ES2209880T3 - Procedimiento para la preparacion de derivados de diazepina. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de derivados de diazepina.Info
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Abstract
Procedimiento para la elaboración de derivados de diazepina de la **fórmula** en donde R1 es CH3 y R2 es hidrógeno, o R1 y R2 juntos son -(CH2)n- y n es 2 ó 3; R3 es halógeno, CH3 u OCH3 y m es 0, 1 ó 2; R4 es hidrógeno o CH3, que comprenden la etapa de hacer reaccionar un compuesto de **fórmula** con un compuesto de fórmula general H-N-CH-COOH,R1,R2 en donde R1, R2, R3, R4, m y n tienen los significados mencionados anteriormente, caracterizado porque el compuesto de **fórmula** sufren una reacción química en presencia de un disolvente apolar elegido entre xilenos, mesitileno, etilbenceno e isopropilbenceno.
Description
Procedimiento para la preparación de derivados de
diazepina.
La presente invención se refiere a un proceso
para la elaboración de derivados de diazepina de la fórmula
general
en donde R^{1} es CH_{3} y R^{2} es
hidrógeno, o R^{1} y R^{2} son juntos -CH_{2})_{n}-
y n es 2 ó 3; R^{3} es halógeno, CH_{3} u OCH_{3} y m es 0, 1
ó 2; R^{4} es hidrógeno o alquilo
inferior.
Los compuestos de fórmula general I son productos
valiosos intermediarios para la elaboración de derivados de
imidazo[1,5-a][1,4]diazepina, como por
ejemplo
7-cloro-3-(5-dimetilaminometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-5-metil-4,5-dihidro-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-ona,
donde los derivados de diazepina muestra excelentes propiedades
psicofarma-cológicas como agonistas de los
receptores centrales de benzodiazepina.
Los compuestos de fórmula general I se obtienen
por el proceso conocido que consiste en hacer reaccionar un
compuesto de fórmula general.
en donde R^{3}, R^{4} y m tienen el
significado mencionado
anteriormente,
con un compuesto de fórmula general.
(III)H ---
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{1} }} ---
\delm{C}{\delm{\para}{R ^{2} }}H ---
COOH
en donde R^{1} y R^{2} tienen el significado
mencionado anteriormente. Esta etapa de reacción se lleva a cabo en
un disolvente polar como por ejemplo DMF, bajo presión atmosférica y
a una temperatura entre 110ºC y el punto de ebullición de la mezcla
de
reacción.
El procedimiento conocido llevado a cabo en un
disolvente polar se describe en la
PE-A-59386 y en la
PE-A-59390. El procedimiento
conocido llevado a cabo en ausencia de disolvente se describe en la
PE-A-59386.
Pueden obtenerse los compuestos de fórmula II, a
su vez, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
en donde R^{3} y m tienen el significado
mencionado
anteriormente,
con:
a) fosgeno y ácido clorhídrico en THF; o
b) haloformiato de etilo, por ejemplo
cloroformiato de etilo, en dioxano y tratado posteriormente con
cloruro de acetilo.
Las etapas se llevan a cabo en un sistema de
partidas, bajo presión atmosférica y a la temperatura de ebullición
de la mezcla de reacción (ver por ejemplo G.M. Coppola, "The
Chemistry of Isatoic Anhydre", Synthesis, Georg Thieme Verlag,
(1980), páginas 505-535).
La última etapa de la trayectoria de producción
mencionada es caracterizada por los bajos rendimientos. Esto es
principalmente debido a una baja conversión de los reactivos y, en
ciertos casos, también a una pobre selectividad del producto deseado
debido a la formación de un producto secundario de fórmula
general.
Estos bajos rendimiento y selectividad implican
costos elevados para la producción de los compuestos de fórmula I,
lo que conduce a problemas importantes de desecho de los compuestos
de fórmula V no pudiendo utilizarse para otros propósitos y debe por
lo tanto eliminarse o reciclarse.
