ES2210089T3 - Uso de raloxifeno y sus analogos para la fabricacion de un medicamento para la inhibicion de la oxidacion ldl y la ateroesclerosis. - Google Patents

Uso de raloxifeno y sus analogos para la fabricacion de un medicamento para la inhibicion de la oxidacion ldl y la ateroesclerosis.

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ES2210089T3 ES01200197T ES01200197T ES2210089T3 ES 2210089 T3 ES2210089 T3 ES 2210089T3 ES 01200197 T ES01200197 T ES 01200197T ES 01200197 T ES01200197 T ES 01200197T ES 2210089 T3 ES2210089 T3 ES 2210089T3
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Abstract

El uso de un compuesto que tiene la fórmula en la que R1 y R3 son independientemente hidrógeno, -CH3, en el que Ar es fenilo opcionalmente sustituido; R2 se selecciona de pirrolidino y piperidino; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno asociado con aniones superóxido y otros intermediarios reactivos de oxígeno.

Description

Uso de raloxifeno y sus análogos para la fabricación de un medicamento para la inhibición de la oxidación LDL y la ateroesclerosis.
La aterosclerosis como manifestación de su complicación clínica más importante, la enfermedad cardiaca isquémica, continua siendo una importante causa de muerte en los países industrializados. Ahora está muy aceptado que la aterosclerosis puede comenzar con un daño local al endotelio arterial, seguido por la proliferación de las células del músculo liso arterial desde la capa media hacia la capa íntima junto con la deposición de lípidos y la acumulación de macrófagos que provienen de las células espumosas en la lesión. Como la placa de aterosclerosis desarrolla ésta, de forma progresiva se incluyen más y más vasos sanguíneos afectados y eventualmente puede conducir a isquemia o infarto. Por lo tanto, es deseable proporcionar procedimientos para la inhibición de la progresión de la aterosclerosis en pacientes que lo necesiten.
Existe una evidencia basada en los descubrimientos en animales y en laboratorio de que la peroxidación de lípidos de LBD, tal como las porciones de ácidos grasos insaturados de ésteres de colesterilo de LBD y fosfolípidos de LBD, facilita la acumulación de colesterol en monocitos/macrófagos, los cuales, eventualmente, se transforman en células espumosas y llegan a depositarse en el espacio subendotelial de la pared del vaso. La acumulación de células espumosas en la pared del vaso se acepta como un acontecimiento prematuro en la formación de una placa aterosclerótica. De este modo, se cree que la peroxidación de lípidos de LBD es un requisito previo importante para que se facilite la acumulación de colesterol en la pared del vaso y la subsiguiente formación de una placa aterosclerótica. Por ejemplo, se ha demostrado que los monocitos/macrófagos absorben y degradan las LBD naturales a velocidades relativamente bajas y sin una acumulación de colesterol marcada. Por el contrario, las LBD oxidadas se absorben por estos monocitos/macrófagos a velocidades mucho mayores y con una marcada acumulación de colesterol. (Parthasarathy et al., J. Clin Invest. 77, 641 (1986)). Es deseable, por lo tanto, proporcionar procedimientos para la inhibición de la peroxidación de lípidos de LBD en un paciente que lo necesite.
Se ha descrito que el 2,2'-bis(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifeniltio)propano (también conocido como probucol), el cual es un conocido antioxidante, puede prevenir la progresión de la aterosclerosis de un modo que es independiente de su efecto sobre la disminución de los niveles de colesterol en el plasma [Véase Kita et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84, 5928 (1987); Carew et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84, 7725 (1987)]. Se cree que los antioxidantes, tales como el probucol, pueden evitar o inhibir el desarrollo de la aterosclerosis mediante la inhibición de la peroxidación de las LBD y, de este modo, prevenir la acumulación facilitada de colesterol en monocitos/macrófagos, los cuales eventualmente se transforman en las células espumosas y llegan a depositarse en el espacio subendotelial de la pared del vaso [Véase Parthasarathy et al. J. Clin. Invest. 77, 641 (1986)]. Conforme a esto, es deseable proporcionar un procedimiento para la inhibición de la peroxidación de LBD.
