ES2210028T3 - Nuevos compuestos. - Google Patents

Nuevos compuestos.

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ES2210028T3
ES2210028T3 ES00989096T ES00989096T ES2210028T3 ES 2210028 T3 ES2210028 T3 ES 2210028T3 ES 00989096 T ES00989096 T ES 00989096T ES 00989096 T ES00989096 T ES 00989096T ES 2210028 T3 ES2210028 T3 ES 2210028T3
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piperazinyl
quinolinyl
diethyl
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William Astrazeneca R & D Montreal Brown
Christopher Astrazeneca R & D Montreal Walpole
Niklas Astrazeneca R&D Montreal Plobeck
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AstraZeneca AB
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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la **fórmula** en la cual R1 se selecciona de: (i) fenilo (ii) piridinilo (iii) tiofenilo (iv) furanilo (v) imidazolilo (vi) triazolilo en las cuales cada anillo fenilo y anillo heteroaromático puede estar sustituido ulteriormente de modo opcional e independiente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6 lineal y ramificado, NO2, CF3, alcoxi C1-C6, cloro, fluoro, bromo, y yodo; así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y los isómeros de los mismos.

Description

Nuevos compuestos.
Campo de la invención
La presente invención está orientada a nuevos compuestos, a un proceso para su preparación, su uso y composiciones farmacéuticas que comprenden los nuevos compuestos. Los nuevos compuestos son útiles en terapia, y en particular para el tratamiento del dolor.
Antecedentes y técnica anterior
El receptor \delta se ha identificado como poseedor de un papel en muchas funciones corporales tales como los sistemas circulatorio y del dolor. Por consiguiente, los ligandos para el receptor \delta pueden encontrar uso potencial como analgésicos, y como agentes antihipertensivos. Se ha demostrado también que los ligandos para el receptor \delta poseen actividades inmunomoduladoras.
La identificación de al menos tres poblaciones diferentes de receptores opioides (\mu, \delta y K) está ahora perfectamente establecida y las tres son evidentes en ambos sistemas nerviosos, central y periférico, de muchas especies, con inclusión del hombre. Se ha observado analgesia en diversos modelos animales cuando se ha activado uno o más de estos receptores.
Con pocas excepciones, los ligandos opioides \delta selectivos disponibles actualmente son de naturaleza peptídica y son inadecuados para administración por rutas sistémicas. Un ejemplo de un \delta-agonista no peptídico es SNC80 (Bilsky E.J. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 273(1), pp. 359-366 (1995)). Existe sin embargo todavía necesidad de \delta-agonistas selectivos que tengan no sólo selectividad mejorada, sino también un perfil de efectos secundarios mejorado.
Así pues, el problema subyacente de la presente invención fue encontrar nuevos analgésicos que tengan efectos analgésicos mejorados, pero también con un perfil de efectos secundarios mejorado sobre los agonistas \delta actuales, teniendo al mismo tiempo eficacia sistémica mejorada.
Los analgésicos que se han identificado y existen en la técnica anterior presentan muchas desventajas en el sentido de que adolecen de farmacocinética pobre y no son analgésicos cuando se administran por rutas sistémicas. Asimismo, se ha documentado que los compuestos agonistas \delta preferidos, descritos en la técnica anterior, exhiben efectos convulsivos importantes cuando se administran por vía sistémica.
Los autores de la presente invención han encontrado ahora que ciertos compuestos no descritos específicamente por los documentos WO98/28270 y WO97/23466, pero incluidos dentro del alcance de los mismos (cuyas estructuras genéricas se muestran a continuación), exhiben propiedades \delta-agonistas y potencia in vivo sorprendentemente mejoradas con relación a los compuestos descritos en los documentos WO98/28270 y WO97/23466, cuando se administran sistémicamente. Los compuestos de la presente invención exhiben niveles incrementados significativos e inesperados de agonismo del receptor \delta y estabilidad metabólica.
1
Sumario de la invención
Los nuevos compuestos de acuerdo con la presente invención se definen por la fórmula I
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2 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual
R^{1} se selecciona de
(i) fenilo:
3 
\vskip1.000000\baselineskip
(ii) piridinilo
4 
\vskip1.000000\baselineskip
(iii) tiofenilo
(iv) furanilo
5 
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6 
\vskip1.000000\baselineskip
(v) imidazolilo
7 
\vskip1.000000\baselineskip
(vi) triazolilo
en las cuales cada anillo fenilo R^{1} y anillo heteroaromático R^{1} puede estar sustituido ulteriormente de modo opcional e independiente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1}-C_{6} lineal y ramificado, NO_{2}, CF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cloro, fluoro, bromo, y yodo. Las sustituciones en el anillo fenilo y en el anillo heteroaromático pueden tener lugar en cualquier posición en dichos sistemas de anillos.
Dentro del alcance de la invención se encuentran también sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I, así como isómeros de los mismos.
En una realización preferida de la invención, los compuestos de fórmula I están presentes como el (+)-enantiómero o como el (-)-enantiómero.
Por "isómeros" se entienden compuestos de la fórmula I, que difieren por la posición de su grupo funcional y/o su orientación. Por "orientación" se entienden estereoisómeros, diastereoisómeros, regioisómeros y enantiómeros.
Los nuevos compuestos de la presente invención son útiles en terapia, especialmente para el tratamiento de diversas condiciones de dolor tales como dolor crónico, dolor neuropático, dolor agudo, dolor de cáncer, dolor causado por artritis reumatoide, migraña, dolor visceral, etc. Esta lista no tiene que considerarse, sin embargo, como exhaustiva.
Los compuestos de la invención son útiles como inmunomoduladores, especialmente para enfermedades autoinmunes, tales como artritis, para injertos de piel, trasplantes de órganos y necesidades quirúrgicas similares, para enfermedades del colágeno, diversas alergias, para uso como agentes anti-tumorales, y como agentes anti-víricos.
Los compuestos de la invención son útiles en estados de enfermedad en los cuales están presentes o implicados degeneración o disfunción de receptores opioides en dicho paradigma. Esto puede implicar el uso de versiones marcadas con isótopos de los compuestos de la invención en técnicas de diagnóstico y aplicaciones de formación de imágenes tales como tomografía de emisión de positrones (PET).
Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de diarrea, depresión, ansiedad, incontinencia urinaria, diversas enfermedades mentales, tos, edema pulmonar, diversos trastornos gastrointestinales, lesión espinal y adición a las drogas de abuso, con inclusión del tratamiento del abuso de alcohol, nicotina, opioides y otras drogas, y para trastornos del sistema nervioso simpático, por ejemplo hipertensión. Los compuestos de la invención son útiles como un agente analgésico para uso durante la anestesia general y cuidado monitorizado de la anestesia. A menudo se utilizan combinaciones de agentes con propiedades diferentes para alcanzar un balance de efectos necesarios para mantener el estado anestésico (v.g., amnesia, analgesia, relajación muscular y sedación). En esta combinación se incluyen anestésicos inhalados, hipnóticos, ansiolíticos, bloqueantes neuro-musculares y opioides.
Está también dentro del alcance de la invención el uso de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la fórmula I anterior, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las afecciones expuestas anteriormente.
Un aspecto adicional de la invención es un método para el tratamiento de un individuo que padece cualquiera de las afecciones expuestas anteriormente, por el cual se administra una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula I anterior, a un paciente que se encuentra en necesidad de dicho tratamiento. Se incluye también dentro del alcance de la presente invención cualquier compuesto intermedio nuevo como se describe en el Esquema I que se da más adelante, útil en la síntesis de compuestos de la fórmula I anterior.