La raíz del problema de la presente invención es
por lo tanto proporcionar un proceso para elaborar los compuestos de
fórmula general I que pueda superar las desventajas mencionadas
anteriormente.
El problema se resuelve, de acuerdo a la presente
invención, por medio de un proceso para la elaboración de derivados
de diazepina de fórmula general I, que comprende la etapa de hacer
reaccionar un compuesto de fórmula general II con un compuesto de
fórmula general III, caracterizado porque el compuesto de fórmula
general II y el compuesto de fórmula general III se someten a
reacción química en presencia de un disolvente apolar, elegido entre
xilenos, mesitilenos, etilbenceno e isopropilbenceno.
Se ha encontrado sorprendentemente que la
conversión y, en ciertos casos también la selectividad, del
compuesto de fórmula I fuertemente aumenta si los componentes de
reacción (es decir los compuestos de fórmula II y III) no son
solvatados en la mezcla de reacción. Esta situación puede llevarse a
cabo sólo si ningún disolvente se agrega en absoluto a la mezcla de
reacción o si los reactivos y/o productos no son solubles en un
disolvente dado. Estando presentes los compuestos de naturaleza
polar, pueden utilizarse disolventes apolares en el proceso de la
invención para lograr los resultados deseados.
De preferencia, se usa p-xileno o
una mezcla de xilenos como disolvente para realizar el proceso de
acuerdo a la presente invención.
La temperatura de reacción preferiblemente se
establece de 0 a 30ºC bajo la temperatura de ebullición de la mezcla
de reacción.
El proceso de la presente invención es
particularmente conveniente para elaborar el
6-cloro-3,4-dihidro-4-metil-2H-1,4-benzodiazepin-2,5(1H)-diona.
A manera de ejemplos, se describirán ahora las
modalidades preferidas de la presente invención. Las pruebas
comparativas se realizan en donde los compuestos de fórmula II y III
son sometidos a reacción de la manera convencional, es decir,
utilizando DMF como disolvente (polar).
Los rendimientos del compuesto I (Y(CI))
descritos en la Tabla I fueron medidos en el producto purificado.
Las proporciones de los compuestos I y V descritos en la Tabla 2
(R(CI) y R(CV)) se obtuvieron directamente de la
mediciones de HPLC (HP1050, columna CC70/4 nucleosil
100-5Cl8HD), y se refiere al porcentaje molar de CI
y CV en el producto crudo de la reacción.
Y(CI) = 100* [mol CI/mol CII]
CI, CII, CV = compuesto de fórmula general I, II,
V
Se suspendieron 25,0 g (126 mMol) de
5-cloro-1H-benzo[d][1,3]xazin-2,4-diona
y 12,4 g (139 mMol)de sarcosina en 100 ml de
p-xileno y se calentó a reflujo (temperatura del
baño de aceite (T_{ext}) < 150ºC) durante 2 horas. Después de
enfriar a temperatura ambiente (t.a.), la suspensión se agitó una
hora más. Se filtró el precipitado, se lavó dos veces con 25 ml de
p-xileno y se secó a 50ºC bajo vacío. El sólido
obtenido fue diluido en 75 ml de agua durante una hora a 0ºC, se
filtró, se lavó con 25 ml de agua y secó bajo vacío durante 18 horas
a 80ºC para rendir 25,2 g (88% mol) de
6-cloro-3,4-dihidro-4-metil-2H-1,4-benzodiazepin-2,5
(1H)-diona de punto de fusión =
230-232ºC.
MS (EI): 224 (M^{.+}, 52), 153 (68), 44
(100).
Se suspendieron 1,0 g (5,6 mMol) de
5-metil-1H-benzo[d][1,3]xazin-2,4-diona
y 0,57 g (6,4 mMol) de sarcosina en 4 ml de p-xileno
y se calentó a reflujo (T_{ext} < 150ºC) durante 5,5 horas. Se
retiró el p-xileno bajo presión reducida y el
residuo sólido fue diluido en 5,0 ml de agua durante una hora a 0ºC,
se filtró, y secó bajo vacío durante 18 horas a 80ºC para producir
0,93 g (81% mol) de
6-metil-3,4-dihidro-4-metil-2H-1,4-benzodiazepin-2,5(1H)-diona
de punto de fusión = 203,5-205ºC.
