ES2255306T3

ES2255306T3 - Derivados de quinolina y su uso como agentes antibacterianos.

Info

Publication number: ES2255306T3
Application number: ES99950730T
Authority: ES
Inventors: David Thomas SmithKline Beecham Pharm. DAVIES; Roger Edward SmithKline Beecham Pharm. MARKWELL; Neil David SmithKline Beecham Pharm. PEARSON; Andrew Kenneth SmithKline Beecham Pharm. TAKLE
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 1998-10-14
Filing date: 1999-10-11
Publication date: 2006-06-16
Anticipated expiration: 2019-10-11
Also published as: DE69928952D1; EP1121355A1; DE69928952T2; PE20001112A1; US6602882B1; GB9822440D0; ATE312831T1; WO2000021952A1; JP2002527434A; EP1121355B1; MA25009A1; AU6339599A

Abstract

Un compuesto de **fórmula** o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo: en la que: uno de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 es N o CR1a y el resto son CH; R1 se selecciona entre hidroxi; alcoxi(C1-6) opcionalmente sustituido por alcoxi(C1-6), amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente sustituidos en el N por uno o dos grupos alquil(C1-6), acilo o alquilo(C1-6)sulfonilo, NH2CO, hidroxi, tiol, alquiltio(C1- 6), heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o alquil(C1-6)sulfoniloxi; alquilo(C1-6) sustituido con alcoxi(C1-6); halógeno; alquilo(C1-6); alquiltio(C1-6); nitro; trifluorometilo; azida; acilo; aciloxi; aciltio; alquil(C1-6)sulfonilo; alquil(C1- 6)sulfóxido; arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente sustituidos en el N con uno o dos grupos alquilo(C1-6), acilo o alquil(C1-6)sulfonilo, o cuando uno de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 es N, R1 puede, en vez de eso, ser hidrógeno; R1a se selecciona entre hidrógeno y losgrupos listados anteriormente para R1; cada R2 es hidrógeno; y R3 está en la posición 2- o 3- y es hidrógeno o alquilo(C1-6) o alquenilo(C2-6) opcionalmente sustituido.

Description

Derivados de quinolina y su uso como agentes antibacterianos.

Esta invención se refiere a medicamentos novedosos, que son composiciones y compuestos antibacterianos novedosos.

El documento JP04095071 describe derivados del ácido piperidilcarbámico para tratar la demencia, mejorando los trastornos de la memoria. El Chemical Abstracts vol. 71 página 101730j (1969) describe derivados de carbamato de quinolina y su uso como compuestos antibacterianos y fungicidas, y la solicitud de patente internacional WO-A-9937635 describe derivados de quinolina y su uso como agentes antibacterianos.

Esta invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo:

1

en la que:

uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es N o CR^{1a} y el resto son CH;

R^{1} se selecciona entre hidroxi; alcoxi(C_{1-6}) opcionalmente sustituido por alcoxi(C_{1-6}), amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente sustituidos en el N por uno o dos grupos alquilo(C_{1-6}), acilo o alquilo(C_{1-6})sulfonilo, NH_{2}CO, hidroxi, tiol, alquiltio(C_{1-6}), heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o alquil(C_{1-6})sulfoniloxi; alquilo(C_{1-6}) sustituido con alcoxi(C_{1-6}); halógeno; alquilo(C_{1-6}); alquiltio(C_{1-6}); nitro; trifluorometilo; azida; acilo; aciloxi; aciltio; alquil(C_{1-6})sulfonilo; alquil(C_{1-6})sulfóxido; arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente sustituidos en el N con uno o dos grupos alquilo(C_{1-6}), acilo o alquil(C_{1-6})sulfonilo, o cuando uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es N, R^{1} puede, en vez de eso, ser hidrógeno;

R^{1a} se selecciona entre hidrógeno y los grupos listados anteriormente para R^{1};

cada R^{2} es hidrógeno; y

R^{3} está en la posición 2- o 3- y es hidrógeno o alquilo(C_{1-6}) o alquenilo(C_{2-6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre:

tiol; halógeno; alquiltio(C_{1-6}); trifluorometilo; azida; alcoxi(C_{1-6})carbonilo; alquil(C_{1-6})carbonilo; alqueniloxi
(C_{2-6})carbonilo; alquenil(C_{2-6})carbonilo; hidroxi opcionalmente sustituido por alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alcoxi(C_{1-6})carbonilo, alquil(C_{1-6})carbonilo, alqueniloxi(C_{2-6})carbonilo, alquenil(C_{2-6})carbonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquil(C_{1-6})carbonilo o alquenil(C_{2-6})carbonilo; amino opcionalmente mono o disustituido por alcoxi(C_{1-6})carbonilo, alquil(C_{1-6})carbonilo, alqueniloxi(C_{2-6})carbonilo, alquenil(C_{2-6})carbonilo, alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquil(C_{1-6})sulfonilo, alquenil(C_{2-6})sulfonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por alquilo(C_{1-6}) o alquenilo(C_{2-6}); aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente mono o disustituido por alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alcoxi(C_{1-6})carbonilo, alquil(C_{1-6})carbonilo, alqueniloxi(C_{2-6})carbonilo o alquenil(C_{2-6})carbonilo; oxo; alquil(C_{1-6})sulfonilo; alquenil(C_{2-6})sulfonilo; o (C_{1-6})aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por alquilo(C_{1-6}) o alquenilo(C_{2-6});

o cuando R^{3} está en la posición 2- puede formar junto con R^{4} un grupo alquileno C_{3-5} opcionalmente sustituido por un grupo R^{5} seleccionado entre:

alquilo(C_{3-12}); hidroxialquilo(C_{3-12}); alcoxi(C_{1-12})alquilo(C_{3-12}); alcaniloxi(C_{1-12})alquilo(C_{3-12}); cicloalquil(C_{3-6})alquilo(C_{3-12}); hidroxi-, alcoxi(C_{1-12})- o alcaniloxi(C_{1-12})-cicloalquil(C_{3-6})alquilo(C_{3-12}); cianoalquilo(C_{3-12}); alquenilo(C_{2-12}); alquinilo(C_{2-12}); tetrahidrofurilo; mono- o di-alquil(C_{1-12})aminoalquilo(C_{3-12}); acilaminoalquilo(C_{3-12}); alquil(C_{1-12})- o acil-aminocarbonilalquilo(C_{3-12}); mono- o di-alquil(C_{1-12})amino(hidroxi)alquilo(C_{3-12}); fenilalquilo(C_{1-2}), fenoxialquilo(C_{1-2}) o fenil(hidroxi)alquilo(C_{1-2}) opcionalmente sustituidos; difenilalquilo(C_{1-2} ) opcionalmente sustituido; fenilalquenilo(C_{2-3}) opcionalmente sustituido; benzoilo o benzoilmetilo opcionalmente sustituidos; heteroarilalquilo(C_{1-2}) opcionalmente sustituido; y heteroaroilo o heteroaroilmetilo opcionalmente sustituidos;

o R^{3} está en la posición 3- y R^{2} y R^{3} juntos son un resto divalente =CR^{5'}R^{6'} en el que R^{5'} y R^{6'} se seleccionan independientemente entre H, alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), arilalquilo(C_{1-6}) y arilalquenilo(C_{2-6}), estando cualquier resto alquilo o alquenilo opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados entre los listados anteriormente para los sustituyentes en el R^{3};