Métodos de preparación
Los compuestos de acuerdo con la presente invenciónn se pueden preparar siguiendo uno cualquiera de los procedimientos descritos en los Esquemas I, II, III, y IV. Estos procedimientos conocidos se describen en J. March. Advanced Organic Chemistry, 4ª edición, John Wiley and Sons (1992); Katritsky, A.R., Lan, X. Chem. Soc. Rev., pp. 363-373 (1994), que se incorporan en la presente memoria por referencia.
\newpage
Esquema I
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\vskip1.000000\baselineskip
8 
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P = un grupo protector tal como Bn, Boc, CBz
M = Li, Mg, Zn
X = Br, I
L = Cl, Br, OMs, OTs, I
R^{1} = como se define en la fórmula (I) anterior
\newpage
Esquema II
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9
10 
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P = un grupo protector tal como Bn, Boc, CBz
M = Li, Mg, Zn
X = Br, I
L = Cl, Br, OMs, OTs, I
R^{1} = como se define en la fórmula (I) anterior
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Esquema III
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11
12 
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P = un grupo protector tal como Bn, Boc, CBz
M = Li, Mg, Zn
X = Br, I
L = Cl, Br, OMs, OTs, I
R^{1} = como se define en la fórmula (I) anterior
(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema IV
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13 
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P = un grupo protector tal como Bn, Boc, CBz
M = Li, Mg, Zn
X = Br, I
L = Cl, Br, OMs, OTs, I
R^{1} = como se define en la fórmula (I) anterior
Ejemplos
La invención se describirá ahora con mayor detalle por los ejemplos que siguen, que no deben interpretarse como limitantes de la invención.
Ejemplo 1 Preparación de dihidrocloruro de 4-[(4-bencil-1-piperazinil)(8 quinolinil)metil]-N,N-dietilbenzamida (compuesto 2)
Se preparó el compuesto del título 2 siguiendo el procedimiento de síntesis del Esquema 1 siguiente.
\newpage
Esquema 1
14
(i) Preparación de N,N-dietil-4-formilbenzamida (compuesto 1)
Se disolvieron ácido 4-formilbenzoico (11,2 g, 74,6 mmol) y trietilamina (10,4 ml, 75 mmol) en THF (100 ml) y se enfriaron a -10ºC. Se añadió cloroformiato de i-butilo (10,3 ml, 78 mmol) y se continuó la agitación durante 10 minutos a -10ºC antes de añadir dietilamina (9,7 ml, 94 mmol), y se dejó que la solución alcanzara 25ºC. Después de concentración, tratamiento acuoso y cromatografía sobre sílice (0-100% EtOAc en heptano), se obtuvo un total de 7,4 g (50%) del compuesto I.
(ii) Preparación de N,N-dietil-4-[hidroxi(quinolinil)-metil]benzamida (compuesto II)
Se disolvió 8-bromoquinolina (3,0 g, 14,4 mmol) en THF seco (150 ml) y se enfrió a -78ºC bajo nitrógeno. Se añadió gota a gota s-BuLi (11,1 ml, 1,3 M en pentano, 14,4 mmol) gota a gota durante 5 min ("Preparation and Reactions with 8-lithioquinoline" Suggs, J. Org. Chem. 1980, 45, 1514.). Después de 5 min adicionales, se añadió N,N-dietil-4-formilbenzamida (3,5 g, 17,0 mmol) disuelta en THF (5 ml). La solución se agitó durante 1 h, y se añadió luego NH_{4}Cl (acuoso). Después de concentración, tratamiento acuoso y cromatografía sobre sílice (0-100% EtOAc en heptano), se obtuvo un total de 3,5 g (70%) del compuesto II.
MS: 334, 262, 234, 215, 204, 178, 156, 129.
Ruta alternativa para preparar el compuesto II a partir de N,N-dietil-4-yodobenzamida (compuesto IV)
Se disolvió el compuesto IV (0,67 g, 2,2 mmol) en THF seco (25 ml) y se enfrió a -78ºC bajo nitrógeno. Se añadió gota a gota n-BuLi (1,3 ml, 1,6 M en hexano, 2,2 mmol) gota a gota durante 5 min. Después de 10 min adicionales, se preparó 8-formilquinolina (0,17 g, 1,1 mmol) (la 8-formilquinolina se preparó a partir de 8-metilquinolina por oxidación con dióxido de selenio a 150-155ºC durante 12 h (Kingsbury, J. Med. Chem. 1993, 3308.) disuelta en THF (1 ml). La solución se agitó durante 1 h, y se añadió luego NH_{4}Cl (acuoso). Después de concentración, tratamiento con agua y cromatografía sobre sílice (0-100% EtOAc en heptano), se obtuvo un total de 0,29 g (78%) del compuesto II.
(iii) Preparación de 4-[cloro(8-quinolinil)metil]-N,N-dietilbenzamida (compuesto III)
Se disolvió compuesto II (2,0 g, 6,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (25 ml) y se añadió SOCl_{2} (0,53 ml, 7,3 mmol). La solución se agitó a 25ºC durante 30 min y el disolvente se evaporó a vacío. Se obtuvo el compuesto III como un aceite (\sim 100%) y se utilizó en la reacción siguiente sin purificación ulterior.
MS: 348, 333, 233, 215, 204, 156.
(iv) Preparación de N,N-dietil-4-[1-piperazinil(8-quinolinil)metil]benzamida (compuesto 1)
El producto bruto compuesto III (\sim 6,6 mmol) y piperazina (2,3 g, 26 mmol) se disolvieron en MeCN seco (50 ml) y se calentaron a reflujo 12 h. Se eliminó el disolvente a vacío, se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua, y la fase orgánica se secó (K_{2}CO_{3}) y se evaporó a vacío. Después de cromatografía sobre sílice (0-20% MeOH en CH_{2}Cl_{2}, 1% NH_{4}OH), se obtuvo un total de 1,8 g (68%, 2 pasos) de compuesto 1. La purificación ulterior pudo realizarse por cromatografía en fase inversa (LiChroprep RP-18, 10-50% (MeCN en agua, 0,1% TFA) para dar 1,2 g de producto incoloro. La sal dihidrocloruro se preparó por tratamiento con 2 eq. de HCl en éter.
Pf: 180-90ºC
IR (KBr, \nu_{max}) 3297, 2982, 2716, 2474, 1611, 1434, 1380, 1288, 1098 cm^{-1}.
MS (amina): 402, 318, 246, 217, 109.
^{1}H NMR (amina, CDCl_{3}): \delta 1,2, 1,1 (2s, 6H), 2,94, 2,51 (2m, 8H), 3,5-3,1 (m, 5H), 6,05 (s, 1H), 8,94-7,20 (m, 10H).
Anal. (C_{25}H_{30}N_{4}O x 3,2 CF_{3}CO_{2}H) C, N, H: calculado, 4,36; encontrado, 3,90.