MS (EI): 204 (M^{.+}, 94), 175 (38), 133
(100), 44 (100).
Se suspendieron 1,0 g (5,5 mMol) de
6-fluoro-1H-benzo[d][1,3]xazin-2,4-diona
y 0,54 g (6,1 mMol) de sarcosina en 4,0 ml de
p-xileno y se calentó a reflujo durante 4 horas. La
suspensión se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se
filtró. El sólido obtenido fue diluido durante 30 minutos a 0ºC en 5
ml de agua deionizada, se filtró y secó durante 16 horas a 60ºC bajo
vacío para producir 0,92 g (80% mol) de
7-fluoro-3,4-dihidro-4-metil-2H-1,4-benzodiazepin-2,5(1H)-diona
de punto de fusión > 250ºC.
MS (EI): 208 (M^{.+}, 94), 179 (100),
137 (92).
Se suspendieron 1,0 g (4,6 mMol) de
5-cloro-6-fluoro-1H-benzo[d][1,3]xazin-2,4-diona
y 0,45 g (5,0 mMol) de sarcosina en 4,0 ml de
p-xileno y se calentó a reflujo (T_{ext} = 145ºC)
durante 7 horas. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida y el
residuo fue diluido en 2,0 ml de agua deionizada durante 1 hora a
temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se cristalizó a
partir de 10 ml de metanol y 10 ml de dietiléter para producir 0,63
g (56% mol) de
7-cloro-6-fluoro-3,4-dihidro-4-metil-2H-1,4-benzodiazepin-2,5(1H)-diona
de punto de fusión > 250º C.
La concentración de los licores madre y la
cristalización de 3 ml de metanol y 9 ml de dietiléter produjo 0,13
g (11%) adicional de
7-cloro-6-fluoro-3,4-dihidro-4-metil-2H-1,4-benzodiazepin-2,5(1H)-diona
de punto de fusión 250ºC.
MS (EI): 242 (M^{.+}, 56), 213 (58), 171
(76), 44 (100).
Se suspendieron 0,50 g (2,5 mMol) de
5-cloro-1H-benzo[d][1,3]xazin-2,4-diona
y 0,32 g (2,8 mMol) de L-prolina en 4,0 ml de
p-xileno y se calentó a reflujo (T_{ext} <
150ºC) durante 2,5 horas (produciendo una solución amarilla). Al
enfriarse a temperatura ambiente, un precipitado formado se filtró y
se secó a 60ºC bajo vacío. El sólido obtenido fue diluido en 1,5 ml
de agua durante 1 hora a 0ºC, fue filtrado, lavado con 1,0 ml de
agua y secado bajo vacío durante 16 horas a 60ºC para producir 0,49
g (78% mol) de
(5)-6-cloro-1,2,3,11a-tetrahidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-5,11(10H)-diona
de punto de fusión > 250ºC.
MS (EI): 250 (M^{.+}, 40), 221 (30), 70
(100).
Se suspendieron 1,0 g (5,1 mMol) de
5-cloro-1H-benzo[d][1,3]xazin-2,4-diona
y 0,56 g (5,6 mMol) de ácido
(S)-azetidin-2-carboxílico
en 6,0 ml de p-xileno y se calentó a reflujo durante
24 horas. El p-xileno se eliminó bajo presión
reducida y el residuo se dividió entre diclorometano y agua y la
fase acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos
combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó
bajo presión reducida. El sólido pardo obtenido fue diluido en 5 ml
de terc-butil-metiléter durante 16
horas a temperatura ambiente, fue filtrado y secado bajo presión
reducida para producir 0.99 g (82% mol) de
(S)-1,10a-5-cloro-2H-azeto[2,1-c][1,4]benzodiazepin-4,10(9H)diona
con un polvo beige de punto de fusión =
180-198ºC.
