atmósfera de argón. La solución se enfrió en un baño de hielo-agua. Se añadió DIEA (1,73 ml, 10 mmol). La solución resultante se agitó durante 10 min. El producto sometido a evaporación rotatoria de a) se disolvió en THF (redestilado) (14 ml). La solución resultante se añadió gota a gota a la solución de reacción. La mezcla se agitó en un baño de hielo-agua durante una noche. La mezcla resultante se sometió a evaporación rotatoria a sequedad. Se añadieron acetato de etilo (200 ml) y solución saturada de Na2CO3 (150 ml). La solución se agitó durante 10 min a la temperatura ambiente. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo (100 ml). Las capas de acetato de etilo se combinaron. La fase orgánica se lavó con agua (200 ml) y solución saturada de NaCl (200 ml), se secó sobre MgSO4 durante media hora, se filtró y se sometió a evaporación rotatoria a sequedad. La sustancia resultante se purificó con cromatografía en columna (eluyente: cloroformo:metanol = 9:1) para dar un sólido de color amarillo (2,381 g). Rendimiento: 75,0 %.
MS (M+1): 634.
H1 RMN (CDCla): 82,222-2,270 (m, 1H); 2,346-2,476 (m, 1H); 3,431-3,458 (m, 1H); 3,925-3,955 (m, 1H); 4,012-4,247 (m, 4H); 5,158 (a, 1H); 5,281 (d, 2H, J = 4,8); 6,114-6,422 (m, 2H); 6,905-7,198 (m, 3H); 7,535 (a, 1H); 7,648 (d, 1H, J = 6,6); 7,765 (t, 1H, J = 6,8); 8,154 (d, 1H, J = 76,9); 8,485 (s, 1H); 8,596 (d, 2H, J = 3,8); 9,109 (d, 1H, J = 42,4).
EJEMPLO 2
(E)-N-(4-(3-CLORO-4-(PIRIDIN-2-IL-METOXI)FENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA
Figure imgf000085_0001
Se disolvió (E)-4-bromo-N-(4-(3-doro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3 -il-oxi)quinolin-6-il)-2-butenamida (2,35 g, 3,704 mmol) en DMF (cromatográficamente pura) (40 ml). La solución se enfrió en un baño de hielo-agua en una atmósfera de argón. A la solución se le añadió NaI (278 mg, 1,852 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min. A la mezcla se le añadieron clorhidrato de dimetilamina (604 mg, 7,408 mmol), carbonato potásico (2,556 g, 18,519 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (59 mg, 0,185 mmol). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Después de que terminara la reacción, la solución de reacción se vertió en una solución saturada de NaHCO3 (400 ml) para precipitar un sólido de color amarillo. El sólido se extrajo tres veces con acetato de etilo (550 ml en total). Las capas de acetato de etilo se combinaron. La fase orgánica se lavó con agua (300 ml) y solución saturada de NaCl (300 ml), sucesivamente. La fase orgánica resultante se secó sobre MgSO4 anhidro durante media hora, se filtró y se sometió a evaporación rotatoria a sequedad. La sustancia resultante se purificó con cromatografía en columna (eluyente: cloroformo:metanol = 9:1) para dar un sólido de color amarillo (1,375 g). Rendimiento: 62,0 %.
MS (M+1): 599.
H1 RMN (DMSO-da, CHaOH^): 82,167-2,219 (m, 1H); 2,354-2,452 (m, 1H); 2,782 (s, 6H); 3,794 (dd, 1H, J1 = 8,0; J2 = 14,0); 3,949-4,074 (m, 5H); 5,258 (a, 1H); 5,546 (s, 2H); 6,795-6,914 (m, 2H); 7,387 (d, 1H, J = 8,8); 7,551 (s, 1H); 7,674 (s, 1H); 7,845 (t, 1H, J = 6,4); 8,000 (d, 1H, J = 7,8); 8,406 (t, 1H, J = 7,6); 8,851 (d, 1H, J = 5,2); 9,043 (s, 1H); 9,231 (s, 1H).
EJEMPLO 3
CLORHIDRATO DE (E)-N-(4-(3-CLORO-4-(PIRIDIN-2-IL-METOXI)FENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA
Figure imgf000085_0002
Se disolvió (E)-N-(4-(3-cloro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetilamino)-2-butenamida en metanol redestilado (10 ml). A la solución resultante se le añadió gota a gota una solución de HCl en éter etílico (5 ml, 1,8 N) con agitación. La mezcla resultante se agitó durante 10 min y se sometió a evaporación rotatoria a sequedad. La sustancia resultante se recristalizó con una solución mixta de metanol anhidro y ácido clorhídrico (2 N) para dar un cristal de (E)-N-(4-(3-cloro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetilamino)-2-butenamida en forma de clorhidrato (1,163 g).
MS (M+1): 599.
Los compuestos de los Ejemplos 4-21 se prepararon de acuerdo con el proceso para preparar el compuesto del Ejemplo 2.
EJEMPLO 4
(E)-N-(4-(3-CLORO-4-FLUOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 510
Figure imgf000086_0001
EJEMPLO 5
(E)-N-(3-CIANO-4-(3-ETINILFENILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA
Figure imgf000086_0002
MS (M+1): 482
El compuesto se preparó en forma de clorhidrato de acuerdo con el proceso del Ejemplo 3 para determinar H1 RMN (DMSO-da): 82,173-2,218 (m, 1H); 2,405-2,468 (m, 1H); 2,746 (s, 3H); 2,755 (s, 3H); 3,774-3,831 (m, 1H); 3,956­ 4,103 (m, 5H); 4,315 (s, 1H); 5,270 (a, 1H); 6,826-6,968 (m, 2H); 7,500 (s, 3H); 7,559 (s, 1H); 7,768 (s, 1H); 9,074 (s, 1H); 9,219 (s, 1H); 10,037 (s, 1H); 11,340 (a, 2H).
EJEMPLO 6
(E)-N-(4-(4-(BENCILOXI)FENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOUN-6-IL)-4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 564
Figure imgf000086_0003
EJEMPLO 7
(E)-N-(4-(3-BROMOFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA
Figure imgf000087_0001
MS (M+1): 536
El compuesto se preparó en forma de clorhidrato de acuerdo con el proceso del Ejemplo 3 para determinar H1 RMN (DMSO-da): 82,157-2,216 (m, 1H); 2,385-2,456 (m, 1H); 2,741 (s, 3H); 2,753 (s, 3H); 3,803 (dd, 1H, Ji = 8,0, J2 = 13,6); 3,939-4,103 (m, 5H); 5,266 (a, 1H); 6,826-6,968 (m, 2H); 7,431-7,466 (m, 2H); 7,587-7,608 (m, 1H); 7,718 (s, 1H); 7,786 (s, 1H); 9,110 (s, 1H); 9,222 (s, 1H); 10,052 (s, 1H); 11,345 (a, 2H).
EJEMPLO 8
(E)-N-(4-(4-(2-FLUOROBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA
Figure imgf000087_0002
MS (M+1): 616
El compuesto se preparó en forma de clorhidrato de acuerdo con el proceso del Ejemplo 3 para determinar H1 RMN (DMSO-d6): 82,148-2,211 (m, 1H); 2,380-2,452 (m, 1H); 2,744 (s, 3H); 2,755 (s, 3H); 3,803 (dd, 1H, J1 = 8,0, J2 = 13,6); 3,943-4,098 (m, 5H); 5,256 (a, 1H); 5,310 (s, 2H); 6,816-6,971 (m, 2H); 7,258-7,321 (m, 2H); 7,417-7,473 (m, 3H); 7,607-7,652 (m, 2H); 7,750 (s, 1H); 9,082 (s, 1H); 9,203 (s, 1H); 10,056 (s, 1H); 11,312 (a, 2H).
EJEMPLO 9
(E)-N-(4-(4-(3-FLUOROBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA
Figure imgf000088_0001
MS (M+1): 616
El compuesto se preparó en forma de clorhidrato de acuerdo con el proceso del Ejemplo 3 para determinar H1 RMN (CDCla, CHaOH-d4): 82,168-2,202 (m, 1H); 2,425-2,482 (m, 1H); 2,747 (s, 3H); 2,750 (s, 3H); 3,798-3,835 (m, 1H); 3,960-4,121 (m, 5H); 5,250 (a, 1H); 5,325 (s, 2H); 6,834-6,967 (m, 2H); 7,174-7,219 (m, 1H); 7,311-7,361 (m, 2H); 7,461 (c, 2H, J = 7,2); 7,674 (s, 1H); 7,822 (s, 1H); 9,090 (s, 1H); 9,212 (s, 1H); 10,085 (s, 1H); 11,387 (s, 1H); 11,441 (s, 1H).
EJEMPLO 10
(E)-N-(4-(4-(2-CLOROBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA
Figure imgf000088_0002
MS (M+1): 632
El compuesto se preparó en forma de clorhidrato de acuerdo con el proceso del Ejemplo 3 para determinar H1 RMN (DMSO-d6): 82,148-2,213 (m, 1H); 2,399-2,452 (m, 1H); 2,746 (s, 3H); 2,757 (s, 3H); 3,804 (dd, 1H, J1 = 8,0, J2 = 13,6); 3,955-4,097 (m, 5H); 5,262 (a, 1H); 5,327 (s, 2H); 6,816-6,968 (m, 2H); 7,394-7,465 (m, 3H); 7,545-7,568 (m, 1H); 7,664-7,686 (m, 2H); 7,741 (s, 1H); 9,078 (s, 1H); 9,205 (s, 1H); 10,054 (s, 1H); 11,316 (a, 2H).
EJEMPLO 11
(E)-N-(4-(4-(3-CLOROBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA
Figure imgf000088_0003
MS (M+1): 632
El compuesto se preparó en forma de clorhidrato de acuerdo con el proceso del Ejemplo 3 para determinar H1 RMN (DMSO-da): 82,150-2,211 (m, 1H); 2,385-2,454 (m, 1H); 2,743 (s, 3H); 2,751 (s, 3H); 3,801 (dd, 1H, Ji = 8,0, J2 = 13,2); 3,954-4,097 (m, 5H); 5,249 (a, 1H); 5,314 (s, 2H); 6,824-6,977 (m, 2H); 7,347 (d, 1H, J = 8,8); 7,426-7,473 (m, 4H); 7,568 (s, 1H); 7,668 (d, 1H, J = 2,4); 7,790 (s, 1H); 9,080 (s, 1H); 9,203 (s, 1H); 10,066 (s, 1H); 11,334 (s, 1H); 11,413 (a, 1H).
EJEMPLO 12
(E)-N-(4-(4-(BENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA
Figure imgf000089_0001
MS (M+1): 598
El compuesto se preparó en forma de clorhidrato de acuerdo con el proceso del Ejemplo 3 para determinar H1 RMN (DMSO-d6): 82,152-2,214 (m, 1H); 2,382-5,452 (m, 1H); 2,741 (s, 3H); 2,752 (s, 3H); 3,801 (dd, 1H, J1 = 7,6, J2 = 13,6); 3,936-4,091 (m, 5H); 5,254 (a, 1H); 5,282 (s, 2H); 6,818-6,975 (m, 2H); 7,345-7,379 (m, 2H); 7,408-7,446 (m, 3H); 7,495-7,513 (m, 2H); 7,642 (d, 1H, J = 2,4); 7,778 (s, 1H); 9,055 (s, 1H); 9,195 (s, 1H); 10,028 (s, 1H); 11,292 (s, 1H); 11,418 (a, 1H).
EJEMPLO 13
(E)-N-(4-(4-(2-CIANOBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA
Figure imgf000089_0002
MS (M+1): 623
El compuesto se preparó en forma de clorhidrato de acuerdo con el proceso del Ejemplo 3 para determinar H1 RMN (DMSO-d6): 82,150-2,211 (m, 1H); 2,374-2,443 (m, 1H); 2,749 (s, 3H); 2,759 (s, 3H); 3,805 (dd, 1H, J1 = 7,6, J2 = 13,2); 3,938-4,089 (m, 5H); 5,271 (a, 1H); 5,420 (s, 2H); 6,802-6,955 (m, 2H); 7,433 (s, 2H); 7,601-7,678 (m, 3H); 7,790 (s, 1H); 7,800 (s, 1H); 7,953 (d, 1H, J = 8,0); 9,024 (s, 1H); 9,178 (s, 1H); 9,987 (s, 1H); 11,166 (a, 2H).
EJEMPLO 14
(E)-N-(4-(4-(4-TERC-BUTILBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA
Figure imgf000090_0001
MS (M+1): 654
El compuesto se preparó en forma de clorhidrato de acuerdo con el proceso del Ejemplo 3 para determinar H1 RMN (DMSO-da): 81,268 (s, 9H); 2,121-2,181 (m, 1H), 2,353-2,422 (m, 1H); 2,713 (s, 3H); 2,724 (s, 3H); 3,771 (dd, 1H, Ji = 8,0, J2 = 13,6); 3,913-4,067 (m, 5H); 5,198 (s, 2H); 5,271 (a, 1H); 6,787-6,938 (m, 2H); 7,327-7,432 (s, 6H); 7,619 (d, 1H, J = 2,8); 7,725 (s, 1H); 9,057 (s, 1H); 9,175 (s, 1H); 10,036 (s, 1H); 11,309 (a, 2H).
EJEMPLO 15
(E)-N-(4-(4-(3-CIANOBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA
Figure imgf000090_0002
MS (M+1): 623
El compuesto se preparó en forma de clorhidrato de acuerdo con el proceso del Ejemplo 3 para determinar H1 RMN (DMSO-d6): 82,150-2,197 (m, 1H); 2,380-2,451 (m, 1H); 2,748 (s, 3H); 2,758 (s, 3H); 3,803 (dd, 1H, J1 = 8,0, J2 = 13,6); 3,957-4,098 (m, 5H); 5,259 (a, 1H); 5,365 (s, 2H); 6,821-6,968 (m, 2H); 7,360 (d, 1H, J = 8,8); 7,440 (d, 1H, J = 8,8); 7,641-7,673 (m, 2H); 7,744 (a, 1H); 7,840 (s, 1H); 7,859 (s, 1H); 7,939 (s, 1H); 9,070 (s, 1H); 9,201 (s, 1H); 10,062 (s, 1H); 11,317 (a, 2H).
EJEMPLO 16
(E)-N-(4-(4-(4-CLOROBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA
MS (M+1): 632
El compuesto se preparó en forma de clorhidrato de acuerdo con el proceso del Ejemplo 3 para determinar H1 RMN (DMSO-da): 82,147-2,209 (m, 1H); 2,381-2,452 (m, 1H); 2,742 (s, 3H); 2,753 (s, 3H); 3,801 (dd, 1H, Ji = 8,0, J2 = 13,6); 3,942-4,096 (m, 5H); 5,253 (a, 1H); 5,290 (s, 2H); 6,818-6,972 (m, 2H); 7,345 (d, 1H, J = 8,8); 7,429 (dd, 1H, J1 = 2,4, J2 = 8,8); 7,512 (dd, 1H, J1 = 8,4, J2 = 14,8); 7,655 (d, 1H, J = 2,4); 7,763 (s, 1H); 9,074 (s, 1H); 9,198 (s, 1H); 10,059 (s, 1H); 11,305 (s, 1H); 11,360 (a, 1H).
EJEMPLO 17
(E)-N-(4-(4-(2-METILBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOUN-6-IL)-4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA
Figure imgf000091_0001
MS (M+1): 612
El compuesto se preparó en forma de clorhidrato de acuerdo con el proceso del Ejemplo 3 para determinar H1 RMN (DMSO-d6): 82,164-2,195 (m, 1H); 2,368 (s, 3H); 2,403-2,454 (m, 1H); 2,744 (s, 6H); 3,774-3,809 (m, 1H); 3,955­ 4,097 (m, 5H); 5,260 (s, 3H); 6,824-6,975 (m, 2H); 7,236-7,283 (m, 3H); 7,413-7,498 (m, 3H); 7,651 (s, 1H); 7,780 (s, 1H); 9,082 (s, 1H); 9,208 (s, 1H); 10,069 (s, 1H); 11,348 (a, 2H).
EJEMPLO 18
(E)-N-(4-(4-(3-METILBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 612
Figure imgf000091_0002
EJEMPLO 19
(E)-N-(4-(4-(4-METILBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA
Figure imgf000092_0001
MS (M+1): 612
El compuesto se preparó en forma de clorhidrato de acuerdo con el proceso del Ejemplo 3 para determinar H1 RMN (DMSO-da): 82,148-2,194 (m, 1H); 2,325 (s, 3H); 2,396-2,448 (m, 1H); 2,743 (s, 3H); 2,754 (s, 3H); 3,801 (dd, 1H, Ji = 8,0, J2 = 13,6); 3,953-4,094 (m, 5H); 5,221 (s, 2H); 5,256 (a, 1H); 6,815-6,968 (m, 2H); 7,220 (s, 1H); 7,239 (s, 1H); 7,331-7,423 (m, 4H); 7,632 (d, 1H, J = 2,4); 7,739 (s, 1H); 9,059 (s, 1H); 9,190 (s, 1H); 10,049 (s, 1H); 11,259 (a, 1H); 11,335 (a, 1H).
EJEMPLO 20
(E)-N-(3-CIANO-4-((R)-1-FENILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOUN-6-IL)-4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 486
Figure imgf000092_0002
EJEMPLO 21
(E)-N-(4-(3-CLORO-4-(PIRIDIN-2-IL-METOXI)FENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 599
Figure imgf000092_0003
EJEMPLO 22
N-(4-(3-CLORO-4-(PIRIDIN-2-IL-METOXI)FENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)ACRILAMIDA
Figure imgf000093_0001
A un matraz de reacción se le añadieron 6-amino-4-(3-cloro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-iloxi)quinolin-3-carbonitrilo (100 mg, 0,205 mmol), piridina (0,3 ml), DMAP (20 mg) y THF (10 ml). La mezcla se enfrió a la temperatura de 0 °C. A la mezcla se le añadió cloruro de acriloílo (20 mg, 0,22 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 30 min a la temperatura de 0 °C. Después, la mezcla se calentó a la temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. Después de que terminara la reacción, la mezcla resultante se filtró y el filtrado se sometió a evaporación rotatoria a sequedad para dar un sólido. El sólido se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó una vez con carbonato sódico saturado, una vez con una solución de ácido acético (al 10%) y una vez con solución salina saturada, sucesivamente. La solución resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se sometió a evaporación rotatoria a sequedad para dar un producto en bruto. El producto se purificó con cromatografía de capa fina.
MS (M+1): 542.
Los compuestos de los Ejemplos 23-28 se prepararon de acuerdo con el proceso del Ejemplo 22.