(v) Preparación de dihidrocloruro de 4-[(4-bencil-1-piperazinil)(8 quinolinil)metil]-N,N-dietilbenzamida (el compuesto del título 2)
Se disolvieron compuesto 1 (1,3 g, 3,2 mmol) y trietilamina (0,90 ml, 6,4 mmol) en MeCN (10 ml). Se añadió bromuro de bencilo (0,77 ml, 6,4 mmol) con agitación a 25ºC. Después de 4 h, se concentró la solución y se purificó por cromatografía sobre sílice (0-5% MeOH en CH_{2}Cl_{2}, o por cromatografía en fase inversa (Lichroprep RP-18, 20-80% de MeCN en agua, 0,1% TFA). Se obtuvo un total de 2,2 g (72%) del compuesto del título 2. El tratamiento con 2 eq. de HCl (acuoso) y la liofilización dieron la sal dihidrocloruro (3,6 g).
IR (2X HCl, KBr): 2388, 1606, 1434, 1356, 1287 (cm^{-1}).
^{1}H NMR (amina libre, CDCl_{3}) \delta = 1,05 (m, 6H), 2,5 (m, 8H), 3,1-3,6 (m, 6H), 6,04 (s, 1H), 7,18-8,98 (m, 15H).
Anal. (C_{32}H_{38}Cl_{2}N_{4}O) C, H, N.
Procedimiento alternativo para preparar el compuesto del título 2 a partir del compuesto III
El producto bruto compuesto III (\sim 13,2 mmol), tri-etilamina (2,0 ml, 14,5 mmol) y N-bencil-piperazina (2,6 g, 14,5 mmol) se disolvieron en MeCN seco (50 ml) y se calentaron a reflujo durante 12 h. Se añadió más cantidad de N-bencil-piperazina (0,5 g, 2,8 mmol) y se continuó el calentamiento durante 12 h. Se eliminó el disolvente a vacío, se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua, después de lo cual la fase orgánica se secó (K_{2}CO_{3}) y se evaporó a vacío. Después de cromatografía sobre sílice (0-10% MeOH en CH_{2}Cl_{2}), se obtuvo un total de 3,5 g (53%) del compuesto del título 2.
Ejemplos 2 y 3
Separación de los enantiómeros del compuesto 2 (compuestos 3 y 4)
La separación preparativa de este compuesto se realizó en una columna Chiralcel OD (50 mm x 50 cm) utilizando hexano/EtOH/dietilamina 85:15:0,1 como la fase móvil. En la columna Chiralcel OD, se encontró que se eluía en primer lugar el (+)-isómero.
Ejemplo 2 (-)-4-[(4-Bencil-1-piperazinil)(8-quinolinil)metil]-N,N-dietilbenzamida (compuesto 3)
[\alpha]_{D}^{25}: -130º (c 0,78, MeOH)
^{1}H NMR: (CD_{3}OD): \delta = 1,05 (m, 6H), 3,0-3,6 (m, 14H), 5,90 (s, 1H), 7,22-8,20 (m, 13H), 8,78 (m, 1H), 9,50 (m, 1H).
Análisis: Calc. con 3,1% H_{2}O, C: 61,85, H: 7,17, N: 9,02.
Encontrado C: 61,84, H: 6,60, N: 8,89.
Ejemplo 3 (+)-4-[(4-Bencil-1-piperazinil)(8-quinolinil)metil]-N,N-dietilbenzamida (compuesto 4)
[\alpha]_{D}^{25}: +130º (c = 0,69, MeOH).
^{1}H NMR: (CD_{3}OD):\delta = 1,05 (m, 6H), 3,0-3,6 (m, 14H), 5,90 (s, 1H), 7,22-8,20 (m, 13H), 8,78 (m, 1H), 9,50 (m, 1H).
Análisis: Calc. con 3,2 H_{2}O, C: 61,67, H: 7,18, N: 8,99.
Encontrado C: 61,70, H: 6,46, N: 8,84.
Ejemplo 4 Preparación de N,N-dietil-4-[[4-(4-metilbencil)-1-piperazinil-1-(8-quinolinil)metil]benzamida (compuesto 5)
El compuesto 5 del título se preparó siguiendo el procedimiento de síntesis del esquema 2 siguiente.
Esquema 2
15
A una solución del compuesto 1 (0,80 g; 1,99 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se añadió Et_{3}N (0,83 ml; 5,97 mmol) seguido por bromuro de p-metil-bencilo (773 mg; 4,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche y se concentró luego a presión reducida. La purificación en fase inversa utilizando 10%-30% CH_{3}CN/H_{2}O.
(M+1) calculado: 507,70, (M+1) observado: 507,20.
IR (NaCl, amina libre) 2969, 2807, 2360, 1628, 1455, 1425, 1286, 1134, 1095 (cm^{-1}).
^{1}H NMR (CDCl_{3}, amina libre) \delta = 1,0, 1,1 (2m, 6H, amida-Me), 2,31 (s, 3H, Ar-Me), 2,5 (m, 8H, piperazina-H), 3,2-3,5 (2m, amida-CH_{2}), 3,49 (s, 2H, ArCH_{2}N), 6,03 (s, 1H, Ar_{2}CH), 7,06-7,68 (m, 11H, Ar-H), 8,01-8,12 (m, 2H, Ar-H), 8,93 (m, 1H, Ar-H).
Anal. (C_{32}H_{38}Cl_{2}N_{4}O) C, H, N.
Ejemplos 5 y 6
Separación de los enantiómeros del compuesto 5 para dar los compuestos 6 y 7
La separación preparativa de este compuesto se realizó en una columna semi-preparativa Chiralcel AD (21 mm x 25 cm) utilizando hexano/EtOH/dietilamina 80:20:0,1 como fase móvil. En la columna Chiralcel AD, se encontró que se eluía en primer lugar el (-)-isómero.
Ejemplo 5 (-)-4-[[4-(4-Metilbencil)-1-piperazinil](8-quinolinil)-metil]-N,N-dietilbenzamida (compuesto 6)
[\alpha]_{D}^{25}: -131º (c 1,0, MeOH)
Ejemplo 6 (+)-4-[[4-(4-Metilbencil)-1-piperazinil](8-quinolinil)-metil]-N,N-dietilbenzamida (compuesto 7)
[\alpha]_{D}^{25}: +124º (c 1,4, MeOH)
Ejemplo 7 Preparación de dihidrocloruro de 4-[{4-[4-(terc-butil)-bencil]-1-piperazinil}(8-quinolinil)metil]-N,N-dietil-benzamida (compuesto 8)
16
Por un procedimiento análogo a la preparación del compuesto 2, se preparó el compuesto del título 8. La alquilación se realizó con bromuro de 4-terc-butilbencilo.
MS (ES) 549,53 (MH+).
IR (NaCl, amina libre) 2963, 2807, 2360, 1631, 1456, 1425, 1285, 1135, 1094, 1001 (cm^{-1})
^{1}H NMR (CDCl_{3}, amina libre) \delta = 1,0, 1,2 (2m, 6H), 1,29 (s, 9H), 2,50 (m, 8H), 3,2, 3,5 (2m), 3,50 (s, 2H), 6,04 (s, 1H), 7,16-7,68 (m, 11H), 7,98-8,10 (m, 2H), 8,92 (m, 1H). Anal. (C_{36}H_{46}Cl_{2}N_{4}O) C, H, N.
Ejemplo 8 Preparación de dihidrocloruro de N,N-dietil-4-[[4-(4-nitrobencil)-1 piperazinil(8-quinolinil)metil]benzamida (compuesto 9)
17
Por un procedimiento análogo a la preparación del compuesto 2 anterior, se preparó el compuesto del título 9. La alquilación se realizó con bromuro de 4-nitrobencilo.