MS (EI): 236 (M^{.+}, 44), 180 (24), 153
(62), 56 (100).
Se suspendieron 0,5 g (2,82 mMol) de
N-metil-1H-benzo[d][1,3]xazin-2,4-diona
y 0,36 g (3,1 mMol) de L-prolina en 1,0 ml de
p-xileno y se calentó a reflujo durante 1 hora
(entra en solución con el calentamiento). Después de enfriarse a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con 10 ml de
diclorometano y 5 ml de agua desionizada y las fases se separaron.
La fase acuosa se extrajo dos veces con 8 ml de diclorometano. Los
extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporaron. El residuo fue diluido en 2 ml de
terc-butil-metiléter durante 2 horas
a temperatura ambiente para producir 0,53 g (81,5% mol) de
(S)-1-metil-1,2,3-11a-tetrahidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-5,11(10H)-diona
como cristales beige de punto de fusión =
117-118,5ºC.
HS (EI): 230 (M^{.+}, 56), 161 (99), 133
(90), 105 (88), 70 (100).
Se suspendieron 1,0 g (5,0 mMol) de
5-cloro-1H-benzo[d][1,3]xazin-2,4-diona
y 0,05 g (5,56 mMol) de sarcosina en 4,0 ml de una mezcla de xilenos
y se calentó a reflujo (T_{ext} < 150ºC) durante 4 horas.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la suspensión se agitó
durante una hora más. El precipitado se filtró, se lavó dos veces
con 1,5 ml de hexano y se secó a 60ºC bajo vacío. El sólido obtenido
fue diluido en 3,0 ml de agua durante una hora a 0ºC, se filtró, se
lavó con 2,0 ml de agua y se secó bajo vacío durante 4 horas a 60ºC
para producir 0,86 g (74% mol) de
6-cloro-3,4-dihidro-4-metil-2H-1,4-benzodiazepin-2,5(1H)-diona
de punto de fusión = 235-237ºC.
MS (EI): 224 (M^{.+}, 48), 195 (34), 153
(60), 126 (36), 44 (100).
Se mezcló a fondo 1,0 g (5,06 mMol) de
6-cloro-1H-benzo[d][1,3]xazin-2,4-diona
y 0,67 g (7,59 mMol) de sarcosina y se calentó a 140ºC durante 2
horas, después a 150ºC durante 20 horas. El polvo pardo obtenido se
enfrió a temperatura ambiente y fue diluido en 4,0 ml de agua a 0ºC
durante 1 hora, se filtró y lavó con 1,0 ml de agua. Después de
secar bajo vacío, se obtuvo 1,0 g (88% mol) de
7-cloro-3,4-dihidro-4-metil-2H-1,4-benzodiazepin-2,5(1H)-diona
como un polvo beige de punto de punto de fusión > 250ºC.
MS (EI): 224 (M^{.+}, 78), 195 (86), 153
(80), 44 (100).
Se molieron finamente 0,50 g (2,5 mMol)
5-cloro-1H-benzo[d][1,3]xazin-2,4-diona
y 0,43 g (3,75 mMol) de L-prolina y se calentó a
15ºC durante 18 horas. El polvo pardo obtenido fue diluido en 2,0 ml
de agua a 0ºC durante 1 hora, se filtró y lavó con 2,0 ml de agua
fría para producir, después de secar bajo vacío, 0,57 g (91% mol) de
(S)-6-cloro-1,2,3,11a-tetrahidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-5,11(10H)-diona
como un polvo beige de punto de fusión > 250ºC.