R^{4} forma un grupo con R^{3} como se definió anteriormente o es un grupo -CH_{2}-R^{5} en el que R^{5} es como se definió anteriormente;

n es 0, 1 ó 2; y

A es NHC(O)NH o NHC(O)O

donde:

"heterocíclico" es un anillo opcionalmente sustituido aromático o no aromático, único o fusionado, que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y que tiene de 4 a 7 átomos de anillo, anillos que pueden estar sin sustituir o sustituidos por hasta tres grupos seleccionados entre grupos amino, halógeno, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), haloalquilo(C_{1-6}), hidroxi, carboxi, sales carboxi, alcoxi(C_{1-6})carbonilo, alcoxi(C_{1-6})carbonilalquilo(C_{1-6}), arilo, y oxo, y en los que cualquier grupo amino que forma parte de un anillo heterocíclico no aromático único o fusionado como se definió anteriormente está opcionalmente sustituido por alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido por grupos hidroxi, alcoxi(C_{1-6}), tiol, alquiltio(C_{1-6}), halo o trifluorometilo, acilo y alquil(C_{1-6})sulfonilo;

"arilo" es fenilo o naftilo opcionalmente sustituidos

fenilo o naftilo opcionalmente sustituidos están opcionalmente sustituidos con hasta cinco grupos seleccionados entre grupos halógeno, mercapto, alquilo(C_{1-6}), fenilo, alcoxi(C_{1-6}), hidroxialquilo(C_{1-6}), mercaptoalquilo(C_{1-6}), haloalquilo(C_{1-6}), hidroxi, amino opcionalmente sustituido, nitro, carboxi, alquil(C_{1-6})carboniloxi, alcoxi(C_{1-6})carbonilo, formilo y alquil(C_{1-6})carbonilo;

"acilo" es alcoxi(C_{1-6})carbonilo, formilo o alquil(C_{1-6})carbonilo.

En un aspecto la invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la que R1 y R1^{a} se seleccionan entre los grupos listados anteriormente distintos de trifluorometilo.

La invención también proporciona un método de tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, especialmente en el hombre, método que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo a un mamífero que necesita tal tratamiento.

La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos.

La invención también proporciona una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, que comprende un compuesto de fórmula (I), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Preferentemente Z^{1}-Z^{5} son cada uno CH o Z^{1} es N y Z^{2}-Z^{5} son cada uno CH.

Cuando R^{1} o_{ }R^{1a} es alcoxi sustituido, es preferentemente alcoxi(C_{1-6}) sustituido por amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente sustituidos en el N, más preferentemente por amino o guanidino. Ejemplos adecuados de R^{1} alcoxi incluyen metoxi, n-propiloxi, i-butiloxi, aminoetiloxi, aminopropiloxi, aminopentiloxi, guanidinopropiloxi, piperidin-4-il-metiloxi o 2-aminocarbonilprop-2-oxi. Preferentemente R^{1} es metoxi, aminoalquiloxi(C_{3-5}), guanidinalquiloxi(C_{3-5}), nitro o flúor, lo más preferentemente metoxi.

Preferentemente R^{1a} es hidrógeno.

Preferentemente n es 0.

Preferentemente A es NHCONH.

R^{3} es preferentemente hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{1-6}), 1-hidroxialquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, más preferentemente hidroximetilo o 1,2-dihidroxialquilo(C_{2-6}) en el que en grupo 2-hidroxi está opcionalmente sustituido. Ejemplos preferidos de R^{3} incluyen hidroximetilo, 1-hidroxietilo o 1,2-dihidroxietilo en el que el grupo 2-hidroxi está opcionalmente sustituido con alquilcarbonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido. Otros ejemplos adecuados de R^{3} incluyen 2-hidroxietilo, 2- o 3-hidroxipropilo, etilo o vinilo.

R3 está preferiblemente en la posición 3-.

Cuando R^{2} y R^{3} juntos forman un grupo, éste es preferiblemente =CHCH_{3}.

Cuando R3 y R4 juntos forman un grupo, éste es preferiblemente -(CH_{2})_{4}- opcionalmente sustituido por R^{5}. En este grupo cíclico R^{5} es preferentemente alquilo(C_{4-9}), fenilalquilo(C_{1-2}) sin sustituir o fenilalquenilo(C_{2-3}) sin sustituir, más preferentemente n-pentilo o n-hexilo, lo más preferentemente n-pentilo.

Grupos R^{4} adecuados incluyen n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-dodecilo, metoxibutilo, feniletilo, fenilpropilo o 3-fenil-prop-2-en-ilo opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo, 3-benzoilpropilo, 4-benzoilbutilo, 3-piridilmetilo, 3-(4-fluorobenzoil)propilo, ciclohexilmetilo, ciclobutilmetilo, t-butoxicarbonilaminometilo y fenoxietilo.

Preferiblemente R^{4} es alquilo(C_{5-10}), fenilalquilo(C_{2-3}) no sustituido o fenilalquenilo(C_{3-4}) no sustituido, más preferiblemente hexilo, heptilo, 5-metilhexilo, 6-metilheptilo, 3-fenil-prop-2-en-ilo o 3-fenilpropilo, lo más preferiblemente n-heptilo.

Lo más preferiblemente R^{5} no está ramificado en las posiciones \alpha y cuando es apropiado, en las posiciones \beta.

Halo o halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo.

Cada anillo heterocíclico tiene preferentemente 5 ó 6 átomos de anillo. Un sistema de anillo heterocíclico fusionado puede incluir anillos carbocíclicos y sólo necesita incluir un anillo heterocíclico. Compuestos dentro de la invención que contienen un grupo heterociclilo se pueden dar en dos o más formas tautoméricas dependiendo de la naturaleza del grupo heterociclilo; todas esas formas tautoméricas se incluyen dentro del alcance de la invención.

Ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos mencionados anteriormente incluyen piridilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, tienilo, isoimidazolilo, tiazolilo, furanilo, quinolinilo, imidazolidinilo y benzotienilo.

