ES2210321T3

ES2210321T3 - Preparacion granular de liberacion prolongada y procedimiento de produccion.

Info

Publication number: ES2210321T3
Application number: ES95940461T
Authority: ES
Inventors: Hiroaki Daiichi Pharmaceutical Co. Ltd. Nakagami; Masazumi Daiichi Pharmaceutical Co. Ltd. Kojima; Shinji Daiichi Pharmaceutical Co. Ltd. Sagasaki
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-12-19
Filing date: 1995-12-18
Publication date: 2004-07-01
Anticipated expiration: 2015-12-18
Also published as: CN1093758C; CN1170357A; EP0797987B1; EP0797987A4; DK0797987T3; FI972622A0; NO972814D0; EP0797987A1; WO1996019200A1; NO972814L; JP3893439B2; ATE251896T1; FI972622L; DE69531957D1; TW406022B; FI119720B; US6030644A; US5858411A; PT797987E; KR100424931B1

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A PREPARACIONES GRANULARES DE LIBERACION SOSTENIDA OBTENIDAS MEDIANTE GRANULACION HUMEDA DE UNA SUSPENSION ACUOSA QUE CONTIENEN EN EL INTERIOR DE LOS GRANULOS UN PRINCIPIO MEDICINAL, UN POLIMERO DE PARTICULAS FINAS CON UN TAMAÑO MEDIO DE PARTICULA NO SUPERIOR A 50 {MI}M Y UN PLASTIFICANTE. ESTOS GRANULOS SE TRATAN A UNA TEMPERATURA NO INFERIOR A LA MAS BAJA DE LA MINIMA TEMPERATURA PARA FORMAR UNA PELICULA Y LA TEMPERATURA DE TRANSICION VITREA DE UNA MEZCLA DE DICHO POLIMERO Y DICHO PLASTIFICANTE. ESTA INVENCION TAMBIEN ESTA RELACIONADA CON UN PROCESO DE PRODUCCION DE LAS PREPARACIONES GRANULARES DE LIBERACION SOSTENIDA. SEGUN LA PRESENTE INVENCION, LAS PREPARACIONES GRANULARES PRESENTAN EXCELENTES PROPIEDADES DE LIBERACION SOSTENIDA Y UN ALTO GRADO DE SEGURIDAD PARA EL ORGANISMO HUMANO Y SU METODO DE PRODUCCION ES SENCILLO.

Description

Preparación granular de liberación prolongada y procedimiento de producción.

Campo técnico

Esta invención se relaciona con un procedimiento de producción de preparaciones granulares de liberación sostenida de tipo matriz que permiten el control de las velocidades de liberación de sus ingredientes medicinales.

Técnica anterior

Las preparaciones de liberación sostenida tienen la función de controlar la velocidad de liberación de su ingrediente medicinal y pueden mantener el nivel efectivo en sangre del ingrediente medicinal durante un largo tiempo tras su administración a los pacientes. Además, también pueden reducir la frecuencia de administración, de tal forma que puede mejorar la aceptación y la CDV (calidad de vida) del paciente. Más aún, el control del nivel en sangre del ingrediente medicinal en el rango de su nivel efectivo mínimo a su nivel tóxico mínimo puede asegurar su efectividad y seguridad para el cuerpo humano.

Dichas preparaciones de liberación sostenida incluyen preparaciones en las cuales se reviste un ingrediente medicinal con una película y preparaciones de tipo matriz, donde se dispersa un ingrediente medicinal en una matriz. Como formas ilustrativas de preparación se incluyen preparaciones de múltiples unidades y preparaciones de una sola unidad. Estas preparaciones de múltiples unidades incluyen a su vez gránulos y gránulos finos, que están compuestos por una serie de subunidades, y cápsulas y tabletas que contienen gránulos o pellas que se desintegran rápidamente en subunidades en el tracto digestivo después de su administración oral. Por otra parte, dichas preparaciones de una sola unidad incluyen tabletas de matriz no desintegrable y tabletas revestidas con una película controladora de la liberación.

Las preparaciones de múltiples unidades son ventajosas con respecto a las preparaciones de una sola unidad en el sentido de que tienen una alta reproductibilidad de movimiento en el tracto digestivo, tienen menos problemas de riesgo de irritación local debido a su movimiento de un modo extendido a través del tracto digestivo y permiten la administración en porciones [Isao Sugimoto y col., "(Seizai Kaihatsu No Jis-sai To Kadai (Practice and Problems in The Development of Dosable Preparations"), Capítulo 3, 215-228, 1986, R & D Planning]. Como método de producción de preparaciones de múltiples unidades, se emplea comúnmente un método en el cual se revisten gránulos que contienen en su interior un ingrediente medicinal con una película controladora de la liberación. También se ha propuesto un método en el cual se revisten perlas de resina de intercambio iónico con un ingrediente medicinal unido a las mismas con un polímero, un método en el cual se preparan gránulos con un ingrediente medicinal disperso en un sólido entérico por dispersión sólida, un método en el cual se forman gránulos o gránulos finos de tipo matriz con un ingrediente medicinal disperso en un éster de poliglicerina y ácido graso mediante enfriamiento por pulverización [Patente Japonesa Abierta al Público Nº 223533/1990] y, como método de producción de preparaciones granulares de liberación sostenida de un bloqueante de los canales de Ca de tipo dihidropiridina, un método en el cual se producen las preparaciones granulares de liberación sostenida mediante granulación por extrusión al tiempo que se usa un polímero entérico, especialmente una dispersión de látex de base acuosa de un copolímero de ácido metacrílico LD como ligante (Solicitud de Patente Europea Nº 87118948.6, presentada el 21 de Diciembre de 1987).