EJEMPLO 23
(E)-N-(4-(3-CLORO-4-(PIRIDIN-2-IL-METOXI)FENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 556
Figure imgf000093_0002
EJEMPLO 24
N-(4-(3-CLORO-4-(PIRIDIN-2-IL-METOXI)FENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-3-METILBUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 570
Figure imgf000093_0003
EJEMPLO 25
N-(4-(3-CLORO-4-(PIRIDIN-2-IL-METOXI)FENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)PROPIOLAMIDA MS (M+1): 540
Figure imgf000094_0001
EJEMPLO 26
N-(4-(3-CLORO-4-(PIRIDIN-2-IL-METOXI)FENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)PROPIOLAMIDA MS (M+1): 544
Figure imgf000094_0002
EJEMPLO 27
N-(4-(3-CLORO-4-(PIRIDIN-2-IL-METOXI)FENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)ACETAMIDA
Figure imgf000094_0003
MS (M+1): 530
H1 RMN (DMSO-da): 82,181 (a, 4H), 82,326-2,393 (m, 1H); 3,805 (dd, 1H, Ji = 7,2, J2 = 12,8); 3,955 (dd, 1H, J1 = 7,6, J2 = 14,4); 4,017-4,058 (m, 2H); 5,279 (a, 1H); 5,319 (s, 2H); 7,303 (s, 1H); 7,375-7,444 (m, 2H); 7,521 (s, 1H); 7,593 (d, 1H, J = 8,4); 7,893 (t, 1H, J = 8,0); 8,617 (s, 1H); 8,752 (s, 1H); 8,967 (s, 1H); 9,442 (s, 1H).
EJEMPLO 28
N-(4-(3-CLORO-4-(PIRIDIN-2-IL-METOXI)FENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)BENZAMIDA
Figure imgf000095_0001
MS (M+1): 592
H1 RMN (DMSO-da): 82,087-2,132 (m, 1H); 2,287-2,376 (m, 1H); 3,769-3,820 (m, 1H); 3,859-3,948 (m, 2H); 4,019 (dd, 1H, Ji = 4,4; J2 = 10,0); 5,298 (s, 2H); 5,348 (a, 1H); 7,234-7,267 (m, 2H); 7,360-7,390 (m, 1H); 7,438 (s, 1H); 7,449 (s, 1H); 7,556-7,650 (m, 4H); 7,877 (t, 1H, J = 8,0); 7,889 (d, 2H, J = 7,2); 8,324 (s, 1H); 8,527 (s, 1H); 8,603 (d, 1H, J = 4,4); 8,821 (s, 1H); 9,757 (s, 1H); 9,808 (s, 1H).
EJEMPLO 29
4-(2-(4-(3-CLORO-4-(PIRIDIN-2-IL-METOXI)FENILAMINO) -3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL-AMINO)-2-OXOETILIDENO)PIPERIDIN-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILO
Figure imgf000095_0002
A un matraz de reacción de una sola boca (100 ml) se le añadieron ácido 2-(1-(terc-butiloxicarbonil)piperidin-4-ilideno)acético (1 g) y THF anhidro (20 ml). La mezcla se agitó para disolverla y se enfrió a la temperatura de -5 °C. A la mezcla se le añadieron cloroformiato de isobutilo (0,6 ml) y N-metilmorfina (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 20 min. Se disolvió 6-amino-4-(3-cloro-4-(piridin-2-il-metoxi) fenilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-3-carbonitrilo (2 g, 4,1 mmol) en piridina anhidra (20 ml). La solución resultante se añadió al matraz de reacción en un baño de hielo-agua. Después de que terminara la reacción, el disolvente se sometió a evaporación rotatoria a sequedad. Al residuo se le añadieron cloroformo y agua. La solución se sometió a separación. La capa de cloroformo se lavó una vez con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se sometió a evaporación rotatoria a sequedad para dar un producto en bruto. El producto se recristalizó con etanol.
MS (M+1): 711.
EJEMPLO 30
N-(4-(3-CLORO-4-(PIRIDIN-2-IL-METOXI)FENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA
Figure imgf000096_0001
El producto del Ejemplo 29 (100 mg) se disolvió en una solución al 20% de TFA/DCM (20 ml). La solución se agitó durante 2 h a la temperatura ambiente. Después, el disolvente se sometió a evaporación rotatoria a sequedad. El residuo se disolvió en cloroformo. La fase orgánica se lavó una vez con carbonato sódico saturado y una vez con una solución de salmuera, sucesivamente. La sustancia resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Después, el disolvente se sometió a evaporación rotatoria a sequedad para dar el compuesto diana.
MS (M+1): 611.
El compuesto se preparó en forma de clorhidrato de acuerdo con el proceso del Ejemplo 3 para determinar H1 RMN (DMSO-da): 82,168-2,209 (m, 1H); 82,408-2,451 (m, 1H); 2,576 (s a, 2H); 3,133 (s a, 2H); 3,211 (s, 2H); 3,259 (s, 2H); 3,805-3,830 (m, 1H); 3,939-4,114 (m, 5H); 5,258 (a, 1H); 5,497 (s, 2H); 6,374 (s, 1H); 7,401 (d, 2H, J = 8,4); 7,401 (d, 1H, J = 8,4); 7,464 (d, 1H, J = 8,4); 7,678 (a, 1H); 7,705 (s, 1H); 7,783-7,852 (m, 2H); 8,173-8,214 (m, 1H); 8,785 (s, 1H); 9,090 (s, 1H); 9,213 (s, 1H); 9,468 (a, 1H); 9,710 (s, 1H); 11,342 (a, 2H).
EJEMPLO 31
N-(4-(3-CLORO-4-(PIRIDIN-2-IL-METOXI)FENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(1-METILPIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA
Figure imgf000096_0002
A un matraz de reacción de una sola boca (50 ml) se le añadió el producto del Ejemplo 30 (20 mg). El producto se disolvió en acetonitrilo (10 ml). A la solución resultante se le añadieron polvos de carbonato potásico anhidro (20 mg) y yoduro de metilo (5 mg). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente. Después de que terminara la reacción, la sustancia resultante se filtró. El filtrado se sometió a evaporación rotatoria a sequedad para dar un producto en bruto. El producto en bruto se purificó con cromatografía de capa fina (disolvente de desarrollo: cloroformo:metanol = 92:8).
MS (M+1): 625.
Los compuestos de los Ejemplos 32-37 se prepararon de acuerdo con el proceso del Ejemplo 31.
EJEMPLO 32
N-(4-(3-CLORO-4-(PIRIDIN-2-IL-METOXI)FENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(1-ETILPIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 639
EJEMPLO 36
N-(4-(3-CLORO-4-(PIRIDIN-2-IL-METOXI)FENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOUN-6-IL)-2-(1-ISOPROPILPIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 653
Figure imgf000098_0001
EJEMPLO 37
N-(4-(3-CLORO-4-(PIRIDIN-2-IL-METOXI)FENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOUN-6-IL)-2-(1-(2-HIDROXIETIL)PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 655
Figure imgf000098_0002
EJEMPLO 38
(E/Z)-N-(4-(3-CLORO-4-(PIRIDIN-2-IL-METOXI)FENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIRROLIDIN-3-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 597
Figure imgf000098_0003
De acuerdo con el proceso de los Ejemplos 29 y 30, el compuesto diana se preparó reemplazando ácido 2-(1-(fercbutoxicarbonil)piperidin-4-ilideno)acético por ácido (E/Z)-2-(1-(ferc-butoxicarboml)pirroNn-3-iNdeno)acético.
EJEMPLO 39
N1-(4-(3-CLORO-4-(PIRIDIN-2-IL-METOXI)FENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOUN-6-IL)-N4-(2-(2-(DIMETILAMINO)ETOXI)ETIL)FUMARAMIDA
Figure imgf000099_0001
A un matraz de reacción de una sola boca (50 ml) se le añadieron 6-amino-4-(3-cloro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-3-carbonitrilo (20 mg, 0,041 mmol), ácido maleico (4 mg), piridina (0,1 ml) y THF (5 ml), La mezcla se agitó a la temperatura ambiente. Después de que terminara la reacción, el disolvente se sometió a evaporación rotatoria a sequedad. El residuo se purificó con cromatografía de capa fina (disolvente de desarrollo: cloroformo:metanol:ácido acético = 450:50:2). El producto puro resultante se disolvió en THF anhidro. A la solución resultante se le añadió aminoetoxietanol. La mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se disolvió DCC (8 mg) en THF anhidro (5 ml). La solución resultante se añadió gota a gota al matraz de reacción con agitación continua. Después de que terminara la reacción, el disolvente se sometió a evaporación rotatoria a sequedad para dar un producto en bruto. El producto en bruto se disolvió en piridina (5 ml). A la solución resultante se le añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (7 mg). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente. Después de que terminara la reacción, el disolvente se sometió a evaporación rotatoria a sequedad. El producto en bruto resultante se disolvió en cloroformo. La fase orgánica se lavó una vez con carbonato sódico saturado, una vez con HCl (1 N) y una vez con solución salina saturada, sucesivamente. La sustancia resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se sometió a evaporación rotatoria a sequedad para dar un producto. El producto resultante anterior se disolvió en piridina (10 ml). A la solución se le añadió dimetilamina. La mezcla final se agitó a la temperatura ambiente. Después de que terminara la reacción, el disolvente se sometió a evaporación rotatoria a sequedad. La sustancia resultante se purificó con cromatografía de capa fina, (disolvente de desarrollo: cloroformo:metanol = 9:1) para dar el compuesto diana.
MS (M+1): 700.
EJEMPLO 40
N-(4-(3-CLORO-4-(PIRIDIN-2-IL-METOXI)FENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(1-(2-(2-(2-HIDROXIETOXI)ETILAMINO)ACETIL)PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA
Figure imgf000099_0002
A un matraz de reacción de una sola boca (50 ml) se le añadieron N-(4-(3-cloro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida (20 mg, 0,041 mmol) y THF anhidro (10 ml). La solución se enfrió en un baño de hielo. A la solución se le añadieron cloruro de cloroacetilo (4,5 mg) y trietilamina anhidra (0,02 ml). La mezcla resultante se agitó continuamente. Después de que terminara la reacción, el disolvente se sometió a evaporación rotatoria a sequedad. El residuo se disolvió en cloroformo. La solución se lavó tres veces con agua y una vez con solución salina saturada. La solución resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se sometió a evaporación rotatoria a sequedad. El producto en bruto resultante anterior se disolvió en acetonitrilo (10 ml). A la solución se le añadieron aminoetoxietanol (4 mg) y trietilamina (0,2 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente. Después de que terminara la reacción, el disolvente se sometió a evaporación rotatoria a sequedad. La sustancia resultante se purificó con cromatografía de capa fina (disolvente de desarrollo: cloroformo:metanol = 9:1.
MS (M+1): 756.
EJEMPLO 41
N-(4-(3-CLORO-4-(PIRIDIN-2-IL-METOXI)FENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(1-(METILSULFONIL)PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA
Figure imgf000100_0001
De acuerdo con el proceso del Ejemplo 22, el compuesto se preparó reemplazando cloruro de acriloílo por cloruro de metilsulfonilo.
MS (M+1): 689.
Los compuestos de los Ejemplos 42-132 se prepararon de acuerdo con los procesos de los Ejemplos 29 y 30.
EJEMPLO 42
N-(4-(3-CLORO-4-FLUOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA
Figure imgf000100_0002
MS (M+1): 522
El compuesto se preparó en forma de clorhidrato de acuerdo con el proceso del Ejemplo 3 para determinar H1 RMN (DMSO-da): 82,143-2,214 (m, 1H); 82,372-2,443 (m, 1H); 2,561 (s a, 2H); 3,123 (s a, 2H); 3,169-3,240 (m, 4H); 3,803 (dd, 1H, J-i = 8,0, J2 = 13,6); 3,927-4,099 (m, 5H); 5,258 (a, 1H); 6,357 (s, 1H); 7,507 (a, 1H); 7,567 (t, 1H, J = 9,0); 7,744-7,794 (m, 2H); 9,069 (s, 1H); 9,170 (s, 1H); 9,409 (a, 2H); 9,651 (s, 1H); 11,248 (s, 1H).
EJEMPLO 43
N-(3-CIANO-4-(3-ETINILFENILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 494
EJEMPLO 44
N-(4-(3-BROMOFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 548
Figure imgf000101_0001
EJEMPLO 45
N-(4-(4-(2-FLUOROBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 628
Figure imgf000101_0002
EJEMPLO 46
N-(4-(4-(3-FLUOROBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 628
Figure imgf000101_0003
EJEMPLO 47
N-(4-(4-(4-FLUOROBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 628
Figure imgf000102_0001
EJEMPLO 48
N-(4-(4-(2-CLOROBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 644
Figure imgf000102_0002
EJEMPLO 49
N-(4-(4-(3-CLOROBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 644
Figure imgf000102_0003
EJEMPLO 50
N-(4-(4-(4-CLOROBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 644
Figure imgf000102_0004
EJEMPLO 51
N-(4-(4-(2-METILBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 624
Figure imgf000103_0001
EJEMPLO 52
N-(4-(4-(3-METILBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 624
Figure imgf000103_0002
EJEMPLO 53
N-(4-(4-(4-METILBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 624
Figure imgf000103_0003
EJEMPLO 54
N-(4-(4-(2-METOXIBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 640
Figure imgf000104_0001
EJEMPLO 55
N-(4-(4-(3-METOXIBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 640
Figure imgf000104_0002
EJEMPLO 56
N-(4-(4-(4-METOXIBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 640
Figure imgf000104_0003
EJEMPLO 57
N-(4-(4-(2-CIANOBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 635
Figure imgf000104_0004
EJEMPLO 58
N-(4-(4-(3-CIANOBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 635
Figure imgf000105_0001
EJEMPLO 59
N-(4-(4-(4-CIANOBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 635
Figure imgf000105_0002
EJEMPLO 60
N-(4-(4-(4-TERC-BUTILBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 666
Figure imgf000105_0003
EJEMPLO 61
N-(4-(4-(BENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 610
Figure imgf000106_0001
EJEMPLO 62
N-(4-(1H-INDOL-5-IL-AMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 509
Figure imgf000106_0002
EJEMPLO 63
N-(4-(4-(2-CLOROBENCILOXI)-3-FLUOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 628
Figure imgf000106_0003
EJEMPLO 64
N-(4-(4-(3-CLOROBENCILOXI)-3-FLUOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 628
Figure imgf000106_0004
EJEMPLO 65
N-(4-(4-(4-CLOROBENCILOXI)-3-FLUOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 628
Figure imgf000107_0001
EJEMPLO 66
N-(3-CIANO-4-((S)-1-FENILETILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOUN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 498
Figure imgf000107_0002
EJEMPLO 67
N-(3-CIANO-4-((R)-1-FENILETILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOUN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 498
Figure imgf000107_0003
EJEMPLO 68
N-(4-(1-BENCIL-1H-INDOL-5-IL-AMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 599
EJEMPLO 69
N-(4-(1-(3-CIANOBENCIL)-1H-INDOL-5-IL-AMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOUN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 624
Figure imgf000108_0001
EJEMPLO 70
N-(4-(1-(3-METOXIBENCIL)-1H-INDOL-5-IL-AMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOUN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 629
Figure imgf000108_0002
EJEMPLO 71
N-(4-(1-(3-CLOROBENCIL)-1H-INDOL-5-IL-AMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 633
Figure imgf000108_0003
EJEMPLO 72
N-(3-CIANO-4-(INDOUN-1-IL)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOUN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 496
Figure imgf000109_0001
EJEMPLO 73
N-(4-(6-CLOROINDOUN-1-IL)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOUN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 530
Figure imgf000109_0002
EJEMPLO 74
N-(3-CIANO-4-(6-FLUOROINDOUN-1-IL)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOUN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 514
Figure imgf000109_0003
EJEMPLO 75
N-(4-(4-CLOROINDOUN-1-IL)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOUN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 530
Figure imgf000110_0001
EJEMPLO 76
N-(3-CIANO-4-(3,4-DIHIDROQUINOLIN-1(2H)-IL)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 510
Figure imgf000110_0002
EJEMPLO 77
N-(3-CIANO-4-(6-METIL-3,4-DIHIDROQUINOLIN-1(2H)-IL)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 524
Figure imgf000110_0003
EJEMPLO 78
N-(3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)-4-(7-(TRIFLUOROMETIL)-3,4-DIHIDROQUINOLIN-1(2H)-IL)-QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 578
Figure imgf000110_0004
EJEMPLO 79
N-(4-(6-(BENCILOXI)INDOLIN-1-IL)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 602
Figure imgf000111_0001
EJEMPLO 80
1-(3-CIANO-6-(2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-4-IL)-INDOLIN-2-CARBOXILATO DE METILO MS (M+1): 554
Figure imgf000111_0002
EJEMPLO 81
N-(3-CIANO-4-(2-(HIDROXIMETIL)INDOUN-1-IL)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOUN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 526
Figure imgf000111_0003
EJEMPLO 82
N-(4-(6-(1HH-PIRROL-1-IL)INDOLIN-1-IL)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 561
Figure imgf000112_0001
EJEMPLO 83
N-(3-CIANO-4-(OCTAHIDROINDOL-1-IL)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOUN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 502
Figure imgf000112_0002
EJEMPLO 84
N-(3-CIANO-4-(PIRIMIDIN-2-IL-AMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 472
Figure imgf000112_0003
EJEMPLO 85