Fenilo y naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos con preferiblemente hasta tres grupos como se ha definido.

Compuestos de fórmula (I) en la que:

Se prefieren especialmente los compuestos en los que R^{3} es hidroxialquilo(C_{1-6}) o 1,2-dihidroxialquilo(C_{2-6}) opcionalmente sustituidos en el(los) grupo(s) hidroxi como se reivindica, en adelante "compuestos de fórmula (IA)".

La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Algunos de los compuestos de esta invención, se pueden cristalizar o recristalizar a partir de disolventes, tales como disolventes orgánicos. En tales casos se pueden formar solvatos. Esta invención incluye dentro de su alcance solvatos estequiométricos que incluyen hidratos así como compuestos que contienen cantidades variables de agua que se pueden producir por procedimientos tales como la liofilización.

Ya que los compuestos de fórmula (I) están destinados a usarse en composiciones farmacéuticas, será fácil de entender que se proporcionan todos ellos en forma sustancialmente pura, por ejemplo con una pureza de al menos 60%, más adecuadamente al menos 75% y preferiblemente al menos 85%, especialmente al menos 98% (los porcentajes se dan en una base ponderal). Las preparaciones impuras de los compuestos se pueden usar para preparar las formas más puras que se usan en las composiciones farmacéuticas; estas preparaciones menos puras de los compuestos deberían contener al menos 1%, más adecuadamente al menos 5% y preferentemente de 10 a 59% de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo.

Derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos mencionados anteriormente de fórmula (I) incluyen la forma de base libre o sus sales de adición de ácido o de amonio cuaternario, por ejemplo sus sales con ácidos minerales por ejemplo los ácidos clorhídrico, bromhídrico o sulfúrico, o ácidos orgánicos, por ejemplo, los ácidos acético, fumárico o tartárico. Los compuestos de fórmula (I) también se pueden preparar como el N-óxido.

Algunos de los compuestos de fórmula (I) mencionados anteriormente pueden existir en forma de isómeros ópticos, por ejemplo, diastereoisómeros y mezclas de isómeros en todas las proporciones, por ejemplo mezclas racémicas. La invención incluye todas estas formas, en particular las formas isoméricas puras.

En un aspecto adicional de la invención se proporciona un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V):

2

en la que Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5}, m, n, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se definió para la fórmula (I), e Y es OH o NH_{2} en la que Z^{1'}-Z^{5'} son Z^{1}-Z^{5} o grupos convertibles en ellos, R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} son R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} o grupos convertibles en ellos, y de aquí en adelante opcionalmente o cuando sea necesario convertir Z^{1'}-Z^{5'} en Z^{1}-Z^{5}, convertir R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} en R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, interconvertir R^{1}, R^{2}, R^{3} y/o R^{4} y formar un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La reacción de los compuestos de fórmulas (IV) y (V) es una reacción estándar de formación de urea o carbamato realizada por métodos muy conocidos por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo March, J; Advanced Organic Chemistry, Edition 3 (John Wiley e hijos, 1985)). El procedimiento se realiza preferentemente en un disolvente polar no nucleófilo, tal como la N,N-dimetilformamida.

R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} son preferentemente R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}. R^{1'} es preferentemente metoxi. R^{2'} es preferentemente hidrógeno. R^{3'} es preferentemente R^{3} tal como hidrógeno, vinilo o un grupo que contiene carboxiéster. R^{4'} es preferentemente H o un grupo protector.

Las conversiones de R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} e interconversiones de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son clásicas. En compuestos que contienen un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, grupos protectores hidroxi convencionales adecuados que se pueden retirar sin romper el resto de la molécula incluyen grupos acilo y alquilsililo.

Por ejemplo, el R^{1'} metoxi es convertible en el R^{1'} hidroxi por tratamiento con litio y difenilfosfina (método general descrito en Ireland et. al. (1973) J. Amer. Chem. Soc., 7829) o HBr. La alquilación del grupo hidroxi con un derivado de alquilo adecuado que lleva un grupo saliente como haluro y un grupo amino, piperidilo, amidino o guanidino protegido o un grupo convertible en ellos, produce, después de la conversión/desprotección, R^{1} alcoxi(C_{1-6}) sustituido por amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente sustituidos en el N.

Ejemplos de Z^{1'}-Z^{5'} son CR^{1a'} en el que R^{1a'} es un grupo convertible en R^{1a}.

El R^{3'} alquenilo es convertible en hidroxialquilo por hidroboración usando un reactivo adecuado tal como 9-borabiciclo[3,3,1]nonano, epoxidación y reducción u oximercuriación.

Los grupos R^{3'} carboxilato pueden convertirse en R^{3} hidroximetilo por reducción con un agente reductor adecuado tal como hidruro de litio y aluminio.

El R^{3} 1,2-dihidroxi puede prepararse a partir del R^{3'} alquenilo usando tetróxido de osmio u otros reactivos muy conocidos por los expertos en la técnica (véase Advanced Organic Chemistry (Ed. March, J.) (John Wiley e hijos. 1985), pág. 732-737 y referencias citadas en él) o epoxidación seguida de hidrólisis (véase Advanced Organic Chemistry (Ed. March, J.) (John Wiley e hijos, 1985), pág. 332, 333 y referencias citadas en él).

La cadena del R^{3} vinilo se puede extender mediante homologación estándar, p. ej. por conversión en hidroxietilo seguida de oxidación al aldehído que después se somete a una reacción de Wittig.

Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{2} y R^{3} son un resto divalente =CR^{5'}R^{6'} se pueden preparar por tratamiento de un compuesto de fórmula (I) en el que R^{3} es alquen-1-ilo con una base fuerte en un disolvente aprótico. Las bases adecuadas incluyen Ph_{2}PLi/PhLi (como se describen en Ireland et. al., J. Amer. Chem. Soc. (1973), 7829), t-BuLi, y los disolventes adecuados incluyen THF y éter.

Los sustituyentes en el R^{3} alquilo o alquenilo se pueden interconvertir mediante métodos convencionales, por ejemplo el hidroxi se puede derivatizar por esterificación, acilación o eterificación. Los grupos hidroxi se pueden convertir en halógeno, tiol, alquiltio, azida, alquilcarbonilo, amino, aminocarbonilo, oxo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo o aminosulfonilo por conversión en un grupo saliente y sustitución por el grupo requerido u oxidación según sea apropiado o reacción con un ácido, isocianato o alcoxiisocianato activados. Los grupos hidroxi primarios y secundarios se pueden oxidar a un aldehído o cetona, respectivamente, y alquilar con un agente adecuado tal como un reactivo organometálico para dar un alcohol secundario o terciario según sea apropiado.