La presente invención se refiere a ciertos compuestos que son útiles como inhibidores de la oxidación de los lípidos de LBD, la aterosclerosis, los productos finales de glicosilación avanzada (abreviadamente FGA) o la glicación de proteínas de FGA, y aniones superóxido y otros intermediarios con oxígeno reactivo.
La presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula
1
en la que R^{1} y R^{3} son independientemente hidrógeno, -CH_{3},
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---(alquilo C_{1}-C_{6}),
\hskip0.3cm
o 
\hskip0.3cm
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---Ar 
\newpage
en las que Ar es fenilo sustituido opcionalmente;
R^{2} es
2
y
sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un desorden asociado con los aniones superóxido y otros intermediarios reactivos de oxígeno.
La presente invención se refiere al descubrimiento de que un grupo específico de compuestos, aquellos de fórmula I, son útiles para la inhibición de la oxidación de LBD, la aterosclerosis, los FGA y los aniones superóxido y otros intermediarios reactivos de oxígeno. Los usos proporcionados por esta invención se llevan a la práctica mediante la administración a un ser humano u otro mamífero que lo necesite de una dosis de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para inhibir lo anterior. El término inhibir se define para incluir su significado generalmente aceptado, el cual incluye el tratamiento de forma profiláctica de un paciente humano para incurrir en una de las situaciones indicadas anteriormente en este documento y mantener la observación y/o tratamiento de un problema existente de los indicados anteriormente en este documento. Como tal, el presente uso incluye tanto el tratamiento médico terapéutico y/o profiláctico, de forma apropiada.
Genéricamente, el compuesto se formula con excipientes, diluyentes o vehículos comunes, y se comprime en comprimidos, o se formula como elixires o disoluciones para la administración oral adecuada, o se administra mediante las vías intramuscular o intravenosa. Los compuestos se pueden administrar de forma transdermal y se pueden formular como formas de dosificación de liberación sostenida y similares.
Los compuestos de fórmula I usados los procedimientos de la presente invención se pueden elaborar conforme a procedimientos establecidos, tales como aquellos descritos en las patentes de los Estados Unidos N^{os}. 4.133.814, 4.418.068 y 4.380.635. En general, los procedimientos comienzan con un benzo[b]tiofeno que tiene un grupo 6-hidroxilo y un grupo 2-(4-hidroxifenilo). El compuesto de partida se protege, se acila y se desprotege para formar los compuestos de fórmula I. En las patentes de los Estados Unidos descritas anteriormente en este documento se proporcionan los ejemplos para la preparación de tales compuestos. El fenilo opcionalmente sustituido incluye fenilo y fenilo sustituido una vez o dos veces con alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, hidroxi, nitro, cloro, fluoro o tri(cloro o fluoro)metilo.
Incluido en la invención está el uso del siguiente compuesto, conocido como raloxifeno:
3
Los compuestos usados en esta invención forman sales de adición ácida y básica farmacéuticamente aceptables con una amplia variedad de ácidos y bases orgánicos e inorgánicos e incluyen las sales fisiológicamente aceptables, las cuales se usan a menudo en química farmacéutica. Tales sales son también parte de esta invención. Los ácidos inorgánicos típicos usados para formar tales sales incluyen clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico y similares. También se pueden usar las sales derivadas de los ácidos orgánicos, tales como ácidos alifáticos mono y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos fenil sustituidos, ácidos hidroxialcanoicos e hidroxialcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos. De este modo, tales sales farmacéuticamente aceptables incluyen acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, naftaleno-2-benzoato, bromuro, isobutirato, fenilbutirato,
\beta-hidroxibutirato, butino-1,4-dioato, hexino-1,4-dioato, caprato, caprilato, cloruro, cinamato, citrato, formiato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, tereftalato, fosfato, monohidró-genofosfato, dihidrógenofosfato, metafosfato, pirofosfato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, sulfato, bisulfato, pirosulfato, sulfito, bisulfito, sulfonato, bencenosulfonato, p-bromofenilsulfonato, clorobencenosulfonato, etanosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, metanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, p-toluenosulfonato, xilenosulfonato y tartarato. Una sal preferida es la sal de clorhidrato.
Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables se forman típicamente mediante la reacción de un compuesto de fórmula I con una cantidad equimolar o un exceso de ácido. Los reactivos se combinan generalmente en un disolvente común tal como éter dietílico o benceno. Normalmente, la sal precipita de la disolución dentro de aproximadamente de una hora a 10 días y se puede aislar por filtración o se puede retirar el disolvente de forma sencilla por medios convencionales.
Las bases usadas comúnmente para la formación de sales incluyen el hidróxido de amonio e hidróxidos de metales alcalinos y alcalinotérreos, carbonatos y bicarbonatos, de la misma manera que las aminas alifáticas y aromáticas, las diaminas alifáticas y las hidroxialquilaminas. Las bases especialmente útiles para la preparación de sales de adición incluyen el hidróxido de amonio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, hidróxido de calcio, metilamina, dietilamina, etilendiamina, ciclohexilamina y etanolamina.
Las sales farmacéuticamente aceptables genéricamente tienen aumentadas las características de solubilidad en comparación con los compuestos a partir de los cuales se han derivado, y por lo tanto, a menudo son más tratables para la formulación como líquidos o emulsiones.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos se pueden formular con excipientes, diluyentes o vehículos comunes, y formularse en comprimidos, cápsulas, suspensiones y polvos. Los ejemplos de excipientes, diluyentes y vehículos que son adecuados para tales formulaciones incluyen los siguientes: agentes de carga y extensores tales como almidón, azúcares, manitol y derivados silícicos; agentes ligantes tales como carboximetil celulosa y otros derivados de la celulosa, alginatos, gelatina y polivinil pirrolidona; agentes humectantes tales como el glicerol; agentes disgregantes tales como el agar-agar, el carbonato de calcio y el bicarbonato de sodio; agentes para retardar la disolución tales como la parafina; aceleradores de resorción tales como los compuestos de amonio cuaternarios; agentes tensoactivos tales como el alcohol de cetilo, monoestearato de glicerol; vehículos adsorbentes tales como el caolín o la bentonina; y lubricantes tales como el talco, estearato de calcio y de magnesio y los polietilglicoles sólidos.
Los compuestos se pueden formular también como elixires o disoluciones para la administración oral adecuada o como disoluciones adecuadas para la administración parenteral, por ejemplo, por las vías intramuscular, subcutánea o intravenosa. Adicionalmente, los compuestos se adaptan bien a la formulación como formas de liberación sostenida y similares. Las formulaciones se pueden constituir de forma que éstas liberen el ingrediente activo sólo o preferiblemente en una parte particular del tracto intestinal, posiblemente durante un período de tiempo. Los recubrimientos, capas y matrices protectoras se pueden preparar, por ejemplo, a partir de sustancias poliméricas o ceras.
La aterosclerosis es un estado de enfermedad caracterizado por el desarrollo y crecimiento de lesiones ateroscleróticas o placas ateroscleróticas. La identificación de aquellos pacientes que están en necesidad de tratamiento para la aterosclerosis está dentro de la capacidad y conocimientos de aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, los individuos que, bien padecen de aterosclerosis clínicamente significativa, o que están en riesgo de desarrollar aterosclerosis clínicamente significativa son pacientes en necesidad de tratamiento para la aterosclerosis. Un médico experto en la técnica puede determinar de forma sencilla, mediante el uso de ensayos clínicos, examen físico e historial médico/familiar, si un individuo es un paciente en necesidad de tratamiento para la aterosclerosis.
Una cantidad antiaterosclerótica eficaz de un compuesto de fórmula (1) es una cantidad que es eficaz para la inhibición del desarrollo o crecimiento de la aterosclerosis en un paciente en su necesidad. Como tal, el tratamiento con éxito de un paciente para la aterosclerosis se entiende que incluye la disminución, la interrupción, la terminación o la detención de forma eficaz del desarrollo o crecimiento de la lesión o placa aterosclerótica y no indica necesariamente una eliminación total de la aterosclerosis. Adicionalmente se entiende y aprecia por aquellos expertos en la técnica que el tratamiento con éxito para la aterosclerosis puede incluir la profilaxis en la prevención de la formación de la lesión o placa aterosclerótica.
La invención abarca la inhibición de niveles/cantidades de aniones superóxido y otros intermediarios con oxígeno reactivo (abreviadamente IOR). Los compuestos, debido a sus capacidades para aceptar radicales libres, se cree que son útiles en tales casos como inhibidores del Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda, la respuesta inflamatoria generalizada que suele seguir a una operación de derivación cardiopulmonar, pancreatitis y problemas de terapia respiratoria de larga duración asociados con altos niveles de oxígeno.
Se sabe que la peroxidación de lípidos de LBD, tales como las porciones de ácidos grasos insaturados de los ésteres de colesterilo y fosfolípidos de LBD facilita la deposición de colesterol en los macrófagos, los cuales, seguidamente se depositan en la pared del vaso y se transforman en células espumosas. La identificación de aquellos pacientes que están necesitados de inhibición de peroxidación de lípidos de LBD entra dentro de la capacidad y conocimientos de aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, aquellos individuos que están en necesidad de tratamiento para la aterosclerosis, como se han definido anteriormente, también son pacientes que están en necesidad de inhibición de la peroxidación de lípidos de LBD. Una cantidad antioxidante eficaz de un compuesto de fórmula (1) es una cantidad que es eficaz en la inhibición de la peroxidación de lípidos de LBD en la sangre del paciente.
Se puede determinar una dosis eficaz de los compuestos descritos para las complicaciones mencionadas mediante el uso de técnicas convencionales y mediante la observación de los resultados obtenidos bajo circunstancias análogas. Para la determinación de una dosis eficaz se consideran una serie de factores que incluyen, aunque no se limitan a: la especie del paciente; su tamaño, edad y salud general; la enfermedad específica implicada; el grado de, o la dificultad o la gravedad de la enfermedad; la respuesta del paciente individual; el compuesto particular administrado; la vía de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen de dosificación seleccionado; y el uso de una medicación concomitante.
Las dosis diarias aceptadas y eficaces generalmente estarán entre 0,1 y 1000 mg/día, y más normalmente entre 50 y 200 mg/día. Tales dosificaciones se administrarán a un paciente en necesidad de tratamiento entre una vez y aproximadamente tres veces cada día, o más a menudo cuando sea necesario para inhibir de forma eficaz uno de los problemas mencionados.
Usualmente se prefiere administrar un compuesto de fórmula I en la forma de una sal de adición ácida, como es costumbre en la administración de fármacos que soportan un grupo básico, tal como el anillo de piperidino. También es beneficioso administrar dicho compuesto por la vía oral. Para tales propósitos están disponibles las siguientes formas de dosificación oral.
Formulaciones
En las formulaciones que siguen, "Ingrediente activo" se refiere a un compuesto de fórmula I.
Formulación 1
Cápsulas de gelatina
Se preparan cápsulas de gelatina dura usando lo siguiente:
4
Los ingredientes se mezclan, se pasan a través de un tamiz de 0,3 mm (Nº. 45 de malla de los Estados Unidos) y se rellenan en cápsulas de gelatina dura.
Los ejemplos de formulaciones específicas de cápsulas del compuesto de fórmula 1 en el que el compuesto es raloxifeno incluyen aquellos que se muestran a continuación:
Formulación 2
Cápsula de raloxifeno
5 
\newpage
Formulación 3
Cápsula de raloxifeno
6
Formulación 4
Cápsula de raloxifeno
7
Formulación 5
Cápsula de raloxifeno
8
Las formulaciones específicas anteriormente mencionadas en este documento se pueden cambiar de acuerdo con las variaciones razonables proporcionadas.
Se prepara una formulación de comprimidos usando los siguientes ingredientes:
Formulación 6
Comprimidos
9 
\newpage
Los componentes se mezclan y comprimen para formar comprimidos.
