ES2211074T3 - Procedimiento de preparacion de aclofenaco. - Google Patents

Procedimiento de preparacion de aclofenaco.

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ES2211074T3
ES2211074T3 ES99918244T ES99918244T ES2211074T3 ES 2211074 T3 ES2211074 T3 ES 2211074T3 ES 99918244 T ES99918244 T ES 99918244T ES 99918244 T ES99918244 T ES 99918244T ES 2211074 T3 ES2211074 T3 ES 2211074T3
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Helmut Schickaneder
Aggelos Nikolopoulos
Trevor Murphy
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Abstract

Un compuesto de **fórmula**, en la que R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre uno o más de etilo e isopropilo.

Description

Proceso para la preparación de aclofenaco.
Introducción
La invención se refiere a un proceso para preparar fármacos antiinflamatorios no esteroideos, a los intermedios usados en el proceso y a procesos para preparar tales intermedios.
El Aceclofenaco (fórmula III) es un ejemplo de fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID) con propiedades similares a las de Diclofenaco. La tolerabilidad gastrointestinal del Aceclofenaco es mejor que la de Diclofenaco y otras NSAID y tiene una puesta en acción más rápida (Drugs Vol. 52(1), 113-125 [1996]).
1
El documento EP-A-119932 describe un proceso para preparar Aceclofenaco por hidrogenación de fenilacetoxiacetato de 2-[(2,6-diclorofenil)amina] con un catalizador de paladio durante un largo periodo de tiempo en condiciones de reacción extremas. El fenilacetoxiacetato de 2-[(2,6-diclorofenil)amina] se prepara disolviendo el fenilacetato correspondiente en DMF y reaccionando con bromoacetato de bencilo.
El documento ES-A-2020146 describe la preparación de Aceclofenaco tratando los ésteres correspondientes con trimetilsilano de yodo que se preparar con clorometilsilano y yoduro sódico anhidro en una atmósfera inerte. Se usa acetonitrilo como disolvente.
El documento CH-A-682747 describe un proceso para preparar Aceclofenaco por hidrólisis ácida de un éster de 2-tetrahidropiranil o 4-metoxi-4-tetrahidropiranil. Los ésteres se preparan haciendo reaccionar el ácido acético correspondiente con un haloacetato correspondiente.
El documento CA-A-2111169 describe derivados del ácido fenilacético y sus sales. El diclofenaco sódico se disuelve en DMF en una atmósfera de nitrógeno, la temperatura se aumenta y se añade cloroacetato de terc-butilo para producir (2-(2,6-dicloroanilin)fenil)acetoxiacetato de terc-butilo.
Existen varios problemas con los procesos convencionales para preparar Aceclofenaco. El rendimiento de al menos algunas de las etapas es bajo, el tiempo de reacción es relativamente alto, se necesitan condiciones de reacción y/o disolventes peligrosos y/o el uso de disolventes apróticos dipolares tales como DMF genera problemas para la purificación del producto final.
Por lo tanto, existe una necesidad de un proceso mejorado para preparar Aceclofenaco que supere al menos algunos de estos problemas y proporcione por lo tanto un proceso que sea económico y viable a escala comercial.
Declaraciones de la invención
La invención proporciona un compuesto de fórmula I:
2
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}se seleccionan independientemente entre uno o más de etilo e isopropilo.
En una realización la invención proporciona un compuesto de Fórmula I en el que cada uno de R^{1} a R^{3} es etilo.
En otra realización la invención proporciona un compuesto de Fórmula I en el que R^{1} y R^{2} son isopropilo y R^{3} es etilo.
La invención también proporciona un proceso para preparar un compuesto de Fórmula I haciendo reaccionar Ácido 2-[(2,6-diclorofenil)amino)fenilacético (Ácido Diclofenaco) con una amina apropiada de fórmula NR^{1}R^{2}R^{3} donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente.
La reacción se puede realizar en un disolvente que se selecciona entre tolueno, THF, acetona, MEK, MIBK, acetonitrilo o un disolvente clorado. La formación del aducto I se realiza a una temperatura de 0 a 100ºC, preferiblemente de 20º a 60ºC. La amina puede ser trietilamina o diisopropiletilamina.