MS (ES) 538,04 (MH+).
IR (NaCl, amina libre) 2969, 2809, 2360, 1626, 1518, 1456, 1426, 1343, 1286, 1134, 1095, 1001 (cm^{-1}).
^{1}H NMR (CDCl_{3}, amina libre) \delta = 1,0, 1,2 (2m, 6H), 2,50 (m, 8H), 3,2-3,5 (2m), 3,60 (s, 2H), 6,05 (s, 1H), 7,18-8,16 (m, 13H), 8,94 (m, 1H).
Anal. (C_{32}H_{37}Cl_{2}N_{5}O_{3}) C, H, N.
Ejemplo 9 Preparación de dihidrocloruro de 4-[{4-(2,4-bis(tri-fluorometil-bencil]-1-piperazinil}(8-quinolinil)metil]-N,N-dietilbenzamida (compuesto 10) 
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18 
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Siguiendo el procedimiento análogo a la preparación del compuesto 2 anterior, se preparó el compuesto del título 10. La alquilación se realizó con bromuro de 2,4-bis(trifluorometil)bencilo.
MS (ES) 629,08 (MH+).
IR (NaCl, amina libre) 2970, 2811, 2360, 1628, 1456, 1426, 1346, 1275, 1170, 1128 (cm^{-1}).
^{1}H NMR (CDCl_{3}, amina libre) \delta = 1,0, 1,2 (2m, 6H), 2,48 (m, 8H), 3,2, 3,5 (2m), 3,71 (s, 2H), 6,06 (s, 1H), 7,20-8,14 (m, 12H), 8,95 (m, 1H). Anal. (C_{34}H_{36}Cl_{2}F_{6}N_{4}O) C, H, N.
Ejemplo 10 Preparación de dihidrocloruro de N,N-dietil-4-[[4-(4-metoxibencil)-1-piperazinil](8-quinolinil)metil]benzamida (compuesto 11)
19
Por un procedimiento análogo a la preparación del compuesto 2 anterior, se preparó el compuesto del título 11. La alquilación se realizó con cloruro de 4-metoxibencilo.
MS (ES) 523,45 (MH+)
IR (NaCl, amina libre) 2966, 2806, 2360, 1627, 1510, 1456, 1426, 1286, 1246, 1134, 1095 (cm^{-1}).
^{1}H NMR (CDCl_{3}, amina libre) \delta = 1,0, 1,2 (2m, 6H), 2,48 (m, 8H), 3,2, 3,5 (2m), 3,47 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,03 (s, 1H), 6,80-7,68 (m, 11H), 8,01-8,12 (m, 2H), 8,93 (m, 1H). Anal. (C_{33}H_{40}Cl_{2}N_{4}O_{2}) C, H, N.
Ejemplo 11 Preparación de dihidrocloruro de 4-[[4-(2,4-diclorobencil)-1-piperazinil](8-quinolinil)metil-N,N-dietilbenzamida (compuesto 12)
20
Siguiendo el procedimiento análogo a la preparación del compuesto 2 anterior, se preparó el compuesto del título 12. La alquilación se realizó con cloruro de 2,4-diclorobencilo.
MS (ES) 562,45 (MH+).
IR (NaCl, amina libre) 2968, 2810, 2360, 2341, 1627, 1470, 1426, 1285, 1134, 1095 (cm^{-1}).
^{1}H NMR (CDCl_{3}, amina libre) \delta = 1,0, 1,1 (2m, 6H), 2,5 (m, 8H), 3,2, 3,5 (2m), 3,58 (s, 2H), 6,05 (s, 1H), 7,14-7,70 (m, 10H), 8,06 (m, 2H), 8,94 (m, 1H). Anal. (C_{32}H_{36}Cl_{4}N_{4}O) C, H, N.
Ejemplo 12 Preparación de dihidrocloruro de N,N-dietil-4-[[4-(2-piridinilmetil)-1-piperazinil](8-quinolinil)metil]benzamida (compuesto 13)
21
Se disolvió compuesto 1 (80 mg, 0,20 mmol) en MeOH (2 ml) con 2-piridilcarboxaldehído (39 \mul, 0,40 mmol) y HOAc (1 \mul, 0,02 mmol). Se añadió cianoborohidruro de sodio (26 mg, 0,40 mmol) y se continuó la agitación durante 48 h. Se evaporó el disolvente y e residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (0-10% MeOH en CH_{2}Cl_{2}). Se obtuvieron 38 mg (39%) de producto.
MS (ES) 494,19 (MH+).
IR (NaCl, amina libre) 2968, 2809, 2360, 1626, 1455, 1428, 1286, 1134, 1094, 1001 (cm^{-1}).
^{1}H NMR (CDCl_{3}, amina libre) \delta = 1,0, 1,2 (2m, 6H), 2,50 (m, 8H), 3,2, 3,5 (2m), 3,69 (s, 2H), 6,05 (s, 1H), 7,12-7,70 (m, 10H), 8,08 (m, 2H), 8,54 (m, 1H), 8,94 (m, 1H). Anal. (C_{31}H_{37}Cl_{2}N_{5}O) C, H, N.
Ejemplo 13 Preparación de N,N-dietil-4-[[4-(3-tienilmetil)-1-piperazinil](8-quinolinil)metil]benzamida (compuesto 14)
Se preparó el compuesto del título 14 siguiendo el procedimiento de síntesis del Esquema 3 siguiente.
Esquema 3
22
A una solución de compuesto 1 (500 mg; 0,99 mmol) en metanol (10 ml) se añadió tiofeno-3-carboxaldehído (104 \mul; 1,19 mmol) seguido por ácido acético (0,1 ml; 1%) y ciano-borohidruro de sodio (186,6 mg; 2,97 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche, se añadió luego hidróxido de sodio 2N y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3X). Los extractos en cloruro de metileno reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por fase inversa utilizando 10%-30% CH_{3}CN/H_{2}O (con TFA como tampón) dio 258 mg del producto deseado (sal de TFA).
Pureza HPLC: > 99% (215 nm); > 95% (254 nm)
(M+1) calculado: 499,25. (M+1) observado: 499,46.
Anal.: calculado para (C_{30}H_{34}N_{4}OS x 2,80 C_{2}HO_{2}F_{3} x 1,80 H_{2}O): C: 50,28%; H: 4,79%; N: 6,59%; O: 15,80%; S: 3,77%; F: 18,77%; encontrado: C: 50,28%; H: 4,83%; N: 6,53%.
^{1}H NMR: 8,95 (dd, 1H, J = 4,4, 2,0 Hz), 8,38 (dd, 1H, J = 8,0, 2,0 Hz), 8,00 (dd, 1H, J = 7,2, 1,6 Hz), 7,84 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,52-7,62 (m, 5H), 7,45 (dd, 1H, J = 4,8, 2,8 Hz), 7,20 (dd, 2H, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,11 (dd, 1H, J = 4,8, 1,6 Hz), 5,96 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,34-3,44 (m, 2H), 3,22-3,28 (m, 4H), 3,04-3,14 (m, 2H), 2,66-2,88 (m, 4H), 1,04-1,14 (m, 3H), 0,88-0,98 (m, 3H).