Sin embargo, el método de revestimiento provoca un problema de seguridad para el cuerpo humano, ya que se disuelve un polímero usando un solvente orgánico. Además, existe otro problema, y es que se requiere un control molesto, ya que la velocidad de disolución de un ingrediente medicinal varía mediante un cambio en el espesor de la película de revestimiento o en el tamaño de los poros presentes en la película de revestimiento. Más aún, el método de revestimiento va acompañado de otro problema, consistente en que, si se forma una grieta en la película de revestimiento, el ingrediente medicinal se libera rápidamente. Por otra parte, en el método en el que se producen gránulos o gránulos finos de tipo matriz, los procedimientos de producción y el control de calidad son relativamente fáciles. Éste va, sin embargo, acompañado del problema de que se ha de usar un aparato especial, tal como un desecador de enfriamiento por pulverización, para obtener preparaciones granulares.

En Americ. Pharm. Assoc./Pharm. Society of Great Britain: Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharm. Assoc., Washington, 1986, se describen datos de hidroxipropilcelulosa y almidón. En EP-A-0.366.101 se describe un procedimiento para enmascarar el sabor de un producto farmacéutico que tiene un sabor muy desagradable, cuyo procedimiento consiste en una etapa de granulación. En US-A-4.533.562 y US-A-4.832.958 se describen preparaciones farmacéuticas revestidas. En DE-A-42 44 466, US-A-4.702.918 y EP-A-0.580.860 se describen composiciones de liberación sostenida de tipo matriz.

Incidentalmente, la Publicación Abierta al Público (PCT) en Lengua Japonesa Nº 503315/1990 describe un procedimiento para producir preparaciones dosificables de liberación sostenida mezclando un ingrediente medicinal y un polímero que tiene una temperatura de transición del vidrio (Tv) de 30 a 150ºC en una composición de materia prima y dando a la composición de materia prima una forma predeterminada, donde la composición de materia prima se mantiene a la temperatura de transición del vidrio o a una temperatura superior a la temperatura de transición del vidrio durante un tiempo suficiente como para impartir una forma de preparación que tiene propiedades de liberación sostenida. Este procedimiento, sin embargo, requiere la adición del polímero después de su disolución en un solvente orgánico o la adición del polímero como dispersión de látex disolviéndolo en un solvente orgánico y emulsionando después la solución resultante en agua. En cuanto a las formas de preparación, sus Ejemplos también describen sólo tabletas. La aplicación de este procedimiento para la producción de preparaciones granulares no consiguió dotar a las preparaciones resultantes de propiedades de liberación sostenida totalmente satisfactorias.

En consecuencia, se ha deseado desarrollar un procedimiento que haga posible producir fácilmente preparaciones granulares de liberación sostenida de tipo matriz sin usar ningún aparato especial.

Descripción de la invención

En las circunstancias antes descritas, los presentes inventores han procedido a realizar una extensa investigación. Como resultado de ella, se ha visto que se puede producir fácilmente una preparación granular que tiene excelentes propiedades de liberación sostenida por un método de granulación en húmedo, que consiste en granular en húmedo una suspensión acuosa, que consta de un ingrediente medicinal, un polímero particulado fino que tiene un tamaño medio de partícula no mayor de 50 \mum y un plastificante, en gránulos y en tratar dichos gránulos a una temperatura no inferior a la más baja entre la temperatura mínima de formación de película y la temperatura de transición del vidrio de una mezcla de dicho polímero y dicho plastificante, consiguiéndose así completar la presente invención.

A saber, la presente invención proporciona un procedimiento para la producción de preparaciones granulares de liberación sostenida, que consiste en granular en húmedo una suspensión acuosa, que consta de un ingrediente medicinal, un polímero particulado fino que tiene un tamaño medio de partícula no mayor de 50 \mum y un plastificante, en gránulos y en tratar dichos gránulos a una temperatura no inferior a la más baja entre la temperatura mínima de formación de película y la temperatura de transición del vidrio de una mezcla de dicho polímero y dicho plastificante según la reivindicación 1.

Mejor modo de llevar a cabo la invención

No se impone ninguna limitación particular sobre el ingrediente medicinal disponible en las preparaciones de liberación sostenida según la presente invención. En la medida en que los ingredientes medicinales sean dosificables por vía oral y sean sólidos a temperatura ambiente, como el ácido tranexámico, el clorhidrato de cetraxato, el clorhidrato de ticlopidina, la ofloxacina, la levofloxacina, los antibióticos cefem, la teofilina y el clorhidrato de procainamida, todos ellos son disponibles. Dichos ingredientes medicinales son normalmente empleados en forma de polvos y sus tamaños de partícula son preferiblemente de 250 \mum o inferiores, en general.

El término "polímero", tal como se utiliza aquí, no significa un polímero de látex o polímero de pseudolátex de tipo emulsión, sino que significa un compuesto sólido de alto peso molecular, específicamente pulverulento, obtenido realizando una reacción de polimerización o similar en la forma habitual, o un compuesto pulverulento de alto peso molecular producido por desecación de un polímero de látex o de un polímero de pseudolátex. Como ejemplos ilustrativos se incluyen etilcelulosa, acetato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, carboximetilcelulosa, copolímeros de ácido metacrílico-metacrilato de metilo (copolímero de ácido metacrílico L, copolímero de ácido metacrílico S, etc.), copolímeros de acrilato de etilo-metacrilato de metilo-cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo (copolímeros de metacrilato de aminoalquilo RS), ftalatos de hidroxipropilmetilcelulosa (ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa 200731, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa 200824, etc.), acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímero de etileno-acetato de vinilo, acetato de polivinilo, goma laca y similares. Estos polímeros pueden ser usados solos o en combinación. En la presente invención, se prefiere, desde el punto de vista del control de la temperatura, emplear un polímero que, al mezclarse con el plastificante que se describirá más adelante, de una temperatura mínima de formación de película o una temperatura de transición del vidrio de aproximadamente 100ºC o inferior, deseablemente de 90ºC o inferior. Desde este punto de vista, se prefiere emplear como polímero etilcelulosa, copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo, copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo-cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, acetato ftalato de celulosa o similares.