La invención también proporciona un proceso para preparar un compuesto de Fórmula II
3
donde R^{4} es un alquilo inferior (C_{1}-C_{4})
haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula I con un éster de ácido \alpha-haloacético apropiado, especialmente bromoacetato de terc-butilo.
En este caso, el sustituyente R^{4} es preferiblemente terc-butilo.
La reacción se realiza preferiblemente a una temperatura de 0 a 100ºC, más preferiblemente de 20 a 60º.
Otra realización de la invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de Fórmula III
4
que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula I
5
con un ácido \alpha-haloacético apropiado para formar un compuesto de Fórmula II
6
tratando posteriormente un compuesto de Fórmula II con un agente desprotector para formar un compuesto de Fórmula III.
Un aspecto de la invención proporciona un compuesto de Fórmula
7
en el que R-COOH es un NSAID Ácido \alpha-Arilpropanoico.
Otro aspecto de la invención proporciona un compuesto de Fórmula
8
en el que R-COOH es un NSAID Ácido \alpha-Arilpropanoico y R4 es alquilo C_{1} a C_{4}.
Otro aspecto de la invención proporciona un proceso para preparar un Ácido \alpha-Arilpropanoico de cadena extendida con una amina apropiada de fórmula NR^{1}R^{2}R^{3} en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente.
Descripción detallada de la invención
Se ha descubierto que los compuestos de Fórmula general I son compuestos muy útiles sintéticamente, especialmente como intermedios para producir ácido 2-[(2,6-diclorofenil)-amina]feniacetoxiacético (Aceclofenaco).
Esquema de reacción
9
El compuesto I se puede obtener en un proceso simple haciendo reaccionar Ácido 2-[(2,6-diclorofenil)amino]fenilacético - Ácido Diclofenaco con una amina NR^{1}R^{2}R^{3}. Se descubrió que había una diversidad de aminas adecuadas para la formación del aducto. R^{1}, R^{2} y R^{3} se pueden seleccionar independientemente entre uno o más de etilo e isopropilo. Los disolventes son tolueno, THF, acetona, MEK, MIBK, acetonitrilo o un disolvente clorado y la formación del aducto se realiza en condiciones muy suaves de 0-100ºC, preferiblemente 20-60ºC.
Las sales de la Fórmula I pueden reaccionar sin aislamiento ni purificación directamente con distintos ésteres de ácido \alpha-haloacético para dar compuestos de tipo II. El sustituyente halógeno X puede ser Cl o Br, preferiblemente Br. El grupo R^{4} es un sustituyente alquilo inferior C_{1}-C_{4}, preferiblemente terc.-butilo. La etapa de reacción se realiza en un intervalo de temperatura de 20º-100ºC, preferiblemente 20º-60ºC.
Para la conversión de un compuesto de tipo II en el que R^{4} es terc.-butilo en Ácido 2-[(2,6-diclorofenil)amino]fenilacetoxiacético (Aceclofenaco), son adecuados los ácidos fórmico y trifluoroacético. La reacción se puede realizar en condiciones muy suaves 0º-100ºC, preferiblemente 20º-60ºC.
El procedimiento para la preparación de Ácido 2-[(2,6-diclorofenil)-amino]feniloxiacético (Aceclofenaco) es una gran mejora en comparación con los métodos conocidos, ya que el proceso es muy simple. La secuencia de reacción se puede realizar en distintas etapas de reacción o en un proceso de una etapa. El tiempo de reacción es relativamente corto y el proceso de reacción se realiza sin el uso de catalizadores de metales pesados ni hidrógeno y/o disolventes problemáticos. El producto se obtiene con un alto rendimiento total con una pureza muy alta y en condiciones de reacción extremadamente suaves.
Ejemplo 1 Preparación de terc.-Butil-2-[(2,6-diclorofenil)amina]fenilacetoxiacetato (método 1)
Se suspendieron 200 g (0,675 mol) de Ácido 2-[(2,6-diclorofenil)-amino]feniloxiacético en 800 ml de tolueno a temperatura ambiente. Se añadieron 94 ml (0,675 mol) de trietilamina y la mezcla se agitó hasta que se obtuvo una solución transparente. Se añadieron 109 ml (0,675 mol) de bromoacetato de terc.-Butilo. La mezcla se calentó a 40-60ºC. Después de un tiempo de reacción de 3-4 horas se añadieron 400 ml de agua y la mezcla se basificó con una solución de hidróxido sódico al 30%. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con agua. El disolvente orgánico se retiró y el material bruto se purificó con Éter de Petróleo. Rendimiento 76%.
Espectro^{1}H-RMN adjunto (figura 1).
Espectro IR adjunto (figura 2).
Microanálisis.
Calculado: C 58,54, H 5,12, N 3,41;
Encontrado: C 58,70, H 5,32, N, 3,30.
Ejemplo 2 Preparación de terc.-Butil-2-[(2,6-diclorofenil)amina]fenilacetoxiacetato (método 2)
Se suspendieron 100 g (0,338 mol) de Ácido 2-[(2,6-diclorofenil)-amino]feniloxiacético en 300 ml de THF a temperatura ambiente. Se añadieron 58 ml (0,338 mol) de diisopropiletilamina y la mezcla se agitó hasta que se obtuvo una solución transparente. Se añadieron 55 ml (0,338 mol) de terc.-Butil-bromoacetato. La mezcla se calentó a 40-60ºC. Después de un tiempo de reacción de 3-4 horas la mezcla se basificó con una solución de hidróxido sódico al 30%. Las fases se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico. El disolvente orgánico se retiró y el material bruto se purificó con Éter de Petróleo. Rendimiento 64%.
Ejemplo 3 Preparación de Amonio-2-[(2,6-diclorofenil)amina]fenilacetato
Se añadieron 100 g (0,338 mol) de Ácido 2-[(2,6-diclorofenil)-amino]feniloxiacético a 300 ml de amoniaco acuoso (25-30%). La mezcla se calentó a reflujo y después se enfrió a temperatura ambiente para precipitar el producto. El sólido se filtró y se secó al vacío. Rendimiento de 96 g (90%).
Ejemplo 4 Preparación de Ácido 2-[(2,6-diclorofenil)-amino]feniloxiacético con terc.-Butil-2-[(2,6-diclorofenil)amina]fenilacetoxiacetato (método 1)
Se disolvieron 260 g (0,634 mol) de terc.-Butil-2-[(2,6-diclorofenil)amina]fenilacetoxiacetato en 260 ml de ácido fórmico. La mezcla se agitó durante 10-60 minutos, preferiblemente 10-30 a 20-80ºC, preferiblemente 50-60ºC. La mezcla se enfrió y diluyó con agua para precipitar el producto Ácido 2-[(2,6-diclorfenil)amina]fenilacetoxiacético. El material bruto se recristalizó. Rendimiento 204 g (91%).
Espectro^{1}H-RMN adjunto (figura 3).
Espectro^{13}C-RMN adjunto (figura 4).
Espectro IR adjunto (figura 5).
Microanálisis.
Calculado: C 54,26, H 3,67, N 3,95;
Encontrado: C 54,40, H 3,69, N, 3,88.
Ejemplo 5 Preparación de Ácido 2-[(2,6-diclorofenil)-amino]feniloxiacético con terc.-Butil-2-[(2,6-diclorofenil)amina]fenilacetoxiacetato (método 2)
Se agitaron 10 g (0,024 mol) de terc.-Butil-2-[(2,6-diclorofenil)amina]fenilacetoxiacetato en 50 ml de una mezcla 1:1 de ácido trifluoroacético y diclorometano a una temperatura de 0-30ºC, preferiblemente 15-20ºC durante 10-70 minutos, preferiblemente 20-40 minutos. El disolvente se retiró y el producto Ácido 2-[(2,6-diclorofenil)amina]feniacetoxioacético precipitó añadiendo agua. El material bruto se recristalizó. Rendimiento 79%.
Ejemplo 6 Preparación de Ácido 2-[(2,6-diclorofenil)amina]fenilacetoxiacético en un proceso de una etapa
Se suspendieron 800 g (2,70 mol) de Ácido 2-[(2,6-diclorofenil)amino]fenilacético en 3,2 litros de tolueno a temperatura ambiente. Se añadieron 273 g (2,70 mol) de trietilamina y la mezcla se agitó hasta que se obtuvo una solución transparente. Se añadieron 480 ml (2,96 mol) de bromoacetato de terc.-Butilo. La mezcla se calentó a 40-60ºC. Después de un tiempo de reacción de 3-4 horas la mezcla se basificó con una solución de hidróxido sódico al 30%. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con agua. El disolvente orgánico se retiró y se añadieron 1,4 litros de ácido fórmico. La mezcla se agitó a 50-60ºC, se enfrió a temperatura ambiente después de aproximadamente 30 minutos y se diluyó con agua. El producto se filtró y se purificó con tolueno. Rendimiento total de 832g (87%).
Se adelanta que la invención se puede aplicar a otros NSAID de Ácido \alpha-Arilpropanoico. También se proporcionan intermedios análogos de las estructuras I, II y III. El esquema de reacción es análogo al que se ha dado anteriormente para el Aceclofenaco.
Los ejemplos de NSAID de Ácido \alpha-Arilpropanoico a los que se puede aplicar la invención incluyen los que se indican a continuación:
10
La invención no se limita a las realizaciones descritas anteriormente en este documento que pueden variarse.

Claims (17)

1. Un compuesto de Fórmula I
11
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre uno o más de etilo e isopropilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que cada uno de R^{1} a R^{3} es etilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R^{1} y R^{2} son isopropilo y R^{3} es etilo.
4. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula I como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-3 haciendo reaccionar Ácido 2-[(2,6-diclorofenil)amina]fenilacético (Ácido Diclofenaco) con una amina apropiada de fórmula NR^{1}R^{2}R^{3} en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4 en el que la reacción se realiza en un disolvente que se selecciona entre tolueno, THF, acetona, MEK, MIBK, acetonitrilo o un disolvente clorado.
6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4 ó 5 en el que la formación del aducto se realiza a una temperatura de 0 a 100ºC.
7. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en el que la formación del aducto se realiza a una temperatura de 20 a 60ºC.
8. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, en el que la amina es trietilamina.
9. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, en el que la amina es diisopropiletilamina.
10. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula II
12
en la que R^{4} es un alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula I como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 con un éster de ácido \alpha-haloacético apropiado.
11. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el grupo halo en el éster del ácido \alpha-haloacético es Cl o Br.
12. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 10 ó 11, en el que el grupo halo es Br.
13. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el que el éster del ácido \alpha-haloacético es bromoacetato de terc.-Butilo.
14. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13 en el que R^{4} es terc-Butilo.
15. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14 en el que la reacción se realiza a una temperatura de 0 a 100ºC.
16. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15 en el que la reacción se realiza a una temperatura de 20 a 60ºC.
17. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula III
13
que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula I
14
en el que R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre uno o más de etilo e isopropilo,
con un ácido \alpha-haloacético apropiado para formar un compuesto de Fórmula II
15
en el que R^{4} es alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
tratando posteriormente un compuesto de Fórmula III con un agente desprotector para formar un compuesto de Fórmula III.
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