MS (EI): 250 (M^{.+}, 36), 221 (28), 194
(28), 153 (32), 126 (30), 70 (100).
| Ejemplo Nº | Proceso de la Invención | Ejemplos comparativos |
| Y(CI) | Y(CI) | |
| 1 | 88,0 | 65,0 |
| 2 | 81,0 | 58,0 |
| 3 | 80,0 | 74,5 |
| 4 | 67,0 | 40,0 |
| 5 | 78,0 | 71,0 |
| 6 | 82,0 | 10,0 |
| 7 | 81,5 | No medido |
| 8 | 74,0 | 65,0 |
| 9 | 88,0 | 69,0 |
| 10 | 91,0 | 71,0 |
| Ejemplo Nº | Proceso de la invención | Ejemplos Comparativos | ||
| R(CI) | R(CV) | R(CI) | R(CV) | |
| 1 | 96,7 | 2,7 | 76,0 | 20,0 |
| 3 | 97,7 | - | 86,0 | 12,0 |
Como se muestra en las Tablas anteriores, el
proceso de acuerdo a la presente invención conduce a los
rendimientos en el producto deseado que son mucho mayores que los
obtenidos con procesos convencionales. Por lo tanto, el proceso de
acuerdo a la presente invención permite un aumento de la
productividad, por lo cual se disminuyen los costos y problemas
presentes.
Como se declaró anteriormente, pueden utilizarse
los productos obtenidos con el proceso de acuerdo a la invención
para elaborar los derivados de
imidazol[1,5-a][1,4]diazepina con
excelentes propiedades psicofarmacológicas. El Ejemplo 11 ilustra un
método posible para producir uno de los derivados de diazepina.
Se suspendieron 25,0 g de
6-cloro-3,4-dihidro-4-metil-2H-1,4-benzodiazepin-2,5(1H)-diona
bajo agitación y una atmósfera de argón en 200 ml de tolueno y 32,1
ml de
N,N-dimetil-p-toluidina.
La suspensión se calentó a 100ºC y se agregaron 11,2 ml de
oxicloruro de fósforo durante 30 minutos y se continuó con agitación
durante dos horas y media a 100ºC. La solución de color naranja
oscuro se enfrió a 40ºC y el tolueno se eliminó bajo presión
reducida para producir 82 g de un aceite naranja oscuro.
Entretanto, se mezclaron y enfriaron a -35ºC,
81,2 ml de hexametildisilazano y 265 ml de tetrahidroduran. Se
agregaron 229,5 ml de butillitio durante 45 minutos y, después se
agitó durante 30 minutos a -35ºC, se agregó una solución de 35,2 g
de
etil(dimetilamino-metilenamino)acetato
en 70,4 ml de tetrahidrofuran durante 30 minutos. La solución
anaranjada obtenida se agitó una hora más a -35ºC y se agregó una
solución de iminocloruro crudo en 100 ml de tetrahidrofuran durante
1 hora a -15ºC. La solución roja oscura se agitó durante una hora a
-15ºC, después durante 18 horas a temperatura ambiente. Se agregaron
75 ml de ácido acético durante 10 minutos, después se agregaron 75
ml de agua desionizada en una porción y se calentó la suspensión
anaranjada a reflujo durante dos horas. Se eliminó el
tetrahidrofuran bajo presión reducida y el residuo se dividió entre
200 ml de diclorometano y 100 ml de agua desionizada. Las fases se
separaron y la fase orgánica se lavó dos veces con 100 ml de HCl 1N
acuoso y con 100 ml de agua desionizada. Las fases acuosas se
extrajeron dos veces con 100 ml de diclorometano. Los extractos
orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron. El
residuo fue diluido en 200 ml de n-heptano durante
30 minutos a temperatura ambiente y se filtró. Fueron diluidos los
cristales pegajosos obtenidos a reflujo durante 30 minutos en 213,5
ml de etanol, después se agitaron durante 3 horas a temperatura
ambiente y 2 horas a -20ºC. Se filtró el precipitado
(7-cloro-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxilato),
se lavó tres veces con 20 ml de etanol y se secó bajo presión
reducida durante 16 horas a 60ºC. Producto crudo: 23,4 g como un
polvo beige, punto de fusión 225,5-226,5ºC.