El término "temperatura mínima de formación de película" (en adelante abreviado como "TMP") significa la temperatura mínima de secado a la que las partículas de látex sufren deformación y fusión en una película continua bajo una atracción capilar producida en los capilares entre las partículas. La TMP viene determinada por las propiedades del polímero, la propiedad coloidal del látex, las condiciones ambientales, etc. Entre éstas, la TMP depende especialmente de la temperatura de transición del vidrio (Tv) del polímero e indica una temperatura alrededor de la Tv [véase Soichi Murai, "Latex No Kagaku (Chemistry of Latex)", Kobunshi Kankokai, Tokyo, Japón]. No es sólo un polímero de látex o polímero de pseudolátex, sino también una mezcla de un polímero particulado fino y un plastificante, que tienen una TMP, cuya mezcla es útil en la práctica de la presente invención. En cualquiera de los casos, la TMP varía dependiendo de la cantidad a añadir de plastificante. En general, la TMP desciende aumentando la cantidad de plastificante añadido. La medición de dicha TMP puede ser realizada por un método conocido per se en la técnica, por ejemplo según el método de placa de gradiente de temperatura concebido por Protzman y col., en J. Appl. Polymer Sci., 4, 81, 1960, o el método descrito en la publicación periódica Chem. Pharm. Bull., 42(3), 656-662, 1994.

Además, la "temperatura de transición del vidrio" (en adelante abreviada como "Tv") es uno de los parámetros importantes para especificar las propiedades físicas de un polímero. Cuando un polímero que está en forma líquida es enfriado en determinadas condiciones, el polímero se congela a un estado vítreo por medio de un líquido superenfriado. Un fenómeno en el cual, como se acaba de mencionar, un polímero cambia a un estado vítreo sin cristalización se llama "transición del vidrio". La temperatura en ese fenómeno de transición del polímero se llama "Tv". En esencia, este fenómeno de transición es un fenómeno de congelación y es un tipo de fenómeno de relajación. Específicamente descrito, el estado líquido no puede seguir a la temperatura de enfriamiento, dando lugar a un estado vítreo que se puede considerar que se ha congelado durante el período de observación (movimiento de segmentos \rightarrow movimiento micro-Browniano \rightarrow congelación). En consecuencia, una temperatura inferior o igual a la Tv no causa movimiento micro-Browniano de las moléculas, dando lugar a cambios substanciales en las propiedades físicas, especialmente a cambios significativos en el coeficiente de expansión, la transmisión, la capacidad térmica, el índice de refracción y la dureza [véase "Iyakuhin No Kaihatsu (Development of Pharmaceuticals), Vol. 12: Seizai Sozai (Pharmaceutical Necessities"), Hirokawa Publishing Co., Tokyo, Japón; "Kobunshi Kagaku No Kiso (Fundamental of High Molecular Chemistry)", Tokyo Kagaku Dojin, Tokyo, Japón]. Dicha Tv varía también por adición de un plastificante. De forma similar a la TMP, la Tv tiende generalmente a disminuir al aumentar la cantidad de plastificante añadido.

El tamaño medio de partícula del polímero es de 50 \mum o menor. Un tamaño medio de partícula no mayor de 20 \mum, pero no menor de 1 \mum, es particularmente preferido desde el punto de vista de la obtención de propiedades marcadas de liberación sostenida. Un tamaño medio de partícula del polímero mayor de 50 \mum hace difícil la obtención de una preparación granular con propiedades preferidas de liberación sostenida. El término "tamaño medio de partícula", tal como se utiliza aquí, significa un tamaño medio de partícula en volumen medido mediante un instrumento de medición de la distribución del tamaño de partícula por difracción de láser.

No se impone ninguna limitación en particular sobre el método del que se dispone para triturar finalmente el polímero. Como métodos aplicables se incluyen, por ejemplo, un método que utiliza una máquina trituradora, tal como un molino de chorro o un molino de bolas y para secar por pulverización una dispersión de látex del polímero.

Aunque no se impone ninguna limitación en particular sobre la cantidad a añadir del polímero, el polímero puede ser generalmente añadido en una cantidad 0,001 a 10.000 veces en peso mayor que el ingrediente medicinal. Sin embargo, desde el punto de vista de la obtención de una mejor propiedad de liberación sostenida como efecto ventajoso, se prefiere añadir el polímero en una cantidad 0,001 a 50 veces en peso mayor que el ingrediente medicinal.

Como ejemplos ilustrativos del plastificante empleado en la presente invención se incluyen citratos de alquilo, tales como citrato de trietilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de tributilo y citrato de acetiltributilo; ésteres de sacarosa y ácidos grasos; ésteres de glicerina y ácidos mono-, di- y trigrasos, tales como triacetina, ésteres de glicerina y ácidos mono-grasos, monoestearato de glicerina y monoglicérido acetilado; ésteres de poliglicerina y ácidos grasos; polietilenglicoles, tales como macrogol 400, macrogol 600, macrogol 1500, macrogol 4000 y macrogol 6000; sebacato de tributilo; propilenglicol; aceite de sésamo; aceite de ricino; glicerina; resinas de silicona; D-sorbitol; fitoesterol; ftalatos de alquilo, tales como ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo y ftalato de dioctilo; poliésteres de adipato; miristato de isopropilo; triglicéridos de cadena media; glicolato de butilftalilbutilo, y polioxietilenpolioxipropilenglicol. Se puede usar solos o en combinación. De éstos, son preferidos para uso en la presente invención desde el punto de vista de la aplicabilidad de propósito general y de la simplicidad los citratos de alquilo, tales como citrato de trietilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de tributilo y citrato de acetiltributilo; los ésteres de glicerina y ácidos mono-, di- y trigrasos, tales como triacetina; los polietilenglicoles, tales como macrogol 400, macrogol 1500 y macrogol 6000; los ftalatos de alquilo, tales como ftalato de dietilo y ftalato de dibutilo, y el propilenglicol.