N-(2-(3-CIANO-6-(2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-4-IL-AMINO)PIRIMIDIN-5-IL) BENZAMIDA MS (M+1): 591
Figure imgf000112_0004
EJEMPLO 86
N-(2-(3-CIANO-6-(2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-4-IL AMINO)PIRIMIDIN-5-IL)-4-(DIMETILAMINO)BENZAMIDA MS (M+1): 634
Figure imgf000113_0001
EJEMPLO 87
N-(3-CIANO-4-(5-(FENILSULFONAMIDO)PIRIMIDIN-2-IL-AMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 627
Figure imgf000113_0002
EJEMPLO 88
N-(5-(3-CIANO-6-(2-(PIPERIDIN-4-IUDENO)ACETAMIDO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOUN-4-IL-AMINO)PIRIMIDIN-2-IL) BENZAMIDA MS (M+1): 591
Figure imgf000113_0003
EJEMPLO 89
N-(5-(3-CIANO-6-(2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOUN-4-IL-AMINO)PIRIMIDIN-2-IL) FURAN-2-CARBOXAMIDA MS (M+1): 581
Figure imgf000113_0004
EJEMPLO 90
N-(5-(3-CIANO-6-(2-(PIPERIDIN-4-IUDENO)ACETAMIDO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOUN-4-IL-AMINO)PIRIMIDIN-2-IL) TIOFEN-2-CARBOXAMIDA MS (M+1): 597
Figure imgf000114_0001
EJEMPLO 91
N-(5-(3-CIANO-6-(2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-4-IL-AMINO)PIRIMIDIN-2-IL) CICLOHEXILCARBOXAMIDA MS (M+1): 597
Figure imgf000114_0002
EJEMPLO 92
5-(3-CIANO-6-(2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-4-IL-AMINO)-N-(4-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-2-CARBOXAMIDA MS (M+1): 621
Figure imgf000114_0003
EJEMPLO 93
N-(3-CIANO-4-(PIRIDIN-2-IL-AMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 471
Figure imgf000114_0004
EJEMPLO 94
6-(3-CIANO-6-(2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-4-IL-AMINO)-N-(4-METOXIFENIL)NICOTINAMIDA MS (M+1): 620
Figure imgf000115_0001
EJEMPLO 95
N-(3-CIANO-4-(PIRIDIN-3-IL-AMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 471
Figure imgf000115_0002
EJEMPLO 96
N-(3-CIANO-4-(PIRIDIN-4-IL-AMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 471
Figure imgf000115_0003
EJEMPLO 97
N-(4-(6-(BENCILOXI)PIRIDIN-3-IL-AMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 577
Figure imgf000115_0004
EJEMPLO 98
N-(3-CIANO-4-(PIRAZIN-2-IL-AMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 472
Figure imgf000116_0001
EJEMPLO 99
N-(4-(3-CLORO-4-FLUOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 549
Figure imgf000116_0002
EJEMPLO 100
N-(3-CIANO-4-(3-ETINILFENILAMINO)-7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL-OXI)QUINOUN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 521
Figure imgf000116_0003
EJEMPLO 101
N-(4-(4-(BENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL-OXI)QUINOUN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 637
Figure imgf000117_0001
EJEMPLO 102
N-(4-(4-(2-CLOROBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL-OXI)QUINOUN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 671
Figure imgf000117_0002
EJEMPLO 103
N-(4-(4-(3-CLOROBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 671
Figure imgf000117_0003
EJEMPLO 104
N-(4-(4-(4-CLOROBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL-OXI)QUINOUN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 671
Figure imgf000117_0004
EJEMPLO 105
N-(4-(4-(4-BROMOBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 715
Figure imgf000118_0001
EJEMPLO 106
N-(4-(4-(4-METILBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL-OXI)QUINOUN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 651
Figure imgf000118_0002
EJEMPLO 107
N-(4-(4-(4-METOXIBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 667
Figure imgf000118_0003
EJEMPLO 108
N-(4-(4-(4-CIANOBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL-OXI)QUINOUN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 662
Figure imgf000118_0004
EJEMPLO 109
N-(4-(4-(4-ETILBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 665
Figure imgf000119_0001
EJEMPLO 110
N-(4-(4-(4-ETOXIBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL-OXI)QUINOUN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 681
Figure imgf000119_0002
EJEMPLO 111
N-(4-(3-CLORO-4-FENOXIFENILAMINO)-3-CIANO-7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 623
Figure imgf000119_0003
EJEMPLO 112
N-(3-CIANO-7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL-OXI)-4-(PIRIDIN-2-IL-AMINO)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 498
Figure imgf000119_0004
EJEMPLO 113
N-(3-CIANO-7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL-OXI)-4-(PIRIDIN-3-IL-AMINO)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 498
Figure imgf000120_0001
EJEMPLO 114
N-(3-CIANO-7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL-OXI)-4-(PIRIDIN-4-IL-AMINO)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 498
Figure imgf000120_0002
EJEMPLO 115
N-(4-(6-(BENCILOXI)PIRIDIN-3-IL-AMINO)-3-CIANO-7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL-OXI)QUINOUN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 604
Figure imgf000120_0003
EJEMPLO 116
N-(4-(3-CLORO-4-FLUOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(PIRIDIN-4-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 529
Figure imgf000120_0004
EJEMPLO 117
N-(3-CIANO-4-(3-ETINILFENILAMINO)-7-(PIRIDIN-4-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4 ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 501
Figure imgf000121_0001
EJEMPLO 118
N-(3-CIANO-4-(4-FENOXIFENILAMINO)-7-(PIRIDIN-4-IL-OXI)QUINOUN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 569
Figure imgf000121_0002
EJEMPLO 119
N-(4-(4-(BENCILOXI)FENILAMINO)-3-CIANO-7-(PIRIDIN-4-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 583
Figure imgf000121_0003
EJEMPLO 120
N-(4-(4-(2-CLOROBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(PIRIDIN-4-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 651
Figure imgf000121_0004
EJEMPLO 121
N-(4-(4-(4-METILBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(PIRIDIN-4-IL-OXI)QUINOUN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 631
Figure imgf000122_0001
EJEMPLO 122
N-(4-(4-(4-METOXIBENCILOXI)FENILAMINO)-3-CIANO-7-(PIRIDIN-4-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 613
Figure imgf000122_0002
EJEMPLO 123:
N-(4-(4-(3-CIANOBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(PIRIDIN-4-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 642
Figure imgf000122_0003
EJEMPLO 124
N-(3-CIANO-4-(PIRIDIN-2-IL-AMINO)-7-(PIRIDIN-4-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 478
Figure imgf000122_0004
EJEMPLO 125
N-(3-CIANO-7-(PIRIDIN-4-IL-OXI)-4-(PIRIMIDIN-2-IL-AMINO)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 479
Figure imgf000123_0001
EJEMPLO 126
N-(4-(6-(BENCILOXI)PIRIDIN-3-IL-AMINO)-3-CIANO-7-(PIRIDIN-4-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 584
Figure imgf000123_0002
EJEMPLO 127
N-(4-(6-(3-CLOROBENCILOXI)PIRIDIN-3-IL-AMINO)-3-CIANO-7-(PIRIDIN-4-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 618
Figure imgf000123_0003
EJEMPLO 128
N-(3-CIANO-4-(6-(FENOXIPIRIDIN-3-IL-AMINO)-7-(PIRIDIN-4-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 570
Figure imgf000123_0004
EJEMPLO 129
N-(4-(3-CLORO-4-(PIRIDIN-2-IL-METOXI)FENILAMINO)-3-CIANO-7-(PIRIDIN-4-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIPERIDIN-4-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 611
Figure imgf000124_0001
EJEMPLO 130
(E/Z)-N-(3-CIANO-4-(6-(FENOXIPIRIDIN-3-IL-AMINO)-7-(PIRIDIN-4-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIRROLIDIN-3-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 556
Figure imgf000124_0002
EJEMPLO 131
(E/Z)-N-(3-CIANO-7-(I-METILPIPERIDIN-4-IL-OXI)-4-(6-(FENOXIPIRIDIN-3-IL-AMINO)QUINOUN-6-IL)-2-(PIRROLIDIN-3-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 576
Figure imgf000124_0003
EJEMPLO 132
(E/Z)-N-(3-CIANO-4-(6-(FENOXIPIRIDIN-3-IL-AMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-2-(PIRROLIDIN-3-ILIDENO)ACETAMIDA MS (M+1): 549
Figure imgf000124_0004
Los compuestos de los Ejemplos 138-206 se prepararon de acuerdo con el proceso del Ejemplo 2.
EJEMPLO 138
(S,E)-N-(4-(3-CLORO-4-(PIRIDIN-2-IL-METOXI)FENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA
Figure imgf000125_0001
MS (M+1): 599
El compuesto se preparó en forma de clorhidrato de acuerdo con el proceso del Ejemplo 3 para determinar la rotación específica (condiciones de medición: 20 °C, lámpara de sodio, luz D, 589 nm): 51,4°
EJEMPLO 139
4-(3-CLORO-4-(PIRIDIN-2-IL-METOXI)FENILAMINO)-6-(PIPERIDIN-1-IL)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO
Figure imgf000125_0002
A un matraz de reacción de una sola boca (50 ml) se le añadieron 6-amino-4-(3-cloro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-3-carbonitrilo (20 mg, 0,041 mmol), polvo de carbonato potásico anhidro (10 mg) y cloroformo (5 ml). Al matraz se le añadió 1,5-dibromopentano (10 mg). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente. Después de que terminara la reacción, la mezcla se filtró. El filtrado se sometió a evaporación rotatoria a sequedad. El residuo se purificó con cromatografía de capa fina (disolvente de desarrollo: cloroformo:metanol = 9:1) para dar un producto puro.
MS (M+1): 556.
Los compuestos de los Ejemplos 135-137 se prepararon de acuerdo con el proceso descrito en la patente china n.° ZL 03815201.0.
EJEMPLO 135
4-(3-CLORO-4-(PIRIDIN-2-IL-METOXI)FENILAMINO)-6-(2-METOXIETOXI)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO MS (M+1): 547
Figure imgf000125_0003
EJEMPLO 136
4-(3-CLORO-4-(PIRIDIN-2-IL-METOXI)FENILAMINO)-6-(2-(2-METOXIETOXI)ETOXI)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO MS (M+1): 591
Figure imgf000126_0001
EJEMPLO 137
4-(3-CLORO-4-(PIRIDIN-2-IL-METOXI)FENILAMINO)-6-(2-MORFOUNOETOXI)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-3-CARBONITRILO MS (M+1): 602
Figure imgf000126_0002
Los compuestos de los Ejemplos 138-206 se prepararon de acuerdo con el proceso del Ejemplo 2.
EJEMPLO 138
(S,E)-N-(4-(3-CLORO-4-(PIRIDIN-2-IL-METOXI)FENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA
Figure imgf000126_0003
MS (M+1): 599
El compuesto se preparó en forma de clorhidrato de acuerdo con el proceso del Ejemplo 3 para determinar la rotación específica (condiciones de medición: 20 °C, lámpara de sodio, luz D, 589 nm): 51,4°
EJEMPLO 139
(R,E)-N-(4-(3-CLORO-4-(PIRIDIN-2-IL-METOXI)FENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 599
Figure imgf000127_0001
EJEMPLO 140
(S,E)-N-(3-CIANO-4-(3-ETINILFENILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA
Figure imgf000127_0002
MS (M+1): 482
El compuesto se preparó en forma de clorhidrato de acuerdo con el proceso del Ejemplo 3 para determinar H1 RMN (DMSO-da): 82,144-2,232 (m, 1H); 2,375-2,469 (m, 1H); 2,741 (s, 3H); 2,756 (s, 3H); 3,765-3,837 (dd, 1H, Ji = 10,8; J2 = 16,0); 3,930-4,109 (m, 5H); 4,327 (s, 1H); 5,246 (a, 1H); 6,839-6,997 (m, 2H); 7,508-7,511 (m, 3H); 7,576 (s, 1H); 7,848 (s, 1H); 9,080 (s, 1H); 9,226 (s, 1H); 10,081 (s, 1H); 11,356 (a, 1H); 11,505 (a, 1H).
Rotación específica (condiciones de medición: 20 °C, lámpara de sodio, luz D, 589 nm): 10,3°
EJEMPLO 141
(R,E)-N-(3-CIANO-4-(3-ETINILFENILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 482
Figure imgf000127_0003
EJEMPLO 142
(S,E)-N-(4-(3-CLORO-4-FLUOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA
Figure imgf000128_0001
MS (M+1): 510
El compuesto se preparó en forma de clorhidrato de acuerdo con el proceso del Ejemplo 3 para determinar la rotación específica (condiciones de medición: 20 °C, lámpara de sodio, luz D, 589 nm): 21,2°
EJEMPLO 143
(S,E)-N-(3-CIANO-4-(3-ETINILFENILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 510
Figure imgf000128_0002
EJEMPLO 144
(S,E)-N-(3-CIANO-4-(3-ETINILFENILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(PIPERIDIN-1-IL)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 522
Figure imgf000128_0003
EJEMPLO 145
(S,E)-N-(3-CIANO-4-(3-ETINILFENILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOUN-6-IL)-4-(MORFOUN-4-IL)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 524
Figure imgf000129_0001
EJEMPLO 146
(S,E)-N-(3-CIANO-4-(3-ETINILFENILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-( TERC-BUTILAIMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 510
Figure imgf000129_0002
EJEMPLO 147
(S,E)-N-(3-CIANO-4-(3-ETINILFENILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(BENCILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 544
Figure imgf000129_0003
EJEMPLO 148
(S,E)-N-(3-CIANO-4-(3-ETINILFENILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(6-HIDROXIHEXILAIMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 552
Figure imgf000130_0001
EJEMPLO 149
(S,E)-N-(3-CIANO-4-(3-ETINILFENILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOUN-6-IL)-4-(N-METILBENCILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 558
Figure imgf000130_0002
EJEMPLO 150
(S,E)-N-(4-(3-CLORO-4-(PIRIDIN-2-IL-METOXI)FENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 627
Figure imgf000130_0003
EJEMPLO 151
(S,E)-N-(4-(3-CLORO-4-(PIRIDIN-2-IL-METOXI)FENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(PIPERIDIN-1-IL)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 639
EJEMPLO 152
(S,E)-N-(4-(3-CLORO-4-(PIRIDIN-2-IL-METOXI)FENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(MORFOLIN-4-IL)- BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 641
Figure imgf000131_0001
(S,E)-N-(4-(4-(BENCILOXI)FENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 564
Figure imgf000132_0001
EJEMPLO 156
(S,E)-N-(4-(3-BROMOFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOUN-6-IL)-4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 536
Figure imgf000132_0002
EJEMPLO 157
(S,E)-N-(4-(4-(2-FLUOROBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 616
Figure imgf000132_0003
EJEMPLO 158
(S,E)-N-(4-(4-(3-FLUOROBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 616
Figure imgf000133_0001
EJEMPLO 159
(S,E)-N-(4-(4-(2-CLOROBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 632
Figure imgf000133_0002
EJEMPLO 160
(S,E)-N-(4-(4-(3-CLOROBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 632
Figure imgf000133_0003
EJEMPLO 161
(S,E)-N-(4-(4-(BENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOUN-6-IL)-4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 598
Figure imgf000134_0001
EJEMPLO 162
(S,E)-N-(4-(4-(2-CIANOBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 623
Figure imgf000134_0002
EJEMPLO 163
(S,E)-N-(4-(4-(4-TERC-BUTILBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 654
Figure imgf000134_0003
EJEMPLO 164
(S,E)-N-(4-(4-(3-CIANOBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 623
EJEMPLO 165
(S,E)-N-(4-(4-(4-CLOROBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 632
Figure imgf000135_0001
EJEMPLO 166
(S,E)-N-(4-(4-(2-METILBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 612
Figure imgf000135_0002
EJEMPLO 167
(S,E)-N-(4-(4-(4-METILBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 612
Figure imgf000135_0003
EJEMPLO 168
(S,E)-N-(4-(3-CLORO-4-FLUOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 538
Figure imgf000136_0001
EJEMPLO 169
(S,E)-N-(4-(3-CLORO-4-FLUOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(PIPERIDIN-1-IL)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 550
Figure imgf000136_0002
EJEMPLO 170
(S,E)-N-(4-(3-CLORO-4-FLUOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(MORFOLIN-4-IL)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 552
Figure imgf000136_0003
EJEMPLO 171
(S,E)-N-(4-(4-(3-FLUOROBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 644
Figure imgf000136_0004
EJEMPLO 172
(S,E)-N-(4-(4-(3-FLUOROBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(PIPERIDIN-1-IL)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 656
Figure imgf000137_0001
EJEMPLO 173
(S,E)-N-(4-(4-(3-FLUOROBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(MORFOLIN-4-IL)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 658
Figure imgf000137_0002
EJEMPLO 174
(E)-N-(4-(3-CLORO-4-FLUOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(PIRIDIN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA
Figure imgf000137_0003
MS (M+1): 517.
El compuesto se preparó en forma de clorhidrato de acuerdo con el proceso del Ejemplo 3 para determinar H1 RMN (DMSO-da): 82,732 (s, 3H); 2,744 (s, 3H); 3,945 (t, 2H, J1 = 6,0); 3,955-4,097 (m, 5H); 6,784-6,989 (m, 2H); 7,544­ 7,621 (m, 3H); 7,781-7,853 (m, 2H); 8,029 (dd, 1H, J1 = 1,6, J2 = 8,8); 8,695 (d, 1H, J = 4,8); 8,773 (d, 1H, J = 2,8); 9,079 (s, 1H); 9,346 (s, 1H); 10,739 (s, 1H); 11,428 (a, 1H).