Ejemplo 14 Preparación de N,N-dietil-4-[(4-(2-furanilmetil)-1-piperazinil](8-quinolinil)metil]benzamida (compuesto 15)
Se preparó el compuesto 15 del título siguiendo el procedimiento de síntesis del Esquema 4 siguiente.
Esquema 4
23
A una solución a 0ºC de alcohol furfurílico (0,19 ml; 2,24 mmol) y trietilamina (0,52 ml; 3,73 mmol) en cloruro de metileno (4 ml) se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,17 ml; 2,24 mmol). La mezcla se agitó 1 hora a 0ºC, y se añadió luego el compuesto 1 (300 mg; 0,75 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante una noche, después de lo cual se calentó a 45ºC y se agitó durante 1 1/2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se añadió NaOH 2N hasta que el pH fue básico. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3X). Los extractos en cloruro de metileno reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por fase inversa utilizando 10%-25% CH_{3}CN/H_{2}O (con TFA como tampón) dio 197 mg del producto deseado (sal de TFA).
Pureza por HPLC: > 99% (215 nm, 254 nm y 280 nm)
(M+1) calculado: 483,63, (M+1) observado: 483,30
^{1}H NMR: 8,89 (dd, 1H, J = 4,4, 1,6 Hz), 8,29 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,97 (dd, 1H, J = 7,2, 1,6 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,52-7,58 (m, 2H), 7,48 (dd, 1H, J = 8,0, 4,4 Hz), 7,19 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 6,40 (dd, 1H, J = 3,2, 2,4 Hz), 6,02 (s, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,34-3,44 (m, 2H), 3,16-3,26 (m, 4H), 3,04-3,14 (m, 2H), 2,68-2,86 (m, 4H), 1,06-1,14 (m, 3H), 0,90-0,98 (m, 3H).
Ejemplo 15 Preparación de N,N-dietil-4-[[4-(3-furanilmetil)-1-piperazinil](8-quinolinil)metil]benzamida (compuesto 16)
Se preparó el compuesto del título 16 siguiendo el procedimiento de síntesis del Esquema 5 siguiente.
Esquema 5
24
A una solución de 3-furanometanol (220 mg; 2,24 mmol) y trietilamina (0,52 ml; 3,73 mmol) en cloruro de metileno (4 ml) se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,17 ml, 2,24 mmol). La mezcla se agitó 1 hora a 0ºC, y se añadió luego el compuesto 1 (300 mg; 0,75 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante una noche, después de lo cual se calentó a 45ºC y se agitó durante 3 1/2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se añadió NaOH 2N hasta que el pH fue básico. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3X). Los extractos en cloruro de metileno reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación en fase inversa utilizando 10%-25% CH_{3}CN/H_{2}O (con TFA como el tampón) dio 293 mg del producto deseado (sal de TFA).
Pureza por HPLC: > 98% (215 nm y 280 nm); > 99% (254 nm)
(M+1) calculado: 483,63, (M+1) observado: 483,34
Anal.: calculado para (C_{30}H_{34}N_{4}O_{2} x 3,10 C_{2}HO_{2}F_{3} x 1,70 H_{2}O): C: 50,17%; H: 4,71%; N: 6,46%; O: 18,27%; F: 20,39%; encontrado: C: 50,14%; H: 4,76%; N: 6,38%.
^{1}H NMR: 8,93 (dd, 1H, J = 4,4, 2,0 Hz), 8,36 (dd, 1H, J = 8,6, 2,0 Hz), 8,00 (dd, 1H, J = 7,4, 1,2 Hz), 7,82 (dd, 1H, J = 7,6, 1,2 Hz), 7,48-7,66 (m, 6H), 7,19 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,46 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,32-3,44 (m, 2H), 3,20-3,28 (m, 4H), 3,04-3,14 (m, 2H), 2,66-2,86 (m, 4H), 1,04-1,14 (m, 3H), 0,88-0,98 (m, 3H).
Ejemplo 16 Preparación de dihidrocloruro N,N-dietil-4-[[4-(2-tio-fenilmetil)-1-piperazinil](8-quinolinil)metil]benzamida (compuesto 17)
Se preparó el compuesto del título 17 siguiendo el procedimiento de síntesis del Esquema 6 siguiente.
Esquema 6
26 
\newpage
A una solución de compuesto 1 (0,99 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se añadió 2-tiofenocarboxaldehído (190 \mul; 1,98 mmol) seguido por ácido acético (0,1 ml; 1%). La mezcla se agitó 30 minutos, se añadió luego tri-acetoxiborohidruro de sodio (0,63 g; 2,97 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se neutralizó con hidróxido de sodio 2N y se extrajo con cloruro de metileno (3X). Los extractos en cloruro de metileno reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por fase inversa utilizando 10%-30% CH_{3}CN/H_{2}O (con TFA como tampón) dio 115 mg del producto deseado (sal de TFA).
Pureza por HPLC: > 99% (215 nm); > 96% (254 nm)
(M+1) calculado: 499,25, (M+1) observado: 499,33
Anal.: calculado para (C_{30}H_{34}N_{4}OS x 2,50 C_{2}HO_{2}F_{3} x 0,10 H_{2}O): C: 53,51%; H: 4,71%; N: 7,13%; O: 12,42%; S: 4,08%; F: 18,14%; encontrado: C: 53,49%; H: 4,63%; N: 7,49%.
^{1}H NMR: 8,91 (dd, 1H, J = 4,0, 1,6 Hz), 8,30 (dd, 1H, J = 8,8, 1,6 Hz), 7,96 (dd, 1H, J = 7,4, 1,4 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,46-7,58 (m, 3H), 7,20 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,14-7,22 (m, 1H), 7,00 (dd, 1H, J = 5,2, 3,6 Hz), 6,03 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,34-3,44 (m, 2H), 3,14-3,22 (m, 4H), 3,06-3,12 (m, 2H), 2,74-2,88 (m, 4H), 1,04-1,14 (m, 3H), 0,88-0,98 (m, 3H).
Ejemplo 17 Preparación de dihidrocloruro de N,N-dietil-4-[[4-(2-imidazolilmetil)-1-piperazinil](8-quinolinil)metil]benzamida (compuesto 18)
Se preparó el compuesto del título 18 siguiendo el procedimiento de síntesis del Esquema 7 siguiente.
Esquema 7
27
A una solución del compuesto 1 (0,99 mmol) en metanol (10 ml) se añadió 2-imidazolcarboxaldehído (114 mg; 1,19 mmol) seguido por ácido acético (0,5 ml; 5%). La mezcla se agitó durante 3 horas y se añadió luego cianoborohidruro de sodio (186,6 mg; 2,97 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se neutralizó con hidróxido de sodio 2N y se extrajo con cloruro de metileno (3X). Los extractos en cloruro de metileno reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por fase inversa utilizando 10%-30% CH_{3}CN/H_{2}O (con TFA como tampón) dio la sal de TFA. La sal de HCl se preparó utilizando HCl/éter. Rendimiento: 60,3 mg del producto deseado (sal de HCl).
Pureza por HPLC: > 95% (215 nm); > 93% (254 nm).
(M+1) calculado: 483,29, (M+1) observado: 483,19.
^{1}H NMR: 9,12-9,22 (m, 1H), 8,54-8,62 (m, 1H), 8,08-8,16 (m, 1H), 7,98-8,04 (m, 1H), 7,60-7,86 (m, 4H), 7,38-7,46 (m, 2H), 7,22-7,32 (m, 2H), 6,32 (s, 1H), 4,11 (s, 2H), 2,94-3,40 (m, 12H), 0,88-1,12 (m, 6H).