El NH se convierte en NR^{4} mediante medios convencionales tal como alquilación con un haluro de alquilo en presencia de base, acilación/reducción o alquilación reductora con un aldehído.

Se apreciará que en determinadas circunstancias las interconversiones pueden interferir, por ejemplo, el NH de la piperidina requerirá protección como un derivado de acilo R^{4'}, durante el acoplamiento de los compuestos de fórmulas (IV) y (V) y durante la conversión de R^{1'}, R^{2'} o R^{3'}.

Los compuestos de fórmulas (IV) y (V) son compuestos conocidos o preparados de forma análoga.

El isocianato de fórmula (IV) puede preparase de forma convencional. Un derivado de 4-amino tal como 4-amino-quinolina, y fosgeno, o un equivalente del fosgeno (por ejemplo trifosgeno) proporcionan el isocianato o se puede preparar más convenientemente a partir de un ácido 4-carboxílico por una reacción de Curtius "en una sola vez" con difenilfosforilazida (DPPA) [véase T. Shiori et al. Chem. Phann. Bull. 35, 2698-2704 (1987)].

Los derivados 4-carboxi están disponibles comercialmente o se pueden preparar por procedimientos convencionales de preparación de carboxi heteroaromáticos muy conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, las quinazolinas se pueden preparar por rutas estándar como describe T.A. Williamson en Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R.C. Elderfield. Las piridazinas se pueden preparar por rutas análogas a las descritas en Comprehensive Heterocyclic Chemistry, volumen 3, Ed A.J. Boulton y A. McKillop y las naftiridinas se pueden preparar por rutas análogas a las descritas en Comprehensive Heterocyclic Chemistry, volumen 2, Ed A.J. Boulton y A. McKillop.

Los derivados 4-amino están disponibles comercialmente o se pueden preparar por procedimientos convencionales a partir del 4-cloro derivado correspondiente por tratamiento con amoniaco (O.G. Backeberg et. al., J. Chem. Soc., 381, 1942) o hidrocloruro de propilamina (R. Radinov et. al., Synthesis, 886, 1986).

Una 4-cloroquinolina se prepara a partir de la quinolin-4-ona correspondiente por reacción con oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) o pentacloruro de fósforo, PCl_{5.}

Una 4-cloroquinazolina se prepara a partir de la quinazolin-4-ona correspondiente por reacción con oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) o pentacloruro de fósforo, PCl_{5}. Una quinazolinona y quinazolinas se puede preparar por rutas estándar como describe T.A. Williamson en Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R.C. Elderfield. Las piridazinas se pueden preparar por rutas análogas a las descritas en Comprehensive Heterocyclic Chemistry, volumen 3, Ed A.J. Boulton y A. McKillop y las naftiridinas se pueden preparar por rutas análogas a las descritas en Comprehensive Heterocyclic Chemistry, volumen 2, Ed A.J. Boulton y A. McKillop.

Las 4-hidroxi-1,5-naftiridinas se pueden preparar a partir de derivados de 3-aminopiridina por reacción con malonato de dietiletoximetileno para producir el derivado de éster del ácido 4-hidroxi-3-carboxílico con posterior hidrólisis al ácido, seguida de descarboxilación térmica en la quinolina (como se describió por ejemplo para el ácido 4-hidroxi-[1,5]naftiridin-3-carboxílico, Joe T. Adams et al., J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1317). Una 4-hidroxi-[1,5]naftiridina se puede convertir en el derivado 4-cloro calentando en oxicloruro de fósforo. Una 4-amino 1,5-naftiridina se puede obtener a partir del 4-cloro derivado por reacción con n-propilamina en piridina.

De manera similar, los derivados de 6-metoxi-1,5-naftiridina se pueden preparar a partir de 3-amino-6-metoxipiridina.

Las 1,5-naftiridinas se pueden preparar por otros métodos muy conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo véase P.A. Lowe en "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Volumen 2, p581-627, Ed A.R. Katritzky y C.W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984).

Las 4-hidroxi y 4-amino-cinolinas se pueden preparar siguiendo métodos muy conocidos por los expertos en la técnica [véase A.R. Osborn and K. Schofield, J. Chem. Soc. 2100 (1955)]. Por ejemplo, una 2-aminoacetofenona se diazota con nitrito de sodio y ácido para producir la 4-hidroxicinolina con conversión en derivados clorados y amino como se ha descrito para las 1,5-naftiridinas.

Para los compuestos de fórmula (V) en los que Y es NH_{2} se pueden preparar aminas adecuadas a partir del correspondiente ácido o alcohol (Y es CO_{2}H o CH_{2}OH). En un primer caso, una piperidina con el N protegido que contiene un sustituyente que lleva un ácido, puede experimentar una transposición de Curtius y el isocianato intermedio se puede convertir en la amina por métodos estándar muy conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, una piperidina con el N protegido N sustituida con un ácido, puede experimentar una transposición de Curtius por ejemplo en el tratamiento con difenilfosforilazida y calentamiento, y el isocianato intermedio reacciona en presencia de 2-trimetilsililetanol para dar el carbamato de trimetilsililetilo (T.L.Capson & C.D.Poulter, Tetrahedron Letters, 1984, 25, 3515). Éste sufre división en el tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio para dar la piperidina 4-amino sustituida con el N protegido.

En un segundo caso, una piperidina con el N protegido que contiene un sustituyente que lleva un alcohol experimenta una reacción de Mitsunobu (por ejemplo como en la revisión de Mitsunobu, Synthesis, (1981), 1), por ejemplo con succinimida en presencia de azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina para dar la ftalimidoetilpiperidina. La eliminación del grupo ftaloilo, por ejemplo por tratamiento con metilhidrazina, da la amina de fórmula (V).

Los compuestos de fórmula (V) donde n=1 ó 2 se pueden preparar a partir del compuesto donde n=0 por homologación, p. ej. partiendo de un compuesto de fórmula (V) donde Y=CO_{2}H.