EJEMPLO 175
(E/Z)-N-(4-(3-CLORO-4-(PIRIDIN-2-IL-METOXI)FENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 600
Figure imgf000138_0001
EJEMPLO 176
(E/Z)-N-(4-(3-CLORO-4-FLUOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 510
Figure imgf000138_0002
EJEMPLO 177
(E/Z)-N-(3-CIANO-4-(3-ETINILFENILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 482
Figure imgf000138_0003
EJEMPLO 178
(E/Z)-N-(4-(4-(BENCILOXI)FENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 564
Figure imgf000139_0001
EJEMPLO 179
(E/Z)-N-(4-(3-BROMOFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOUN-6-IL)-4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 536
Figure imgf000139_0002
EJEMPLO 180
(E/Z)-N-(4-(4-(3-FLUOROBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIMETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 616
Figure imgf000139_0003
EJEMPLO 181
(S,E/Z)-N-(3-CIANO-4-(3-ETINILFENILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 510
Figure imgf000140_0001
EJEMPLO 182
(S,E/Z)-N-(3-CIANO-4-(3-ETINILFENILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(PIPERIDIN-1-IL)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 522
Figure imgf000140_0002
EJEMPLO 183
(S,E/Z)-N-(3-CIANO-4-(3-ETINILFENILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(MORFOLIN-4-IL)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 524
Figure imgf000140_0003
EJEMPLO 184
(S,E/Z)-N-(4-(3-CLORO-4-(PIRIDIN-2-IL-METOXI)FENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 627
Figure imgf000141_0001
EJEMPLO 185
(S,E/Z)-N-(4-(3-CLORO-4-(PIRIDIN-2-IL-METOXI)FENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(PIPERIDIN-1-IL)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 639
Figure imgf000141_0002
EJEMPLO 186
(S,E/Z)-N-(4-(3-CLORO-4-(PIRIDIN-2-IL-METOXI)FENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(MORFOLIN-4-IL)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 641
Figure imgf000141_0003
EJEMPLO 187
(S,E/Z)-N-(4-(3-CLORO-4-(PIRIDIN-2-IL-METOXI)FENILAMINO)-3-CIANO-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(2-METOXIETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 629
EJEMPLO 188
(S,E)-N-(3-CIANO-4-(3-ETINILFENILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOUN-6-IL)-4-(DIETANOLAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 542
Figure imgf000142_0001
EJEMPLO 189
(S,E)-N-(3-CIANO-4-(3-ETINILFENILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOUN-6-IL)-4-(N-METILMETOXIETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 526
Figure imgf000142_0002
EJEMPLO 190
(S,E)-N-(3-CIANO-4-(3-ETINILFENILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOUN-6-IL)-4-(N-METILETANOLAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 512
Figure imgf000142_0003
EJEMPLO 191
(S,E)-N-(3-CIANO-4-(3-ETINILFENILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOUN-6-IL)-4-(DIMETOXIETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 570
Figure imgf000142_0004
EJEMPLO 192
(S,E)-N-(3-CIANO-4-(3-CLORO-4-FUJORO-FENILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOUN-6-IL)-4-(DIETANOLAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 570
Figure imgf000143_0001
EJEMPLO 193
(S,E)-N-(3-CIANO-4-(3-CLORO-4-FUJORO-FENILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOUN-6-IL)-4-(N-METILMETOXIETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 554
Figure imgf000143_0002
EJEMPLO 194
(S,E)-N-(3-CIANO-4-(3-CLORO-4-FUJORO-FENILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOUN-6-IL)-4-(N-METILETANOLAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 540
Figure imgf000143_0003
EJEMPLO 195
(S,E)-N-(3-CIANO-4-(3-CLORO-4-FUJORO-FENILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOUN-6-IL)-4-(DIMETOXIETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 598
Figure imgf000143_0004
EJEMPLO 196
(S,E)-N-(3-CIANO-4-(4-(3-FLUOROBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIETANOLAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 676
Figure imgf000144_0001
EJEMPLO 197
(S,E)-N-(3-CIANO-4-(4-(3-FLUOROBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(N-METILMETOXIETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 660
Figure imgf000144_0002
EJEMPLO 198
(S,E)-N-(3-CIANO-4-(4-(3-FLUOROBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(N-METILETANOLAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 646
Figure imgf000144_0003
EJEMPLO 199
(S,E)-N-(3-CIANO-4-(4-(3-FLUOROBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIMETOXIETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 704
Figure imgf000144_0004
EJEMPLO 200
(S,E)-N-(3-CIANO-4-(3-CLORO-4-(PIRIDIN-2-IL-METOXI)FENILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIETANOLAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 589
Figure imgf000145_0001
EJEMPLO 201
(S,E)-N-(3-CIANO-4-(3-CLORO-4-(PIRIDIN-2-IL-METOXI)FENILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(N-METILMETOXIETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 643
Figure imgf000145_0002
EJEMPLO 202
(S,E)-N-(3-CIANO-4-(3-CLORO-4-(PIRIDIN-2-IL-METOXI)FENILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(N-METILETANOLAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 639
Figure imgf000145_0003
EJEMPLO 203
(S,E)-N-(3-CIANO-4-(3-CLORO-4-(PIRIDIN-2-IL-METOXI)FENILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(DIMETOXIETILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 687
Figure imgf000145_0004
EJEMPLO 204
(S,E)-N-(3-CIANO-4-(3-CLORO-4-(PIRIDIN-2-IL-METOXI)FENILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(6-HIDROXIHEXILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 671
Figure imgf000146_0001
EJEMPLO 205
(S,E)-N-(3-CIANO-4-(3-CLORO-4-FUJORO-FENILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOUN-6-IL)-4-(6-HIDROXIHEXILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 582
Figure imgf000146_0002
EJEMPLO 206
(S,E)-N-(3-CIANO-4-(4-(3-FLUOROBENCILOXI)-3-CLOROFENILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOLIN-6-IL)-4-(6-HIDROXIHEXILAMINO)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 688
Figure imgf000146_0003
EJEMPLO 207
(S,E)-N-(3-CIANO-4-(3-ETINILFENILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOUN-6-IL)-4-(N-METIL-6-AMINO-1-HEXANOLIL)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 566
Figure imgf000146_0004
Se disolvió (S,E)-N-(3-ciano-4-(3-etinilfenilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(6-amino-1-hexanolil)-but-2-enamida (552 mg, 0,001 mol) en DMF (15 ml). La solución se agitó homogéneamente. A la solución se le añadieron yoduro de metilo (156 mg (1,1 mmol), carbonato potásico anhidro (276 mg, 2 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (11 mg, 0,03 mmol). La mezcla resultante se agitó en la oscuridad a la temperatura ambiente. Después de 48 h, la reacción se detuvo. La solución de reacción se añadió a bicarbonato sódico saturado (150 ml). La mezcla se extrajo una vez con acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica se conservó. A la fase orgánica se le añadió sulfato de magnesio anhidro durante media hora. Después de media hora, el agente secante se retiró. La fase orgánica se concentró al vacío para dar un sólido de color amarillo. El sólido se purificó con cromatografía en columna (eluyente: cloroformo:metanol = 9:1) para dar un sólido de color amarillo (342 mg). Rendimiento: 60,5 %.
Los compuestos de los Ejemplos 208-210 se prepararon de acuerdo con el proceso del Ejemplo 207.
EJEMPLO 208
(S,E)-N-(3-CIANO-4-(3-CLORO-4-FUJORO-FENILAMINO)-7-(TETRAHIDROFURAN-3-IL-OXI)QUINOUN-6-IL)-4-(N-METIL-6-AMINO-1-HEXANOLIL)-BUT-2-ENAMIDA MS (M+1): 596
Figure imgf000147_0001
Las abreviaturas usadas en los siguientes Ejemplos Biológicos son como se indica a continuación: EGFR-TK: fosforilasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico intracelular; A431 (estirpe celular de cáncer de glándula epitelial humana); A549: estirpe celular de cáncer de pulmón humano; LoVo: estirpe celular de cáncer intestinal humano; NCI-H460: estirpe celular de cáncer de pulmón de células grandes humano; NCI-N87: estirpe celular de cáncer gástrico humano; Sk-Br-3: estirpe celular de cáncer de mama humano; SW620: estirpe celular de cáncer colorrectal humano; BT-474: estirpe celular de cáncer de mama humano; CCRF-CEM/T: célula de leucemia linfocítica aguda humana resistente a paclitaxel; Fadu: estirpe celular de cáncer de cabeza y cuello; BxPC-3: estirpe celular de cáncer pancreático humano; AsPC-1: estirpe celular de cáncer pancreático humano; SK-OV-3: estirpe celular de cáncer ovárico humano; NCI-H358: estirpe celular de cáncer de pulmón no microcítico humano; NCI-H1650: estirpe celular de cáncer de pulmón no microcítico humano; MDA-MB-453: estirpe celular de cáncer de mama humano; PGT: poli(ácido glutámico) tirosina; PBS: tampón de fosfato, pH 7,4; ATP: trifosadenina; TKB: tampón de reacción de tirosina cinasa; SDS: dodecilsulfato sódico; PBST: PBS que contiene Tween 20 al 0,05%; BSA: albúmina sérica bovina; HRP: peroxidasa de rábano picante; TMB: 3,3',5,5'-tetrametil bencidina; DTT: ditiotreitol; ddH2O: agua doblemente destilada; MTT: tetrazol; DMEM: Medio de Eagle modificado por Dulbecco; F12: Mezcla de Nutrientes F-12 (Ham); EDTA: ácido etilendiamina tetraacético; RPMI-1640: Medio RPMI-1640; FBS: suero fetal bovino; SRB: sulforodamina; Tris: trihidroxi metil amino metano; EMEM: Medio esencial mínimo con sales de Earle; NEAA: aminoácido no esencial; 5A de McCoy: Medio 5A de McCoy; HEPEs: ácidos hidroxietilpiperazina etanosulfónicos; DMSO: dimetilsulfóxido.
EJEMPLO BIOLÓGICO 1
Ensayo de inhibición del crecimiento de células A431 (Ensayo MTT)
I. Materiales de ensayo
1. Estirpes celulares: A431 (estirpes celulares de adenocarcinoma epitelial humano);
2. MTT; compuestos antitumorales; DMSO
II. Reactivos y materiales consumibles
Medio de cultivo: DMEM al 45%, F12 al 45%+FBS al 10%;
Pancreatina (se formuló una solución al 0,25% (p/v) con PBS, se añadieron 0,53 mM de EDTA a la formulación); PBS;
placa de cultivo de 96 pocillos
III. Proceso de ensayo
1. Se recogió una placa (10 cm) de células en fase de crecimiento logarítmico cultivada normalmente;
2. La solución de cultivo se succionó. La placa se lavó con 5 ml de PBS 1-2 veces;
3. El PBS se succionó y se añadieron 2 ml de pancreatina al 0,25% para infiltrar las células durante 1 min; 4. La pancreatina se succionó y la placa de cultivo se puso en un incubador. Se realizó la digestión durante aproximadamente 15 min a 37 °C;
5. Se añadieron 4 ml de solución de cultivo completa a la placa de cultivo para detener la digestión. Las células se limpiaron cuidadosamente con una micropipeta (1 ml) para dar una suspensión de células uniforme. La suspensión se implantó en una placa de cultivo celular de 96 pocillos con 2500 células/100 pl por pocillo. La placa de cultivo se incubó durante una noche en CO2 al 5% a 37 °C. El día 2, a cada pocillo se le añadieron 100 pl de solución de cultivo que comprendía el compuesto, y se incubó adicionalmente durante 68 h en una atmósfera de CO2 al 5% a 37 °C.
6. La solución de cultivo se succionó;
7. A cada pocillo se le añadieron 100 pl de solución de cultivo sin suero que contenía 0,5 mg/ml de MTT, y se incubó durante 4 h;
8. La solución de cultivo se succionó cuidadosamente;
9. A cada pocillo se le añadieron 100 pl de DMSO y se vibró para que se disolviera;
10. Los valores de DO se determinaron a 490 nM.
IV. Resultados y tratamientos
1. Cálculo de la relación de inhibición relativa
La relación de inhibición de un compuesto en el crecimiento celular = (PC-n)/(PC-NC)*100% en donde:
PC: Valor de DO de las células después del crecimiento normal en pocillos de control sin compuesto;
n: valor de DO de las células después del crecimiento en pocillos de ensayo con compuesto;
NC: valor de referencia de DO de pocillos blanco sin compuesto ni células;
IC50: concentración de compuesto cuando la relación de inhibición era del 50 %. Los valores de IC50 se ajustaron con Origin7.5.
^
Figure imgf000148_0001
continuación
Figure imgf000149_0001
T l 2: A ivi inhi i i n l r imi n I l n m l E m l r l l A4 1
Figure imgf000149_0002
EJEMPLO BIOLOGICO 2
Ensayo de inhibición del crecimiento de células BT-474 (Ensayo SRB)
I. Materiales de ensayo
1. Estirpes celulares: BT-474 (estirpes celulares de tumor de mama humano);
2. SRB: disponible en Sigmaaldrich, número de artículo: S9012, número de lote: 047K3751. SRB se conservó a la temperatura ambiente. Se formuló 0,4% (p/v) de solución de trabajo con 1% de ácido acético glacial. La solución se conservó a la temperatura de 4 °C; compuestos antitumorales; DMSO.
II. Reactivos y materiales consumibles
Medio de cultivo (EMEM al 90% FBS al 10% 0,1 mM de NEAA, conservado a 4 °C);
Pancreatina (se formuló una solución al 0,25% (p/v) con PBS, se añadieron 0,53 mM de EDTA a la formulación); PBS;
FBS (suero bovino fetal);
Tris;
Ácido acético glacial;
placa de cultivo de 96 pocillos
III. Proceso de ensayo
1. Se recogió una placa (10 cm) de células en fase de crecimiento logarítmico cultivada normalmente. La solución de cultivo se succionó. La placa se lavó con 5 ml de PBS 1-2 veces;
2. El PBS se succionó y se añadieron 1,5 ml de pancreatina al 0,25% para infiltrar las células durante 30 s; 3. La pancreatina se succionó. La placa de cultivo se puso en un incubador. Se realizó la digestión durante aproximadamente 5 min a 37 °C;
4. Se añadieron 3 ml de solución de cultivo completa a la placa de cultivo para detener la digestión. Las células se limpiaron cuidadosamente con una micropipeta (1 ml) para dar una suspensión de células uniforme;
5. La suspensión celular se sometió a recuento. La suspensión se diluyó a 1*105/ml. La suspensión resultante se desarrolló de manera uniforme en una placa. La placa se incubó en una atmósfera de CO2 al 5% a 37 °C durante una noche. El día 2, se añadieron 80 pl de medio de cultivo completo a cada pocillo y después se añadieron 20 pl de solución de cultivo que comprendía un compuesto. La mezcla se incubó durante 70 h en una atmósfera de CO2 al 5% a 37 °C.
6. La solución de cultivo se succionó. A cada pocillo se le añadieron 100 ul de células fijadas con TCA que se diluyeron al 10%. La placa se mantuvo en el frigorífico durante 1 h a 4 °C.
7. Se succionó el líquido estacionario de TCA. Cada pocillo se lavó cinco veces con 150 pl de ddH2O;
8. Después de que se limpiara el líquido estacionario, la placa se secó al aire a la temperatura ambiente;
9. A cada pocillo se le añadieron 60 pl de solución de tinción de SRB. El pocillo se tiñó durante 15 min a la temperatura ambiente;
10. La solución de tinción de SRB se succionó. Cada pocilio se lavó cinco veces con 150 |jl de ácido acético glacial al 1%;
11. Después de que se limpiara la solución de tinción de SRB, la placa se secó al aire a la temperatura ambiente; 12. A cada pocillo se le añadieron 100 j l de Tris 10 mM. La placa se sometió a vibración para disolver la SRB; 13. Los valores de DO se determinaron a 570 nM.
Resultados del ensayo
1. Cálculo de la relación de inhibición relativa
La relación de inhibición de un compuesto en el crecimiento celular = (PC-n)/(PC-NC)*100% en donde:
PC: Valor de DO de las células después del crecimiento normal en pocillos de control sin compuesto;
n: Valor de DO de las células después del crecimiento en pocillos de ensayo con compuesto;
NC: valores de referencia de DO de pocillos blanco sin compuesto ni células;
IC50: Concentración de compuesto cuando la relación de inhibición era del 50 %. Los valores de IC50 se ajustaron con Origin7.5.
-
Figure imgf000150_0001
Tabla 4: Activida inhi i i n l r imi n I l n m l E m l re células BT-474
Figure imgf000150_0002
EJEMPLO BIOLÓGICO 3
Ensayo de inhibición del crecimiento de células A549 (Ensayo MTT)
I. Materiales de ensayo
1. Estirpes celulares: A4549 (estirpes celulares de cáncer de pulmón humano);
2. MTT; compuestos antitumorales; DMSO.
II. Reactivos y materiales consumibles
Medio de cultivo: F12K al 90% FBS al 10%;
Pancreatina (se formuló una solución al 0,25% (p/v) con PBS, se añadieron 0,53 mM de EDTA a la formulación); PBS;
placa de cultivo de 96 pocillos
III. Proceso de ensayo
1. Se recogió una placa (10 cm) de células en fase de crecimiento logarítmico cultivada normalmente;
2. La solución de cultivo se succionó. La placa se lavó 1-2 veces con 5 ml de PBS;
3. Se succionó el PBS. se añadieron 2 ml de pancreatina al 0,25% para infiltrar las células durante 1 min;
4. La pancreatina se succionó. La placa de cultivo se puso en una incubadora. Se realizó la digestión durante aproximadamente 2 min a 37 °C;
5. Se añadieron 4 ml de solución de cultivo completa a la placa de cultivo para detener la digestión. Las células se limpiaron cuidadosamente con una micropipeta (1 ml) para dar una suspensión de células uniforme. La suspensión se implantó en una placa de cultivo celular de 96 pocillos con 2500 células/100 pl por pocillo. La placa de cultivo se incubó durante una noche en una atmósfera de CO2 al 5% a 37 °C. El día 2, a cada pocillo se le añadieron 100 pl de solución de cultivo que comprendía un compuesto y se incubó adicionalmente durante 72 h en una atmósfera de CO2 al 5% a 37 °C.
6. La solución de cultivo se succionó;
7. A cada pocillo se le añadieron 100 pl de solución de cultivo sin suero que contenía 0,5 mg/ml de MTT, y se incubó durante 3 h;
8. La solución de cultivo se succionó cuidadosamente;
9. Se añadieron 100 pl de DMSO a cada pocillo y se sometió a vibración para obtener la disolución;
10. Los valores de DO se determinaron a 490 nM.
IV. Resultados y tratamientos
1. Cálculo de la relación de inhibición relativa
La relación de inhibición de un compuesto en el crecimiento celular = (PC-n)/(PC-NC)*100% en donde:
PC: Valor de DO de las células después del crecimiento normal en pocillos de control sin compuesto;
n: valor de DO de las células después del crecimiento en pocillos de ensayo con compuesto;
NC: valor de referencia de DO de pocillos blanco sin compuesto ni células;
IC50: Concentración de compuesto cuando la relación de inhibición era del 50 %. Los valores de IC50 se ajustaron con Origin7.5.
Tabla 5: Activid inhi i i n l r imi n I l n m l E m l re células A549
Figure imgf000151_0001
EJEMPLO BIOLÓGICO 4
Ensayo de inhibición del crecimiento de células LoVo (Ensayo de MTT)
I. Materiales de ensayo
1. Estirpes celulares: LoVo (estirpes celulares de cáncer intestinal humano);
2. MTT; compuestos antitumorales; DMSO.
II. Reactivos y materiales consumibles
Medio de cultivo: RPMI-1640 al 90% FBS al 10%;
Se formuló solución de Pancreatina (0,25% (p/v) con PBS y se añadió EDTA 0,53 mM a la formulación);
PBS;
placa de cultivo de 96 pocillos
III. Proceso de ensayo
1. Se recogió una placa (10 cm) de células en fase de crecimiento logarítmico cultivada normalmente;
2. La solución de cultivo se succionó. La placa se lavó con 5 ml de PBS 1-2 veces;
3. Se succionó el PBS. se añadieron 2 ml de pancreatina al 0,25% para infiltrar las células durante 1 min;
4. La pancreatina se succionó. La placa de cultivo se puso en una incubadora. Se realizó la digestión durante aproximadamente 4 min a 37 °C;
5. Se añadieron 4 ml de solución de cultivo completa a la placa de cultivo para detener la digestión. Las células se limpiaron cuidadosamente con una micropipeta (1 ml) para dar una suspensión de células uniforme. La suspensión se puso en una placa de cultivo de células de 96 pocillos a 3000-4000 células/100 pl por pocillo. La placa de cultivo se incubó durante una noche en una atmósfera de CO2 al 5% a 37 °C. El día 2, se añadieron a cada pocillo 100 pl de solución de cultivo que comprendía compuesto y se incubó adicionalmente durante 72 h en una atmósfera de CO2 al 5% a 37 °C.
6. La solución de cultivo se succionó;
7. A cada pocillo se le añadieron 100 pl de solución de cultivo sin suero que contenía 0,5 mg/ml de MTT, y se incubó durante 4 h;
8. La solución de cultivo se succionó cuidadosamente;
9. Se añadieron 100 pl de DMSO a cada pocillo y se sometió a vibración para obtener la disolución;
10. Los valores de DO se determinaron a 490 nM.
IV. Resultados y tratamientos
1. Cálculo de la relación de inhibición relativa
La relación de inhibición de un compuesto en el crecimiento celular = (PC-n)/(PC-NC)*100% en donde:
PC: Valor de DO de las células después del crecimiento normal en pocillos de control sin compuesto;
n: valor de DO de las células después del crecimiento en pocillos de ensayo con compuesto;
NC: valor de referencia de DO de pocillos blanco sin compuesto ni células;
IC50: Concentración de compuesto cuando la relación de inhibición era del 50 %. Los valores de IC50 se ajustaron con Origin7.5.
