ES2212207T3 - Procedimiento para la preparacion de un complejo de ferro-succinilcaseina. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de un complejo de ferro-succinilcaseina.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN COMPLEJO FERRICO DE CASEINA SUCCINILADA (DENOMINADA DE AHORA EN ADELANTE COMO FERROSUCCINILCASEINA) OBTENIDO A PARTIR DE CASEINA DE CALIDAD ALIMENTICIA Y UTILIZADO PARA PROPOSITOS ALIMENTARIOS. EN LA PRESENTE INVENCION SE DESCRIBE ADEMAS UN PROCESO PARA LA PREPARACION DE DICHA FERROSUCCINILCASEINA CON RENDIMIENTOS ELEVADOS Y SIN LA FORMACION DE RESIDUO INSOLUBLE, PARTIENDO DE DICHA CASEINA DE CALIDAD ALIMENTARIA. LA INVENCION ADEMAS SE REFIERE A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE COMPRENDEN UNA CANTIDAD TERAPEUTICAMENTE EFICAZ DE DICHA FERROSUCCINILCASEINA, EN ASOCIACION CON EXCIPIENTES APROPIADOS, DILUYENTES Y CONSERVANTES, PARA USOS FARMACEUTICOS. DICHO COMPLEJO FERRICO DE ACUERDO CON LA PRESENTE INVENCION ES UTILIZADO VENTAJOSAMENTE EN EL TRATAMIENTO DE ESTADOS PATOLOGICOS RELACIONADOS CON DEFICIENCIA DE HIERRO. DICHO COMPLEJO, DE HECHO, SE CARACTERIZA POR LA AUSENCIA DE EFECTOS SECUNDARIOS Y POR UNA TOLERABILIDAD ELEVADA.
Description
Procedimiento para la preparación de un complejo
de ferro-succinilcaseína.
La presente invención se encuentra dentro del
campo de los derivados de proteína que llevan hierro al organismo.
En la presente invención se describe el procedimiento para preparar
un complejo férrico de caseína succinilada. El complejo según la
presente invención, que se obtiene a rendimientos elevados y está
libre de residuos insolubles, presenta niveles elevados de
tolerabilidad y ausencia de efectos secundarios.
El hierro desempeña un papel fisiológico
irremplazable en el hombre y en los animales, y está presente como
componente esencial de proteínas, enzimas, citocromos, etc., en
todos los tejidos del organismo. Los tejidos de un ser humano
adulto contienen de media de 1,5 a 5 g de hierro, del cual el
60-65% se concentra en las células de sangre roja,
mientras que el 18-30% está ligado a las proteínas
ferritina y hemosiderina, distribuyéndose el hierro restante en
diferentes sistemas enzimáticos.
La necesidad de este metal (1 mg/día) se cubre en
parte mediante el uso de hierro endógeno, que proviene de la rotura
de células de sangre roja, y en parte mediante el consumo de hierro
exógeno que se encuentra en los alimentos. Esta necesidad a menudo
no se cubre, tanto a causa de un consumo insuficiente en la dieta,
como a consecuencia de la mala absorción, alteraciones fisiológicas
debidas a hemorragia periódica, enfermedades infecciosas, embarazo,
lactancia, y utilización metabólica defectuosa.
Las alteraciones fisiológicas mencionadas
anteriormente se manifiestan patológicamente con la aparición de la
anemia sideropénica hipocrómica, de la que el tratamiento más
adecuado consiste en administrar hierro al organismo, que se
obtiene a través de la administración de vehículos de hierro por
ruta oral, parenteral o intravenosa.
El consumo de hierro exógeno está acompañado
frecuentemente por efectos secundarios indeseados, ligados
normalmente a la naturaleza del vehículo usado para la
administración.
Son conocidas para el estado de la técnica, las
composiciones administradas por vía oral basadas en sales de hierro
de ácidos orgánicos (como citrato, colinato, aspartato, fumarato,
gluconato, gliconato, lactato, oxalato, y succinato), sales de
hierro de ácidos inorgánicos (como cloruro férrico, sulfato
ferroso, y fosfato férrico), o vectores poliméricos, como
ferro-polisacáridos.