Cuando R_{3} y R_{4} forman un grupo como -(CH_{2})_{4}-, el azabiciclo intermedio de fórmula (V) se puede preparar a partir de la cetona tal como 1-aza-8-(ecuatorial)-formiloxi-biciclo[4,4,0]decan-2-ona. Esta cetona se puede preparar por un procedimiento descrito en la bibliografía [H.E. Schoemaker et al. Tetrahedron, 34, 163-172 (1978)] e hidrolizado con hidróxido de sodio para dar el 8-alcohol. El alcohol puede someterse entonces a una reacción de Mitsunobu (azodicarboxilato de dietilo/trifenilfosfina) [véase, por ejemplo, K.Y. Ko et al. J. Org. Chem. 51, 5353 (1986)]) en presencia de ácido benzoico para dar el 8-benzoato axial, que se puede hidrolizar con hidróxido de sodio en dioxano acuoso para dar el derivado 8-hidroxi axial. El hidroxilo se puede proteger con un grupo trimetilsililo y hacerse reaccionar después con LDA (diisopropilamiduro de litio) y un agente alquilante como un derivado de haloalcano por ejemplo 1-bromopropano, para dar el derivado 3-alquilo (mezcla de los isómeros axial / ecuatorial en el C-3). La reducción del resto lactámico con hidruro de litio y aluminio dio el 8-(ax)hidroxi-biciclodecano requerido. Se pueden preparar compuestos homólogos en los que n=1 ó 2 por rutas convencionales de homologación, por ejemplo por la reacción de Wittig de la cetona bicíclica anterior seguida de reducción del alquileno producto.

Las conversiones de R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} se pueden realizar en los intermedios de fórmulas (IV) y (V) antes de su reacción para producir compuestos de fórmula (I) de la misma forma que se describió anteriormente para conversiones después de su reacción.

Cuando se requiere un compuesto de fórmula (I) sustituido en posición trans, se puede preparar un resto de piperidina sustituido en posición trans de fórmula (V) a partir del correspondiente isómero cis de fórmula (V) que tiene un grupo R^{3'} vinilo en la posición 3 con un sustituyente que se puede convertir posteriormente en el grupo (CH_{2})_{n}Y requerido por calentamiento en formaldehído.

Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen aquellas que se encuentran en una forma adaptada para uso oral, tópico o parenteral y se pueden usar para el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, incluyendo seres humanos.

Los compuestos antibióticos según la invención se pueden formular para administración de cualquier manera conveniente para usar en medicina o veterinaria, por analogía con otros antibióticos.

La composición se puede formular para administración por cualquier ruta, tal como oral, tópica o parenteral. Las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas para chupar, cremas o preparaciones líquidas, tales como disoluciones o suspensiones parenterales estériles u orales.

Las formulaciones tópicas de la presente invención se pueden presentar, por ejemplo, como pomadas, cremas o lociones, colirio graso y gotas para los ojos u oídos, vendajes impregnados y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales apropiados como conservantes, disolventes para ayudar a la penetración del fármaco y emolientes en las pomadas y cremas.

Las formulaciones también pueden contener vehículos convencionales compatibles, tal como bases de crema o pomada y etanol o alcohol oleílico para las lociones. Tales vehículos pueden estar presentes desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 98% de la formulación. Más a menudo constituirán hasta aproximadamente 80% de la formulación.

Los comprimidos y cápsulas para administración por vía oral pueden estar en una forma de presentación de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales tal como agentes aglomerantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, o polivinilpirrolidona; materiales de carga, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para la formación de comprimidos, por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; disgregantes, por ejemplo almidón de patata; o agentes humectantes aceptables tales como laurilsulfato de sodio. Los comprimidos se pueden revestir según métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones, disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u oleosos, o se pueden presentar como un producto seco para reconstituirlo con agua u otro vehículo adecuado antes de usarlo. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tal como agentes antisedimentación, por ejemplo sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas hidrogenadas comestibles, agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitano, o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos, tales como glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico, y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes convencionales.

Los supositorios contendrán bases de supositorio convencionales p. ej. manteca de cacao u otro glicérido.

Para administración parenteral, las formas de dosificación unitarias fluidas se preparan utilizando el compuesto y un vehículo estéril, prefiriéndose el agua. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración utilizados, bien puede suspenderse o disolverse en el vehículo. En la preparación de disoluciones, el compuesto se puede disolver en agua para inyectables y esterilizar por filtración antes de introducirlo en un vial o ampolla adecuado y sellarlo.

De forma ventajosa, en el vehículo se pueden disolver agentes tales como un anestésico local, conservantes y agentes tamponantes. Para mejorar la estabilidad, la composición se puede congelar después de cargarla en el vial y el agua se puede eliminar a vacío. Después, el polvo liofilizado seco se sella en el vial y se puede proporcionar un vial adjunto de agua para inyección, para reconstituir el líquido antes de usarlo. Las suspensiones parenterales se preparan esencialmente de la misma manera, excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverlo, y la esterilización no puede efectuarse por filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición a óxido de etileno antes de ponerlo en suspensión en el vehículo estéril. De forma ventajosa, se incluye un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto.

Las composiciones pueden contener de 0,1% en peso, preferiblemente de 10 a -60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. Cuando las composiciones comprenden unidades de dosificación, cada unidad contendrá preferiblemente de 50-500 mg del ingrediente activo. La dosificación que se emplea para el tratamiento de un ser humano adulto estará preferentemente en el intervalo de 100 a 3.000 mg al día, por ejemplo 1.500 mg al día dependiendo de la vía y frecuencia de administración. Tal dosificación corresponde a 1,5 a 50 mg/kg diarios. De forma adecuada, la dosis es de 5 a 20 mg/kg diarios.

No se han detectado efectos toxicológicos cuando se administra un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o éster hidrolizable in vivo en el intervalo de dosificación mencionado anteriormente.

El compuesto de fórmula (I) puede ser el único agente terapéutico en las composiciones de la invención o se puede emplear una combinación con otros antibióticos o con un inhibidor de la \beta-lactamasa.

Los compuestos de fórmula (I) son activos contra un amplio rango de organismos incluyendo tanto organismos Gram-negativos como Gram-positivos.

Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de ciertos compuestos de fórmula (I) y la actividad de ciertos compuestos de fórmula (I) contra diversos organismos bacterianos.

Ejemplo 1 1-Aza-8-(ax)-[(6-metoxiquinolin-4-il)-aminocarboniloxi]-3-(ax)-n-pentil-biciclo[4,4,0]decano (a) 1-Aza-3-n-pentil-8-(ax)-hidroxi-biciclo[4,4,0]decan-2-ona

Se añadió una disolución 1,5 M de diisopropilamiduro de litio en ciclohexano (2,25 ml) a una disolución de 1-aza-8-(ax)-(trimetilsililoxi)-biciclo[4,4,0]decan-2-ona (0,73 g) (King et al., Bioorg Med Chem Letts., vol. 2, p,1147 (1992)) en tetrahidrofurano seco (10 ml) a -78ºC y se agitó la disolución durante 10 minutos. Se añadió 1-bromopropano (0,503 g) y se agitó la disolución a -78ºC durante 1 hora y se dejó calentarse hasta temperatura ambiente hasta el día siguiente. La mezcla se basificó con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio y se evaporó hasta sequedad. Se resuspendió en tetrahidrofurano-agua 1:1 (100 ml), se aciduló hasta pH 2 con ácido clorhídrico 2 M, y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se basificó con una disolución de carbonato de sodio al 10%, se evaporó hasta sequedad, se trató con cloroformo, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar un aceite.