Ejemplo 18 Preparación de dihidrocloruro de N,N-dietil-4-[[4-(4-imidazolilmetil)-1-piperazinil](8-quinolinil)metil]benzamida (compuesto 19)
Se preparó el compuesto del título 19 siguiendo el procedimiento de síntesis del Esquema 8 siguiente.
Esquema 8
28
A una solución a la temperatura ambiente de 434 (400 mg; 0,99 mmol) y 4-imidazol-carboxaldehído (95,5 mg; 0,99 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se añadió ácido acético (0,1 ml). La mezcla se agitó durante 5 horas y se añadió luego triacetoxiborohidruro de sodio (632 mg; 2,98 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche y se neutralizó con hidróxido de sodio 2N. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3X). Los extractos en cloruro de metileno reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía en fase inversa utilizando 15% CH_{3}CN/H_{2}O (con TFA como tampón) dio 103 mg del producto deseado (sal de TFA).
Pureza HPLC: > 99% (215 nm, 254 nm, y 280 nm)
(M+1) calculado: 483,28, (M+1) observado: 482,96
Anal.: calculado para (C_{29}H_{34}N_{6}O x 3,80 C_{2}HO_{2}F_{3} x 0,80 H_{2}O): C: 47,25%; H: 4,27%; N: 9,03%; O: 16,17%; F: 23,28%; encontrado: C: 47,31%; H: 4,40%; N: 8,87
^{1}H NMR: 8,99 (dd, 1H, J = 4,4, 1,2 Hz), 8,76 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,39 (dd, 1H, J = 8,8, 1,2 Hz), 7,93 (dd, 1H, J = 7,2, 1,6 Hz), 7,86 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 8,8, 4,4 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 8,0, 7,2 Hz), 7,40 (s, 1H), 7,27 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,12 (s, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,38 (q, 2H, J = 6,4 Hz), 3,10-3,25 (m, 6H), 3,06 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,75-2,90 (m, 2H), 1,08 (t, 3H, J = 6,4 Hz), 0,92 (t, 3H, J = 7,2 Hz)
Ejemplo 19 Preparación de dihidrocloruro de N,N-dietil-4-[[4-(3-triazolilmetil)-1-piperazinil](8-quinolinil)metilbenzamida (compuesto 20)
Se preparó el compuesto del título 20 siguiendo el procedimiento de síntesis del Esquema 9 siguiente.
Esquema 9
29
A una solución a la temperatura ambiente de 434 (200 mg; 0,50 mmol) en dimetilformamida (10 ml) se añadió carbonato de potasio (275 mg; 1,99 mmol), seguido por N-formamido-2-(clorometil)acetamidina (170 mg; 1,24 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC y se agitó durante 2 días, después de lo cual se elevó la temperatura a 140ºC y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se añadió agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3X). Los extractos en acetato de etilo reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía en fase inversa utilizando 20% CH_{3}CN/H_{2}O (con TFA como tampón) dio 21 mg del producto deseado (sal de TFA).
Pureza por HPLC: > 99% (215 nm, 254 nm y 280 nm).
(M+1) Calculado: 484,28, (M+1) observado: 483,92
Anal.: Calculado para (C_{28}H_{33}N_{7}O x 3,30C_{2}HO_{2}F_{3} x 3,30 H_{2}O): C: 45,20%; H: 4,70%; N: 10,66%; O: 18,97%; F: 20,46%; encontrado: C: 45,12%; H: 4,60%; N: 10,84%.
^{1}H NMR: 8,94 (dd, 1H, J = 4,4, 1,6 Hz), 8,38 (s, 1H), 8,3 (dd, 1H, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,51-7,58 (m, 2H), 7,23 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,15 (s, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,10-3,30 (m, 8H), 2,90-3,10 (m, 2H), 0,90-1,30 (m, 6H).
Composiciones farmacéuticas
Los nuevos compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden administrar por vía oral, intramuscular, subcutánea, tópica, intranasal, intraperitoneal, intratorácica, intravenosa, epidural, intratecal, intracerobrobentricular y por inyección en las articulaciones.
Una ruta de administración preferida es por vía oral, intravenosa o intramuscular.
La dosificación dependerá de la ruta de administración, la gravedad de la enfermedad, la edad y el peso del paciente y otros factores considerados normalmente por el médico que tiene a su cargo el tratamiento, cuando se determina el régimen individual y el nivel de dosificación como los más apropiados para un paciente particular.
Para la preparación de composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de esta invención, los vehículos inertes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, gránulos dispersables, cápsulas, sellos, y supositorios.
Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglomerantes, o agentes desintegrantes de tabletas; el mismo puede ser también un material encapsulante.
En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que se encuentra en mezcla con el componente activo finamente dividido. En las tabletas, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades aglomerantes necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados.
Para preparar composiciones de supositorio, se funde primeramente una cera de punto de fusión bajo tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos y manteca de cacao, y el ingrediente activo se dispersa en ella mediante, por ejemplo, agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte luego en moldes de tamaño conveniente y se deja enfriar y solidificar.
Vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, tragacanto, metil-celulosa, sodio-carboximetil-celulosa, una cera de punto de fusión bajo, manteca de cacao, y análogos.
Las sales farmacéuticamente aceptables son acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, acetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, glucaptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato), pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, trietioduro, benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, y cinc. Sales farmacéuticamente aceptables preferidas son los hidrocloruros, y bitartratos. Son particularmente preferidas las sales hidrocloruro.
El término composición tiene por objeto incluir la formulación del componente activo con material encapsulante como vehículo proporcionando una cápsula en la cual el componente activo (con o sin otros vehículos) está rodeado por un vehículo que se encuentra por consiguiente en asociación con él. Análogamente, se incluyen sellos.
Tabletas, polvos, sellos, y cápsulas pueden utilizarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral.
Las composiciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones. Agua estéril o soluciones agua-propilenglicol de los compuestos activos pueden mencionarse como ejemplo de preparaciones líquidas adecuadas para administración parenteral. Las composiciones líquidas se pueden formular también disueltas en solución acuosa de polietilenglicol.
Las soluciones acuosas para administración oral se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, agentes saborizantes, estabilizadores, y agentes espesantes adecuados en caso deseado. Suspensiones acuosas para uso oral pueden prepararse dispersando en agua el componente activo finamente dividido junto con un material viscoso tal como gomas sintéticas naturales, resinas, metil-celulosa, sodio-carboximetil-celulosa, y otros agentes de suspensión conocidos en la técnica de las formulaciones farmacéuticas.
Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas se encuentran en forma de dosis unitaria. En dicha forma, la composición está dividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empaquetada, conteniendo el paquete cantidades discretas de las preparaciones, por ejemplo, tabletas empaquetadas, cápsulas, y polvos en viales o ampollas. La forma unitaria de dosificación puede ser también una cápsula, sello, o tableta propiamente dicha, o bien puede ser el número apropiado de cualquiera de estas formas empaquetadas.
Evaluación biológica Modelo in vitro Cultivo de células
Células humanas 293S que expresaban los receptores humanos \mu, \delta y \kappa clonados y resistencia a la neomicina se cultivaron en suspensión a 37ºC y 5% de CO_{2} en matraces de sacudidas que contenían DMEM con 10% FBS exento de calcio, 5% BCS, 0,1% Pluronic F-68, y 600 \mug/ml de geneticina.