Se puede añadir el plastificante en una cantidad tal que la mezcla resultante del plastificante y el polímero antes descrito tenga una TMP o una Tv preferiblemente no mayor de aproximadamente 100ºC, más preferiblemente no mayor de 90ºC. Se prefiere, por lo tanto, añadir el plastificante en una cantidad 0,001 a 5 veces, notablemente 0,01 a 1 vez, en partes en peso mayor que la del polímero.

Las preparaciones granulares según la presente invención pueden también contener, según sea necesario, uno o más aditivos generalmente empleados para la producción de preparaciones granulares y de preparaciones granulares finas, por ejemplo excipientes tales como lactosa, almidón y celulosa cristalina; ligantes tales como hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona e hidroxipropilmetilcelulosa; desintegrantes, tales como carboximetilcelulosa cálcica, hidroxipropilcelulosa de baja substitución y croscarmelosa sódica; surfactantes, tales como polisorbato 80, laurilsulfato de sodio y "Pluronic" (marca registrada); lubricantes, tales como estearato de magnesio; deslizantes; agentes humectantes; materias colorantes, y polímeros bioadhesivos, tales como polímero de carboxivinilo, alginato de sodio y carboximetilcelulosa sódica. Se puede añadir el excipiente en una cantidad habitual y, teniendo en cuenta su tamaño de partícula, es generalmente suficiente ajustarlo a 600 \mum o menos en el caso de la lactosa, a 100 \mum o menos en el caso del almidón y a 250 \mum o menos en el caso de la celulosa cristalina. Además, la cantidad de ligante añadida puede ser habitualmente de un 1 a un 5% en peso, en base al peso total de las preparaciones granulares según la presente invención. En cuanto al tamaño de partícula del ligante, es generalmente suficiente ajustarlo a 500 \mum o menos en el caso de la hidroxipropilcelulosa, a 250 \mum o menos en el caso de la polivinilpirrolidona y a 180 \mum o menos en el caso de la hidroxipropilmetilcelulosa. La cantidad de desintegrante añadida puede ser normalmente de un 1 a un 20% en peso, en base al peso total de las preparaciones granulares según la presente invención. Con respecto al tamaño de partícula del desintegrante, es generalmente suficiente ajustarlo a 75 \mum o menos en el caso de la carboximetilcelulosa cálcica, a 180 \mum o menos en el caso de la hidroxipropilcelulosa de baja substitución y a 75 \mum o menos en el caso de la croscarmelosa sódica. Además, en cuanto a las cantidades y tamaños de partícula del deslizante, del agente humectante, de la materia colorante, del surfactante y del lubricante, se pueden usar los que tienen tamaños de partícula comerciales en los rangos de cantidades habituales, específicamente en cantidades del 1% en base al peso total de las preparaciones granulares según la presente invención. Con respecto al tamaño de partícula de los polímeros bioadhesivos, se puede seleccionar el tamaño de partícula de los polímeros comerciales según la disponibilidad y esos polímeros pueden ser usados en una cantidad normalmente de un 1 a un 20%, en base al peso total de las preparaciones granulares según la presente invención.

Las preparaciones granulares según la presente invención son obtenidas por granulación en húmedo de una suspensión acuosa de los ingredientes antes descritos. Al realizar la granulación en húmedo, el plastificante es homogéneamente suspendido en agua con antelación. Generalmente, es suficiente el agua cuando se usa en una cantidad de 0,1 a 1 vez en partes en peso el peso total de los ingredientes sólidos empleados. En la presente invención, se granula una suspensión acuosa consistente en los ingredientes y una solución ligante o agua por un método de granulación en húmedo. Como ejemplos utilizables del método de granulación en húmedo se incluyen (1) el método de granulación por extrusión, en el que se añade agua o similar a materias primas en polvo, se amasa la mezcla resultante y se presiona la masa así amasada contra un troquel o un tamiz para su extrusión a su través, mediante lo cual se da forma a la masa amasada, es decir, se granula; (2) el método de granulación por mezcla y agitación, en el que se mezclan materias primas en polvo con una solución ligante o agua y, bajo mezcla y agitación, se granula la mezcla resultante; (3) el método de granulación por mezcla a alta velocidad y agitación, que consiste en llevar a cabo el método de granulación por mezcla y agitación bajo una elevada fuerza de corte, a saber, donde se añade a las materias primas en polvo una solución ligante o agua y se granulan mientras se mezclan, agitan y fluidifican las materias primas en polvo a elevada velocidad; (4) el método de granulación en lecho fluidizado, en donde se forma un lecho fluidizado de materias primas en polvo por una corriente de aire y se pulveriza una solución ligante o agua en el lecho fluidizado en condiciones de desecación, de tal forma que se hace que las partículas se adhieran en granos por unión líquida, y (5) el método de granulación por rodadura, en donde se pulverizan o revisten las materias primas rodantes con un ligante o agua para formar partículas esféricas [véase "Iyakuhin No Kaihatsu (Development of Pharmaceuticals)", Volumen 11: "Seizai No Tan-i Sousa to Kikai (Unit Operations and Machines for The Production of Dosable Preparations)", Hirokawa Publishing Co., Tokyo, Japón]. Estos métodos son todos utilizables en la presente invención.

Las preparaciones granulares de liberación sostenida en cuestión pueden ser obtenidas tratando los gránulos, que han sido obtenidos por la granulación en húmedo antes descrita, a una temperatura no inferior a la más baja entre la TMP y la Tv de la mezcla del polímero y el plastificante, concretamente dejando que los gránulos reposen cuando la temperatura de tratamiento está en el rango de la temperatura ambiente o calentando los gránulos cuando la temperatura de tratamiento es superior a la temperatura ambiente. En general, sin embargo, el tratamiento a una temperatura igual o superior a la Tv del polímero puede dar preparaciones granulares que tengan suficiente efecto de liberación sostenida. En general, la temperatura del tratamiento puede ser ajustada preferiblemente a una temperatura 10 a 50ºC mayor que la más baja entre la TMP y la Tv del polímero utilizado. Es suficiente un tiempo de tratamiento de 1 a 24 horas.