Las composiciones anteriores para uso oral,
aunque beneficiosas, se acompañan por la aparición de efectos
secundarios, dando lugar a una disfunción
gastro-intestinal grave, que se manifiesta por
diarrea y vómitos en los casos más graves. En el caso de
tratamiento intramuscular, se han encontrado reacciones alérgicas,
saltos térmicos, taquicardia, leucocitosis y linfadenopatía,
mientras que en el caso de tratamiento a través de la ruta
intravenosa, se ha encontrado que tienen lugar incluso casos de
shock de tipo anafiláctico, tromboflebitis y colapsos
circulatorios.
Resulta que el tratamiento de la deficiencia de
hierro se ve afectado frecuentemente por la escasa tolerabilidad de
las preparaciones, haciendo difícil así la administración
continuada de las cantidades de hierro necesarias. Para minimizar
los efectos secundarios mencionados anteriormente, generalmente se
recomienda que se tomen alimentos o antiácidos al mismo tiempo,
pero esto conduce a la reducción en la absorción de hierro, que
depende de la composición del alimento mismo.
En una búsqueda de agentes que actúen como
vehículo alternativo para el hierro que estén libres de estos
efectos secundarios, se han propuesto diferentes proteínas con una
cierta afinidad por el hierro.
Estas pueden ser de origen animal (como
sero-proteínas, proteínas de órganos, ovalbúmina y
lactoproteínas) o de origen vegetal (como proteínas de soja). Sin
embargo, la eficacia terapéutica de los vehículos mencionados
anteriormente, normalmente obtenida por reacción con sales
férricas, está limitada considerablemente por una serie de factores
negativos, que incluyen:
- insolubilidad de los complejos cuando las
cantidades de hierro ligado al vehículo de proteína excedían el
0,5% y la imposibilidad de hacer una evaluación precisa de la
cantidad total de hierro ligado realmente a la proteína frente a la
cantidad que ha co-precipitado en forma de óxidos
hidratados, que son extremadamente dañinos para la mucosa
gástrica;
- no homogeneidad en la administración y
dificultad al obtener compuestos que contienen hierro en
concentraciones reproducibles y constantes;
Las desventajas anteriores se han resuelto
parcialmente succinilando adecuadamente las proteínas anteriores
antes de acomplejarlas con hierro. De este modo, ha sido posible
obtener derivados de ferroproteínas con elevado contenido en
hierro, caracterizados por una buena solubilidad a valores de pH
mayores de 5.
La solicitud de patente británica nº
GB-A-2115821 describe complejos de
hierro proteino-succinilados obtenidos a partir de
leche en polvo o mezclas de proteínas de leche. Sin embargo, durante
la preparación de estos complejos, junto con los derivados de
hierro solubles, se obtiene una fracción de derivados insolubles en
forma de mucilago, sobre todo cuando se opera a escala industrial.
Este mucilago es difícil de eliminar dado que su grado de formación
varía de un modo incontrolable incluso con las mínimas variaciones
en los parámetros experimentales. La presencia del mucilago hace
necesario adoptar medidas de purificación particulares para obtener
productos perfectamente solubles.
La formación de residuo insoluble además reduce
la producción del producto final deseado.
P. Cremonesi y col. International Journal of
Clínica/ Pharmacology, Therapy and Toxicology, Vol. 31 nº
1-1993 (40-51) desvelan un complejo
de hierro succinil caseína que contiene el 5% de hierro con
tolerabilidad gastrointestinal y que es útil para el tratamiento de
la anemia por deficiencia de hierro.
A causa de los problemas expuestos anteriormente,
se experimenta la necesidad de tener accesibles complejos férricos
que, al contrario de los compuestos descritos anteriormente, se
puedan preparar a escala industrial con rendimientos elevados y sin
la formación de residuo insoluble. Estos complejos permiten la
administración de cantidades precisas y reproducibles de hierro, sin
inducir efectos secundarios.
El objeto de la presente invención es un
procedimiento para la preparación de un complejo férrico de caseína
succinilada (denominado en lo sucesivo
ferro-succinilcaseína) a partir de caseína usada con
fines alimenticios, caracterizado por el uso de procedimientos
específicos de dilaceración y deslocación.
El procedimiento de la invención, que es fácil de
llevar a cabo a escala industrial, lleva a
ferro-succinilcaseína a rendimientos elevados y sin
la formación de residuo insoluble.