Tabla 6: Activi Inhi i r l r imi n I Al n m n E m l n élulas LoVo
Figure imgf000152_0001
continuación
Figure imgf000153_0001
EJEMPLO BIOLOGICO 5
Ensayo de inhibición del crecimiento de células NCI-H460 (Ensayo MTT)
I. Materiales de ensayo
1. Estirpes celulares: NCI-H460 (estirpes celulares de cáncer pulmonar de células grandes humano);
2. MTT; compuestos antitumorales; DMSO
II. Reactivos y materiales consumibles
Medio de cultivo: RPMI-1640 al 90% FBS al 10%;
Se formuló solución de Pancreatina (0,25% (p/v) con PBS y se añadió EDTA 0,53 mM a la formulación);
PBS;
placa de cultivo de 96 pocillos
III. Proceso de ensayo
1. Se recogió una placa (10 cm) de células en fase de crecimiento logarítmico cultivada normalmente;
2. La solución de cultivo se succionó. La placa se lavó con 5 ml de PBS 1-2 veces;
3. Se succionó el PBS. se añadieron 2 ml de pancreatina al 0,25% para infiltrar las células durante 1 min;
4. La pancreatina se succionó. La placa de cultivo se puso en una incubadora. Se realizó la digestión durante aproximadamente 2 min a 37 °C;
5. Se añadieron 4 ml de solución de cultivo completa a la placa de cultivo para detener la digestión. Las células se limpiaron cuidadosamente con una micropipeta (1 ml) para dar una suspensión de células uniforme. La suspensión se implantó en una placa de cultivo celular de 96 pocillos con 2500 células/100 pl por pocillo. La placa de cultivo se incubó durante una noche en una atmósfera de CO2 al 5% a 37 °C. El día 2, a cada pocillo se le añadieron 100 pl de solución de cultivo que comprendía un compuesto y se incubó adicionalmente durante 72 h en una atmósfera de CO2 al 5% a 37 °C.
6. La solución de cultivo se succionó;
7. A cada pocillo se le añadieron 100 pl de solución de cultivo sin suero que contenía 0,5 mg/ml de MTT, y se incubó durante 3 h;
8. La solución de cultivo se succionó cuidadosamente;
9. Se añadieron 100 pl de DMSO a cada pocillo y se sometió a vibración para obtener la disolución;
10. Los valores de DO se determinaron a 490 nM.
IV. Resultados y tratamientos
1. Cálculo de la relación de inhibición relativa
La relación de inhibición de un compuesto en el crecimiento celular = (PC-n)/(PC-NC)*100%
en donde:
PC: Valor de DO de las células después del crecimiento normal en pocillos de control sin compuesto;
n: valor de DO de la célula después del crecimiento en pocillos de ensayo con compuesto;
NC: valores de referencia de DO de pocillos blanco sin compuesto ni células;
IC50: Concentración de compuesto cuando la relación de inhibición era del 50 %. Los valores de IC50 se ajustaron con Origin7.5.
Tabla 7: Actividad de inhibición del crecimiento (IC50) de algunos compuestos de los Ejemplos sobre células NCI-
H460
Figure imgf000154_0001
Ensayo de inhibición del crecimiento de células NCI-N87 (Ensayo MTT)
I. Materiales de ensayo
1. Estirpes celulares: NCI-N87 (estirpes celulares de carcinoma gástrico humano);
MTT; compuestos antitumorales; d Ms O
II. Reactivos y materiales consumibles
Medio de cultivo: RPMI-1640 al 90% FBS al 10%;
Se formuló solución de Pancreatina (0,25% (p/v) con PBS y se añadió EDTA 0,53 mM a la formulación);
PBS;
placa de cultivo de 96 pocillos
III. Proceso de ensayo
1. Se recogió una placa (10 cm) de células en fase de crecimiento logarítmico cultivada normalmente;
2. La solución de cultivo se succionó. La placa se lavó con 5 ml de PBS 1-2 veces;
3. Se succionó el PBS. se añadieron 1,5 ml de pancreatina al 0,25% para infiltrar las células durante 1 min; 4. La pancreatina se succionó. La placa de cultivo se puso en una incubadora. Se realizó la digestión durante aproximadamente 12 min a 37 °C;
5. Se añadieron 4,5 ml de solución de cultivo completa a la placa de cultivo para detener la digestión. Las células se limpiaron cuidadosamente con una micropipeta (1 ml) para dar una suspensión de células uniforme. La suspensión se puso en una placa de cultivo de células de 96 pocillos a 17000 células/100 pl por pocillo. La placa de cultivo se incubó durante una noche en una atmósfera de CO2 al 5% a 37 °C. El día 2, a cada pocillo se le añadieron 100 pl de solución de cultivo que comprendía un compuesto y se incubó adicionalmente durante 72 h en una atmósfera de CO2 al 5% a 37 °C.
6. La solución de cultivo se succionó;
7. A cada pocillo se le añadieron 100 pl de solución de cultivo sin suero que contenía 0,5 mg/ml de MTT, y se incubó durante 3 h;
8. La solución de cultivo se succionó cuidadosamente;
9. Se añadieron 100 pl de DMSO a cada pocillo y se sometió a vibración para obtener la disolución;
10. Los valores de DO se determinaron a 490 nM.
IV. Resultados y tratamientos
1. Cálculo de Relación de Inhibición Relativa
La relación de inhibición de un compuesto en el crecimiento celular = (PC-n)/(PC-NC)*100%
en donde:
PC: valor de DO de las células después del crecimiento normal en pocilios de control sin compuesto;
n: Valor de DO de las células después del crecimiento en pocillos de ensayo con compuesto;
NC: valor de referencia de DO de pocillos blanco sin compuesto ni células;
IC50: Concentración de compuesto cuando la relación de inhibición era del 50 %. Los valores de IC50 se ajustaron con Origin7.5.
Tabla 8: Actividad de inhibición del crecimiento (IC50) de algunos compuestos de los Ejemplos sobre células NCI-
N87
Figure imgf000155_0001
EJEMPLO BIOLOGICO 7
Ensayo de inhibición del crecimiento de células Sk-Br-3 (Ensayo de SRB)
I. Materiales de ensayo
1. Estirpes celulares: Sk-Br-3 (estirpes celulares de cáncer de mama humano);
2. SRB: disponible en Sigmaaldrich, número de artículo: S9012, número de lote: 047K3751. SRB se conservó a la temperatura ambiente. Se formuló 0,4% (p/v) de solución de trabajo con 1% de ácido acético glacial. La solución se conservó a 4 °C; compuestos antitumorales; DMSO
II. Reactivos y materiales consumibles
Medio de cultivo: 90% de DMEM 10% de FBS;
Pancreatina (se formuló una solución al 0,25% (p/v) con PBS, se añadieron 0,53 mM de EDTA a la formulación); PBS;
Tris;
Ácido acético glacial;
placa de cultivo de 96 pocillos
III. Proceso de ensayo
1. Se recogió una placa (10 cm) de células en fase de crecimiento logarítmico cultivada normalmente. La solución de cultivo se succionó. La placa se lavó con 5 ml de PBS 1-2 veces;
2. Se succionó el PBS. Se añadieron 1,5 m de pancreatina al 0,25% para infiltrar las células durante 30 s;
3. La pancreatina se succionó. La placa de cultivo se puso en una incubadora. Se realizó la digestión durante aproximadamente 1,5-2 min a 37 °C;
4. Se añadieron 4 ml de solución de cultivo completa a la placa de cultivo para detener la digestión. Las células se limpiaron cuidadosamente con una micropipeta (1 ml) para dar una suspensión de células uniforme;
5. La suspensión celular se sometió a recuento. La suspensión se diluyó a 1*105/ml. La suspensión resultante se desarrolló de manera uniforme en una placa a 10000 células/100 pl por pocillo. La placa de cultivo se incubó durante una noche en una atmósfera de CO2 al 5% a 37 °C. El día 2, a cada pocillo se le añadieron 100 pl de solución de cultivo que comprendía un compuesto y se incubó adicionalmente durante 91 h en una atmósfera de CO2 al 5% a 37 °C.
6. La solución de cultivo se succionó. A cada pocillo se le añadieron 100 ul de células fijadas con TCA que se diluyeron al 10%. La placa se mantuvo en el frigorífico durante 1 h a 4 °C.
7. Se succionó el líquido estacionario de TCA. Cada pocillo se lavó cinco veces con 150 pl de ddH2O;
8. Después de que se limpiara el líquido estacionario, la placa se secó al aire a la temperatura ambiente;
9. A cada pocillo se le añadieron 60 pl de solución de tinción de SRB. El pocillo se tiñó durante 15 min a la temperatura ambiente;
10. La solución de tinción de SRB se succionó. Cada pocilio se lavó cinco veces con 150 |jl de ácido acético glacial al 1%;
11. Después de que se limpiara la solución de tinción de SRB, la placa se secó al aire a la temperatura ambiente; 12. A cada pocillo se le añadieron 100 j l de Tris 10 mM. La placa se sometió a vibración para disolver la SRB; 13. Los valores de DO se determinaron a 570 nM.
IV. Resultados y tratamientos
1. Cálculo de la relación de inhibición relativa
To: valores de DO del contenido inicial de células cuando las células se desarrollaron en una placa;
PC: valores de DO de las células después del crecimiento normal en pocillos de control sin compuesto;
Ti: valores de DO de las células después del crecimiento en pocillos de ensayo con compuesto;
NC: valores de referencia de DO de pocillo blanco sin compuesto ni células
(1) Si Ti > To, se demuestra que las células siguen creciendo después de añadir compuesto. Por lo tanto: Relación de células en pocillos de ensayo con respecto a pocillos normales (% de crecimiento de células de control) =(Ti-To)/(Pc-To)*100%
La relación GI50 era la concentración de un compuesto en el punto del 50%.
(2) Si Ti < To, se demuestra que las células mueren gradualmente después de añadir compuesto. Por lo tanto:
Relación entre células muertas y células inoculadas (% de células muertas) =(Ti-To)/(To-NC)*100% LC50 era el punto de concentración de un compuesto cuando se alcanzó la mitad de la concentración inoculada de partida.
(3) Si Ti = To, se demuestra que, en presencia de un compuesto, tanto el crecimiento como la muerte de las células tendía al equilibrio.
La concentración de un compuesto en este punto se define como TGI (inhibición total del crecimiento).
Tabla 9: Actividad de Inhibición del Crecimiento (GI50) de Algunos Compuestos de los Ejemplos sobre Células Sk-Br-
3
Figure imgf000156_0001
EJEMPLO BIOLOGICO 8
Ensayo de inhibición del crecimiento de células SW620 (Ensayo SRB)
I. Materiales de ensayo
Estirpes celulares: SW620 (estirpes celulares de cáncer colorrectal humano);
SRB: disponible en Sigmaaldrich, número de artículo: S9012, número de lote: 047K3751. RT se conservó a la temperatura ambiente. Se formuló 0,4% (p/v) de solución de trabajo con 1% de ácido acético glacial. La solución se conservó a 4 °C; compuestos antitumorales; DMSO.
II. Reactivos y materiales consumibles
Medio de cultivo: L15 al 90% FBS al 10%;
Pancreatina (se formuló una solución al 0,25% (p/v) con PBS, se añadieron 0,53 mM de EDTA a la formulación); PBS;
Tris;
Ácido acético glacial;
placa de cultivo de 96 pocillos
III. Proceso de ensayo
1. Se recogió una placa (10 cm) de células en fase de crecimiento logarítmico cultivada normalmente. La solución de cultivo se succionó. La placa se lavó con 5 ml de PBS 1-2 veces;
2. Se succionó el PBS. Se añadieron 1,5 m de pancreatina al 0,25% para infiltrar las células durante 30 s;
3. La pancreatina se succionó. La placa de cultivo se puso en una incubadora. Se realizó la digestión durante aproximadamente 1,5-2 min a 37 °C;
4. Se añadieron 4 ml de solución de cultivo completa a la placa de cultivo para detener la digestión. Las células se limpiaron cuidadosamente con una micropipeta (1 ml) para dar una suspensión de células uniforme;
5. La suspensión celular se sometió a recuento. La suspensión se diluyó a 1,5*105/ml. La suspensión resultante se desarrolló de manera uniforme en una placa a 15000 células/100 pl por pocillo. La placa de cultivo se incubó durante una noche en una atmósfera de CO2 al 5% a 37 °C. El día 2, a cada pocillo se le añadieron 100 pl de solución de cultivo que comprendía un compuesto y se incubó adicionalmente durante 91 h en una atmósfera de CO2 al 5% a 37 °C;
6. La solución de cultivo se succionó. A cada pocillo se le añadieron 100 ul de células fijadas con TCA que se diluyeron al 10%. La placa se mantuvo en el frigorífico durante 1 h a 4 °C.
7. Se succionó el líquido estacionario de TCA. Cada pocillo se lavó cinco veces con 150 pl de ddH2O;
8. Después de que se limpiara el líquido estacionario, la placa se secó al aire a la temperatura ambiente;
9. A cada pocillo se le añadieron 60 pl de solución de tinción de SRB. El pocillo se tiñó durante 15 min a la temperatura ambiente;
10. La solución de tinción de SRB se succionó. Cada pocillo se lavó cinco veces con 150 pl de ácido acético glacial al 1%;
11. Después de que se limpiara la solución de tinción de SRB, la placa se secó al aire a la temperatura ambiente; 12. Se añadieron 100 pl de Tris 10 mM a cada pocillo, la placa se sometió a vibración para disolver la SRB; 13. Los valores de DO se determinaron a 570 nM.
IV. Resultados y tratamientos
1. Cálculo de la relación de inhibición relativa
To: valores de DO del contenido inicial de células cuando las células se desarrollaron en una placa;
PC: valores de DO de las células después del crecimiento normal en pocillos de control sin compuesto;
Ti: valores de DO de las células después del crecimiento en pocillos de ensayo con compuesto;
NC: valores de referencia de DO de pocillos blanco sin compuesto ni células
(1) Si Ti > To, se demuestra que las células siguen creciendo después de añadir compuesto. Por lo tanto:
Relación de células en pocillos de ensayo con respecto a pocillos normales (% de crecimiento de células de control) =(Ti-To)/(Pc-To)*100%
La relación GI50 era la concentración de un compuesto en el punto del 50%.
(2) Si Ti < To, se demuestra que las células mueren gradualmente después de añadir compuesto. Por lo tanto:
Relación entre células muertas y células inoculadas (% de células muertas) =(Ti-To)/(To-NC)*100%
LC50 era el punto de concentración de un compuesto cuando se alcanzó la mitad de la concentración inoculada de partida.
(3) Si Ti = To, se demuestra que, en presencia de un compuesto, tanto el crecimiento como la muerte de las células tendía al equilibrio.
La concentración de un compuesto en este punto se define como TGI (inhibición total del crecimiento).
Tabla 10: Actividad de Inhibición del Crecimiento (GI50) de Algunos Compuestos de los Ejemplos sobre Células
SW620
Figure imgf000157_0001
EJEMPLO BIOLOGICO 9
Ensayo de inhibición del crecimiento de células CCRF-CEM/T (Ensayo de MTT)
I. Materiales de ensayo
Estirpes celulares: CCRF-CEM/T (células de leucemia linfocítica aguda humana);
MTT; compuestos antitumorales; DMSO
II. Reactivos y materiales consumibles
Medio de cultivo: 90% de RPMI-1640 10% de FBS;
PBS;
placa de cultivo celular de 96 pocillos;
solución de lisado triple: SDS al 10%, isobutanol al 5%, HCl 0,012 M.
III. Proceso de ensayo
1. Las células se cultivaron a una fase exponencial. Las células eran células en suspensión;
2. Las células se recogieron por centrifugación. Las células resultantes se resuspendieron en un medio de cultivo completo a una concentración deseada. La suspensión de células se puso en una placa de cultivo celular de 96 pocillos a 20000 células por pocillo. Se añadió un compuesto al pocillo de tal manera que el volumen final del sistema fue de 120 pl. El sistema se incubó adicionalmente durante 72 h en una atmósfera de CO2 al 5% a 37 °C.
7. A cada pocillo se le añadieron 30 pl de solución de cultivo sin suero que contenía 2,5 mg/ml de MTT, y se incubó durante 3 h;
8. Se añadieron 150 pl de solución de lisado triple a cada pocillo y se dejaron disolver a temperatura ambiente; 9. Los valores de DO se determinaron a 570 nM.
IV. Resultados y tratamientos
1. Cálculo de la relación de inhibición relativa
La relación de inhibición de un compuesto sobre el crecimiento celular =(PC-n)/(PC-NC)*100% en donde:
PC: valores de DO de las células después del crecimiento normal en pocillos de control sin compuesto;
n: valores de DO de las células después del crecimiento en pocillos de ensayo con compuesto;
NC: valores de referencia de DO de pocillos blanco sin compuesto ni células;
IC50: Concentración de compuesto cuando la relación de inhibición era del 50 %. Los valores de IC50 se ajustaron con Origin7.5.
Tabla 11: Actividad Inhibidora del Crecimiento (IC50) de Algunos Compuestos de los Ejemplos sobre Células CCRF-
CEM/T
Figure imgf000158_0001
EJEMPLO BIOLOGICO 10
Ensayo de inhibición del crecimiento de células Fadu (Ensayo de MTT)
I. Materiales de ensayo
Estirpes celulares: Fudu (estirpes celulares de cáncer de cabeza y cuello humano);
MTT; compuestos antitumorales; DMSO
II. Reactivos y materiales consumibles
Medio de cultivo: 90% de EMEM 10% de FBS;
Pancreatina (se formuló una solución al 0,25% (p/v) con PBS, se añadieron 0,53 mM de EDTA a la formulación); PBS;
placa de cultivo de 96 pocillos
III. Proceso de ensayo
1. Se recogió una placa (10 cm) de células en fase de crecimiento logarítmico cultivada normalmente;
2. La solución de cultivo se succionó. La placa se lavó con 5 ml de PBS 1-2 veces;
3. Se succionó el PBS. se añadieron 1,5 ml de pancreatina al 0,25% para infiltrar las células durante 1 min; 4. La pancreatina se succionó. La placa de cultivo se puso en una incubadora. Se realizó la digestión durante aproximadamente 5 min a 37 °C;
5. Se añadieron 4,5 ml de solución de cultivo completa a la placa de cultivo para detener la digestión. Las células se limpiaron cuidadosamente con una micropipeta (1 ml) para dar una suspensión de células uniforme. La suspensión se implantó en una placa de cultivo celular de 96 pocillos con 6000 células/100 pl por pocillo. La placa de cultivo se incubó durante una noche en una atmósfera de CO2 al 5% a 37 °C. El día 2, a cada pocillo se le añadieron 100 pl de solución de cultivo que comprendía un compuesto y se incubó adicionalmente durante 72 h en una atmósfera de CO2 al 5% a 37 °C.
6. La solución de cultivo se succionó;
7. A cada pocillo se le añadieron 100 pl de solución de cultivo sin suero que contenía 0,5 mg/ml de MTT, y se incubó durante 3 h;
8. La solución de cultivo se succionó cuidadosamente;
9. Se añadieron 100 pl de DMSO a cada pocillo y se sometió a vibración para obtener la disolución;
10. Los valores de DO se determinaron a 490 nM.
IV. Resultados y tratamientos
1. Cálculo de la relación de inhibición relativa
La relación de inhibición de un compuesto sobre el crecimiento celular =(PC-n)/(PC-NC)*100% en donde:
PC: valores de DO de las células después del crecimiento normal en pocillos de control sin compuesto;
n: valores de DO de las células después del crecimiento en pocillos de ensayo con compuesto;
NC: valores de referencia de DO de pocillos blanco sin compuesto ni células;
IC50: Concentración de compuesto cuando la relación de inhibición era del 50 %. Los valores de IC50 se ajustaron con Origin7.5.