Se suspendieron 22,8 g de
7-cloro-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxilato
de etilo bajo agitación y una atmósfera de argón en 91,2 ml de
1,4-dioxano. Se agregaron sucesivamente 14,1 ml de
formamida y 13,9 ml de metanolato de sodio para producir una
solución clara de color naranja claro, que se transformó a una
suspensión blanca después de 10 minutos. Esta suspensión se agitó
dos horas a 30ºC. Se agregaron 200 ml de agua desionizada en una
porción y se destilaron 1,4-dioxano a 40ºC bajo
presión reducida. Se agitó el resto de la suspensión blanca durante
dos horas a 0ºC y se filtró. El precipitado
(7-cloro-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxamida)
se lavó con 50 ml de agua desionizada tres veces y se secó bajo
presión reducida durante 18 horas a 80ºC. Producto crudo: 19,43 g
como un polvo blanco, punto de fusión > 250ºC.
Se suspendieron bajo agitación y atmósfera de
argón 19,0 g de
7-cloro-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxamida
en 95 ml de 1,4-dioxano y se agregaron 6,58 ml de
oxicloruro fosforoso en una porción. La mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante una hora produciendo una solución
amarilla, que se concentró a 50ºC bajo presión reducida. El residuo
fue diluido en 100 ml de agua desionizada durante dos horas a
temperatura ambiente. El precipitado
(7-cloro-5,6-dihidro-5-metil]-6-oxo-4H-imi-dazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonitrilo)
se filtró, se lavó tres veces con 30 ml de agua desionizada y se
secó bajo vacío a 80ºC durante 18 horas. Producto crudo: 17,3 g como
un polvo amarillo claro, punto de fusión
238,5-239,5ºC.
Se suspendieron bajo agitación y atmósfera de
argón 16,8 g de
7-cloro-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonitrilo
en 101 ml de N,N-dimetilformamida y se agregaron en
una porción 13,48 g de hidrocloruro de hidroxilamina. Luego se
agregaron durante 60 minutos 34,2 ml de metanolato de sodio a la
suspensión amarilla, que se transformó en una suspensión incolora.
Se agitó una hora más a temperatura ambiente, luego se enfrió de 0 a
2ºC y se agregaron durante 30 minutos 202 ml de agua desionizada.
Después de agitar una hora más a 0ºC, se filtró el precipitado
(7-cloro-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo
[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboximidoxima
(VIII), se lavó dos veces con 40 ml de agua desionizada y secó bajo
vacío a 70ºC durante 18 horas. Producto crudo: 17,84 g como un polvo
blanco, punto de fusión > 250ºC.
Se suspendieron bajo agitación y atmósfera de
argón 8,0 g de
7-cloro-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepina-3-carboxamidoxima
y 1,0 g de óxido de magnesio en 160 ml de
1,4-dioxano. Se agregaron 2,7 ml de cloruro de
cloracetilo en una porción y el gel espeso blanco obtenido se agitó
durante 4 horas a temperatura ambiente y luego 17 horas a reflujo
para producir una suspensión fluida ligeramente anaranjada. Se
destilaron 100 ml de dioxano y la mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente. Se agregaron 180 ml de agua desionizada dentro
de 15 minutos y la suspensión se agitó 1 hora a temperatura
ambiente. Se filtró el precipitado, se lavó con 50 ml de agua
desionizada dos veces y se secó bajo vacío a 80ºC durante 18 horas.
Producto crudo: 8,3 g como un polvo rosa claro. Este producto crudo
se disolvió en 120 ml de tetrahidrofuran a reflujo y se agregaron
0,83 g de carbón vegetal activo Darco G 60. El sistema se sometió a
reflujo 1 hora, después se filtró en 25 g de
Dicalit-Speedex y la torta de filtro se lavó con
tres porciones de 50 ml de tetrahidrofuran caliente. El filtrado se
concentró a 40ºC bajo presión reducida. El residuo fue diluido en 80
ml de etanol durante 1 hora a reflujo, luego se agitó 16 horas a
temperatura ambiente y finalmente 2 horas a 2ºC. Se filtró el
precipitado
(7-cloro-3-(5-clorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-5-metil-4,5-dihidro-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-ona
(IX), se lavó con 2 porciones de 25 ml de metil-éter de
terc-butilo frío y se secó bajo vacío durante 5
horas a 80ºC. producto crudo: 7,6 g como un polvo beige claro, punto
de fusión 234-238ºC.