Aunque no se impone ninguna limitación en particular sobre el tamaño de partícula de las preparaciones granulares de liberación sostenida, el tamaño de partícula puede variar, en general, entre 10 \mum y 170 \mum. En el caso de los gránulos finos, sin embargo, se prefiere controlar el contenido de los gránulos menores de 75 \mum en un 10% en peso o menos, el contenido de los gránulos iguales o mayores de 75 \mum, pero menores de 500 \mum, en un 85% en peso o más y el contenido de los gránulos iguales o mayores de 500 \mum, pero menores de 850 \mum, en un 5% en peso o menos. En el caso de una preparación granular, por otra parte, se prefiere controlar el contenido de los gránulos menores de 355 \mum en un 15% en peso o menos, el contenido de los gránulos iguales o mayores de 355 \mum, pero menores de 1.400 \mum, en un 80% en peso o más y el contenido de los gránulos iguales o mayores de 1.400 \mum, pero menores de 1.700 \mum, en un 5% en peso o menos.

Se puede dar forma a las preparaciones granulares producidas según la presente invención de cápsulas introduciéndolas en cápsulas de una forma conocida per se en la técnica. También se pueden comprimir en tabletas junto con un excipiente, un desintegrante y un lubricante, según sea necesario.

La presente invención será descrita a partir de ahora con mayor detalle mediante los Ejemplos siguientes. Hay que tener en cuenta, sin embargo, que la presente invención no se limita a los siguientes Ejemplos.

Ejemplo 1

Ejemplo comparativo 1

Según las fórmulas que se muestran en la Tabla 1, se produjeron preparaciones granulares como se describirá a continuación. Realizando la siguiente prueba de disolución, se llevó a cabo una investigación sobre cualquier diferencia en las propiedades de liberación sostenida dependiendo de si se incluía un plastificante o no.

Prueba de disolución

Se llevó a cabo la prueba de disolución siguiendo el Método 2 (el método de paletas) descrito en las Pruebas, Procesos y Aparatos Generales en la Farmacopea de Japón, Duodécima Edición (JPXII). Específicamente descrito, se sumergió la preparación en una cantidad equivalente a 100 mg en términos de teofilina en 900 ml de agua, seguido de rotación de un ala agitadora a 100 rpm para provocar la disolución del ingrediente medicinal de la preparación. Se tomaron muestras periódicas de la solución disuelta y se filtraron. Se midió la absorción de cada filtrado así obtenido y se calculó la velocidad de disolución a partir de la absorción.

TABLA 1

Fórmula (g)	Ejemplo 1	Ejemplo Comp. 1
Teofilina (TEO)	15	15
Etilcelulosa (EC)*^{1}	110	110
Citrato de trietilo (CTE)	25	-
Polisorbato 80 (Tween 80)	Trazas	Trazas
Total	150	125
Tv (ºC)	36\text{*}^{2}	\approx130\text{*}^{3}
TMP (ºC)	65\text{*}^{2}	-
*^{1} Grado de partícula fina (tamaño medio de partícula en volumen: 10,0 \mum); N-10-F, Shin-Etsu Chemical Co.,
\hskip0.4cm Ltd.
*^{2} Calculado por los datos mostrados en Chem. Pharm. Bull., 42(3), 656-662 (1994).
*^{3} Int. J. Pharm., 27, 267-277 (1985).
\hskip0.4cm Int. J. Pharm., 34, 93-103 (1986).
\hskip0.4cm J. Pharm. Pharmacol., 31, 269-277 (1979).

Primeramente, se disolvió polisorbato 80 en 75 ml de agua en la que se había suspendido homogéneamente citrato de trietilo para obtener una suspensión ligante. Después de mezclar teofilina y etilcelulosa en una máquina de granulación por agitación a alta velocidad, se granuló la mezcla resultante dejando caer lentamente sobre la misma la suspensión ligante antes descrita. Se secó una porción de los gránulos así obtenida a 80ºC durante 4 horas, mediante lo cual se obtuvo una preparación granular. Se dispuso de preparaciones obtenidas secando otra porción de los gránulos a temperatura ambiente como control. Se realizó una prueba de disolución usando gránulos de 500 a 1.400 \mum de tamaño de partícula en cada una de las preparaciones así obtenidas. En la Tabla 2 se presentan los resultados.

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(Tabla pasa a página siguiente)

1

Se ha confirmado por la Tabla 2 que los gránulos a los que se añade un plastificante (Ejemplo 1) pueden ser llevados a una preparación que tiene marcadas propiedades de liberación sostenida cuando se calientan, pero que una preparación libre de plastificante (Ejemplo comparativo 1) no tiene ninguna propiedad de liberación sostenida.

Ejemplos 2-3

En cada ejemplo, se formaron gránulos como en el Ejemplo 1. Se secaron porciones de los gránulos a 40, 60 y 80ºC durante 4 horas ó 12 horas para obtener preparaciones, respectivamente. Además, se secó una porción de los gránulos a temperatura ambiente durante un día para obtener una preparación como control. Usando gránulos de 500 a 1.400 \mum de tamaño de partícula en cada una de las preparaciones así obtenidas, se realizó una prueba de disolución como en el Ejemplo 1. Se llevó a cabo una investigación para comprobar cualquier influencia de la temperatura de secado. En la Tabla 3 se presentan los resultados.

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(Tabla pasa a página siguiente)

2

Se ha confirmado por la Tabla 3 que se puede obtener una preparación que tiene propiedades más prominentes de liberación sostenida al aumentar la temperatura de secado para los gránulos. Por otra parte, se ha observado también gracias a la tabla que no hay diferencias en las propiedades de liberación sostenida entre el secado durante 4 horas y el secado durante 12 horas.