Compuestos IC50 (nM) Compuestos IC50 (nM) Compuestos IC50 (nM) Ejemplo 2 149 Ejemplo 4 331 Ejemplo 143 127 Ejemplo 7 474 Ejemplo 8 188 Ejemplo 9 219 Ejemplo 11 187 Ejemplo 12 202 Ejemplo 13 300 Ejemplo 15 260 Ejemplo 138 101 Ejemplo 139 201 Ejemplo 144 103 Ejemplo 145 194 Ejemplo 146 200 Ejemplo 149 163 Ejemplo 150 207 Ejemplo 151 244 Ejemplo 152 170 Ejemplo 153 231 Ejemplo 154 324
Ejemplo 142
Figure imgf000159_0001
115
Figure imgf000159_0005
Ejemplo 158
Figure imgf000159_0002
119
Figure imgf000159_0006
Figure imgf000159_0003
Figure imgf000159_0004
EJEMPLO BIOLOGICO 11
Ensayo de inhibición del crecimiento de células BxPc-3 (Ensayo de MTT)
I. Materiales de ensayo
Estirpes celulares: BxPC-3 (estirpes celulares de cáncer pancreático humano);
MTT; compuestos antitumorales; DMSO
II. Reactivos y materiales consumibles
Medio de cultivo: 90% de RPMI-1640 10% de FBS;
Pancreatina (se formuló una solución al 0,25% (p/v) con PBS, se añadieron 0,53 mM de EDTA a la formulación); PBS;
placa de cultivo de 96 pocillos
III. Proceso de ensayo
1. Se recogió una placa (10 cm) de células en fase de crecimiento logarítmico cultivada normalmente;
2. La solución de cultivo se succionó. La placa se lavó con 5 ml de PBS 1-2 veces;
3. Se succionó el PBS. se añadieron 1,5 ml de pancreatina al 0,25% para infiltrar las células durante 1 min; 4. La pancreatina se succionó. La placa de cultivo se puso en una incubadora. Se realizó la digestión durante aproximadamente 5 min a 37 °C;
5. Se añadieron 4,5 ml de solución de cultivo completa a la placa de cultivo para detener la digestión. Las células se limpiaron cuidadosamente con una micropipeta (1 ml) para dar una suspensión de células uniforme. La suspensión se implantó en una placa de cultivo celular de 96 pocillos con 5000 células/100 pl por pocillo. La placa de cultivo se incubó durante una noche en una atmósfera de CO2 al 5% a 37 °C. El día 2, a cada pocillo se le añadieron 100 pl de solución de cultivo que comprendía un compuesto y se incubó adicionalmente durante 72 h en una atmósfera de CO2 al 5% a 37 °C.
6. La solución de cultivo se succionó;
7. A cada pocillo se le añadieron 100 pl de solución de cultivo sin suero que contenía 0,5 mg/ml de MTT, y se incubó durante 3 h;
8. La solución de cultivo se succionó cuidadosamente;
9. Se añadieron 100 pl de DMSO a cada pocillo y se sometió a vibración para obtener la disolución;
10. Los valores de DO se determinaron a 490 nM.
IV. Resultados y tratamientos
1. Cálculo de la relación de inhibición relativa
La relación de inhibición de un compuesto sobre el crecimiento celular =(PC-n)/(PC-NC)*100% en donde:
PC: valores de DO de las células después del crecimiento normal en pocillos de control sin compuesto;
n: valores de DO de las células después del crecimiento en pocillos de ensayo con compuesto;
NC: valores de referencia de DO de pocillos blanco sin compuesto ni células;
IC50: Concentración de compuesto cuando la relación de inhibición era del 50 %. Los valores de IC50 se ajustaron con Origin7.5.
Tabla 13: Activid Inhi i r l r imi n I Al n m l E m l re Células BxPc-3
Figure imgf000160_0001
EJEMPLO BIOLOGICO 12
Ensayo de inhibición del crecimiento de células AsPC-1 (Ensayo de MTT)
I. Materiales de ensayo
Estirpes celulares: AsPC-1 (estirpes celulares de cáncer pancreático humano);
MTT; compuestos antitumorales; DMSO
II. Reactivos y materiales consumibles
Medio de cultivo: 90% de RPMI-1640 10% de FBS;
Pancreatina (se formuló una solución al 0,25% (p/v) con PBS, se añadieron 0,53 mM de EDTA a la formulación); PBS;
placa de cultivo de 96 pocillos
III. Proceso de ensayo
1. Se recogió una placa (10 cm) de células en fase de crecimiento logarítmico cultivada normalmente;
2. La solución de cultivo se succionó. La placa se lavó con 5 ml de PBS 1-2 veces;
3. Se succionó el PBS. se añadieron 1,5 ml de pancreatina al 0,25% para infiltrar las células durante 1 min; 4. La pancreatina se succionó. La placa de cultivo se puso en una incubadora. Se realizó la digestión durante aproximadamente 7,5 min a 37 °C;
5. Se añadieron 4,5 ml de solución de cultivo completa a la placa de cultivo para detener la digestión. Las células se limpiaron cuidadosamente con una micropipeta (1 ml) para dar una suspensión de células uniforme. La suspensión se implantó en una placa de cultivo celular de 96 pocillos con 8000 células/100 pl por pocillo. La placa de cultivo se incubó durante una noche en una atmósfera de CO2 al 5% a 37 °C. El día 2, a cada pocillo se le añadieron 100 pl de solución de cultivo que comprendía un compuesto y se incubó adicionalmente durante 72 h en una atmósfera de CO2 al 5% a 37 °C.
6. La solución de cultivo se succionó;
7. A cada pocillo se le añadieron 100 pl de solución de cultivo sin suero que contenía 0,5 mg/ml de MTT, y se incubó durante 3 h;
8. La solución de cultivo se succionó cuidadosamente;
9. Se añadieron 100 pl de DMSO a cada pocillo y se sometió a vibración para obtener la disolución;
10. Los valores de DO se determinaron a 490 nM.
IV. Resultados y tratamientos
1. Cálculo de la relación de inhibición relativa
La relación de inhibición de un compuesto sobre el crecimiento celular =(PC-n)/(PC-NC)*100% en donde:
PC: valores de DO de las células después del crecimiento normal en pocillos de control sin compuesto;
n: valores de DO de las células después del crecimiento en pocillos de ensayo con compuesto;
NC: valores de referencia de DO de pocillos blanco sin compuesto ni células;
IC50: Concentración de compuesto cuando la relación de inhibición era del 50 %. Los valores de IC50 se ajustaron con Origin7.5.
Tabla 14: Activid Inhi i r l r imi n I Al n m l E m l r Células AsPC-1
Figure imgf000162_0001
EJEMPLO BIOLOGICO 13
Ensayo de inhibición del crecimiento de células SK-OV-3 (Ensayo MTT)
I. Materiales de ensayo
Estirpes celulares: SK-OV-3 (estirpes celulares de cáncer ovárico humano);
MTT; compuestos antitumorales; DMSO.
II. Reactivos y materiales consumibles
Medio de cultivo: 90% de 5A de McCoy 10% de FBS;
Pancreatina (se formuló una solución al 0,25% (p/v) con PBS, se añadieron 0,53 mM de EDTA a la formulación); PBS;
placa de cultivo de 96 pocillos
III. Proceso de ensayo
1. Se recogió una placa (10 cm) de células en fase de crecimiento logarítmico cultivada normalmente;
2. La solución de cultivo se succionó. La placa se lavó con 5 ml de PBS 1-2 veces;
3. Se succionó el PBS. se añadieron 1,5 ml de pancreatina al 0,25% para infiltrar las células durante 1 min; 4. La pancreatina se succionó. La placa de cultivo se puso en una incubadora. Se realizó la digestión durante aproximadamente 5 min a 37 °C;
5. Se añadieron 4,5 ml de solución de cultivo completa a la placa de cultivo para detener la digestión. Las células se rasparon cuidadosamente con una micropipeta (1 ml) proporcionando una suspensión celular uniforme. La suspensión se puso en una placa de cultivo de células de 96 pocillos a 4000 células/100 pl por pocillo. La placa de cultivo se incubó durante una noche en una atmósfera de CO2 al 5% a 37 °C. El día 2, a cada pocillo se le añadieron 100 pl de solución de cultivo que comprendía un compuesto y se incubó adicionalmente durante 72 h en una atmósfera de CO2 al 5% a 37 °C.
6. La solución de cultivo se succionó;
7. A cada pocillo se le añadieron 100 pl de solución de cultivo sin suero que contenía 0,5 mg/ml de MTT, y se incubó durante 3 h;
8. La solución de cultivo se succionó cuidadosamente;
9. Se añadieron 100 pl de DMSO a cada pocillo y se sometió a vibración para obtener la disolución;
10. Los valores de DO se determinaron a 490 nM.
IV. Resultados y tratamientos
1. Cálculo de la relación de inhibición relativa
La relación de inhibición de un compuesto sobre el crecimiento celular =(PC-n)/(PC-NC)*100% en donde:
PC: valores de DO de las células después del crecimiento normal en pocillos de control sin compuesto;
n: valores de DO de las células después del crecimiento en pocillos de ensayo con compuesto;
NC: valores de referencia de DO de pocillos blanco sin compuesto ni células;
IC50: Concentración de compuesto cuando la relación de inhibición era del 50 %. Los valores de IC50 se ajustaron con Origin7.5.
Tabla 15: Actividad de inhibición del crecimiento (IC50) de algunos compuestos de los Ejemplos sobre células SK
OV-3
Figure imgf000163_0001
EJEMPLO BIOLOGICO 14
Ensayo de inhibición del crecimiento de células NCI-H358 (Ensayo MTT)
I. Materiales de ensayo
Estirpes celulares: NCI-H358 (estirpes celulares de cáncer de pulmón no microcítico humano);
MTT; compuestos antitumorales; DMSO
II. Reactivos y materiales consumibles
Medio de cultivo: 90% de RPMI-1640 10% de FBS;
Pancreatina (se formuló una solución al 0,25% (p/v) con PBS, se añadieron 0,53 mM de EDTA a la formulación); PBS;
placa de cultivo de 96 pocillos
III. Proceso de ensayo
1. Se recogió una placa (10 cm) de células en fase de crecimiento logarítmico cultivada normalmente;
2. La solución de cultivo se succionó. La placa se lavó con 5 ml de PBS 1-2 veces;
3. Se succionó el PBS. se añadieron 1,5 ml de pancreatina al 0,25% para infiltrar las células durante 1 min; 4. La placa de cultivo se puso en una incubadora. Se realizó la digestión durante aproximadamente 5 min a 37 °C; 5. Se añadieron 3 ml de solución de cultivo completa a la placa de cultivo para detener la digestión. Las células se rasparon cuidadosamente con una micropipeta (1 ml) proporcionando una suspensión celular uniforme. La suspensión se implantó en una placa de cultivo celular de 96 pocillos con 10000 células/100 pl por pocillo. La placa de cultivo se incubó durante una noche en una atmósfera de CO2 al 5% a 37 °C. El día 2, a cada pocillo se le añadieron 100 pl de solución de cultivo que comprendía un compuesto y se incubó adicionalmente durante 72 h en una atmósfera de CO2 al 5% a 37 °C.
6. La solución de cultivo se succionó;
7. A cada pocillo se le añadieron 100 pl de solución de cultivo sin suero que contenía 0,5 mg/ml de MTT, y se incubó durante 3 h;
8. La solución de cultivo se succionó cuidadosamente;
9. Se añadieron 100 pl de DMSO a cada pocillo y se sometió a vibración para obtener la disolución;
10. Los valores de DO se determinaron a 490 nM.
IV. Resultados y tratamientos
1. Cálculo de la relación de inhibición relativa
La relación de inhibición de un compuesto sobre el crecimiento celular =(PC-n)/(PC-NC)*100% en donde:
PC: valores de DO de las células después del crecimiento normal en pocillos de control sin compuesto; n: valores de DO de las células después del crecimiento en pocilios de ensayo con compuesto;
NC: valores de referencia de DO de pocillos blanco sin compuesto ni células;
IC50: Concentración de compuesto cuando la relación de inhibición era del 50 %. Los valores de IC50 se ajustaron con Origin7.5.
Tabla 16: Actividad de inhibición del crecimiento (IC50) de algunos compuestos de los Ejemplos sobre células NCI-
H358
Figure imgf000164_0001
EJEMPLO BIOLOGICO 15
Ensayo de inhibición del crecimiento de células NCI-H1650 (Ensayo de SRB)
I. Materiales de ensayo
1. Estirpes celulares: NCI-H1650 (estirpes celulares de cáncer de pulmón no microcítico humano);
2. SRB, se formuló una solución de trabajo al 0,4% (p/v) con un 1% de ácido acético glacial y se conservó a 4 °C; compuestos antitumorales; DMSO
II. Reactivos y materiales consumibles
Medio de cultivo: 90% de RPMI1640 10% de FBS;
Pancreatina (se formuló una solución al 0,25% (p/v) con PBS, se añadieron 0,53 mM de EDTA a la formulación);
PBS;
Tris;
Ácido acético glacial;
placa de cultivo de 96 pocillos
III. Proceso de ensayo
1. Se recogió una placa (10 cm) de células en fase de crecimiento logarítmico cultivada normalmente;
2. La solución de cultivo se succionó. La placa se lavó con 5 ml de PBS 1-2 veces;
3. Se añadieron 1,5 ml de pancreatina al 0,25% a la placa para infiltrar las células;
4. La pancreatina se succionó. La placa de cultivo se puso en una incubadora. Se realizó la digestión durante aproximadamente 3 min a 37 °C;
5. Se añadieron 4 ml de solución de cultivo completa a la placa de cultivo para detener la digestión. Las células se rasparon cuidadosamente con una micropipeta (1 ml) proporcionando una suspensión unicelular uniforme. La suspensión se puso en una placa de cultivo celular de 96 pocillos a 6000 células/100 pl por pocillo. La placa de cultivo se incubó durante una noche en una atmósfera de CO2 al 5% a 37 °C. El día 2, a cada pocillo se le añadieron 100 pl de solución de cultivo que comprendía un compuesto y se incubó adicionalmente durante 72 h en una atmósfera de CO2 al 5% a 37 °C;
6. La solución de cultivo se succionó. A cada pocillo se le añadieron 100 ul de células fijadas con TCA que se diluyeron al 10%. La placa se mantuvo en el frigorífico durante 1 h a 4 °C.
7. Se succionó el líquido estacionario de TCA. Cada pocillo se lavó cinco veces con 150 pl de ddH2O;
8. Después de que se limpiara el líquido estacionario, la placa se secó al aire a la temperatura ambiente;
9. A cada pocillo se le añadieron 60 pl de solución de tinción de SRB. El pocillo se tiñó durante 15 min a la temperatura ambiente;
10. La solución de tinción de SRB se succionó. Cada pocillo se lavó cinco veces con 150 pl de ácido acético glacial al 1%;
11. Después de que se limpiara la solución de tinción de SRB, la placa se secó al aire a la temperatura ambiente; 12. Se añadieron 100 pl de Tris 10 mM a cada pocillo, la placa se sometió a vibración para disolver la SRB; 13. Los valores de DO se determinaron a 570 nM.
IV. Resultados y tratamientos
1. Cálculo de la relación de inhibición relativa
La relación de inhibición de un compuesto sobre el crecimiento celular =(PC-n)/(PC-NC)*100%
en donde:
PC: valores de DO de las células después del crecimiento normal en pocillos de control sin compuesto;
n: valores de DO de las células después del crecimiento en pocillos de ensayo con compuesto;
NC: valores de referencia de DO de pocillos blanco sin compuesto ni células;
IC50: Concentración de compuesto cuando la relación de inhibición era del 50 %. Los valores de IC50 se ajustaron con Origin7.5.
Tabla 17: Actividad de inhibición del crecimiento (IC50) de algunos compuestos de los Ejemplos sobre células NCI-
H1650
Figure imgf000165_0001
EJEMPLO BIOLOGICO 16
Ensayo de inhibición del crecimiento de células MDA-MB-453 (Ensayo de SRB)
I. Materiales de ensayo
Estirpes celulares: MDA-MB-453 (estirpes celulares de cáncer de mama humano);
SRB: se formuló una solución de trabajo al 0,4% (p/v) con un 1% de ácido acético glacial, conservada a 4 °C; compuestos antitumorales; DMSO
II. Reactivos y materiales consumibles
Medio de cultivo: 90% de L15 10% de FBS;
Pancreatina (se formuló una solución al 0,25% (p/v) con PBS, se añadieron 0,53 mM de EDTA a la formulación); PBS;
placa de cultivo de 96 pocillos
III. Proceso de ensayo
1. Se recogió una placa (10 cm) de células en fase de crecimiento logarítmico cultivada normalmente;
2. La solución de cultivo se succionó. La placa se lavó con 5 ml de PBS 1-2 veces;
3. Se añadieron 1,5 ml de pancreatina al 0,25% a la placa para infiltrar las células;
4. La pancreatina se succionó. La placa de cultivo se puso en una incubadora. Se realizó la digestión durante aproximadamente 3 min a 37 °C;
5. Se añadieron 4 ml de solución de cultivo completa a la placa de cultivo para detener la digestión. Las células se rasparon cuidadosamente con una micropipeta (1 ml) proporcionando una suspensión unicelular uniforme. La suspensión se implantó en una placa de cultivo celular de 96 pocillos con 7000 células/100 pl por pocillo. La placa de cultivo se incubó durante una noche en una atmósfera de CO2 al 5% a 37 °C. El día 2, a cada pocillo se le añadieron 100 pl de solución de cultivo que comprendía un compuesto y se incubó adicionalmente durante 72 h en una atmósfera de CO2 al 5% a 37 °C;
6. La solución de cultivo se succionó. A cada pocillo se le añadieron 100 ul de células fijadas con TCA que se diluyeron al 10%. La placa se mantuvo en el frigorífico durante 1 h a 4 °C.
7. Se succionó el líquido estacionario de TCA. Cada pocillo se lavó con 150 pl de ddH2O cinco veces;
8. Después de que se limpiara el líquido estacionario, la placa se secó al aire a la temperatura ambiente;
9. A cada pocillo se le añadieron 60 pl de solución de tinción de SRB. El pocillo se tiñó durante 15 min a la temperatura ambiente;
10. La solución de tinción de SRB se succionó. Cada pocillo se lavó cinco veces con 150 pl de ácido acético glacial al 1%;
11. Después de que se limpiara la solución de tinción de SRB, la placa se secó al aire a la temperatura ambiente; 12. A cada pocillo se le añadieron 100 pl de Tris 10 mM. La placa se sometió a vibración para disolver la SRB; 13. Los valores de DO se determinaron a 570 nM.