Se suspendieron bajo agitación y atmósfera de
argón 7,0 g de
7-cloro-3-(5-clorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-5-metil-4,5-dihidro-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-ona
en 70 ml de 1,4-dioxano y se agregaron durante 60
minutos 25,7 ml de dimetilamina (33% en etanol). La mezcla de
reacción se agitó una hora más a temperatura ambiente y después los
disolventes se retiraron bajo presión reducida a 35ºC. El residuo se
dividió entre 50 ml de diclorometano y 20 ml de agua desionizada.
Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó dos veces con 20
ml de agua desionizada. Las fases acuosas se extrajeron
separadamente dos veces, con la misma porción de 25 ml de
diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó bajo presión reducida.
Producto crudo: 8,0 g como una espuma amarilla clara.
El producto crudo se disolvió en 40 mol de etanol
a reflujo y se agregaron 400 mg de carbón vegetal activo Darco G 60.
El sistema se agitó durante 1 hora a reflujo, después se filtró en
una almohadilla caliente de Dicalit Speedex, que se lavó con dos
porciones de 40 ml de etanol caliente. El filtrado se concentró a 14
g bajo presión reducida, se calentó a reflujo y a esta temperatura
se agregaron durante 5 minutos 40 ml de
terc-butil-metiléter. La suspensión
se enfrió lentamente a temperatura ambiente, se agitó durante 16
horas y se enfrió adicionalmente a 2ºC. Después de agitar durante 1
hora a 2ºC, el precipitado se filtró, se lavó con 20 ml de
terc-butil-metiléter y se secó por 1
hora a 60ºC bajo vacío. El polvo así obtenido se disolvió a reflujo
en 26 ml de acetato de etilo. Luego se destilaron 6,5 ml de acetato
de etilo y la solución turbia obtenida se enfrió lentamente a
temperatura ambiente, y luego a 0ºC. Después de 1 hora de agitación
a 0ºC, se filtró el precipitado, se lavó con 10 ml de
terc-butil-metiléter frío y se secó
bajo vacío a 60ºC durante 16 horas. El polvo así obtenido
(7-cloro-3-(5-dimetilaminometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-5-metil-4,5-di-hidro-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-ona
(I) se cristalizó una segunda vez en 24,3 ml de acetato de etilo de
acuerdo al procedimiento descrito anteriormente.
Producto: 5,5 g como un polvo blanco, punto de
fusión 151,5-153ºC.
Claims (5)
1. Procedimiento para la elaboración de derivados
de diazepina de la fórmula general I
en donde R^{1} es CH_{3} y R^{2} es
hidrógeno, o R^{1} y R^{2} juntos son -(CH_{2})_{n}-
y n es 2 ó 3; R^{3} es halógeno, CH_{3} u OCH_{3} y m es 0, 1
ó 2; R^{4} es hidrógeno o CH_{3}, que comprenden la etapa de
hacer reaccionar un compuesto de fórmula
general
con un compuesto de fórmula
general
(III)H ---
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{1} }} ---
\delm{C}{\delm{\para}{R ^{2} }}H ---
COOHen donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, m y
n tienen los significados mencionados anteriormente,
caracterizado porque el compuesto de fórmula general II y el
compuesto de fórmula general III sufren una reacción química en
presencia de un disolvente apolar elegido entre xilenos, mesitileno,
etilbenceno e
isopropilbenceno.
2. El proceso de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque el disolvente es
p-xileno.
3. El proceso de conformidad con la
reivindicación 2, caracterizado porque el disolvente es una
mezcla de xilenos.
4. El proceso de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el compuesto
de fórmula I es
6-cloro-3,4-dihidro-4-metil-2H-1,4-benzodiazepin-2,5(1H)diona.
5. El proceso de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la
temperatura de reacción es de 0 a 30ºC bajo la temperatura de
ebullición de la mezcla de reacción.
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