Preparación de membrana
Las células se redujeron a un sedimento y se resuspendieron en tampón de lisis (Tris 50 mM, pH 7,0, EDTA 2,5 mM, añadiéndose PMSF inmediatamente antes de la utilización hasta 0,1 mM a partir de un stock 0,1 M en etanol), se incubaron en hielo durante 15 min, y se homogeneizaron luego con un Polytron durante 30 s. La suspensión se centrifugó a 1000 g (max) durante 10 min a 4ºC. El sobrenadante se guardó en hielo y los pelets se resuspendieron y centrifugaron como anteriormente. Los sobrenadantes de ambas centrifugaciones se reunieron y se centrifugaron a 46.000 g (max) durante 30 min. Se resuspendieron los sedimentos en tampón Tris frío (Tris/Cl 50 mM, pH 7,0) y se centrifugaron nuevamente. Los sedimentos finales se resuspendieron en tampón de membrana (Tris 50 mM, sacarosa 0,32 M, pH 7,0). Se congelaron en hielo seco/etanol partes alícuotas (de 1 ml) en tubos de polipropileno y se guardaron a -70ºC hasta su utilización. Las concentraciones de proteínas se determinaron por un ensayo de Lowy modificado con SDS.
Ensayos de fijación
Se descongelaron las membranas a 37ºC, se enfriaron en hielo, se pasaron 3 veces a través de una aguja de calibre 25, y se diluyeron en tampón de fijación (Tris 50 mM, MgCl_{2} 3 mM, 1 mg/ml de BSA (Sigma A-7888), pH 7,4, que se guardó a 4ºC después de filtración a través de un filtro de 0,22 m, y al que se habían añadido recientemente 5 \mug/ml de aprotinina, bestatina 10 \muM, diprotina A 10 \muM, sin DTT). Se añadieron partes alícuotas de 100 \mul (por cada \mug de proteína, véase Tabla 1) a tubos de polipropileno enfriados en hielo de 12 x 75 mm que contenían 100 \mul del radioligando apropiado (véase Tabla 1) y 100 \mul de péptidos de ensayo a diversas concentraciones. Se determinaron la fijación total (TB) y la inespecífica (NS) en ausencia y presencia de naloxona 10 \muM respectivamente. Los tubos se agitaron de modo turbulento y se incubaron a 25ºC durante 60-75 min, después de cuyo tiempo los contenidos se filtraron rápidamente a vacío y se lavaron con aproximadamente 12 ml/tubo de tampón de lavado enfriado en hielo (Tris 50 mM, pH 7,0, MgCl_{2} 3 mM) a través de filtros GF/B (Whatman) previamente impregnados durante al menos 2 h en polietilenimina al 0,1%. La radiactividad (dpm) retenida en los filtros se midió con un contador beta después de impregnar los filtros durante al menos 12 h en mini-viales que contenían 6-7 ml de fluido de centelleo. Si el ensayo se realiza en placas de 96 puestos con pocillos profundos, la filtración se realiza sobre unifiltros de 96 sitios impregnados con PEI, que se lavaron con 3 x 1 ml de tampón de lavado, y se secaron en una estufa a 55ºC durante 2 h. Las placas de filtro se sometieron a recuento en un instrumento TopCount (Packard) después de añadir 50 \mul de fluido de centelleo MS-20/pocillo.
Análisis de los datos
La fijación específica (SB) se calculó como TB-NS, y se expresó la SB en presencia de diversos péptidos de ensayo como porcentaje de la SB de control. Los valores de CI_{50} y el coeficiente Hill (n_{H}) para los ligandos en el desplazamiento del radioligando fijado específicamente se calcularon a partir de gráficos logit o programas de ajuste de curvas tales como Ligand, GraphPad Prism, Sigma-Plot, o ReceptorFit. Los valores de K_{i} se calcularon a partir de la ecuación de Cheng-Prussoff. Los valores medios \pm S.E.M. de CI_{50}, K_{i} y n_{H} se consignaron para los ligandos ensayados en al menos 3 curvas de desplazamiento. Los datos biológicos se consignan a continuación en la Tabla 1.
30
Experimentos de saturación de receptores
Se determinaron los valores K\delta de radioligandos por realización de los ensayos de fijación sobre membranas celulares con los radioligandos apropiados a concentraciones comprendidas entre 0,2 y 5 veces el valor K\delta estimado (hasta 10 veces si las cantidades de radioligando requeridas son viables). La fijación específica de radioligando se expresó como pmol/mg de proteína de membrana. Los valores de K\delta y B_{max} procedentes de experimentos individuales se obtuvieron a partir de ajustes no lineales de radioligando fijado específicamente (B) frente a nM libre (F) del individuo de acuerdo con un modelo de un sólo sitio.
Determinación de mecano-alodinia utilizando el ensayo de Von Frey
El ensayo se realizó entre las 08:00 y las 16:00 h utilizando el método descrito por Chaplan et al. (1994). Se pusieron ratas en jaulas de Plexiglas encima de un fondo de tela metálica que permitía acceso a la pata, y se dejó que se habituaran durante 10-15 min. El área ensayada fue la parte medio-plantar de la pata posterior izquierda, evitando las plantas de los pies, menos sensibles. La pata se tocó con una serie de ocho pelos de Von Frey con rigidez logarítmicamente creciente (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51, y 15,14 gramos; Stoelting, Ill, EE.UU.). El pelo de Von Frey se aplicó por debajo del suelo de tela metálica perpendicularmente a la superficie plantar con fuerza suficiente para causar una ligera torsión contra la pata, y se mantuvo durante aproximadamente 6-8 segundos. Se anotó una respuesta positiva si la pata se retiraba bruscamente. Un estremecimiento inmediatamente después de la retirada del pelo se consideró también como respuesta positiva. La ambulación se consideró una respuesta ambigua, y en tales casos se repitió el estímulo.
Protocolo de ensayo
Los animales se ensayaron el 1 después de la operación para el grupo tratado con FCA. Se determinó el umbral de retirada del 50% utilizando el método ascendente-descendente de Dixon (1980). El ensayo se inició con el pelo de 2,04 g, en el centro de la serie. Los estímulos se presentaron siempre de una manera consecutiva, fuese ascendente o descendente. En ausencia de una respuesta de retirada de la pata al pelo seleccionado inicialmente, se presentó un estímulo más fuerte; en el caso de retirada de la pata, se eligió el estímulo más débil inmediatamente siguiente. El cálculo óptimo del umbral por este método requiere seis respuestas en la proximidad inmediata del umbral del 50%, y el recuento de estas seis respuestas se inició cuando se produjo el primer cambio de respuesta, es decir cuando se cruzó el umbral por primera vez. En los casos en que los valores umbral caían fuera del rango de estímulos, se asignaron respectivamente valores de 15,14 (sensibilidad normal), o 0,41 (alodinia máxima). El patrón resultante de respuestas positivas y negativas se tabuló utilizando la convención, X = ausencia de retirada; O = retirada, y el umbral de retirada del 50% se interpoló utilizando la fórmula:
umbral 50% g = 10^{(Xf + K\delta)}/10.000
donde Xf = valor del último pelo de Von Frey utilizado (unidades logarítmicas); k = valor tabular (de Chaplan et al. (1994)) para el patrón de respuestas positivas/negativas; y \delta = diferencia media entre estímulos (unidades logarítmicas). En este caso \delta = 0,224.