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 240 (MH+).

(b) 1-Aza-3-n-pentil-8-(ax)-hidroxi-biciclo[4.4.0]decano

Una disolución de 1-aza-3-n-pentil-8-(ax)-hidroxi-biciclo[4,4,0]decan-2-ona (0,3 g) en tetrahidrofurano seco (5 ml) se trató con hidruro de litio y aluminio (0,10 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La disolución enfriada se trató gota a gota con una disolución de hidróxido de sodio 2 M hasta que se hubo formado un precipitado blanco. Se añadieron diclorometano y sulfato de sodio anhidro y la disolución se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar un aceite (0,26 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 226 (MH+).

(c) Compuesto del título

Se trató una suspensión de ácido 6-metoxiquinolin-4-carboxílico (0,142 g) en dicloroetano (3ml) con trietilamina (71 mg) seguida de difenilfosforilazida (0,193 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La disolución resultante se calentó (baño de aceite a una temperatura de 100ºC) durante 0,5 horas para formar el isocianato. Se añadió una disolución de 1-aza-3-n-pentil-8-(ax)-hidroxi-biciclo[4,4,0]decano (0,125 g) en dicloroetano (1 ml) y la disolución se calentó a reflujo durante 4 horas. Se añadió un lote adicional de isocianato [(preparado a partir de ácido 6-metoxiquinolin-4-carboxílico (47 mg)] en dicloroetano y la disolución se calentó a reflujo durante 1 hora más, se dejó a temperatura ambiente hasta el día siguiente, y se evaporó hasta sequedad. El producto se disolvió en tetrahidrofurano y se basificó con hidróxido de sodio acuoso, se evaporó hasta sequedad, y se repartió entre agua y cloroformo. La fracción orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó y se cromatografió en gel de sílice con acetato de etilo-hexano (1:2) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (40 mg), después de triturar con éter-hexano.

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 426 (MH+).

Ejemplo 2 1-Aza-8-(ax)-[(6-metoxiquinolin-4-il)-aminocarboniloxi]-3-(ec)-n-pentil-biciclo[4,4,0]decano

La reacción de 6-metoxiquinolin-4-isocianato preparado a partir del ácido 6-metoxiquinolin-4-carboxílico (0,142 g) con 1-aza-3-n-pentil-8-(ax)-hidroxi-biciclo[4,4,0]decano (0,10 g) (por el método del Ejemplo 1(c)) y la cromatografía del producto en gel de sílice con acetato de etilo-hexano (1:1) dio el compuesto del Ejemplo 1 (30 mg). La elución continuada con acetato de etilo, seguida de TLC preparativo [metanol-acetato de etilo (1:10)] dio el compuesto del título como una espuma amarilla clara (14 mg).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 426 (MH+).

Ejemplo 3 1-Heptil-4-[N-(6-metoxiquinolin-4-il)aminocarboniloxi]piperidina (a) 1-Heptil-4-hidroxipiperidina

Se disolvió la 4-hidroxipiperidina en N,N-dimetilformamida (20 ml) y se trató con carbonato de potasio (1,5 g, 10,8 mmol) y 1-yodoheptano (1,8 ml, 11,3 mmol). Después de agitar durante 2 h la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó y se evaporó.

(b) Compuesto del título

Se preparó el 6-metoxiquinolin-4-isocianato a partir del ácido carboxílico correspondiente (1 g, 4,9 mmol) por el método del Ejemplo 1(c). Se añadió 1-heptil-4-hidroxipiperidina (1,0 g, 5,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 2,5 h. Después de lavar con carbonato de sodio y salmuera la disolución se secó y se evaporó y se purificó el producto en gel de sílice eluyendo con metanol-acetato de etilo (5:95), MH+ 400.

Ejemplo 4 1-Heptil-4-(6-metoxiquinolin-4-il)ureidopiperidina (a) 1-Bencil-4-(6-metoxiquinolin-4-il)ureidopiperidina

Se preparó el 6-metoxiquinolin-4-isocianato a partir del ácido carboxílico correspondiente (1 g, 4,9 mmol) por el método del Ejemplo 1(c) y se añadió 4-amino-1-bencilpiperidina (1,0 ml, 5,0 mmol). Después de agitar durante 3h la mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con disolución de carbonato de sodio, salmuera, se secó y se evaporó. La purificación en gel de sílice eluyendo con mezclas de metanol-acetato de etilo dio un sólido amarillo (0,51 g, 27%) MH+ 391.

(b) Compuesto del título

El producto del Ejemplo 4(a) (0,50 g, 1,28 mmol) en metanol (25 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbón al 10% (0,30 g) durante 4 días. La mezcla se filtró a través de celita y se evaporó. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (10 ml) y se trató con 1-yodoheptano (0,24 ml, 1,5 mmol) y carbonato de potasio (0,21 g, 1,5 mmol). Después de agitar durante 18h la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó y se evaporó. La purificación con gel de sílice eluyendo con metanol-cloroformo-amoniaco (5:95:0,5) dio un sólido amarillo (0,27 g, 55%), MH+399.

Ejemplo 5 Oxalato de N-(cis-1-heptil-3-(R/S)-hidroximetil-4-(S/R)-piperidil)-N'-(6-metoxiquinolin-4-il)urea (a) 4-bencilamin-1-terc-butoxicarbonil-3-etoxicarbonil-1,2,5,6-tetrahidropiridina

Una disolución de 1-terc-butoxicarbonil-3-etoxicarbonilpiperidin-4-ona (preparada a partir de 3-etoxicarbonilpiperidin-4-ona y dicarbonato de di-terc-butilo en diclorometano y trietilamina) (25 g) y bencilamina (10,85 g) en tolueno se calentó a reflujo en un equipo Dean y Stark durante 18 horas y después se evaporó hasta sequedad para dar un aceite.

(b) cis-4-(S/R)-bencilamino-1-terc-butoxicarbonil-3-(R/S)-etoxicarbonilpiperidina

La enamina (5a) (25 g) en etanol (300 ml) se hidrogenó sobre óxido de platino (1,5 g) durante 4 días, se filtró, y se evaporó hasta sequedad. Se cromatografió en gel de sílice (acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título como un aceite.

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 363 (MH+).