Ejemplo 4

Se formaron gránulos como en el Ejemplo 1. Se secaron porciones de los gránulos a 80ºC durante 1, 2 ó 3 horas para obtener preparaciones, respectivamente. Además, se secó una porción de los gránulos a temperatura ambiente para obtener una preparación como control. Usando gránulos de 500 a 1.400 \mum de tamaño de partícula en cada una de las preparaciones así obtenidas, se realizó una prueba de disolución como en el Ejemplo 1. Se llevó a cabo una investigación para comprobar cualquier influencia de la temperatura de secado. En la Tabla 4 se presentan los resultados.

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(Tabla pasa a página siguiente)

3

Por la Tabla 4, se observa que se conseguían substancialmente las propiedades deseadas de liberación sostenida secando durante 1 hora y que, al secar durante 1 a 4 horas, las propiedades de liberación sostenida aumentaban ligeramente con el tiempo de secado.

Ejemplo 5

Según la fórmula que se muestra en la Tabla 5, se produjeron preparaciones granulares como en el Ejemplo 1. Usando gránulos de un tamaño de partícula de 500 a 1.400 \mum en la preparación así obtenida, se realizó una prueba de disolución como en el Ejemplo 1. Se llevó a cabo una investigación para comprobar cualquier diferencia en las propiedades de liberación sostenida de las preparaciones en las que se había aumentado el plastificante (CTE) en relación al polímero (EC). En la Tabla 6 se presentan los resultados.

TABLA 5

Fórmula (g)	Ejemplo 5
Teofilina (TEO)	15
Etilcelulosa (EC)*^{1}	100
Citrato de trietilo (CTE)	35
Polisorbato 80 (Tween 80)	Trazas
Total	150
Tv (ºC)	34*^{2}
TMP (ºC)	55*^{2}
*^{1} Grado de partícula fina (tamaño medio de partícula en volumen: 10,0 \mum).
*^{2} Calculado por los datos mostrados en Chem. Pharm. Bull., 42(3), 656-662 (1994).

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4

Se ha confirmado por la Tabla 6 que las propiedades de liberación sostenida se hacen más prominentes por un aumento en la cantidad de plastificante. Esto parece ser atribuible a la liberación retardada del ingrediente medicinal debido a la formación del polímero en una matriz homogénea bajo la influencia del plastificante.

Ejemplos 6-8

En cada ejemplo, se produjeron preparaciones granulares según la fórmula mostrada en la Tabla 7 siguiendo los procedimientos del Ejemplo 1. Usando gránulos de 500 a 1.400 \mum de tamaño de partícula en la preparación así obtenida, se realizó una prueba de disolución como en el Ejemplo 1. Se llevó a cabo una investigación para comprobar cualquier influencia de la razón del polímero con respecto al ingrediente medicinal. En la Tabla 8 se presentan los resultados.

TABLA 7

Fórmula (g)	Ej. 6	Ej. 7	Ej. 8
Teofilina (TEO)	15	15	15
Etilcelulosa (EC)*^{1}	55	30	15
Citrato de trietilo (CTE)	12,5	6,8	3,4
Polisorbato 80 (Tween 80)	Trazas	Trazas	Trazas
Total	82,5	51,8	33,4
Tv (ºC)	36*^{2}	36*^{2}	36*^{2}
TMP (ºC)	65*^{2}	65*^{2}	65*^{2}
*^{1} Grado de partícula fina (tamaño medio de partícula en volumen: 10,0 \mum).
*^{2} Calculado por los datos mostrados en Chem. Pharm. Bull., 42(3), 656-662 (1994).

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5

Se ha confirmado por la Tabla 8 que las propiedades de liberación sostenida se exhiben más prominentemente al aumentar la razón del polímero (EC) con respecto al ingrediente medicinal (teofilina).

Ejemplos 9-10

Ejemplo comparativo 2

En cada ejemplo, se produjeron preparaciones granulares como en el Ejemplo 1, excepto por el hecho de que se mezclaron los ingredientes de la fórmula mostrada en la Tabla 1 cambiando el tamaño de partícula del polímero. Usando gránulos de 500 a 1.400 \mum de tamaño de partícula en la preparación así obtenida, se realizó una prueba de disolución como en el Ejemplo 1. Se llevó a cabo una investigación para comprobar cualquier influencia del tamaño de partícula del polímero. En la Tabla 9 se presentan los resultados.

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6

Se observa por la Tabla 9 que las propiedades de liberación sostenida de una preparación granular se hacen más prominentes al reducirse el tamaño medio de partícula del polímero añadido y que la adición del polímero de 59,7 \mum de tamaño medio de partícula no consiguió dar ninguna preparación granular que tuviera propiedades de liberación sostenida.

Ejemplos 11-12

En cada ejemplo, se produjeron preparaciones granulares de la formulación mostrada en la Tabla 10 de un modo similar al del Ejemplo 1. Usando gránulos de 500 a 1.400 \mum de tamaño de partícula en la preparación así obtenida, se realizó una prueba de disolución como en el Ejemplo 1. Se llevó a cabo una investigación para comprobar sus propiedades de liberación sostenida. En la Tabla 11 se presentan los resultados.

TABLA 10

Fórmula (g)	Ejemplo 11	Ejemplo 12
Teofilina (TEO)	15	15
Etilcelulosa (EC)*^{1}	110	-
Acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS)*^{2}	-	110
Citrato de trietilo (CTE)	-	25
Triacetona	25	-
Polisorbato 80 (Tween 80)	Trazas	Trazas
Total	150	150
Tv (ºC)	-	-
TMP (ºC)	34-40*^{3}	15-20*^{3}
*^{1} Grado de partícula fina (tamaño medio de partícula en volumen: 10,0 \mum).
*^{2} Grado fino de partícula (tamaño medio de partícula en volumen: 8,1 \mum); AS-HF, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
*^{3} Se añadieron porciones de una suspensión del polímero en una solución acuosa del plastificante a placas de Petri
y se guardaron a diferentes temperaturas, respectivamente. Aproximadamente 48 horas después, se recogieron las
placas de Petri y se observaron para determinar si se había formado o no una película. Se consideró que existía una
TMP entre la temperatura más baja a la que se formaba una película transparente y la temperatura más alta a la que
no se formaba una película transparente.