Alternativamente, se pueden preparar comprimidos que contienen de 0,1 - 1000 mg de ingrediente activo como sigue:
Formulación 7
Comprimidos
10
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz de 0,3 mm (Nº. 45 de malla de los Estados Unidos) y se mezclan cuidadosamente. Se mezcla la disolución de polivinilpirrolidona con los polvos resultantes, los cuales se pasan entonces a través de un tamiz de 1,5 mm (Nº. 14 de malla de los Estados Unidos). Los gránulos así producidos se secan a 50-60ºC y se pasan a través de un tamiz de 1,0 mm (Nº. 18 de malla de los Estados Unidos). Se añaden entonces a los gránulos el carboximetil almidón de sodio, el estearato de magnesio y el talco, previamente pasados a través de un tamiz de 0,2 mm (Nº. 60 de malla de los Estados Unidos), los cuales, después de la mezcla, se comprimen en una máquina de comprimidos para producir comprimidos.
Se elaboran suspensiones que contienen de 0,1 - 1000 mg de medicamento por 5 ml de dosis como sigue:
Formulación 8
Suspensiones
11
Se pasa el medicamento a través de un tamiz de 0,3 mm (Nº. 45 de malla de los Estados Unidos) y se mezcla con la carboximetilcelulosa de sodio y el jarabe para formar una pasta suave. Se diluyen con algo de agua la disolución de ácido benzoico, el aroma y el colorante y se añaden con agitación. Se añade entonces agua suficiente para producir el volumen necesario.
\newpage
Procedimientos de ensayo
Ensayo 1
Se utilizó el ensayo del ácido tiobarbitúrico como se describe por Schuh et al., (PNAS 75: 3173, 1978) y modificado por Morel et al., (Lab Ivest 55: 419, 1986) para determinar el grado de inhibición de la peroxidación de LBD por estradiol y un Compuesto A de la invención. Se incuba durante 5-18 horas a 37 grados C, en presencia de CuSO_{4} 5 \muM, una disolución de 1 ml que contiene 250 microgramos (\mug) de LBD, o bien con estradiol o con un Compuesto A de la invención en cantidades que varían ente 1-30 \muM. Después de la incubación, se añade 1 ml de ácido tricloroacético al 25% y 1 ml de ácido tiobarbitúrico al 1%. Se mantienen a ebullición todas las muestras durante 45 minutos y se mide la fluorescencia a unas longitudes de onda de 515 nm de excitación y 553 nm de emisión.
(El Compuesto A es un compuesto de fórmula 1 en el que R^{1} y R^{3} son hidrógeno y R^{2} es 1-pirrolidino).
Unidades TBAR
12
Ensayo 2
Se plaquearon a 1 x 10^{6} células por pocillo, en un medio F10 libre de suero, macrófagos residentes de la cavidad peritoneal de ratón. Se añadieron a cada uno de los pocillos, a una concentración final de 1 mg/ml (500 \mug añadidos por pocillo), LBD que se habían dializado y filtrado a través de un filtro de 0,2 micrómetros y se trataron los macrófagos con 1-5 \muM del Compuesto A o del control durante 24 horas. Los pocillos asignados solamente con medio representan las LBD incubadas durante la noche sobre la misma placa con el medio F10 sin células. Este valor se resta de los valores de TBAR obtenidos en presencia de los macrófagos residentes y refleja la extensión de la modificación celular de las LBD.
13

Claims (6)

1. El uso de un compuesto que tiene la fórmula
14
en la que R^{1} y R^{3} son independientemente hidrógeno, -CH_{3},
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---(alquilo C_{1}-C_{6}),
\hskip0.3cm
o 
\hskip0.3cm
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---Ar
en el que Ar es fenilo opcionalmente sustituido;
R^{2} se selecciona de pirrolidino y piperidino; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno asociado con aniones superóxido y otros intermediarios reactivos de oxígeno.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es
15
o su sal de clorhidrato.
3. El uso de las reivindicaciones 1 ó 2 en las que el trastorno es el Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda.
4. El uso de las reivindicaciones 1 ó 2 en las que el trastorno es la respuesta inflamatoria generalizada que suele seguir a una operación de derivación cardiopulmonar.
5. El uso de las reivindicaciones 1 ó 2 en las que el trastorno es pancreatitis.
\newpage
6. El uso de las reivindicaciones 1 ó 2 en las que los trastornos son problemas de terapia respiratoria de larga duración asociados con altos niveles de oxígeno.
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