(c) cis-4-(S/R)-amino-1-terc-butoxicarbonil-3-(R/S)-etoxicarbonilpiperidina

La amina (5b) (4 g) en etanol (80 ml) que contenía ácido acético (0,73 g) se hidrogenó a 50 psi (recipiente de reacción Parr) sobre paladio-carbón al 10% (1 g) durante 18 horas, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar la sal de acetato del compuesto del título como un sólido blanco (3 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 273 (MH+).

Se convirtió en la base libre oleosa por extracción usando diclorometano-carbonato de sodio y secando sobre sulfato de sodio.

(d) N-(cis-1-terc-butoxicarbonil-3-(R/S)-etoxicarbonil-4-(S/R)-piperidil)-N'-(6-metoxiquinolin-4-il)urea

Una suspensión de ácido 6-metoxiquinolin-4-carboxílico (0,98 g) en tolueno seco (50 ml) se trató con trietilamina (1,95 g) seguida de difenilfosforilazida (1,39 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La disolución resultante se trató con la amina (5c) y después se calentó a reflujo durante 4 horas y se evaporó hasta sequedad. El producto se cromatografió en gel de sílice (acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (1,98 g) como una espuma.

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 473 (MH+).

(e) N-(cis-3-(R/S)-etoxicarbonil-4-(S/R)-piperidil)-N'-(6-metoxiquinolin-4-il)urea

La urea (5d) (1,0 g) se trató con diclorometano (30 ml) y ácido trifluoroacético (20 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas y se evaporó hasta sequedad. Se basificó con una disolución de carbonato de sodio y se evaporó hasta sequedad. El sólido se extrajo tres veces con etanol-cloroformo (1:9) and se evaporó hasta sequedad para dar una espuma (0,75 g). MS (electropulverización de iones +ve) m/z 373 (MH+).

(f) Oxalato de N-(cis-3-(R/S)-etoxicarbonil-1-heptil-4-(S/R)-piperidil)-N'-(6-metoxiquinolin-4-il)urea

La amina (5e) (0,75 g) en etanol seco (15 ml) se trató con heptaldehído (0,636 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,459 g) durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió una disolución de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó para dar un aceite. La cromatografía con gel de sílice (acetato de etilo-hexano) dio el compuesto del título (0,68 g) como un aceite.

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 471 (MH+).

La base libre en diclorometano se trató con 1 equivalente molar de ácido oxálico en éter y el sólido resultante se recogió, se trituró con éter, para dar la sal de oxalato como un sólido blanco.

(g) Compuesto del título

El éster (5f) (0,12 g) en tetrahidrofurano seco (4 ml) a 0ºC se trató con hidruro de litio y aluminio (0,655 ml de una disolución 1 M en éter) durante 5 horas, y a temperatura ambiente durante 1 hora, después se detuvo por la adición de hidróxido de sodio 2 M. Se añadieron diclorometano y sulfato de sodio y la disolución se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto se cromatografió en gel de sílice (metanol-diclorometano) para dar el compuesto del título (0,055 g), como la base libre oleosa.

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 429 (MH+).

La base libre en diclorometano se convirtió en la sal de oxalato de la forma normal, proporcionando un sólido blanco.

Ejemplo 6 Oxalato de N-(cis-1-heptil-3-(R/S)-hidroximetil-4-(S/R)-piperidil)-N'-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il) urea (a) Éster etílico del ácido 4-hidroxi-6-metoxi-[1,5]naftiridin-3-carboxílico

3-Amino-6-metoxipiridina (12,41 g) y malonato de dietiletoximetileno (20,2 ml) en Dowtherm A (400 ml) se calentaron a reflujo, en atmósfera de argón durante 1 hora. La mezcla de reacción enfriada se vertió en pentano (1 litro). El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con pentano y se secó para dar un sólido (24,78 g,
crudo).

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(b) Ácido 4-hidroxi-6-metoxi-[1,5]naftiridin-3-carboxílico

El éster (6a) (0,642 g) se calentó a reflujo durante 1,5 horas en hidróxido de sodio acuoso al 10% (115 ml). La mezcla de reacción se enfrió, y después se aciduló con ácido acético glacial. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío para dar un sólido beis (0,542 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 221 (MH+).

(c) 4-Cloro-6-metoxi-[1,5]naftiridina

El ácido (6b) (6,82 g) se calentó en quinolina (20 ml) a reflujo durante 2 horas, la mezcla se enfrió y se vertió en éter (200 ml) y el sólido naranja se filtró y se lavó con éter (5 x 200 ml). Una muestra (3,87 g) del sólido seco se trató con oxicloruro de fósforo (30 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se detuvo con hielo picado (200 g). La mezcla se basificó con disolución de amoniaco y se filtró. El sólido se lavó con diclorometano (10 x 100 ml), que se evaporó y se cromatografió en gel de sílice (diclorometano como eluyente) para dar un sólido amarillo (3,0 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 195, 197 (MH+).

(d) 4-Amino-6-metoxi-[1,5]naftiridina

Una disolución del compuesto de cloro (6c) (2,0 g) en piridina (30 ml) se trató con hidrocloruro de n-propilamina (6,0 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo, se secaron las fases orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (5-10% de metanol en diclorometano) proporcionó un sólido amarillo (1,0 g).

RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 4,05 (3H, s), 5,36 (2H, s ancho), 6,71 (1H, d, J=5 Hz), 7,08 (1H, d, J=9Hz), 8,10 (1H, d, J=9Hz), 8,40 (1H, d, J=5Hz).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z: 176 (MH+);

(e) N-(cis-1-terc-butoxicarbonil-3-(R/S)-etoxicarbonil-4-(S/R)-piperidil)-N'-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)urea

A una disolución de amina (6d) (0,5 g) en cloroformo (4 ml) se le añadió 1,1'-carbonildiimidazol (0,76 g) y dimetilaminopiridina (0,38 g) y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas y se evaporó hasta sequedad. El producto se calentó a 100ºC en DMF seca (7 ml) que contenía la amina (5c) (0,85 g), durante 3 horas. Se añadió carbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó para dar una espuma. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo-hexano) dio un aceite (0,928 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 474 (MH+).

(f) N-(cis-3-(R/S)-etoxicarbonil-4-(S/R)-piperidil)-N'-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)urea

La urea (6e) (0,92 g) se trató con diclorometano (20 ml) y ácido trifluoroacético (30 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas y se evaporó hasta sequedad. Se basificó con una disolución de carbonato de sodio y se evaporó hasta sequedad. El sólido se extrajo tres veces con etanol-cloroformo templado (1:9) y se evaporó hasta sequedad para dar una espuma (0,80 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 374 (MH+).