IV. Resultados y tratamientos
1. Cálculo de la relación de inhibición relativa
La relación de inhibición de un compuesto sobre el crecimiento celular =(PC-n)/(PC-NC)*100%
en donde:
PC: valores de DO de las células después del crecimiento normal en pocillos de control sin compuesto;
n: valores de DO de las células después del crecimiento en pocillos de ensayo con compuesto;
NC: valores de referencia de DO de pocillos blanco sin compuesto ni células;
IC50: Concentración de compuesto cuando la relación de inhibición era del 50 %. Los valores de IC50 se ajustaron con Origin7.5.
Tabla 18: Actividad de inhibición del crecimiento (IC50) de algunos compuestos de los Ejemplos sobre células MDA-
MB-453
Figure imgf000166_0002
EJEMPLO BIOLOGICO 17
Ensayo de Inhibición sobre EGFR-TK
I. Procedimientos Operacionales
1. Se diluyeron 2 mg/ml de PGT con PBS a 0,2 mg/ml. La solución resultante se añadió a una placa ELISA a 50 pl por pocillo. La placa se puso en un refrigerador a 4 °C y se recubrió durante una noche.
2. La solución de recubrimiento se desechó para detener el recubrimiento. La placa se lavó tres veces con PBS y después se agitó a sequedad.
3. La placa ELISA se puso en un frigorífico a 4 °C, se dejó que drenara el líquido y se dejó en reposo durante 2 h.
4. Las aguas madre de la solución acuosa de cada compuesto se diluyó con agua doblemente destilada hasta cuatro veces, es decir, hasta que se alcanzó una concentración deseable. Después, el compuesto se diluyó y se añadió al pocillo del ELISA correspondiente a 25 pl/pocillo.
5. Se diluyó una concentración 4 nM de solución de ATP con agua doblemente destilada hasta 50 veces y después se mezcló suficientemente. La solución resultante se añadió por separado a cada pocillo del ELISA a 25 pl por pocillo (excepto en el caso del control negativo).
6. Se diluyó la quinasa EGFR con 2*TKB hasta 800 veces. La solución se añadió a pocillos del ELISA con 50 pl por pocillo. Después, se inició la reacción enzimática. La placa del ELISA se puso inmediatamente en un microoscilador y se agitó para que se produjera la reacción durante 20 min a temperatura ambiente.
7. Se añadió un 2% de s Ds al pocillo del ELISA para detener la reacción añadiendo 100 pl de SDS a cada pocillo. La solución se mezcló suficientemente en el microoscilador como para conseguir una mezcla suficiente durante aproximadamente 5 min.
8. La solución de reacción se succionó. La placa se lavó cuatro veces con PBST. Después de agitar la placa a sequedad, se añadieron 0,25 pg/ml de anticuerpo de ratón anti-fosforilación de tirosina-HRP que se diluyó con solución de bloqueo (solución al 3% de BSA en PBST) a la placa a 100 pl por pocillo. La mezcla se hizo reaccionar durante 30 min a temperatura ambiente.
9. La solución de reacción de anticuerpo se succionó. La placa se lavó cuatro veces con PBST. Después de agitar la placa a sequedad, se añadió sustrato de TMB peroxidasa a la placa a 100 pl/pocillo. La mezcla se hizo reaccionar en la oscuridad durante 15 min a temperatura ambiente.
10. Se añadieron 100 pl de H2SO42 N a la placa para detener la reacción cromogénica. Después de eliminar las burbujas, se determinaron los valores de DO en el ELISA a 450 nm.
11. Fórmula para calcular el porcentaje de inhibición:
Inhibici Lectura del Lector de In f r a r r o jo s (Fármaco) w n n % ón = 100--- L-e-c--t-u-r-a-- d--e-l- L--e-c-t-o--r- d--e- I--n- f- r- a-- r- r- o-- j-o- s-- (-B--la--n-c-o--)-x100
En la tabla 1 se proporcionan los valores de EC50 de algunos compuestos.
Tabla 19. Activi Inhi i i n E Al n m l E m l r l f f ril ión de EGFR-TK
Figure imgf000166_0001
EJEMPLO BIOLOGICO 18
Ensayo de Actividad de Inhibición sobre la Enzima Her2
I. Materiales de ensayo
1. Quinasa Her2, Cell Signaling Tech, n.° 7382, Lote 2, conservada a -80 °C;
2. Placa de Elisa, Nunc Maxisorp, 442404;
3. Los compuestos de ensayo y los compuestos de control se prepararon por los solicitantes;
II. Reactivos de Ensayo
1. PBS: NaCl 8 g/l, KCl 0,2 g/l, Na2HPO42,9 g/l 12 H2O, KH2PO40,2 g/l;
2. PBST: PBS+0,05% (v/v) de Tween 20;
3. Líquido de contención: 3% de BSA en PBS;
4. Tampón HEPES (2x): HEPES 50 mM, MgCh 20 mM, MnCh 0,1 mM, NaaVO40,2 mM, ajustado a un pH de 7,4 con NaOH;
5. PGT, Sigma, N.° Cat P0275): se prepararon 2 mg/ml de solución madre disolviendo PBS, conservada a -20 °C.
6. ATP: se preparó una concentración 4 nM de solución madre disolviendo ddH2O, conservada a -20 °C;
7. Anti-fosforilación de tirosina-HRP: Invitrogen-037720, 0,5 mg/ml, conservada a 4 °C;
8. TMB: Cell Signaling Tech, N.° Cat. 7004L;
9. DTT: se preparó una concentración 2,5 M de solución madre con ddH2O, conservada a -20 °C. Antes del uso, se añadió 2*tampón HEPES a la solución hasta alcanzar una concentración final de 1,25 mM.
III. Equipo de Ensayo
1. ELISA, Bio-Rad, Modelo-680;
2. Lavador de placas, Bio-Rad, Modelo-1575;
3. Frigorífico de 4 °C, Frestech, Modelo-BCD-213KC;
4. Microoscilador, Shanghai Yarong Biochemisty Instrument Plant, Modelo MM-I;
5. Frigorífico de -80 °C, Haier, Modelo DW-86L386.
IV. Proceso de ensayo
1. Se diluyeron 2 mg/ml de PGT con PBS a 0,2 mg/ml. Se añadieron 60 pl de la solución resultante a cada pocillo. La placa del ELISA se puso en un frigorífico de 4 °C y se recubrió durante una noche;
2. La solución de recubrimiento se desechó para detener el recubrimiento. La placa se lavó cuatro veces con PBS y después se agitó a sequedad;
3. La placa ELISA se puso en un frigorífico a 4 °C, se dejó que drenara el líquido y se dejó en reposo durante 3 h.
4. Se diluyó una concentración 2 nM de solución acuosa de cada compuesto con ddH2O a una concentración deseable. Después, la solución se añadió al pocillo del ELISA correspondiente a 25 pl/pocillo;
5. Se diluyó una concentración 2 nM de solución de ATP con ddH2O 25 veces y después se mezcló suficientemente. La solución resultante añadió por separado a cada pocillo del ELISA a 25 pl por pocillo (en el control negativo se añadieron 25 pl de ddH2O);
6. Se diluyó quinasa Her2 con 2*TKB 800 veces. La solución resultante se añadió al pocillo del ELISA a 50 pl por pocillo. Después, se inició la reacción enzimática. Además, la placa del ELISA se puso inmediatamente en un microoscilador. La reacción se realizó durante 8 min a una temperatura de 4 °C;
7. Se añadió un 2% de SDS al pocillo del ELISA para detener la reacción añadiendo 100 pl de SDS a cada pocillo. La solución se mezcló suficientemente en el microoscilador como para conseguir una mezcla suficiente durante aproximadamente 5 min;
8. La solución de reacción se succionó. La placa se lavó cuatro veces con PBST. Después de agitar la placa a sequedad, se añadieron a la placa 0,25 pg/ml de anticuerpo de ratón anti-fosforilación de tirosina-HRP que se había diluido con líquido diluyó con líquido de contención a 100 pl por pocillo y después se dejaron reaccionar durante 30 min a temperatura ambiente.
9. La solución de reacción de anticuerpo se succionó. La placa se lavó seis veces con PBST. Después de agitar la placa a sequedad, se añadió sustrato de TMB peroxidasa a la placa a 100 pl/pocillo y después se dejó reaccionar en la oscuridad durante 15 min a temperatura ambiente;
10. Se añadieron 100 pl de H2SO42 N a la solución para detener la reacción cromogénica. Después de eliminar las burbujas, la solución se midió en el ELISA a 450 nm.
V. Método de Procesamiento de Datos
Los valores de DO se convirtieron en relaciones de inhibición relativas según la siguiente fórmula:
Relación de inhibición relativa = [1-(valores del experimento - valores medios de NC)/(valores medios de PC -valores medios de NC)]*100%
en donde:
PC: grupo de células que crecen normalmente en los pocillos de control sin compuesto;
NC: grupo blanco sin compuesto y células.
La actividad de inhibición de algunos compuestos sobre Her-2 se midió como se indica en la tabla 2.
Tabla 20: Actividad de Inhibición EC50 de Al unos Com uestos sobre Her-2
Figure imgf000168_0001
En vista de lo anterior, los compuestos de la invención tienen una excelente actividad de inhibición sobre la tirosina quinasa de receptores, especialmente de la familia erbB, más especialmente EGFR y Her 2.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, un isómero cis-trans del mismo, un tautómero del mismo o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo para su uso en el tratamiento y/o prevención de un tumor en un mamífero,
Figure imgf000169_0001
en donde:
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilacilamino C1-C6, alquenilacilamino C2-C6, alquinilacilamino C2-C6, arilacilamino C6-C18 y amino sustituido con alquilo C1-C6;
cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, aralquilo C7-C24, arilo C6-C18 sustituido o sin sustituir y heteroarilo C5-C18 sustituido o sin sustituir, en donde un sustituyente en el arilo se selecciona entre el grupo que consiste en alquinilo C2-C6, halógeno, aralquiloxi C7-C24, heteroaralquiloxi C6-C24, ariloxi C6-C18 y heteroariloxi C5-C18 y un sustituyente en el heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en aralquilo C7-C24, arilacilamino C6-C18, arilsulfonilamino C6-C18, heteroarilacilamino C5-C18, cicloalquilacilamino C3-C10, arilaminoacilo C6-C18, aralquiloxi C7-C24, heteroaralquiloxi C6-C24 y ariloxi C6-C18; o R2 y R3 junto con átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo C3-C18 sustituido o sin sustituir; y
R4 es heterociclilo C3-C18 sustituido o sin sustituir o heteroarilo C5-C18 sustituido o sin sustituir; y
en donde el tumor se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, osteosarcoma, angiosarcoma, fibrosarcoma y otro sarcoma; tumor de seno; cánceres de uréter, vejiga, próstata y de otro sistema urogenital; cáncer de esófago; cáncer de hígado; cáncer de riñón; cáncer endocrino; cáncer de piel; melanoma; y cáncer de cerebro o del sistema nervioso central (SNC; glioma).
2. El compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, un isómero cis-trans del mismo, un tautómero del mismo o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 es tetrahidrofuranoílo.
3. El compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, un isómero cis-trans del mismo, un tautómero del mismo o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2,
en donde:
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilacilamino C1-C6, alquenilacilamino C2-C6, alquinilacilamino C2-C6, arilacilamino C6-C18 y amino sustituido con alquilo C1-C6; y
uno de R2 y R3 es H, mientras que el otro se selecciona entre el grupo que consiste en aralquilo C7-C24, arilo C6-C18 sustituido o sin sustituir y heteroarilo C5-C18 sustituido o sin sustituir, en donde un sustituyente en el arilo se selecciona entre el grupo que consiste en alquinilo C2-C6, halógeno, aralquiloxi C7-C24, heteroaralquiloxi C6-C24, ariloxi C6-C18 y heteroariloxi C5-C18 y un sustituyente en el heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en aralquilo C7-C24, arilacilamino C6-C18, arilsulfonilamino C6-C18, heteroarilacilamino C5-C18, cicloalquilacilamino C3-C10, arilaminoacilo C6-C18, aralquiloxi C7-C24, heteroaralquiloxi C6-C24 y ariloxi C6-C18.
4. El compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, un isómero cis-trans del mismo, un tautómero del mismo o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3,
en donde:
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilacilamino C1-C6, alquenilacilamino C2-C6 y arilacilamino C6-C18; y
uno de R2 y R3 es H, mientras que el otro se selecciona entre el grupo que consiste en aralquilo C7-C24 y arilo C6-C18 sustituido o sin sustituir, en donde un sustituyente en el arilo se selecciona entre el grupo que consiste en alquinilo C2-C6, halógeno, aralquiloxi C7-C24, ariloxi C6-C18, heteroariloxi C5-C18 y heteroaralquiloxi C6-C24.
5. El compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, un isómero cis-trans del mismo, un tautómero del mismo o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
en donde:
R1 es alquenilacilamino C2-C6; y
uno de R2 y R3 es H, mientras que el otro se selecciona entre el grupo que consiste en aralquilo C7-C24 y arilo C6-C18 sustituido o sin sustituir, en donde un sustituyente en el arilo se selecciona entre el grupo que consiste en alquinilo C2-C6, halógeno, aralquiloxi C7-C24 y heteroaralquiloxi C6-C24.
6. El compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, un isómero cis-trans del mismo, un tautómero del mismo o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,
en donde:
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en 4-(dimetilamino)-but-2-enamido, 4-(dietilamino)-but-2-enamido, 4-(piperidin-1-il)-but-2-enamido, 4-(morfolin-4-il)-but-2-enamido, 4-(terc-butilamino)-but-2-enamido, 4-(bencilamino)-but-2-enamido, 4-(N-metilbencilamino)-but-2-enamido, 4-(6-hidroxihexilamino)-but-2-enamido, 4-(2-metoxiletilamino)-but-2-enamido, 2-(piperidin-4-ilideno)acetamido, 2-(1-metilpiperidin-4-ilideno)acetamido, 2-(1-etilpiperidin-4-ilideno)acetamida, 2-(1-(2-metoxietil)piperdin-4-ilideno)acetamido, 4-(dietanolamino)-but-2-enamido, 4-(N-metilmetoxiletilamino)-but-2-enamido, 4-(N-metiletanolamino)-but-2-enamido, 4-(dimetoxiletilamino)-but-2-enamido, 4-(N-metil-6-amino-1-hexanolil)-but-2-enamido, acrilamido, but-2-enamido, 3-metil-but-2-enamido y 2-(pirrolidin-3-ilideno)acetamido.
7. El compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, un isómero cis-trans del mismo, un tautómero del mismo o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,
en donde:
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilacilamino C1-C6, alquenilacilamino C2-C6 y arilacilamino C6-C18; y
uno de R2 y R3 es H, mientras que el otro es arilo C6-C18 sustituido o sin sustituir, en donde un sustituyente en el arilo se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, heteroaralquiloxi C6-C24, alquinilo C2-C6 y aralquiloxi C7-C24.
8. El compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, un isómero cis-trans del mismo, un tautómero del mismo o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2,
en donde:
R1 es alquenilacilamino C2-C6; y
R2 y R3 junto con átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterociclilo C3-C18 sustituido o sin sustituir.
9. El compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, un isómero cis-trans del mismo, un tautómero del mismo o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 8,
en donde:
R1 es 2-(piperidin-4-ilideno)acetamida.
10. El compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, un isómero cis-trans del mismo, un tautómero del mismo o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde:
R1 es alquenilacilamino C2-C6;
uno de R2 y R3 es H, mientras que el otro se selecciona entre el grupo que consiste en arilo C6-C18 sustituido o sin sustituir y heteroarilo C5-C18 sustituido o sin sustituir, en donde un sustituyente en el arilo se selecciona entre el grupo que consiste en alquinilo C2-C6, halógeno, aralquiloxi C7-C24 y ariloxi C6-C18, y un sustituyente en el heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en aralquiloxi C7-C24 y ariloxi C6-C18; y
R4 es hexahidropiridinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6;
en donde se aplica opcionalmente uno de los siguientes (a) o (b):
(a) R1 es 2-(piperidin-4-ilideno)acetamida; y
uno de R2 y R3 es H, mientras que el otro se selecciona entre el grupo que consiste en arilo C6-C18 sustituido o sin sustituir y heteroarilo C5-C18 sustituido o sin sustituir, en donde un sustituyente en el arilo se selecciona entre el grupo que consiste en alquinilo C2-C6, halógeno, aralquiloxi C7-C24 y ariloxi C6-C18, y un sustituyente en el heteroarilo es aralquiloxi C7-C24;
(b) R1 es 2-(pirrolidin-3-ilideno)acetamido; y
uno de R2 y R3 es H, mientras que el otro es heteroarilo C5-C18 sustituido con ariloxi C6-C18 o arilo C6-C18 sustituido o sin sustituir, en donde un sustituyente en el arilo se selecciona entre el grupo que consiste en alquinilo C2-C6, halógeno, aralquiloxi C7-C24 y ariloxi C6-C18, y un sustituyente en el heteroarilo es aralquiloxi C7-C24.
11. El compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, un isómero cis-trans del mismo, un tautómero del mismo o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde:
R1 es alquenilacilamino C2-C6;
uno de R2 y R3 es H, mientras que el otro se selecciona entre el grupo que consiste en arilo C6-C18 sustituido o sin sustituir y heteroarilo C5-C18 sustituido o sin sustituir, en donde un sustituyente en el arilo se selecciona entre el grupo que consiste en alquinilo C2-C6, halógeno, aralquiloxi C7-C24, heteroaralquiloxi C6-C24 y ariloxi C6-C18, y un sustituyente en el heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en aralquiloxi C7-C24 y ariloxi C6-C18; y R4 es piridinilo;
en donde se aplica opcionalmente uno de los siguientes (a), (b) o (c):
(a) R1 es 2-(piperidin-4-ilideno)acetamido; y
uno de R2 y R3 es H, mientras que el otro se selecciona entre el grupo que consiste en arilo C6-C18 sustituido o sin sustituir y heteroarilo C5-C18 sustituido o sin sustituir, en donde un sustituyente en el arilo se selecciona entre el grupo que consiste en alquinilo C2-C6, halógeno, aralquiloxi C7-C24, heteroaralquiloxi C6-C24 y ariloxi C6-C18, y un sustituyente en el heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en aralquiloxi C7-C24 y ariloxi C6-C18; (b) R1 es 2-(pirrolidin-3-ilideno)acetamido; y
uno de R2 y R3 es H, mientras que el otro es heteroarilo C5-C18 sustituido con ariloxi C6-C18;
(c) R1 es 4-(dietilamino)-but-2-enamido; y
uno de R2 y R3 es H, mientras que el otro es arilo C6-C18 sustituido con halógeno.
12. El compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, un isómero cis-trans del mismo, un tautómero del mismo o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
(E)-4-bromo-N-(4-(3-cloro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)but-2-enamida;
(E)-N-(4-(3-cloro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetilamino)-but-2-enamida;
clorhidrato de (E)-N-(4-(3-cloro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetilamino)-but-2-enamida;
(E)-N-(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetilamino)-but-2-enamida;
(E)-N-(3-ciano-4-(3-etinilfenilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetilamino)-but-2-enamida; (E)-N-(4-(4-(benciloxi)fenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetilamino)-but-2-enamida; (E)-N-(4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetilamino)-but-2-enamida; (E)-N-(4-(4-(2-fluorobenciloxi)-3-clorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetilamino)-but-2-enamida;
(E)-N-(4-(4-(3-fluorobenciloxi)-3-clorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetilamino)-but-2-enamida;
(E)-N-(4-(4-(2-clorobenciloxi)-3-clorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetilamino)-but-2-enamida;
(E)-N-(4-(4-(3-clorobenciloxi)-3-clorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetilamino)-but-2-enamida;
(E)-N-(4-(4-(benciloxi)-3-clorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetilamino)-but-2-enamida;
(E)-N-(4-(4-(2-cianobenciloxi)-3-clorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetilamino)-but-2-enamida;
(E)-N-(4-(4-(4-terc-butilbenciloxi)-3-clorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetilamino)-but-2-enamida;
(E)-N-(4-(4-(3-cianobenciloxi)-3-clorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetilamino)-but-2-enamida;
(E)-N-(4-(4-(4-clorobenciloxi)-3-clorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetilamino)-but-2-enamida;
(E)-N-(4-(4-(2-metilbenciloxi)-3-dorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetilamino)-but-2-enamida;
(E)-N-(4-(4-(3-metilbenciloxi)-3-dorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetilamino)-but-2-enamida;
(E)-N-(4-(4-(4-metilbenciloxi)-3-dorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetilamino)-but-2-enamida;
(E)-N-3-ciano-4-((R)-1-fenilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetilamino)-but-2-enamida;
(E)-N-(4-(3-doro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetilamino)-but-2-enamida;
N-(4-(3-doro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)acrilamida;
(E)-N-(4-(3-doro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)but-2-enamida; N-(4-(3-doro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-3-metilbut-2-enamida;
N-(4-(3-doro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)propiolamida;
N-(4-(3-doro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)propionamida;
N-(4-(3-doro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)acetamida;
N-(4-(3-doro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)benzamida;
4-(2-(4-(3-doro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il-amino)-2-oxoetilideno)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo;
N-(4-(3-doro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(3-doro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(1-metilpiperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(3-cloro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-3-cyano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(1-etilpiperidin-4-ilideno)acetamida;
2-(1-bencilpiperidin-4-ilideno)-N-(4-(3-cloro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-iloxi)quinolin-6-il)acetamida;
N-(4-(3-cloro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-ilideno)acetamida;
2-(4-(2-(4-(3-cloro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il-amino)-2-oxoetilideno)piperidin-1-il)acetato de metilo;
N-(4-(3-cloro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(1-isopropilpiperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(3-cloro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-ilideno)acetamida;
(E/Z)-N-(4-(3-cloro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(pirrolidin-3-ilideno)acetamida;
N1-(4-(3-cloro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-N4-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)etil)fumaramida;
N-(4-(3-cloro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(1-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etilamino)acetil)piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(3-cloro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida; N-(3-ciano-4-(3-etinilfenilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(4-(2-fluorobenciloxi)-3-clorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(4-(3-fluorobenciloxi)-3-clorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(4-(4-fluorobenciloxi)-3-clorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(4-(2-clorobenciloxi)-3-clorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(4-(3-clorobenciloxi)-3-clorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(4-(4-clorobenciloxi)-3-clorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(4-(2-metilbenciloxi)-3-clorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(4-(3-metilbenciloxi)-3-clorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(4-(4-metilbenciloxi)-3-clorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(4-(2-metoxibenciloxi)-3-clorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4 ilideno)acetamida;
N-(4-(4-(3-metoxibenciloxi)-3-dorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(4-(4-metoxibenciloxi)-3-dorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(4-(2-danobendloxi)-3-dorofemlairiino)-3-dano-7-(tetrahidrofuran-3-N-oxi)quinoNn-6-N)-2-(pipendin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(4-(3-cianobenciloxi)-3-dorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(4-(4-cianobenciloxi)-3-dorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(4-(4-ferc-butNbendloxi)-3-dorofemlairiino)-3-dano-7-(tetrahidrofuran-3-N-oxi)qumoNn-6-N)-2-(pipendin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(4-(benciloxi)-3-dorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(4-(2-dorobenciloxi)-3-dorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(4-(3-dorobenciloxi)-3-dorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(4-(4-dorobendloxi)-3-dorofemlairiino)-3-dano-7-(tetrahidrofuran-3-N-oxi)quinoNn-6-N)-2-(pipendin-4-ilideno)acetamida;
N-(3-ciano-4-((S)-1-feniletilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(3-ciano-4-((R)-1-feniletilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(1-bencil-1H-indol-5-il-amino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(1-(3-cianobencil)-1H-indol-5-il-amino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(1-(3-metoxibencil)-1H-indol-5-il-amino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(1-(3-dorobencil)-1H-indol-5-il-amino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(3-ciano-4-(indolin-1-il)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(6-doroindolin-1-il)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(3-ciano-4-(6-fluoroindolin-1-il)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(4-doroindolin-1-il)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(3-ciano-4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida; N-(3-ciano-4-(6-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)-4-(7-(trifluorometil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(6-(benciloxi)indolin-1-il)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida; 1-(3-ciano-6-(2-(piperidin-4-ilideno)acetamido)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-4-il)-indolina-2-carboxilato de metilo;
N-(3-ciano-4-(2-(hidroximetil)indolin-1-il)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida; N-(4-(6-(1H-pirrol-1-il)indolin-1-il)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida; N-(3-ciano-4-(octahidroindol-1-il)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(3-ciano-4-(pirimidin-2-il-amino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(2-(3-ciano-6-(2-(piperidin-4-ilideno)acetamido)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-4-il-amino)pirimidin-5-il)benzamida;
N-(2-(3-ciano-6-(2-(piperidin-4-ilideno)acetamido)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-4-il-amino)pirimidin-5-il)-4-(dimetilamino)benzamida;
N-(3-ciano-4-(5-(fenilsulfonamido)pirimidin-2-il-amino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(5-(3-ciano-6-(2-(piperidin-4-ilideno)acetamido)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-4-il-amino)pirimidin-2-il)benzamida;
N-(5-(3-ciano-6-(2-(piperidin-4-ilideno)acetamido)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-4-il-amino)pirimidin-2-il)furan-2- carboxamida;
N-(5-(3-ciano-6-(2-(piperidin-4-ilideno)acetamido)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-4-il-amino)pirimidin-2-il)tiofeno-2-carboxamida;
N-(5-(3-ciano-6-(2-(piperidin-4-ilideno)acetamido)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-4-il-amino)pirimidin-2-il)cidohexilcarboxamida;
5- (3-ciano-6-(2-(piperidin-4-ilideno)acetamido)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-4-il-amino)-N-(4-metoxifenil)pirimidin-2-carboxamida;
N-(3-ciano-4-(piridin-2-il-amino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
6- (3-ciano-6-(2-(piperidin-4-ilideno)acetamido)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-4-il-amino)-N-(4metoxifenil)nicotinamida;
N-(3-ciano-4-(piridin-3-il-amino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(3-ciano-4-(piridin-4-il-amino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(6-(benciloxi)piridin-3-il-amino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(3-ciano-4-(pirazin-2-il-amino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(3-doro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-7-(1-metilpiperidin-4-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida; N-(3-ciano-4-(3-etinilfenilamino)-7-(1-metilpiperidin-4-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(4-(benciloxi)-3-dorofenilamino)-3-ciano-7-(1-metilpiperidin-4-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(4-(2-dorobenciloxi)-3-dorofenilamino)-3-ciano-7-(1-metilpiperidin-4-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(4-(3-dorobenciloxi)-3-dorofenilamino)-3-ciano-7-(1-metilpiperidin-4-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(4-(4-dorobenciloxi)-3-dorofenilamino)-3-ciano-7-(1-metilpiperidin-4-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(4-(4-bromobenciloxi)-3-dorofenilamino)-3-ciano-7-(1-metilpiperidin-4-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(4-(4-metilbenciloxi)-3-dorofenilamino)-3-ciano-7-(1-metilpiperidin-4-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(4-(4-metoxibenciloxi)-3-dorofenilamino)-3-ciano-7-(1-metilpiperidin-4-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(4-(4-danobendloxi)-3-dorofernlamino)-3-dano-7-(1-metNpipendin-4-N-oxi)quinoNn-6-N)-2-(pipendin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(4-(4-etilbenciloxi)-3-dorofenilamino)-3-ciano-7-(1-metilpiperidin-4-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(4-(4-etoxibenciloxi)-3-dorofenilamino)-3-ciano-7-(1-metilpiperidin-4-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(3-doro-4-fenoxifemlamino)-3-dano-7-(1-metNpipendin-4-N-oxi)qumoNn-6-N)-2-(pipendin-4-Nideno)acetamida; N-(3-ciano-7-(1-metilpiperidin-4-il-oxi)-4-(piridin-2-il-amino)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(3-ciano-7-(1-metilpiperidin-4-il-oxi)-4-(piridin-3-il-amino)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(3-ciano-7-(1-metilpiperidin-4-il-oxi)-4-(piridin-4-il-amino)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(6-(benciloxi)piridin-3-il-aTino)-3-ciano-7-(1-Tetilpiperidin-4-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(3-doro-4-fluorofenNamino)-3-dano-7-(piridin-4-N-oxi)quinoNn-6-N)-2-(piperidin-4-Nideno)acetamida;
N-(3-ciano-4-(3-etinilfenilamino)-7-(piridin-4-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(3-ciano-4-(4-fenoxifenilamino)-7-(piridin-4-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(4-(benciloxi)fenilamino)-3-ciano-7-(piridin-4-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(4-(2-dorobenciloxi)-3-dorofenilamino)-3-ciano-7-(piridin-4-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(4-(4-metilbenciloxi)-3-dorofenilamino)-3-ciano-7-(piridin-4-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(4-(4-metoxibenciloxi)fenilamino)-3-ciano-7-(piridin-4-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida; N-(4-(4-(3-cianobenciloxi)-3-dorofenilamino)-3-ciano-7-(piridin-4-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(3-ciano-4-(piridin-2-il-amino)-7-(piridin-4-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(3-ciano-7-(piridin-4-il-oxi)-4-(pirimidin-2-il-amino)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(6-(benciloxi)piridin-3-il-amino)-3-ciano-7-(piridin-4-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida; N-(4-(6-(3-dorobenciloxi)piridin-3-il-amino)-3-ciano-7-(piridin-4-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(3-ciano-4-(6-(fenoxipiridin-3-il-amino)-7-(piridin-4-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
N-(4-(3-doro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-3-ciano-7-(piridin-4-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(piperidin-4-ilideno)acetamida;
(E/Z)-N-(3-ciano-4-(6-(fenoxipiridin-3-il-amino)-7-(piridin-4-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(pirrolidin-3-ilideno)acetamida; (E/Z)-N-(3-ciano-7-(1-metilpiperidin-4-il-oxi)-4-(6-(fenoxipiridin-3-il-amino)quinolin-6-il)-2-(pirrolidin-3-ilideno)acetamida;
(E/Z)-N-(3-ciano-4-(6-(fenoxipiridin-3-il-amino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-2-(pirrolidin-3-ilideno)acetamida;
4-(3-doro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-6-(piperidin-1-il)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-3-carbonitrilo; (S,E)-N-(4-(3-doro-4-(pindin-2-N-metoxi)fernlamino)-3-dano-7-(tetrahidrofuran-3-N-oxi)quinoNn-6-N)-4-(dimetilamino)-but-2-enamida;
(R,E)-N-(4-(3-doro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetilamino)-but-2-enamida;
(S,E)-N-(3-ciano-4-(3-etinilfenilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetilaimino)-but-2-enamida; (R,E)-N-(3-ciano-4-(3-etinilfenilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetilaimino)-but-2-enamida; (S,E)-N-(4-(3-doro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetilamino)-but-2-enamida;
(S,E)-N-(3-ciano-4-(3-etinilfenilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dietilamino)-but-2-enamida; (S,E)-N-(3-ciano-4-(3-etinilfenilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(piperidin-1-il)-but-2-enamida; (S,E)-N-(3-ciano-4-(3-etinilfenilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(morfolin-4-il)-but-2-enamida; (S,E)-N-(3-ciano-4-(3-etinilfenilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(ferc-butilaimino)-but-2-enamida; (S,E)-N-(3-ciano-4-(3-etinilfenilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(bencilamino)-but-2-enamida; (S,E)-N-(3-ciano-4-(3-etinilfenilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(6-hidroxihexilaimino)-but-2-enamida;
(S,E)-N-(3-ciano-4-(3-etinilfenilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(N-metilbencilamino)-but-2-enamida;
(S,E)-N-(4-(3-cloro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dietilamino)-but-2-enamida;
(S,E)-N-(4-(3-cloro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(piperidin-1-il)-but-2-enamida;
(S,E)-N-(4-(3-cloro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(morfolin-4-il)-but-2-enamida;
(S,E)-N-(4-(3-cloro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(fercbutilamino)-but-2-enamida;
(S,E)-N-(4-(3-cloro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(6-hidroxihexilamino)-but-2-enamida;
(S,E)-N-(4-(4-(benciloxi)fenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetilamino)-but-2-enamida;
(S,E)-N-(4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetilamino)-but-2-enamida; (S,E)-N-(4-(4-(2-fluorobenciloxi)-3-clorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetilamino)-but-2-enamida;
(S,E)-N-(4-(4-(3-fluorobenciloxi)-3-clorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetilamino)-but-2-enamida;
(S,E)-N-(4-(4-(2-clorobenciloxi)-3-clorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetilaimino)-but-2-enamida;
(S,E)-N-(4-(4-(3-clorobenciloxi)-3-clorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetilaimino)-but-2-enamida;
(S,E)-N-(4-(4-(benciloxi)-3-clorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetilamino)-but-2-enamida;
(S,E)-N-(4-(4-(2-cianobenciloxi)-3-clorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetilamino)-but-2-enamida;
(S,E)-N-(4-(4-(4-ferc-butilbenciloxi)-3-clorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetilamino)-but-2-enamida;
(S,E)-N-(4-(4-(3-cianobenciloxi)-3-clorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetilamino)-but-2-enamida;
(S,E)-N-(4-(4-(4-clorobenciloxi)-3-clorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetilaimino)-but-2-enamida;
(S,E)-N-(4-(4-(2-metilbenciloxi)-3-clorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetilamino)-but-2-enamida;
(S,E)-N-(4-(4-(4-metilbenciloxi)-3-clorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetilamino)-but-2-enamida;
(S,E)-N-(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dietilamino)-but-2-enamida;
(S,E)-N-(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(piperidin-1-il)-but-2-enamida;
(S,E)-N-(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(morfolin-4-il)-but-2-enamida;
(S,E)-N-(4-(4-(3-fluorobenciloxi)-3-clorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dietilamino)-but-2-enamida;
(S,E)-N-(4-(4-(3-fluorobenciloxi)-3-clorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(piperidin-1-il)-but-2-enamida;
(S,E)-N-(4-(4-(3-fluorobenciloxi)-3-clorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(morfolin-4-il)-but-2-enamida;
(E)-N-(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-7-(piridin-3-il-oxi)quinolin-6-il)4-(dimetilamino)-but-2-enamida; (E/Z)-N-(4-(3-cloro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetilaimino)-but-2-enamida;
(E/Z)-N-(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetilamino)-but-2-enamida;
(E/Z)-N-(3-ciano-4-(3-etinilfenilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetilaimino)-but-2-enamida; (E/Z)-N-(4-(4-(benciloxi)fenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetilaimino)-but-2enamida;
(E/Z)-N-(4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetilamino)-but-2-enamida; (E/Z)-N-(4-(4-(3-fluorobenciloxi)-3-dorofenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetilamino)-but-2-enamida;
(S,E/Z)-N-(3-ciano-4-(3-etinilfenilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dietilamino)-but-2-enamida; (S,E/Z)-N-(3-ciano-4-(3-etinilfenilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(piperidin-1-il)-but-2-enamida; (S,E/Z)-N-(3-ciano-4-(3-etinilfenilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(morfolin-4-il)-but-2-enamida; (S,E/Z)-N-(4-(3-cloro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dietilamino)-but-2-enamida;
(S,E/Z)-N-(4-(3-cloro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(piperidin-1- il)-but-2-enamida;
(S,E/Z)-N-(4-(3-cloro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(morfolin-4-il)-but-2-enamida;
(S,E/Z)-N-(4-(3-cloro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-3-ciano-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(2-metoxietilamino)-but-2-enamida;
(S,E)-N-(3-ciano-4-(3-etinilfenilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dietanolamino)-but-2-enamida (S,E)-N-(3-ciano-4-(3-etinilfenilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(N-metilmetoxietilamino)-but-2-enamida;
(S,E)-N-(3-ciano-4-(3-etinilfenilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(N-metiletanolamino)-but-2-enamida;
(S,E)-N-(3-ciano-4-(3-etinilfenilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetoxietilamino)-but-2-enamida;
(S,E)-N-(3-ciano-4-(3-etinilfenilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(N-metil-6-amino-1-hexanolil)-but-2- enamida;
(S,E)-N-(3-ciano-4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dietanolamino)-but-2-enamida;
(S,E)-N-(3-ciano-4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(N-metilmetoxietilamino)-but-2-enamida;
(S,E)-N-(3-ciano-4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(N-metiletanolamino)-but-2-enamida;
(S,E)-N-(3-ciano-4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetoxietilamino)-but-2-enamida;
(S,E)-N-(3-ciano-4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(N-metil-6-amino-1-hexanolil)-but-2-enamida;
(S,E)-N-(3-ciano-4-(4-(3-fluorobenciloxi)-3-clorofenilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dietanolamino)-but-2-enamida;
(S,E)-N-(3-ciano-4-(4-(3-fluorobenciloxi)-3-clorofenilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(N-metilmetoxietilamino)-but-2-enamida;
(S,E)-N-(3-ciano-4-(4-(3-fluorobenciloxi)-3-clorofenilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(N-metiletanolamino)-but-2-enamida;
(S,E)-N-(3-ciano-4-(4-(3-fluorobenciloxi)-3-clorofenilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetoxietilamino)-but-2-enamida;
(S,E)-N-(3-ciano-4-(4-(3-fluorobenciloxi)-3-clorofenilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(N-metil-6-amino-1-hexanolil)-but-2-enamida;
(S,E)-N-(3-ciano-4-(3-cloro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dietanolamino)-but-2-enamida;
(S,E)-N-(3-ciano-4-(3-cloro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(N-metilmetoxietilamino)-but-2-enamida;
(S,E)-N-(3-ciano-4-(3-cloro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(N-metiletanolamino)-but-2-enamida;
(S,E)-N-(3-ciano-4-(3-cloro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(dimetoxietilamino)-but-2-enamida; y
(S,E)-N-(3-ciano-4-(3-cloro-4-(piridin-2-il-metoxi)fenilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)quinolin-6-il)-4-(N-metil-6-amino-1 -hexanol)-but-2-enamida.
13. El compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, un isómero cis-trans del mismo, un tautómero del mismo o una mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el mamífero es un ser humano.
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