El objeto de la presente invención es un
procedimiento para obtener un derivado de proteína de hierro, es
decir, un complejo férrico de caseína succinilada (denominado en
lo sucesivo "ferro-succinilcaseína") obtenido
por la reacción de caseína grado alimenticio, es decir, caseína
usada con fines alimenticios, con anhídrido succínico cloruro
férrico ácido. Por el término "caseína grado alimenticio" se
entiende caseína obtenida de leche que proviene de granjas de cría
estrictamente controladas. Este producto presenta un nivel de
contaminación menor de 1000 UFC/g para bacteria, y menor de 100
UFC/g para mohos.
El uso de caseína grado alimenticio lleva a
obtener productos particularmente puros, comparados con complejos
similares obtenidos a partir de proteínas de leche normal.
El presente procedimiento para obtener
ferro-succinilcaseína por reacción de caseína grado
alimenticio con anhídrido succínico y cloruro férrico, se
caracteriza porque:
la succinilcaseína y la
ferro-succinilcaseína obtenidas en el curso del
procedimiento se dilaceran usando bombas dilacerantes a un pH de
entre 6 y 11; y
la ferro-succinilcaseína,
precipitada por acidificación y recuperada por filtración al final
del procedimiento, se seca en 15-36 horas a una
temperatura de entre 60ºC y 80ºC, a una presión de entre 2666,44 y
26664,4 Pa (20 y 200 mmHg: 0,0263 y 0,263 atm), manteniendo la
temperatura entre 70ºC y 75ºC durante las primeras 13 horas de
desecación.
La dilaceración es un procedimiento que implica
energía mecánica elevada caracterizado por el uso de bombas, que
permiten la eliminación de agregaciones de material sólido
suspendido que no puede eliminarse por mera agitación mecánica. Las
bombas de dilaceración son bombas especiales en las que el
movimiento de un propulsante se asocia con el movimiento de un
engranaje esmerilado. La suspensión se fuerza mediante la bomba, a
través de la depresión ejercida por el propulsante rotatorio. Al
mismo tiempo, se fuerza el líquido a través del engranaje
esmerilado, por lo que tiene lugar la dilaceración. Las bombas de
dilaceración son accesibles comercialmente, por ejemplo, Mouvex
20/10. Es esencial que la dilaceración tenga lugar a valores de pH
de entre 6 y 11, y preferentemente entre 8 y 9; por encima de 11
tiene lugar la degradación de la proteína.
Como en el caso de la dilaceración, también el
secado contribuye hasta un punto crítico en la obtención de
ferro-succinilcaseína a rendimientos elevados y sin
residuo insoluble. El secado se debe llevar a cabo en
15-36 horas, preferentemente entre 20 h y 24 horas,
a una temperatura de entre 60ºC y 80ºC y a una presión residual de
entre 2666,44 y 26664,4 Pa (20 y 200 mmHg: 0,0263 y 0,263 atm).
Además es esencial que durante las primeras 13 horas de desecación
la temperatura se conserve entre 70ºC y 75ºC. El tipo de secador
usado no es de importancia crítica para el fin de la invención.
En su totalidad, el procedimiento de síntesis de
la ferro-succinilcaseína según la presente
invención comprende las siguientes etapas:
\newpage
- 1)
- succinilación de la caseína grado alimenticio con anhídrido succínico, seguida por la precipitación y filtración de la succinilcaseína obtenida;
- 2)
- reacción de la succinilcaseína con cloruro férrico, precipitación y filtración del complejo férrico de caseína succinilada obtenido;
- 3)
- purificación y aislamiento del complejo férrico de caseína succinilada obtenida en la etapa 2);
- 4)
- desecación del producto obtenido en la etapa 3).
Las diferentes etapas se describen en detalle
como sigue:
En la etapa 1), la succinilación se lleva a cabo
disolviendo caseína grado alimenticio en agua y añadiendo anhídrido
succínico a un pH de entre 6 y 9, preferentemente de entre 7,5 y
8,5. La reacción se puede favorecer soplando en la solución
nitrógeno gas para evitar la acumulación de anhídrido succínico.