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7

Se ha confirmado por la Tabla 11 que el uso de triacetina como plastificante para la etilcelulosa (Ejemplo 11) y el uso de HPMCAS como polímero (Ejemplo 12) daba en ambos casos preparaciones con propiedades de liberación sostenida, respectivamente.

Ejemplo 13

Se produjeron preparaciones de la fórmula mostrada en la Tabla 1 por un método de granulación diferente del empleado en el Ejemplo 1 y se investigaron sus propiedades de liberación sostenida. En primer lugar, se disolvió polisorbato 80 en 75 ml de agua, en la que se había suspendido homogéneamente citrato de trietilo, para obtener una suspensión. Después de mezclar teofilina y etilcelulosa en una máquina de granulación con agitación a alta velocidad, se amasó la mezcla resultante mientras se dejaba caer lentamente sobre la misma la suspensión antes descrita. Se granuló una porción de la masa así amasada a través de una máquina de granulación por extrusión (equipada con un tamiz de 0,5 mm de abertura) y se procesó luego en un "Marumizer" (marca registrada; fabricado por Fuji Pandal Co., Ltd.), mediante lo cual se obtuvieron gránulos. Se secó una porción de los gránulos a 80ºC durante 4 horas, de tal forma que se obtuvo una preparación granular. Se secó otra porción de los gránulos a temperatura ambiente para disponer de un control. Se realizó una prueba de disolución usando gránulos de 355 a 500 \mum de tamaño de partícula en cada una de las preparaciones así obtenidas. En la Tabla 12 se presentan los resultados.

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8

Se observa por la Tabla 12 que se puede obtener una preparación que tiene propiedades de liberación sostenida incluso cuando se lleva a cabo la granulación de un modo diferente al empleado en el Ejemplo 1 y se tratan los gránulos resultantes con calor como en el Ejemplo 1.

Ejemplo 14

Se produjeron preparaciones de la fórmula mostrada en el Ejemplo 12 (Tabla 10) por un método de granulación diferente del empleado en el Ejemplo 12 y se investigaron sus propiedades de liberación sostenida. En primer lugar, se disolvió polisorbato 80 en 50 ml de agua, en la que se había suspendido homogéneamente citrato de trietilo, para obtener una suspensión. Después de mezclar teofilina y acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa en una máquina de granulación con agitación a alta velocidad, se amasó la mezcla resultante mientras se dejaba caer lentamente sobre la misma la suspensión antes descrita. A continuación, se pusieron la masa así amasada y 10 ml de agua en una amasadora y se amasaron en ella. Se granuló la masa amasada así obtenida a través de una máquina de granulación por extrusión (equipada con un tamiz de 0,5 mm de abertura) y se procesó luego en un "Marumizer" (marca registrada; fabricado por Fuji Pandal Co., Ltd.), mediante lo cual se obtuvieron gránulos. Se secó una porción de los gránulos a 80ºC durante 4 horas, de tal forma que se obtuvo una preparación granular. Se secó otra porción de los gránulos a temperatura ambiente para disponer de un control. Se realizó una prueba de disolución similar a la realizada en el Ejemplo 1 sobre los gránulos de todo el rango de tamaño de partícula en la preparación así obtenida. En las Tablas 13 y 14 se presentan los resultados.

TABLA 13

Tamaño de partícula	(%)
850 \mum y superior	6,20
850-500 \mum	73,70
500-355 \mum	14,30
355-250 \mum	4,60
250 \mum e inferior	1,20
	100,00

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9

Al igual que los gránulos producidos por el método de granulación con agitación del Ejemplo 12, se observaron propiedades de liberación sostenida similares tanto en los gránulos de una preparación secada con calor como en los de una preparación secada a temperatura ambiente. La prueba de disolución en este Ejemplo mostró propiedades de disolución algo más rápida que en el Ejemplo 12, probablemente porque la prueba de disolución en este Ejemplo fue realizada usando los gránulos de todo el rango de tamaño de partícula obtenido.

Ejemplo 15

Siguiendo la fórmula mostrada en la Tabla 1, se produjeron preparaciones cambiando ligeramente el procedimiento de producción del Ejemplo 13. Se investigaron las propiedades de liberación sostenida de la preparación. Además, se disolvió polisorbato 80 en 50 ml de agua, en la que se había suspendido homogéneamente citrato de trietilo para obtener una suspensión. Después de mezclar teofilina y etilcelulosa en una máquina de granulación con agitación a alta velocidad, se amasó la mezcla resultante mientras se dejaba caer lentamente la suspensión antes descrita sobre ésta. A continuación, se pusieron la masa así amasada y 30 ml de agua en una amasadora y se amasaron en ella. Se granuló la masa amasada así obtenida a través de una máquina de granulación por extrusión (equipada con un tamiz de 0,8 mm de abertura) y se procesó luego en un "Marumizer" (marca registrada; fabricado por Fuji Pandal Co., Ltd.), mediante lo cual se obtuvieron gránulos. Se secó una porción de los gránulos a 80ºC durante 4 horas, de tal forma que se obtuvo una preparación granular. Se secó otra porción de los gránulos a temperatura ambiente para disponer de un control. Se realizó una prueba de disolución similar a la realizada en el Ejemplo 1 sobre gránulos de 500 a 800 \mum de tamaño partícula en cada una de las preparaciones así obtenida. En la Tabla 15 se presentan los resultados.

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10

Como los gránulos obtenidos realizando la extrusión a través del tamiz de 0,8 mm eran de un tamaño de partícula mayor que los obtenidos a través del tamiz de 0,5 mm del Ejemplo 13, se exhibían propiedades de liberación sostenida marcadas.