Los umbrales de Von Frey se convirtieron en porcentajes del efecto máximo posible (% MPE), de acuerdo con Chaplan et al, 1994. Se utilizó la ecuación siguiente para computar % MPE:
% MPE =\frac{umbral \ tratado \ con \ fármaco \ (g) - umbral \ de \ alodinia \ (g)}{umbral \ de \ control \ (g) - umbral \ de \ alodinia \ (g)} x 100
Administración de la sustancia de ensayo
Se inyectaron ratas (por vías subcutánea, intraperitoneal, intravenosa u oral) con una sustancia de ensayo antes del ensayo de Von Frey; el tiempo entre la administración del compuesto de ensayo y el ensayo de Von Frey variaban dependiendo de la naturaleza del compuesto de ensayo.
Ensayo de las contorsiones
El ácido acético producirá contracciones abdominales cuando se administra intraperitonealmente en ratones. Éstos extenderán entonces su cuerpo en un patrón típico. Cuando se administran fármacos analgésicos, este movimiento descrito se observa menos frecuentemente y el fármaco se selecciona como un candidato potencialmente satisfactorio.
Un reflejo de contorsiones completo y típico se considera únicamente cuando están presentes los elementos siguientes: el animal no está en movimiento; la parte inferior del lomo está ligeramente deprimida; y puede observarse el aspecto plantar de ambas patas.
(i) Preparación de las soluciones
Ácido acético (AcOH): Se añaden 120 \mul de ácido acético a 19,88 ml de agua destilada con objeto de obtener un volumen final de 20 ml con una concentración final de 0,6% AcOH. La solución se mezcla luego (con turbulencia) y está lista para inyección.
Compuesto (fármaco): Cada compuesto se prepara y se disuelve en el vehículo más adecuado de acuerdo con procedimientos estándar.
(ii) Administración de las soluciones
El compuesto (fármaco) se administra por vías oral, intraperitoneal (i.p.), subcutánea (s.c.) o intravenosa (i.v.) a 10 ml/kg (considerando el peso corporal de un ratón medio), 20, 30 ó 40 minutos (de acuerdo con la clase de compuesto y sus características) antes del ensayo. Cuando el compuesto se suministra por vía central: intraventricularmente (i.c.v.) o intratecalmente (i.t.) se administra un volumen de 5 \mul.
El AcOH se administra por vía intraperitoneal (i.p.) en dos sitios a 10 ml/kg (considerando el peso corporal de un ratón medio) inmediatamente antes del ensayo.
(iii) Ensayo
El animal (ratón) se observa durante un periodo de 20 minutos y se anota y recopila el número de ocasiones (reflejo de contorsiones) al final del experimento. Los ratones se mantienen en jaulas individuales del tipo de "caja de zapatos" con camas de contacto. Usualmente se observan un total de cuatro ratones al mismo tiempo: uno de control y tres con dosis de fármaco.

Claims (17)

1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual
R^{1} se selecciona de
(i) fenilo:
(ii) piridinilo
32
(iii) tiofenilo
33
(iv) furanilo
34
(v) imidazolilo
35
(vi) triazolilo
36
en las cuales cada anillo fenilo y anillo heteroaromático puede estar sustituido ulteriormente de modo opcional e independiente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1}-C_{6} lineal y ramificado, NO_{2}, CF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cloro, fluoro, bromo, y yodo;
así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y los isómeros de los mismos.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el o los sustituyentes opcionales en el anillo aromático o el anillo heteroaromático se seleccionan de uno cualquiera de NO_{2}, iso-butilo, CF_{3}, metoxi, metilo, o cloro.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, seleccionado de uno cualquiera de
dihidrocloruro de 4-[(4-bencil-1-piperazinil)(8-quinolinil)metil]-N,N-dietilbenzamida (compuesto 2);
N,N-dietil-4-[[4-(4-metilbencil)-1-piperazinil](8-quinolinil)metil]benzamida (compuesto 5);
dihidrocloruro de 4-[{4-[4-(terc-butil)bencil]-1-piperazinil}(8-quinolinil)metil]-N,N-dietilbenzamida (compuesto 8);
dihidrocloruro de N,N-dietil-4-[[4-(4-nitrobencil)-1-piperazinil)(8-quinolinil)metil]benzamida (compuesto 9);
dihidrocloruro de 4-[{4-[2,4-bis(trifluorometil)-bencil]-1-piperazinil}(8-quinolinil)metil]-N,N-dietil-benzamida
(compuesto 10);
dihidrocloruro de N,N-dietil-4-[[4-(4-metoxibencil)-1-piperazinil](8-quinolinil)metil]benzamida (compuesto 11);
dihidrocloruro de 4-[[4-(2,4-diclorobencil)-1-piperazinil](8-quinolinil)metil]-N,N-dietilbenzamida (compuesto
12);
dihidrocloruro de N,N-dietil-4-[[4-(2-piridinil-metil)-1-piperazinil](8-quinolinil)metil]benzamida (compuesto 13);
N,N-dietil-4-[[4-(3-tienilmetil)-1-piperazinil](8-quinolinil)metil]benzamida (compuesto 14);
N,N-dietil-4-[[4-(2-furanilmetil)-1-piperazinil](8-quinolinil)metil]benzamida (compuesto 15);
N,N-dietil-4-[[4-(3-furanilmetil)-1-piperazinil](8-quinolinil)metil]benzamida (compuesto 16);
dihidrocloruro de N,N-dietil-4-[[4-(2-tiofenil-metil)-1-piperazinil](8-quinolinil)metil]benzamida (compuesto 17);
dihidrocloruro de N,N-dietil-[[4-(2-imidazolil-metil)-1-piperazinil](8-quinolinil)metil]benzamida (compuesto 18);
dihidrocloruro de N,N-dietil-4-[[4-(4-imidazolil-metil)-1-piperazinil](8-quinolinil)metil]benzamida (compuesto
19); y
dihidrocloruro de N,N-dietil-4-[[4-(3-triazolil-metil)-1-piperazinil](8-quinolinil)metil]benzamida (compuesto 20).
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, compuesto que está presente como el (+)-enantiómero.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, compuesto que está presente como el (-)-enantiómero.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en forma de sus sales hidrocloruro, sulfato, tartrato o citrato.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, seleccionado de uno cualquiera de
(+)4-[(4-bencil-1-piperazinil)(8-quinolinil)metil]-N,N-dietilbenzamida; y
(+)4-[[4-(4-metilbencil)-1-piperazinil](8-quinolin-il)metil]-N,N-dietilbenzamida.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, seleccionado de uno cualquiera de
(-)4-[(4-bencil-1-piperazinil)(8-quinolinil)metil]-N,N-dietilbenzamida; y
(-)4-[[4-(4-metilbencil)-1-piperazinil](8-quinolin-il)metil]-N,N-dietilbenzamida.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para uso en terapia.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el cual la terapia es tratamiento del dolor.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el cual la terapia está dirigida contra trastornos gastrointestinales.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el cual la terapia está dirigida contra lesiones medulares.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el cual la terapia está dirigida contra trastornos del sistema nervioso simpático.
14. Uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento del dolor.
15. Uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de trastornos gastrointestinales.
16. Uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de lesiones medulares.
17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 como ingrediente activo, junto con un vehículo farmacológica y farmacéuticamente aceptable.
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