El producto succinilado se precipita mediante la
acidificación a un valor de pH de entre 1 y 4, preferentemente de
entre 2,5 y 3, y se separa por filtración.
El producto, recogido del filtro, se suspende en
agua y sosa y se somete a dilaceración a un pH entre 6 y 11,
preferentemente de entre 8 y 9, hasta que se obtiene una
solución.
En la etapa 2), la reacción con cloruro férrico
se puede llevar a cabo añadiendo una solución acuosa de cloruro
férrico a la solución obtenida al final de la etapa 1), hasta que
se obtiene un pH de entre 2,5 y 3. Se forma una suspensión, que se
somete a filtración, y la ferro-succiniicaseína
cruda se recupera corno fase insoluble.
En la etapa 3), la purificación se lleva a cabo
como sigue: el derivado crudo obtenido en la etapa 2) se suspende
en agua y se mantiene bajo agitación durante aproximadamente 2
horas.
En esta etapa, es posible añadir soluciones
acuosas de conservantes. El para-hidroxibenzoato de metilo y
el para-hidroxibenzoato de propilo son ejemplos específicos
de conservantes útiles. La adición de estos conservantes contribuye
a mantener la calidad microbiológica del producto, que debe cumplir
los requisitos microbiológicos para preparaciones
farmacéuticas.
La suspensión, que contiene posiblemente los
conservantes, se somete a una nuera fase de dilasers: llevada a cebo
a un pH e entre 6 y 11, preferentemente de entre 8 y 9, que lleva a
la solución de ferro-succinilcaseína.
La fase acuosa se aclara adicionalmente por
filtración.
A partir de la solución aclarada, el derivado de
ferro-succinilcaseína se precipita por
acidificación y se filtra después y se recupera.
En la etapa 4), el derivado de
ferro-succinilcaseína se somete a desecación a una
temperatura de entre 60ºC y 80ºC, a una presión de entre 2666,44 y
26664,4 Pa (20 y 200 mmHg), durante un periodo de tiempo de entre
15 y 36, preferentemente entre 20 y 24 horas. Además es esencial
que durante las primeras 13 horas de desecación, la temperatura
esté entre 70ºC y 75ºC.
Al final de la desecación, el producto contiene
un residuo de humedad máximo de menos del 5% y un contenido de
hierro ligado de entre 5% y 5,6% en peso, calculado sobre la
sustancia seca. Para una caracterización completa del producto, se
hace referencia a los datos proporcionados en el Ejemplo 1.
El procedimiento descrito hace posible obtener
ferro-succinilcaseína libre de residuo o de
derivados de hierro que son insolubles o muy poco solubles en agua.
En particular, se encuentra que el producto es completamente soluble
a valores de pH neutro/alcalino, es decir, los típicos del tracto
intestinal, garantizando así la bio-accesibilidad
de hierro máxima para el objetivo de la absorción intestinal.
El procedimiento descrito además hace posible
obtener ferro-succinilcaseína a elevado
rendimiento, generalmente entre 94% y 98%. Estos rendimientos son
considerablemente superiores a los obtenibles según el procedimiento
descrito en el documento
GB-A-2115821.
Los complejos de
ferro-succinilcaseína según la presente invención
tienen una composición constante, presentan actividad farmacológica
excelente unida a su comportamiento como vehículos de hierro, y
están libres de efectos secundarios. El uso terapéutico de este
producto no implica las desventajas de los compuestos basados en
hierro conocidos, en particular lesiones gástricas.
El producto según la presente invención puede
componerse adecuadamente en formulaciones farmacéuticas adecuadas
para administración por vía oral.
Para proporcionar un ejemplo de la presente
invención se da el siguiente ejemplo experimental.
El agua usada en todo el procedimiento es
microbiológicamente pura.
Un reactor de acero inoxidable provisto con un
mezclador anclado y con una sonda para leer los valores de pH, se
llena con 2700 l de agua depurada y 200 Kg de caseína usada para
fines alimenticios, y la mezcla se mantiene bajo agitación hasta
que se obtiene una suspensión homogénea a pH 5. Se añaden
aproximadamente 20 l de una solución de NaOH 15% p/v, a una
temperatura de 20ºC. en un periodo de 20 minutos, hasta que se
obtiene un valor de pH de 8.