Ejemplos 16 y 17

En cada ejemplo, se produjeron preparaciones granulares de la fórmula mostrada en la Tabla 16 según se describe a continuación y se investigaron sus propiedades de liberación sostenida. En primer lugar, se disolvió polisorbato 80 en 50 ml de agua, en la que se había suspendido homogéneamente citrato de trietilo para obtener una suspensión. Además, se disolvió hidroxipropilcelulosa en 30 ml de agua y se mezcló la solución así preparada con la suspensión. Después de mezclar teofilina y etilcelulosa en una máquina de granulación con agitación a alta velocidad, se amasó la mezcla resultante mientras se dejaba caer lentamente la suspensión antes descrita sobre ésta. A continuación, se puso la masa así amasada en una amasadora y se amasó en ella. Se granuló la masa amasada así obtenida a través de una máquina de granulación por extrusión (equipada con un tamiz de 0,5 mm de abertura) y se procesó luego en un "Marumizer" (marca registrada; fabricado por Fuji Pandal Co., Ltd.), mediante lo cual se obtuvieron gránulos. Se secó una porción de los gránulos a 80ºC durante 4 horas, de tal forma que se obtuvo una preparación granular. Se secó otra porción de los gránulos a temperatura ambiente para disponer de un control. Se realizó una prueba de disolución similar a la realizada en el Ejemplo 1 sobre gránulos de 335 a 500 \mum de tamaño partícula en cada una de las preparaciones así obtenidas. En la Tabla 17 se presentan los resultados.

TABLA 16

Fórmula (g)	Ejemplo 16	Ejemplo 17
Teofilina (TEO)	15	15
Etilcelulosa (EC)	110	110
Citrato de trietilo (CTE)	25	25
Hidroxipropilcelulosa (HPC-L)	3	8
Polisorbato 80 (Tween 80)	Trazas	Trazas
Total	153	158

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11

Se ha confirmado que la adición de hidroxipropilcelulosa, una substancia hidrosoluble, a los gránulos hace posible el control de la velocidad de liberación.

Ejemplo 18

Siguiendo la fórmula mostrada en la Tabla 18, se produjeron preparaciones granulares como se describe a continuación y se investigaron sus propiedades de liberación sostenida. En primer lugar, se disolvió citrato de trietilo en 60 ml de agua para obtener una suspensión. Después de mezclar teofilina y etilcelulosa en una máquina de granulación con agitación a alta velocidad, se amasó la mezcla resultante mientras se dejaba caer lentamente la suspensión antes descrita sobre ésta. A continuación, se pusieron la masa así amasada y 40 ml de agua en una amasadora y se amasaron en ella. Se granuló la masa amasada así obtenida a través de una máquina de granulación por extrusión (equipada con un tamiz de 0,5 mm de abertura) y se procesó luego en un "Marumizer" (marca registrada; fabricado por Fuji Pandal Co., Ltd.), mediante lo cual se obtuvieron gránulos. Se secó una porción de los gránulos a 80ºC durante 4 horas, de tal forma que se obtuvo una preparación granular. Se secó otra porción de los gránulos a temperatura ambiente para disponer de un control. Se realizó una prueba de disolución similar a la realizada en el Ejemplo 1 sobre gránulos de 335 a 500 \mum de tamaño partícula en cada una de las preparaciones así obtenidas. En la Tabla 19 se presentan los resultados.

TABLA 18

Fórmula (g)	Ejemplo 18
Teofilina (TEO)	15
Etilcelulosa (EC)	110
Citrato de trietilo (CTE)	25
Total	150

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12

Se exhibían también propiedades de liberación sostenida similares a las mostradas en el Ejemplo 13 sin adición de polisorbato 80.

Capacidad de explotación industrial

Según la presente invención, se pueden obtener fácilmente y de un modo simple preparaciones granulares con excelentes propiedades de liberación sostenida y alta seguridad para el organismo humano.

Claims

1. Un procedimiento para la producción de preparaciones medicinales granulares de liberación sostenida de tipo matriz consistentes en un ingrediente medicinal sólido a temperatura ambiente, un polímero y un plastificante para el polímero, cuyo procedimiento consiste en las siguientes etapas:

(i): preparar una suspensión del plastificante en agua,

(ii): preparar una mezcla consistente en el ingrediente medicinal y un polímero en polvo que tiene un tamaño medio de partícula no mayor de 50 \mum,

(iii): granular en húmedo la mezcla de la etapa (ii) añadiendo la suspensión de la etapa (i) a la mezcla para obtener gránulos en los que la mezcla del polímero y el plastificante tiene una temperatura mínima de formación de película o una temperatura de transición del vidrio no mayor de 100ºC y

(iv): tratar los gránulos de la etapa (iii) a una temperatura no inferior a la más baja entre la temperatura mínima de formación de película y la temperatura de transición del vidrio de la mezcla del polímero y el plastificante para obtener una preparación medicinal granular de liberación sostenida de tipo matriz.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, donde dicho tamaño medio de partícula de dicho polímero en polvo es de 1 \mum a 20 \mum.

3. El procedimiento de la reivindicación 1, donde dicho plastificante es un citrato de alquilo.

4. El procedimiento según la reivindicación 1, donde dicho plastificante es un polietilenglicol.

5. El procedimiento según la reivindicación 1, donde dicho plastificante es propilenglicol.

6. El procedimiento según la reivindicación 1, donde dicho plastificante es un éster de glicerina y ácido mono-, di- o trigraso.

7. El procedimiento según la reivindicación 1, donde dicho plastificante es un ftalato de alquilo.

8. El procedimiento según la reivindicación 1, donde, en la etapa (iv), los gránulos son tratados a una temperatura no inferior a la temperatura de transición del vidrio.

9. El procedimiento de la reivindicación 1, donde se fija la temperatura de tratamiento en la etapa (iv) 10 a 50ºC por encima de la temperatura más baja entre la temperatura mínima de formación de película y la temperatura de transición del vidrio de la mezcla del polímero y el plastificante.

10. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde dicho polímero es etilcelulosa.

11. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde el polímero es acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa.