ES2212584T3 - Parche topico que contiene un principio activo antirreumatico no esteroideo con un grupo acido. - Google Patents

Parche topico que contiene un principio activo antirreumatico no esteroideo con un grupo acido.

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ES2212584T3 ES99932827T ES99932827T ES2212584T3 ES 2212584 T3 ES2212584 T3 ES 2212584T3 ES 99932827 T ES99932827 T ES 99932827T ES 99932827 T ES99932827 T ES 99932827T ES 2212584 T3 ES2212584 T3 ES 2212584T3
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Abstract

Parche tópico que contiene como principio activo un antirreumático no esteroideo con un grupo carboxilo libre, constituido por una - capa superior inerte al principio activo, constituida por un material elástico al menos en una dirección, - una capa matriz autoadhesiva portadora de principio activo a base de un adhesivo de poliacrilato reticulado con iones metálicos polivalentes provisto de grupos carboxilo libres, conteniendo la matriz un ácido graso, y - una lámina plástica protectora separable antes de la utilización, caracterizado por estar constituida la matriz portadora de principio activo por una sola capa y estar libre de grupos hidroxilo, y por estar constituida la capa superior por - un tejido o trama elástica de poliéster o - un material textil no tejido de tereftalato de polietileno, un tejido de tereftalato de polietileno o una trama de tereftalato de polietileno, o - una espuma elástica de celdas cerradas.

Description

Parche tópico que contiene un principio activo antirreumático no esteroideo con un grupo ácido.
Un grupo numeroso de los denominados antirreumáticos no esteroideos consiste en principios activos, que deben considerarse como derivados de los ácidos acético y propiónico.
Entre los derivados del ácido acético cabe citar, sin exclusión de otros posibles, indometacina, acemetacina, tolmetina, diclofenaco y lonazolaco, y entre los derivados del ácido propiónico (profenos) el ibuprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno, naproxeno y tiaprofeno.
El grupo carboxilo libre juega un papel importante en la actividad de este tipo de sustancias, porque produce una concentración de los principios activos en tejidos susceptibles de inflamación con un pH reducido.
De hecho en la administración por vía oral se utilizan con frecuencia las sales en lugar de los ácidos libres, debido a la mayor solubilidad en agua de las sales. Sin duda los ácidos libres son más apropiados para administraciones tópicas, puesto que las sustancias eléctricamente neutras traspasan mejor el estrato córneo de la piel humana que las sales que poseen carga eléctrica.
Para todas las sustancias mencionadas anteriormente se ha descrito como efecto secundario la aparición de molestias gástricas y hemorragias gastrointestinales. Por esta razón, en caso de dolencias localizadas es conveniente no administrar dichas sustancias de modo sistémico, sino de modo tópico.
Estas dolencias son, Vg., enfermedades reumáticas inflamatorias de las articulaciones y de la columna vertebral, hinchazón e inflamación de las partes blandas próximas a las articulaciones, rigidez de hombros, dolores lumbares, lumbago, así como lesiones causadas durante la práctica de deportes y por accidentes.
Para la administración tópica pueden utilizarse geles, pomadas o sistemas parches autoadhesivos. Los sistemas parches autoadhesivos en comparación con los geles o pomadas tienen la ventaja de que no manchan la ropa y de que, correspondientemente diseñados, los parches no tienen que aplicarse más de una vez cada 1-2 días.
Estos parches para aplicación tópica en el lugar de actuación del principio activo están constituidos en general por una capa, denominada capa matriz, que contiene principio activo y es autoadhesiva, una capa superior, que suele ser de material textil, y una capa protectora de la matriz, que se retira antes de la aplicación.
Debido a la acción exclusivamente tópica en el lugar de aplicación, estos parches presentan un tamaño entre aproximadamente 70 cm^{2} y aproximadamente 250 cm^{2}. Esto significa que las características físicas de la capa superior juegan un papel importante en las características del parche durante todo el tiempo de aplicación. En el caso particular de la utilización en una zona articular, la capa superior tiene que ser elástica, al menos en una dirección, para poder pegarse suficientemente bien en dicha zona y no limitar excesivamente el movimiento. Los materiales de tipo lámina plástica no son elásticos y, cuando lo son, están fabricados a base de materiales, que no son inertes respecto a los componentes de la matriz del parche.
Además, según sea el material seleccionado, la permeabilidad al vapor de agua de las láminas plásticas suele representar un problema, puesto que la oclusión y la condensación consiguiente pueden afectar considerablemente a las propiedades adhesivas.
Los materiales textiles tampoco están exentos de problemas, ya que materiales como el algodón o los poliuretanos tienen tendencia a fijar o absorber principios activos o excipientes difusibles. Las características físicas de los poliuretanos tienen una especial tendencia a modificarse de forma inadmisible.
El adhesivo también precisa requisitos especiales. Su función más importante consiste en anclar con seguridad el sistema sobre la piel durante el tiempo de aplicación previsto, sin que se produzca dolor ni desprendimiento de piel en el momento de despegar el sistema. El adhesivo no debería actuar de modo oclusivo, puesto que la compatibilidad cutánea disminuye al aumentar la oclusión. Dado que el adhesivo se encuentra en contacto íntimo con el principio activo, tiene que ser suficientemente inerte frente a él como para garantizar un parche estable durante al menos dos años. A tal fin, la composición del adhesivo tiene que adaptarse adecuadamente a la composición química correspondiente de los principios activos y excipientes. El adhesivo tiene que tener, asimismo, una solubilidad adecuada en los principios activos. Teniendo en cuenta que el grado de permeación depende fundamentalmente de la actividad termodinámica, debe tratar de alcanzarse una concentración de principio activo lo más próxima a la solubilidad de saturación. En general, debido a la cantidad relativamente alta de principio activo que debe transferirse debe tratar de alcanzarse una solubilidad de al menos el 5% (p/p) y, para economizar principio activo, no superior al 30%, con preferencia no superior al 15% (p/p).
Los adhesivos de poliacrilato son lo que mejor cumplen todos estos requisitos. Estos adhesivos se fabrican por polimerización radical de los ácidos acrílico o metacrílico y sus derivados. Otros monómeros posibles son los compuestos vinílicos como el acetato de vinilo o el ácido maleico.
Además de los aspectos técnicos, la compatibilidad cutánea juega un papel importante en los sistemas tópicos. Mientras que los sistemas terapéuticos transdérmicos (STT) de acción sistémica se aplican sobre zonas diversas de la piel, el lugar de aplicación de los parches tópicos está determinado por la localización de la dolencia. Esto significa que, para la matriz de este tipo de parches, solo pueden utilizarse componentes, que posean buena compatibilidad cutánea, teniendo que estar concebido asimismo el comportamiento adhesivo de modo que el parche permanezca pegado de modo fiable durante el tiempo de aplicación previsto y que el despegado del parche no produzca una irritación mecánica excesiva de la piel.
Es evidente que los parches tienen que ser capaces de transferir principio activo suficiente, como para alcanzar concentraciones elevadas en los tejidos situados debajo del parche, es decir en el lugar de actuación del principio activo.
También es lógico que se exija estabilidad suficiente a la forma terapéutica en relación con la concentración de principio activo, la transferencia de éste y el comportamiento adhesivo.
En resumen, los parches tópicos tienen que cumplir fundamentalmente los requisitos siguientes del mejor modo posible:
-
grado de permeación suficientemente elevado para conseguir concentraciones terapéuticas eficaces en el tejido correspondiente al lugar de aplicación,
-
buena compatibilidad cutánea en aplicaciones múltiples sobre un mismo lugar,
-
buena adhesividad, sin ser excesiva, y que no produzca desprendimiento de piel al despegarse,
-
elasticidad en al menos una dirección para facilitar la utilización en la zona articular,
-
estabilidad mínima de 2 años,
-
fabricación sencilla y de bajo coste.
El objetivo de la presente invención consistía en preparar un parche tópico que contiene antirreumáticos no esteroideos con grupos carboxilo libres, el cual cumpliese los requisitos previamente mencionados.
Este objetivo se consiguió, sorprendentemente, para el grupo de principios activos antirreumáticos no esteroideos con grupos carboxilo libres mediante un parche de acuerdo con las particularidades de la reivindicación principal.
En la bibliografía de patentes se describen parches tópicos, que comprenden principios activos no esteroideos. No se tienen en cuenta los parches basados en hidrogeles, ya que la utilización de estos, sin vendajes de fijación adicionales, es limitada debido a su bajo poder adhesivo.
En la patente GB 2 273 044 se describen, Vg., parches que comprenden también ketoprofeno como ingrediente activo. En estos parches el principio activo se encuentra en la matriz junto con sustancias promotoras de la permeación cutánea pertenecientes al grupo de los ésteres de los ácidos grasos, derivados de polioxietileno, glicéridos, ésteres grasos de propilenglicol y derivados de pirrolidona. El adhesivo correspondiente también puede proceder del grupo de los adhesivos de poliacrilato. No se indica nada respecto a las propiedades físicas de la capa superior. Como material textil constitutivo de capas superiores se cita el algodón, el cual tiene el inconveniente de fijar gran parte del principio activo contenido en la matriz con el consiguiente perjuicio para la transferencia del mismo.
No se menciona nada sobre grupos ácidos funcionales en el polímero ni sobre la utilización de un plastificante o un promotor de permeación que contiene grupos carboxilo.
En la patente DE-OS 195 27 306 se describe un parche tópico que contiene el principio activo ketoprofeno, que se caracteriza por tener una matriz multicapa, presentando las distintas capas una capacidad de absorción de agua distinta.
En la patente DE-OS 197 06 824 se describe un parche tópico, que contiene ketoprofeno/ácido tiaprofénico como principio activo, constituido por una capa superior, una capa matriz autoadhesiva de al menos dos capas, portadora de principio activo, compuesta de un adhesivo de poliacrilato reticulado con iones metálicos polivalentes y por una lámina protectora, conteniendo la matriz portadora de principio activo ácido oleico y estando la capa superior constituida por un tejido de viscosa dotado de elasticidad transversal. En este tipo de parches la capa matriz más delgada orientada hacia la piel está menos reticulada que la capa matriz alejada de la piel, lo cual confiere al parche buenas propiedades adhesivas y se evita el "flujo frío" durante el almacenamiento. Evidentemente la fabricación de parches con al menos dos capas matriz resulta relativamente costosa.
En la patente US 5.702.720 se describe un parche que contiene flurbiprofeno como principio activo. La matriz de este parche también está constituida por un adhesivo de poliacrilato, que contiene polivinilpirrolidona como componente adicional. En este caso la polivinilpirrolidona supone un inconveniente, puesto que este polímero muestra una fuerte interacción con los grupos carboxilo y los grupos - OH fenólicos. Si bien es cierto que la polivinilpirrolidona mejora la adherencia sobre la piel, tiene la contrapartida de una menor transferencia de principio activo y la necesidad de una mayor cantidad de este en el parche.
En la patente WO 95/31193 se describe un parche que contiene ibuprofeno como principio activo. La matriz consiste en este caso en dos polímeros de poliacrilato distintos y, además del principio activo, en ftalato de dietilo. El ftalato de dietilo no está exento de toxicidad, ya que en cantidades elevadas puede penetrar a través de la piel. No se describe ningún plastificante ácido en combinación con grupos funcionales ácidos en la matriz ni ningún antireumático no esteroideo dotado de grupos carboxilo libres.
Ninguno de los parches mencionados en el estado de la técnica cuenta de forma óptima con todos los elementos que precisa un parche tópico.
Resultó sorprendente que la combinación de un principio activo dotado de un grupo carboxilo libre con un adhesivo de acrilato reticulado que contiene grupos carboxilo libres procedentes del ácido acrílico o metacrílico incorporado al polímero y con un ácido graso como plastificante y promotor de permeación produjera una matriz, que satisface de forma óptima todos los requisitos en relación con las características físicas de dicha matriz.
La reticulación del adhesivo de acrilato tiene lugar con iones metálicos polivalentes, preferentemente con aluminio. Los iones de aluminio se incorporan a la solución del adhesivo como acetilacetonato de aluminio. La parte orgánica del compuesto se elimina junto con el disolvente durante el secado del adhesivo; en esta operación los grupos carboxilo del adhesivo forman los contraiones de los cationes de aluminio. La reticulación resultante de este proceso se considera reversible. Al parecer, tanto el principio activo ácido como el plastificante ácido interactúan con los iones aluminio, confiriendo así a la matriz un buen comportamiento adhesivo, sin que ésta se ablande excesivamente con la consiguiente tendencia al denominado "flujo frío".
Este flujo frío representa un problema de estabilidad y tiene el inconveniente de que, al despegar el parche, pueden quedar molestas marcas de adhesivo sobre la piel.
Asimismo es de suponer, que el ácido graso presente bloquea en el polímero las mismas posiciones, que pueden interactuar también con el principio activo ácido y, por tanto, pueden influir en las características de transferencia de dicho principio activo ácido.
Otra ventaja es que se frena la disociación de ácido de principio activo, con lo cual se favorece la forma no disociada de ácido de principio activo, la cual presenta mejor permeación cutánea.
Por tanto se trata de un conjunto de influencias interactuantes, que al combinarse confieren a la matriz unas características físicas óptimas.
La capa superior del parche está constituido por un tejido o trama de poliéster elástica en al menos una dirección o por una espuma elástica de celdas cerradas. Los tejidos o tramas de poliéster deben su elasticidad a la elasticidad de los hilos de poliéster utilizados. En eso se diferencian de los textiles de poliéster no tejidos, que son ligeramente elásticos. Estos textiles no tejidos están comercializados, pero tienen el inconveniente de que sólo presentan elasticidad suficiente cuando son muy delgados, en cuyo caso ya no cubren suficientemente la matriz autoadhesiva, ni evitan que se pegue al material de embalaje o con la ropa durante el periodo de aplicación. Los tejidos o tramas de poliéster presentan suficiente extensibilidad como para ser utilizados en capas superiores textiles de sistemas de parches, incluso a gramajes elevados (aprox. 150 g/m^{2}). No obstante, la ventaja principal de utilizar poliéster es que se trata del material constitutivo tejidos o tramas, más inerte que pueda imaginarse frente a las sustancias difusibles utilizadas como componentes de la matriz. Destaca particularmente en comparación con materiales como el algodón, viscosa, poliamidas o acetatos de polivinilo.
El grado de transferencia de un parche, en el que se utiliza una capa superior de poliéster, permanece inalterado después de un almacenamiento de 3 años, como puede comprobarse en el ejemplo correspondiente a ibuprofeno y ketoprofeno (ver tabla 1). Esto indica que dicho material no absorbe nada de principio activo.
La concentración de principio activo también permanece invariable durante dicho periodo de tiempo, incluso en almacenamientos a temperatura alta. No se han observado productos de degradación. Esto es una prueba más de la extraordinaria estabilidad de este tipo de parches.
Los ensayos de permeación realizados in vitro sobre epidermis humana demuestran, asimismo, que la transferencia de principio activo a la piel es suficientemente elevada. Esto se ilustra a modo de ejemplo en ensayos de permeación con parches fabricados según los ejemplos 2 y 3.
El grado de permeación puede aumentarse utilizando una capa superior de espuma de celdas cerradas a base de polietileno, polipropileno, cloruro de polivinilo u otros copolímeros a base de etileno y acetato de vinilo. El aumento del grado de permeación está originado generalmente por un aumento de la oclusión. Si bien al utilizar estas espumas como capa superior no se alcanza la elevada elasticidad y el mismo confort de aplicación que al utilizar tejidos de poliéster, las espumas tienen la ventaja de un mejor rendimiento debido a los mayores grados de transferencia de principio activo del parche.
En la Fig. 2 puede comprobarse el aumento del grado de permeación en un estudio comparativo con utilización de epidermis humana para el principio activo ketoprofeno.
La fabricación de parches según la invención se ilustra mediante los ejemplos 1-3. Este procedimiento de fabricación puede extenderse a todos los principios activos no esteroideos con grupos ácido, aunque es preciso determinar la concentración idónea para cada principio activo.
Ejemplo 1 Parche que contiene ketoprofeno como principio activo
Se añaden 58 g de ácido oleico y 26 g de ketoprofeno a 500 g de Durotak 387-2251 con una concentración de sólidos del 48% en peso y se agita hasta la disolución total del ketoprofeno.
A continuación se añaden 90 g de una solución de acetilacetonato de aluminio al 4% (p/p) y se homogeneiza la solución agitando.
Para fabricar la capa matriz se aplica la solución sobre una lámina siliconada y se eliminan los disolventes mediante secado durante 20 minutos a 50ºC. El espesor de revestimiento se elige de modo que la película de matriz seca presente un peso de revestimiento de 80 g/m^{2}.
La capa matriz seca se lamina a continuación con un tejido de poliéster elástico en dos direcciones; los parches acabados se obtienen mediante corte por troquelado del laminado integral resultante de la operación anterior.
Ejemplo 2 Parche que contiene flurbiprofeno como principio activo
Se añaden 58 g de ácido oleico y 30 g de flurbiprofeno a 500 g de Durotak 387-2251 con una concentración de sólidos del 48% en peso y se agita hasta la disolución total del flurbiprofeno.
A continuación se añaden 90 g de una solución de acetilacetonato de aluminio al 4% y se homogeneiza la solución agitando.
Para fabricar la capa matriz se aplica la solución sobre una lámina siliconada y se eliminan los disolventes mediante secado durante 20 minutos a 50ºC. El espesor de revestimiento se elige de modo que la película de matriz seca presente un peso de revestimiento de 80 g/m^{2}.
La capa matriz seca se lamina a continuación con un tejido de poliéster elástico en dos direcciones; los parches acabados se obtienen mediante corte por troquelado del laminado integral resultante de la operación anterior.
Ejemplo 3 Parche que contiene ibuprofeno como principio activo
Se añaden 58 g de ácido oleico y 41 g de ibuprofeno a 500 g de Durotak 387-2251 con una concentración de sólidos del 48% en peso y se agita hasta la disolución total del ibuprofeno.
A continuación se añaden 90 g de una solución de acetilacetonato de aluminio al 4% (p/p) y se homogeneiza la solución agitando.
Para fabricar la capa matriz se aplica la solución sobre una lámina siliconada y se eliminan los disolventes mediante secado durante 20 minutos a 50ºC. El espesor de revestimiento se elige de modo que la película de matriz seca presente un peso de revestimiento de 150 g/m^{2}.
La capa matriz seca se lamina a continuación con un tejido de poliéster elástico en dos direcciones; los parches acabados se obtienen mediante corte por troquelado del laminado integral resultante de la operación anterior.
Los resultados de permeación representados en la figura 1 se obtuvieron mediante estudios de permeación in vitro sobre epidermis humana utilizando la conocida cámara de difusión de Franz.

Claims (11)

1. Parche tópico que contiene como principio activo un antirreumático no esteroideo con un grupo carboxilo libre, constituido por una
-
capa superior inerte al principio activo, constituida por un material elástico al menos en una dirección,
-
una capa matriz autoadhesiva portadora de principio activo a base de un adhesivo de poliacrilato reticulado con iones metálicos polivalentes provisto de grupos carboxilo libres, conteniendo la matriz un ácido graso, y
-
una lámina plástica protectora separable antes de la utilización,
caracterizado por estar constituida la matriz portadora de principio activo por una sola capa y estar libre de grupos hidroxilo, y por estar constituida la capa superior por
-
un tejido o trama elástica de poliéster o
-
un material textil no tejido de tereftalato de polietileno, un tejido de tereftalato de polietileno o una trama de tereftalato de polietileno, o
-
una espuma elástica de celdas cerradas.
2. Parche tópico según la reivindicación 1, caracterizado or ser el antirreumático no esteroideo un derivado profénico.
3. Parche tópico según la reivindicación 2, caracterizado por ser el principio activo ketoprofeno, ibuprofeno, flurbiprofeno o naproxeno.
4. Parche tópico según la reivindicación 3, caracterizado por ser el principio activo ketoprofeno o flurbiprofeno y estar contenido en la matriz del parche en una concentración entre 5 y 15% en peso.
5. Parche tópico según la reivindicación 4, caracterizado por ser el principio activo ketoprofeno y estar disuelto en la matriz en una concentración de 6-10% en peso.
6. Parche tópico según la reivindicación 1, caracterizado por ser el ácido graso ácido oleico, ácido linoleico o ácido linolénico.
7. Parche tópico según la reivindicación 6, caracterizado gor ser el ácido graso ácido oleico y por estar contenido en la matriz del parche en una concentración entre 5 y 20% en peso.
8. Parche tópico según la reivindicación 1, caracterizado por estar fabricado el adhesivo de poliacrilato mediante utilización de al menos acrilato de 2-etilhexilo y ácido acrílico.
9. Parche tópico según la reivindicación 1, caracterizado por estar fabricado el adhesivo de poliacrilato utilizando acrilato de 2-etilhexilo, acetato de vinilo, ácido acrílico, acrilato de butilo.
10. Parche tópico según la reivindicación 1, caracterizado por estar constituida la capa superior por un tejido de tereftalato de polietileno elástico en dos direcciones.
11. Parche tópico según la reivindicación 1, caracterizado estar constituida la espuma de celdas cerradas por polietileno, polipropileno, cloruro de polivinilo o un copolímero de etileno y acetato de vinilo.
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