A la solución así preparada, se añade lo
siguiente a una temperatura de 20ºC: 60 Kg de anhídrido succínico, y
aproximadamente 150 l de una solución de NaOH 15%, para mantener el
valor de pH entre 7,5 y 8,5. Durante el procedimiento, que tiene
una duración de aproximadamente 2 horas, se sopla nitrógeno gas a
intervalos desde el fondo del reactor, para evitar la acumulación
de anhídrido succínico.
Al final de la reacción, la mezcla se deja
reposar durante 60 minutos.
La solución obtenida de la etapa (A) se
transfiere a un reactor esmaltado provisto con un mezclador y una
sonda adecuada para leer valores de pH.
La solución, mantenida a una temperatura de 20ºC,
se acidifica después con aproximadamente 150 l de una solución de
HCI 15% p/v en un periodo de 45 minutos, hasta que se obtiene un pH
de 3.
La disminución del valor de pH produce la
formación de un precipitado de caseína succinilada depurado de
otras sales, otros productos de reacción, y otras impurezas
solubles.
La succinilcaseína obtenida en la etapa (B) se
recupera por filtración, y después el reactor y el filtro se lavan
con 100 l de agua depurada. El producto húmedo se retira del
filtro, y se pone después en un reactor de acero inoxidable
equipado con un mezclador anclado y con una sonda para leer valores
de pH que se ha cargado previamente con 2700 l de agua depurada, y
después se somete a agitación.
La suspensión que se forma se mantiene bajo
agitación durante 1,5-2 horas, a una temperatura de
20ºC, y después se somete a dilaceración.
Después de 30 minutos de dilaceración, se añaden
a la suspensión aproximadamente 60 l de una solución de NaOH 15%
p/v, hasta que se obtiene un valor de pH estable de entre 8,2 y
8,5. Al final de la adición, el producto de reacción se trata una
vez más en el mismo reactor, durante un periodo de aproximadamente
6 horas, usando bombas de dilaceración.
Esta operación facilita la disgregación de las
partículas sólidas de caseína succinilada.
Después de interrumpir la agitación durante 30
minutos, la suspensión de caseína succinilada se filtra. El reactor
y el filtro se lavan con 200 l de agua depurada, y el agua del
lavado se añade después de nuevo a la solución aclarada.
Esta solución se manda a un reactor esmaltado
equipado con mezclador impulsador y con una sonda para leer valores
de pH.
Se añade después una solución de 58,3 kg de
cloruro férrico en 600 l de agua a una temperatura de 20ºC en 40
minutos, hasta que se obtiene un valor de pH estable (se pueden
hacer posibles correcciones del valor de pH usando HCI 15%). Se
obtiene una suspensión de ferro-succinilcaseína. El
producto de reacción se mantiene bajo agitación durante 30 minutos,
y el derivado de ferro-succinilcaseína crudo se
recupera por filtración.
El reactor y el filtro se lavan con 100 l de agua
depurada.
El derivado de
ferro-succinilcaseína crudo, recuperado del filtro
en la etapa anterior, se carga en un reactor de acero inoxidable
equipado con mezclador anclado y con una sonda especial para leer
el valor de pH, que contiene 3000 l de agua depurada, y después se
somete a agitación. La suspensión que se forma se mantiene bajo
agitación durante 1 hora a temperatura ambiente y se somete a la
acción de una bomba de dilaceración durante 1 hora.
Se añaden después aproximadamente 30 l de una
solución acuosa de NaOH 15%, de nuevo a una temperatura de 20ºC,
hasta que se obtiene un valor de pH de entre 5,5 y 6,5.
A la mezcla de reacción, se añaden después dos
soluciones, que consisten en 13,3 Kg de para-hidroxibenzoato
de metilo en 50 l de agua depurada, y 3,6 Kg de
para-hidroxibenzoato de propilo en 50 l de agua depurada. Al
final de la adición de los conservantes mencionados anteriormente,
el producto de reacción presenta un valor de pH de 7,2.
A la suspensión así obtenida se añaden
aproximadamente 10 l de una solución acuosa de NaOH 15%, a una
temperatura de entre 20ºC y 25ºC, hasta que se obtiene un valor de
pH estable de entre 8,3 y 8,5. Durante esta adición, el producto de
reacción se somete a dilaceración durante 8 horas, usando bombas de
dilaceración. Se obtiene una solución, que se deja reposar durante 1
hora.
La solución obtenida en la etapa anterior se
filtra para proporcionar un residuo insoluble de menos de 0,5% en
peso.
A la solución clara, que se pone en un reactor
esmaltado equipado con un mezclador impulsor y con una sonda para
leer el valor de pH, se añaden vertiendo, aproximadamente 40 l de
una solución acuosa de HCI 15%, a una temperatura de entre 20ºC y
25ºC, en aproximadamente 30-40 minutos, hasta que se
obtiene un valor de pH de 2,8-3.
Al final de la adición, el producto de reacción
se mantiene agitado durante 30 minutos, y el precipitado de
ferro-succinilcaseína puro que se ha formado se
recupera por filtración y posterior lavado con agua depurada.
El producto puro húmedo obtenido en la etapa
anterior se seca a una presión de 19998,3 Pa (150 mmHg; 0,197 atm),
a una temperatura que aumenta desde 60ºC hasta 80ºC, durante un
periodo total de 24 horas, asegurándose de mantener la temperatura
entre 70ºC y 75ºC durante las primeras 13 horas de desecación.
Cuando se termina la desecación, se obtienen 225
Kg de ferro-succinilcaseína pura, con un contenido
en agua <5% en peso (Kart Fischer), con las siguientes
características químicas y físico-químicas:
| Color | marrón-rojo |
| Solubilidad | soluble en NaOH pH=8 |
| pH | 2,7 |
| Hierro libre | < 50 ppm |
| Hierro total | 5,4% en peso |
| Proteínas | 76,52% en peso |
| Ácido succínico total | 8% en peso |
| Ácido succínico libre | 0,9% en peso |
| Cloruros | 1,58% en peso |
| Para-hidroxibenzoato de metilo | 3% en peso |
| Para-hidroxibenzoato de propilo | 1,05% en peso |
Además, análisis cuidadosos han confirmado la
ausencia de contaminación microbiológica.
Claims (7)
1. Procedimiento para la preparación de
ferro-succinilcaseína por medio de (a) reacción de
caseína con anhídrido succínico, para formar succinilcaseína, y (b)
reacción de la succinilcaseína con cloruro férrico, para formar
ferro-succinilcaseína, caracterizado
porque:
- la caseína utilizada es caseína "grado alimenticio";
- la succinilcaseína y la ferro-succinilcaseína obtenidas en el curso del procedimiento se dilaceran usando bombas de dilaceración a un pH de entre 6 y 11; y
- la ferro-succinilcaseína, precipitada por acidificación y recuperada por filtración al final del procedimiento, se seca en 15-36 horas a una temperatura de entre 60ºC y 80ºC, a una presión de entre 2666,44 y 26664,4 Pa (20 y 200 mmHg; 0,0263 y 0,263 atm), manteniendo la temperatura entre 70ºC y 75ºC durante las primeras 13 horas de desecación.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que las fases de dilaceración se llevan a cabo a un pH de entre 8 y
9.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que la fase de desecación se lleva a cabo en un intervalo de tiempo
de entre 20 y 24 horas.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que en la etapa (a) la reacción de la caseína con el anhídrido
succínico se lleva a cabo disolviendo caseína grado alimenticio en
agua y añadiendo anhídrido succínico a un pH de entre 6 y 9.
5. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
4, en el que la succinilcaseína formada en la etapa (a) se
precipita por medio de acidificación a un valor de pH de entre 1 y
4, se separa por filtración, se suspende en agua y sosa y se somete
a dilaceración hasta que se obtiene una solución.
6. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
5, en el que en la etapa (b) la reacción de la succinilcaseína con
el cloruro férrico se lleva a cabo añadiendo una solución acuosa de
cloruro férrico a la solución dilacerada de succinilcaseína
obtenida al final de la etapa (a), hasta que se obtiene un pH de
entre 2,5 y 3.
7. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
6, en el que la ferro-succinilcaseína cruda formada
en la etapa (b) se recupera por filtración y se suspende en agua;
la suspensión se somete a una nueva fase de dilaceración para
obtener la solución de ferro-succinilcaseína que se
aclara por filtración.
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