(g) Oxalato de N-(cis-3-(R/S)-etoxicarbonil-1-heptil-4-(S/R)-piperidil)-N'-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)urea

La amina (6f) (0,80 g) en etanol seco (20 ml) se trató con heptaldehído (0,26 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,82 g) durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió una disolución de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó para dar un aceite. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo-hexano) dio el compuesto del título (0,72 g) como un aceite.

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 472 (MH+).

(h) Compuesto del Título

El éster (6g) (0,10 g) en tetrahidrofurano seco (7 ml) se trató con hidruro de litio y aluminio (0,42 ml de una disolución 1 M en éter) a 0ºC durante 1,5 horas y a temperatura ambiente durante 2 horas, después se detuvo por la adición de hidróxido de sodio 2 M. Se añadieron diclorometano y sulfato de sodio y la disolución se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto se cromatografió en gel de sílice (metanol-diclorometano) para dar el compuesto del título (0,074 g), como la base libre oleosa.

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 430 (MH+).

RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,88 (3H, t), 1,20 (9H, s ancho), 1,40 (2H, s ancho), 1,9 - 2,4 (6H, m), 2,50 (1H, d ancho), 2,90 (2H, m), 3,90 (2H, m). 4,10 (3H, s), 4,17 (1H, m) 6,60 (1H, d ancho), 7,10 (1H, d). 8,20 (1H, d), 8,38 (1H, d), 8,61 (1H, d), 8,78 (1H, s).

Ejemplo 7 Oxalato de N-(1-heptil-4-piperidil-N'-(6-metoxi-1,5-naftiridin-4-il)urea

Una disolución de la amina (6d) (0,08 g, 0,5 mmol) en cloroformo (2 ml) se trató con N,N-dimetilaminopiridina (0,06 g, 0,5 mmol) después con 1,1'-carbonildiimidazol (0,11 g, 0,7 mmol). Después de 2 horas se eliminó el cloroformo por evaporación y el residuo se trató con una disolución de 4-amino-1-heptilpiperidina (0,1 g, 0,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 1 hora. Se añadió agua (2 ml) gota a gota y la filtración dio un sólido blanco. La cromatografía en sílice eluyendo con un gradiente de metanol en acetato de etilo proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco, (0,1 g, 50%).

^{1}H NMR (CD_{3}OD) 0,80 (3H, t), 1,20 (8H, m), 1,50 (4H, m), 1,90 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,25 (2H, m), 2,85 (2H, m), 3,55 (1H, m), 4,00 (3H, s), 7,10 (1H, d), 8,00 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,35 (1H, d).

El ejemplo siguiente se preparó por procedimientos análogos a los descritos en la presente memoria:

Ejemplo 8 1-Aza-8-(ax)-[(6-metoxiquinolin-4-il)-aminocarboniloxi]-3-(ex)-n-hexil-biciclo[4,4,0]decano Actividad Biológica

Se determinó la MIC (\mug/ml) de los compuestos 1, 3 y 4 contra diversos organismos.

Los ejemplos 1, 5, 6 y 7 tienen una MIC menor de o igual a 1 \mug/ml contra una o más de un rango de bacterias gram positivas y gram negativas.

El resto de los compuestos 2, 3, 4 y 8 mostraron una MIC menor de o igual a 16 \mug/ml contra una o más de un rango de bacterias gram positivas y gram negativas. (Véase la Tabla 1).

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(Tabla pasa a página siguiente)

3

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo:

4

en la que:

uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es N o CR^{1a} y el resto son CH;

R^{1} se selecciona entre hidroxi; alcoxi(C_{1-6}) opcionalmente sustituido por alcoxi(C_{1-6}), amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente sustituidos en el N por uno o dos grupos alquil(C_{1-6}), acilo o alquilo(C_{1-6})sulfonilo, NH_{2}CO, hidroxi, tiol, alquiltio(C_{1-6}), heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o alquil(C_{1-6})sulfoniloxi; alquilo(C_{1-6}) sustituido con alcoxi(C_{1-6}); halógeno; alquilo(C_{1-6}); alquiltio(C_{1-6}); nitro; trifluorometilo; azida; acilo; aciloxi; aciltio; alquil(C_{1-6})sulfonilo; alquil(C_{1-6})sulfóxido; arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente sustituidos en el N con uno o dos grupos alquilo(C_{1-6}), acilo o alquil(C_{1-6})sulfonilo, o cuando uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es N, R^{1} puede, en vez de eso, ser hidrógeno;

cada R^{2} es hidrógeno; y

R^{3} está en la posición 2- o 3- y es hidrógeno o alquilo(C_{1}-6) o alquenilo(C_{2}-6) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre:

n es 0, 1 ó 2; y

A es NHC(O)NH o NHC(O)O

donde:

"arilo" es fenilo o naftilo opcionalmente sustituidos

"acilo" es alcoxi(C_{1-6})carbonilo, formilo o alquil(C_{1-6})carbonilo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Z^{1}-Z^{5} son cada uno CH o Z^{1} es N y Z^{2}-Z^{5} son cada uno CH.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{1} es metoxi, aminoalquiloxi(C_{3-5}), guanidinalquiloxi(C_{3-5}), nitro o fluoro.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que A es NHCONH y n es 0.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{3} está en la posición 3 y es hidroxialquilo(C_{1-6}) o 1,2-dihidroxialquilo(C_{2-6}) opcionalmente sustituidos en el(los) grupo(s) hidroxi.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{4} es alquilo(C_{5-10}), fenilalquilo(C_{2-3}) no sustituido o fenilalquenilo(C_{3-4}) no sustituido.

7. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre:

1-Aza-8-(ax)-[(6-metoxiquinolin-4-il)-aminocarboniloxi]-3-(ax)-n-pentil-biciclo[4,4,0]decano

1-aza-8-(ax)-[(6-metoxiquinolin-4-il)-aminocarboniloxi]-3-(ec)-n-pentil-biciclo[4,4,0]decano;

1-heptil-4-[N-(6-metoxiquinolin-4-il)aminocarboniloxi]piperidina

1-heptil-4-(6-metoxiquinolin-4-il)ureidopiperidina;

N-(cis-1-heptil-3-(R/S)-hidroximetil-4-(S/R)-piperidil)-N'-(6-metoxiquinolin-4-il)urea;

N-(cis-1-heptil-3-(R/S)-hidroximetil-4-(S/R)-piperidil)-N'-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)urea;

N-(1-heptil-4-piperidil-N'-(6-metoxi-1,5-naftiridin-4-il)urea;

1-aza-8-(ax)-[(6-metoxiquinolin-4-il)-aminocarboniloxi]-3-(ex)-n-hexil-biciclo[4,4,0]decano;

o un derivado farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.

8. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V):

5

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. El uso de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos.