ES2212590T3

ES2212590T3 - Beta-dicetonas substituidas y su uso.

Info

Publication number: ES2212590T3
Application number: ES99934722T
Authority: ES
Inventors: Paivi Aho; Reijo Backstrom; Anita Koponen; Inge-Britt Linden; Timo Lotta; Kari Lonnberg; Aino Pippuri; Pentti Pohto
Original assignee: Orion Oyj
Current assignee: Orion Oyj
Priority date: 1998-07-01
Filing date: 1999-06-30
Publication date: 2004-07-16
Anticipated expiration: 2019-06-30
Also published as: BR9911626A; EA200100094A1; DE69913145D1; AU5039299A; SK284934B6; CN1258526C; CA2336300A1; HRP20000911B1; BG64529B1; TR200003773T2; HUP0103006A3; PL344856A1; JP2002519407A; DE69913145T2; PT1091933E; FI981521A0; EE200000789A; IS5793A; ATE255088T1; DK1091933T3

Abstract

Un compuesto de fórmula general I **FORMULA** en el que uno de X1 y X2 es MeSO2 y el otro es halógeno y X3 es hidrógeno o halógeno.

Description

\beta-dicetonas substituidas y su uso.

La invención se refiere a \beta-dicetonas substituidas nuevas y conocidas, más precisamente derivados de fenilmetilen-2,4-pentanodiona, a su preparación y uso en la prevención y el tratamiento de enfermedades respiratorias, especialmente asma, ARDS (Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda), COPD (enfermedades pulmonares obstructivas crónicas), rinitis alérgica y estados inflamatorios relacionados. Más específicamente, la invención se refiere al uso de dichos compuestos en la prevención y el tratamiento del asma en pacientes resistentes a esteroides. La invención también se refiere a formulaciones farmacéuticas usadas en el tratamiento de dichas enfermedades.

Los compuestos de la invención que son nuevos tienen la siguiente fórmula general I

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en la que uno de X_{1} y X_{2} es MeSO_{2} y el otro es halógeno y X_{3} es hidrógeno o halógeno.

El término halógeno significa aquí un substituyente cloro, bromo o fluoro.

EP-A-0440324 describe \beta-dicetonas substituidas que se sugiere que son útiles en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino (IBD). Los compuestos de EP-A-0440324 se probaron usando el llamado modelo de colitis crónica inducida por TNB en ratas. El compuesto más prometedor, OR 1364 (3-[(3-cianofenil)metilen]-2,4-pentanodiona) se ha estudiado intensivamente en el tratamiento de la IBD y se ha sometido a experimentos clínicos. Desgraciadamente, los experimentos han tenido que interrumpirse debido a que se encontró que el compuesto era irritante.

Se ha encontrado ahora que los compuestos de la invención funcionan del mismo modo que la budesonida, un corticosteroide antiasmático convencional. Debido a que los compuestos de la invención actúan localmente y se descomponen en la circulación sanguínea, son excelentes candidatos para el tratamiento del asma, especialmente en los pacientes que no pueden usar terapia esteroidea tradicional. Por otra parte, los compuestos de la invención no tienen las propiedades irritantes dañinas de OR 1364.

El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias caracterizada por la acumulación de eosinófilos en el pulmón y la hiperreactividad de las vías respiratorias. La enfermedad tiene un amplio espectro desde síntomas suaves hasta muertes. El asma atópica es una enfermedad alérgica en la que la hiperreactividad de las vías respiratorias es la característica más típica y se produce lo más a menudo en niños. Cuando la enfermedad se presenta en personas mayores a menudo se denomina asma intrínseca. Característica de este subtipo de asma es una inflamación más prominente de las vías respiratorias que en el asma atópica. Los compuestos de la invención tienen potencial independientemente de si la condición que ha de tratarse tiene su origen en el tipo intrínseco o atópico de asma.

Los fármacos más eficaces para el asma actualmente son los corticosteroides inhalados. Todos los esteroides inhalados actualmente disponibles son absorbidos sistémicamente desde los pulmones. El efecto adverso más importante del tratamiento a largo plazo con corticosteroides es la supresión de la producción endógena de cortisoles por las glándulas adrenales. Un fármaco ideal para el asma tendría un efecto antiinflamatorio potente localmente en las vías respiratorias pero no efectos sistémicos. Un subgrupo de pacientes con asma son los resistentes a esteroides. Para estos pacientes existe una necesidad de un nuevo fármaco que no afecte a través del mismo mecanismo que los corticosteroides pero tenga el mismo efectos inhibidor sobre las células inflamatorias. Actualmente, se usan metotrexato, ciclosporina e inmunoglobulina para el tratamiento de asma resistente a esteroides. Estos fármacos actúan sistémicamente y así provocan efectos adversos intensos.

El objetivo de la invención es proporciona un nuevo tipo de medicamento atóxico que actúe localmente para la prevención y el tratamiento de enfermedades respiratorias, especialmente el asma. Los compuestos de la invención son nuevos, excepto la 3-[(4-metilsulfonilfenil)metilen]-2,4-pentanodiona), cuyo uso en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino se ha descrito previamente en EP-A-0440324.

Otro objetivo de la invención es proporcionar el uso de un compuesto de fórmula general I'

2

en la que uno de X_{1} y X_{2} es MeSO_{2} y el otro es hidrógeno o halógeno y X_{3} es hidrógeno o halógeno, en la fabricación de un medicamento para usar en la prevención o el tratamiento de enfermedades respiratorias. Los más preferibles en esta indicación son los compuestos de fórmula I (I') en los que X_{1} es halógeno, X_{2} es MeSO_{2} y X_{3} es hidrógeno. De forma especialmente preferible, X_{1} es cloro.

Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante los mismos principios que se describen en EP-A-0440324. De acuerdo con esto, el compuesto de fórmula II

3

en la que X_{1} a X_{3} son iguales que los definidos previamente para la fórmula I, se deja reaccionar en presencia de un catalizador ácido o básico con un compuesto de fórmula III que tienen un grupo metileno activo

CH_{3}-CO-CH_{2}-CO-CH_{3}

para producir el compuesto de fórmula I.

Otro objetivo más de la invención es proporcionar nuevos productos intermedios valiosos de fórmula II'

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en la que uno de X_{1} y X_{2} es MeSO_{2} y el otro bromo o fluoro y X_{3} es hidrógeno o halógeno.

Para determinar que el medicamento alcanza su localización de acción en las vías respiratorias, es preferible reducir el tamaño de partícula del polvo de ingrediente activo, por ejemplo mediante micronización. Por lo tanto, un objetivo adicional de la invención es proporcionar una formulación farmacéutica inhalable que contenga un compuesto de acuerdo con la fórmula I, que tenga preferiblemente aproximadamente 100% de su tamaño de partícula por debajo de 10 \mum, estando más preferiblemente aproximadamente 95% por debajo de 5,0 \mum, opcionalmente en un portador o diluyente adecuado. La cantidad del ingrediente activo es preferiblemente de 0,1 a 100% (p/p), más preferiblemente 1-50%, basado en el peso total de la formulación.

La dosis eficaz del compuesto varía dependiendo del individuo, la gravedad y la fase de la enfermedad. Es probable que la dosis eficaz para seres humanos varones adultos sea de 500 \mug a 5 mg al día, preferiblemente 1-2 mg al día.

Los compuestos de acuerdo con esta invención pueden administrarse a un paciente como tales o en combinación con uno o más ingredientes activos diferentes y/o aditivos y/o excipientes farmacéuticamente ventajosos adecuados. Estos grupos comprenden principalmente un portador adecuado para composiciones que están destinadas al aporte pulmonar, opcionalmente con la adición de solubilizantes, agentes tamponadores, estabilizantes, saboreantes, colorantes y/o conservantes.

Ejemplos de portadores sólidos adecuados son partículas de sacárido, por ejemplo lactosa que tiene un tamaño de partícula mayor que la substancia activa, preferiblemente 5-100 \mum. También pueden usarse portadores para aerosol, especialmente portadores no basados en clorofluorocarbonos, por ejemplo aerosoles basados en HFA (hidrofluoroalcanos). También es posible el uso de portadores acuosos. Sin embargo, se prefieren formulaciones de inhalación en seco.

Las formulaciones pueden administrarse usando técnicas de aporte convencionales. Los polvos de inhalación en seco pueden envasarse, por ejemplo, en cápsulas de gelatina dura o un envase en lámina al vacío para administrarse en unidades simples o directamente en inhaladores de polvo seco, por ejemplo dispositivos de múltiples dosis. Los aerosoles pueden administrarse a partir de inhaladores de dosis medidas presurizados (PMDI) y suspensiones acuosas a partir de nebulizadores.

Ejemplos Ejemplo 1 3-{[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]metilen}-2,4-pentanodiona 3-Fluoro-4-metilsulfonilbenzaldehído

Se añadieron 0,71 g de sal sódica de ácido metanosulfínico a una solución que contenía 0,5 g de 3,4-difluorobenzaldehído en 20 ml de DMSO, con agitación a 90ºC. La solución se agitó durante 6 horas a 90ºC y a continuación se vertió en agua. Se añadió hidrogenocarbonato sódico y el producto se extrajo con acetato de etilo. El extracto se evaporó hasta sequedad a vacío. El residuo se trituró con 2-propanol, rendimiento 0,93 g. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz): 3,52 (s, 3H, CH_{3}), 7,98-8,13 (m, 3H, Ar), 10,22 (d, 1H, CHO).

3-{[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]metilen}-2,4-pentanodiona

Se añadieron 1,04 ml de 2,4-pentanodiona a una solución que contenía 0,93 g de 3-fluoro-4-metilsulfonilbenzaldehído, 0,05 ml de piperidina y 0,02 ml de ácido fórmico en 20 ml de DMF, con agitación a 20ºC. La solución se agitó durante la noche a 20ºC y se vertió en agua. El producto se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua y se evaporó hasta sequedad a vacío. El residuo se cristalizó en metanol, rendimiento 0,48 g (30%), pf. 140-143ºC. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz): 2,28 (s, 3H, CH_{3}), 2,50 (s, 3H, CH_{3}), 3,36 (s, 3H, CH_{3}), 7,47 (m, 1H, Ar), 7,93 (m, 2H, Ar), 7,76 (s, 1H, CH).

Ejemplo 2 3-{[3-Cloro-4-(metilsulfonil)fenil]metilen}-2,4-pentanodiona 3-Cloro-4-metilsulfonilbenzaldehído

Se añadieron 1,93 g de sal sódica de ácido metanosulfínico a una solución que contenía 1,0 g de 4-fluoro-3-clorobenzaldehído en 45 ml de DMSO, con agitación a 90ºC. La solución se agitó durante 6 horas a 90ºC y se vertió en agua. Se añadió hidrogenocarbonato sódico y el producto se extrajo con acetato de etilo. El extracto se evaporó hasta sequedad a vacío. El residuo se trituró con 2-propanol, rendimiento 1,06 g. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz): 3,45 (s, 3H, CH_{3}), 8,09-8,27 (m, 3H, Ar), 10,01 (d, 1H, CHO).

3-{[3-Cloro-4-(metilsulfonil)fenil]metilen}-2,4-pentanodiona

Se añadieron 1,50 ml de 2,4-pentanodiona a una solución que contenía 1,42 g de 3-cloro-4-metilsulfonilbenzaldehído, 0,05 ml de piperidina y 0,02 ml de ácido fórmico en 20 ml de DMF, con agitación a 20ºC. La solución se agitó durante la noche a 20ºC y se vertió en agua. El residuo aceitoso se separó y se cristalizó en etanol, rendimiento 0,24 g (10%) pf. 140-142ºC. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz): 2,28 (s, 3H, CH_{3}), 2,50 (s, 3H, CH_{3}), 3,40 (s, 3H, CH_{3}), 7,60 (m, 1H, Ar), 7,80 (m, 1H, Ar), 7,77 (s, 1H, CH), 8,1 (m, 1H, Ar).

Ejemplo 3 3-{[3-Bromo-4-(metilsulfonil)fenil]metilen}-2,4-pentanodiona 3-Bromo-4-metilsulfonilbenzaldehído

Se añadieron 0,49 g de sal sódica de ácido metanosulfínico a una solución que contenía 0,5 g de 3-bromo-4-fluorobenzaldehído en 20 ml de DMSO, con agitación a 90ºC. La solución se agitó durante 6 horas a 90ºC y a continuación se vertió en agua. Se añadió hidrogenocarbonato sódico y el producto se extrajo con acetato de etilo. El extracto se evaporó hasta sequedad a vacío. El residuo se trituró con 2-propanol, rendimiento 0,69 g. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz): 3,52 (s, 3H, CH_{3}), 8,10-8,47 (m, 3H, Ar), 10,01,(d, 1H, CHO)

3-{[3-Bromo-4-(metilsulfonil)fenil]metilen}-2,4-pentanodiona

Se añadieron 0,59 ml de 2,4-pentanodiona a una solución que contenía 0,68 g de 3-bromo-4-metilsulfonilbenzaldehído, 0,03 ml de piperidina y 0,02 ml de ácido fórmico en 20 ml de DMF, con agitación a 20ºC. La solución se agitó durante la noche a 20ºC y a continuación se vertió en agua. El producto se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y se evaporó hasta sequedad a vacío. El residuo se cristalizó en metanol, rendimiento 0,18 g (20%) pf. 135-139ºC. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz): 2,28 (s, 3H, CH_{3}), 2,50 (s, 3H, CH_{3}), 3,36 (s, 3H, CH_{3}), 7,60 (d, 1H, Ar), 7,99 ( d, 1H, Ar),8,12 (d, 1H, Ar) 7,71 (s, 1H,, CH).

Ejemplo 4 3-{[3,5-Dicloro-4-(metilsulfonil)fenil]metilen}-2,4-pentanodiona Éster etílico de ácido 3,5-dicloro-4-[(carboximetil)tio]benzoico

Se disolvió éster etílico de ácido 4-amino-3,5-diclorobenzoico (17,7 g) en una mezcla de ácido acético (75 ml) y diclorometano (75 ml) y a continuación se añadió ácido metanosulfónico (22 ml). Se añadió a la solución nitrito de 3-metilbutilo (10 ml) mientras la temperatura se mantenía a 0-5ºC. Después de 30 minutos se añadió ácido mercaptoacético (38 ml) a 0-5ºC. A continuación, parte del diclorometano se retiró mediante destilación que se detuvo cuando la temperatura interna de la mezcla era 80ºC y esta temperatura se mantuvo durante 45 minutos adicionales. La mezcla se enfrió y el resto de los disolventes se evaporó bajo vacío. Se añadieron tolueno (300 ml), agua (200 ml) y ácido clorhídrico (6 M, 80 ml). La fase orgánica se separó y a continuación se extrajo con solución de bicarbonato potásico (1 M, 200 ml) que se acidificó con ácido clorhídrico (6M, 50 ml). El producto se extrajo en tolueno (100 ml) que se secó (sulfato sódico) y se evaporó hasta sequedad (rendimiento 5,1 g). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) d=1,33 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 3,74 (s, 2H), 4,34 (q, J=7,0 Hz, 2H), 7,97 (s, 2H), 12,5 (b, 1H).

Éster etílico de ácido 3,5-dicloro-4-[(carboximetil)sulfonil]benzoico

Se disolvió éster etílico de ácido 3,5-dicloro-4-((carboximetil)tio)benzoico (5,1 g) en solución de bicarbonato potásico (1M, 50 ml). A continuación, se añadió lentamente a 20-30ºC solución de permanganato potásico (0,33 M en ácido acético 0,42 M, 150 ml) (hasta que el color del permanganato era permanente). Después de agitar 1 hora a 20-30ºC, el permanganato residual se decoloró con solución saturada de pirosulfito sódico. La mezcla se filtró y el filtrado se acidificó con ácido clorhídrico (6 M) y el producto se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó con sulfato sódico y se evaporó hasta sequedad (rendimiento 3,1 g). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) d=1,35 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 4,37 (q, J=7,0 Hz, 2H), 4,75 (s, 2H), 8,06 (s, 2H), 12,8 (b, 1H).

Éster etílico de ácido 3,5-dicloro-4-(metilsulfonil)benzoico

Se mezcló éster etílico de ácido 3,5-dicloro-4-((carboximetil)sulfonil)benzoico (3,1 g) con tolueno (100 ml) y piridina (1,0 ml) y la mezcla se sometió a reflujo durante 30 minutos y a continuación se evaporó hasta sequedad (rendimiento 2,6 g). ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) d=1,34 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 3,51 (s, 3H), 4,37 (q, J=7,0 Hz, 2H), 8,05 (s, 2H).

Alcohol 3,5-dicloro-4-(metilsulfonil)bencílico

Se añadió trietilborohidruro de litio (1 M en tetrahidrofurano, 24 ml) a una solución de éster etílico de ácido 3,5-dicloro-4-(metilsulfonil)benzoico (2,6 g) en tetrahidrofurano (50 ml), a 0-5ºC bajo nitrógeno. La mezcla se agitó durante 30 minutos y a continuación se añadió agua (2 ml) y el tetrahidrofurano se evaporó bajo vacío. Se añadieron tolueno (100 ml) y agua (30 ml) y a continuación se añadió peróxido de hidrógeno (30% en agua, 20 ml) a 10-20ºC. Después de 30 minutos, el sólido separado se disolvió añadiendo acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con solución saturada de pirosulfito sódico (25 ml) y a continuación con solución de bicarbonato potásico (1 M, 25 ml) y a continuación se secó con sulfato sódico y se evaporó hasta sequedad (rendimiento 1,8 g). ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) d=3,43 (s, 3H), 4,57 (s, 2H), 5,6 (b, 1H), 7,59 (s, 2H).

3,5-Dicloro-4-(metilsulfonil)benzaldehído

Se disolvió alcohol 3,5-dicloro-4-(metilsulfonil)bencílico (1,7 g) en diclorometano (35 ml) y a continuación se añadió óxido de manganeso(IV) activo (7,0 g) y la mezcla se agitó durante 25 minutos a 22-28ºC. El sólido se retiró mediante filtración y el filtrado se evaporó hasta sequedad (rendimiento 1,5 g). ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) d=3,53 (s, 3H), 8,12 (s, 2H), 10,02 (s, 1H).

3-{[3,5-Dicloro-4-(metilsulfonil)fenil]metilen}-2,4-pentanodiona

Se mezclaron 3,5-dicloro-4-(metilsulfonil)benzaldehído (1,5 g), 2-propanol (20 ml), 2,4-pentanodiona (1,6 ml), ácido fórmico (44 ml) y piperidina (114 ml) y se agitaron a 22-25ºC durante 63 horas. El producto se filtró, se lavó con 2-propanol y se secó (rendimiento 1,0 g, punto de fusión 134-6ºC). ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) d=2,29 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 7,67 (s, 2H), 7,71 (s, 1H).

Ejemplo 5 3-{[4-Cloro-3-(metilsulfonil)fenil]metilen}-2,4-pentanodiona Éster metílico de ácido 4-cloro-3-[(carboximetil)sulfonil]benzoico

Se suspendió éster metílico de ácido 4-cloro-3-aminobenzoico (7,0 g) en una mezcla de ácido clorhídrico (1 M, 85 ml) y agua (170 ml). Una solución de nitrito sódico (2,59 g) en agua (40 ml) se añadió lentamente a la suspensión a una temperatura de 0-5ºC. Después de 40 minutos de agitación a 0-5ºC, se añadió urea sólida (3,8 g) y se disolvió mediante agitación. Después de 5 minutos se añadió una solución fría que contenía acetato sódico (12,7 g) y ácido mercaptoacético (13,0 ml) en agua (85 ml). Se añadió acetato de etilo (300 ml) y la solución se sometió a continuación a reflujo durante 60 minutos. La mezcla se enfrió y se añadieron acetato de etilo (100 ml) y ácido clorhídrico (6 M, 50 ml). La fase orgánica se separó y el producto se extrajo de ella en solución de bicarbonato potásico (1 M, 200 ml). La solución se acidificó con ácido clorhídrico 6 M y a continuación se extrajo con acetato de etilo (200 ml). El extracto de acetato de etilo se secó con sulfato sódico y se evaporó hasta sequedad para dar éster metílico de ácido 4-cloro-3-((carboximetil)tio)benzoico impuro (15,5 g). Este producto intermedio se mezcló con solución de bicarbonato potásico (1 M, 160 ml) y a continuación se añadió lentamente solución de permanganato potásico (0,33 M en ácido acético 0,42 M, 750 ml) a 20-30ºC (hasta que el color del permanganato era permanente). Después de 2 horas de agitación a 20-30ºC, el permanganato residual se decoloró con solución saturada de pirosulfito sódico. La mezcla se filtró y el filtrado se acidificó con ácido clorhídrico (6 M) y el producto se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó con sulfato sódico y se evaporó hasta sequedad (rendimiento 3,5 g). ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) d=3,93 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 7,93 (d, J=11,1 Hz, 1H), 8,26 (dd, J=11,1 Hz, 2,8 Hz, 1H), 8,51 (d, J=2,8 Hz, 1H), 12,5 (b, 1H)

Éster metílico de ácido 4-cloro-3-(metilsulfonil)benzoico

Se mezcló éster metílico de ácido 4-cloro-3-((carboximetil)sulfonil)benzoico (5,6 g) con piridina (10 ml) y la mezcla se sometió a reflujo durante 30 minutos y a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente. El producto se precipitó añadiendo agua (30 ml). El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó (rendimiento 2,5 g). ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) d=3,43 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,92 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,24 (dd, J=8,2 Hz, 2,2 Hz, 1H), 8,53 (d, J=2,2 Hz, 1H).

Alcohol 4-cloro-3-(metilsulfonil)bencílico

Se añadió trietilborohidruro de litio (1 M en tetrahidrofurano, 24 ml) a una suspensión de éster metílico de ácido 4-cloro-3-(metilsulfonil)benzoico (2,4 g) en tetrahidrofurano (50 ml) a 0-5ºC bajo nitrógeno. La mezcla se agitó durante 30 minutos y a continuación se añadió más trietilborohidruro de litio (1 M en tetrahidrofurano, 5 ml) y la mezcla se agitó adicionalmente durante 60 minutos. Se añadió agua (2 ml) y el tetrahidrofurano se evaporó bajo vacío. Se añadieron tolueno (100 ml) y agua (30 ml) y a continuación se añadió peróxido de hidrógeno (30% en agua, 20 ml) a 10-20ºC. Después de 30 minutos la fase orgánica se separó y se lavó con solución de bicarbonato potásico (1 M) y a continuación se secó con sulfato sódico y se evaporó hasta sequedad (rendimiento 1,2 g). ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) d=3,36 (s, 3H), 4,59 (d, J=5,7 Hz, 2H), 5,52 (t, J=5,7 Hz, 1H), 7,66 (dd, J=8,2 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J=2,1 Hz, 1H).

4-Cloro-3-(metilsulfonil)benzaldehído

Se disolvió alcohol 4-cloro-3-(metilsulfonil)bencílico (1,0 g) en diclorometano (20 ml) y a continuación se añadió óxido de manganeso(IV) activo (4,2 g) y la mezcla se agitó durante 15 minutos a 22-28ºC. El sólido se retiró mediante filtración y el filtrado se evaporó hasta sequedad (rendimiento 0,76 g). ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) d=3,44 (s, 3H), 8,00 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,23 (dd, J=8,2 Hz, 2,2 Hz, 1H), 8,53 (d, J=2,2 Hz, 1H), 10,12 (s, 1H).

3-{[4-Cloro-3-(metilsulfonil)fenil]metilen}-2,4-pentanodiona

Se mezclaron 4-cloro-3-(metilsulfonil)benzaldehído (760 mg), 2-propanol (10 ml), 2,4-pentanodiona (0,8 ml), ácido fórmico (22 ml) y piperidina (57 ml) y se agitaron a 22-25ºC durante 20 horas. El producto se filtró, se lavó con 2-propanol y se secó. El compuesto se purificó mediante cristalización en tolueno (15 ml, rendimiento 790 mg, punto de fusión 170-2ºC). ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) d=2,27 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 7,72 (dd, J=8,3 Hz, 2,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,19 (d, J=2,2 Hz, 1H).

Experimentos Eosinofilia de las vías respiratorias inducida por factor de activación de plaquetas (PAF)

El efecto de los compuestos de la invención se evaluó usando el modelo de eosinofilia de las vías respiratorias inducida por factor activante de plaquetas (PAF). La budesonida, un corticosteroide inhalado ampliamente usado en el tratamiento del asma humana, se probó como un compuesto de referencia.

La acumulación de eosinófilos inducida por PAF en el pulmón de cobaya es un modelo animal ampliamente usado para el asma humana. La inflamación de las vías respiratorias es un rasgo característico del asma bronquial y está asociada con la acumulación de eosinófilos y linfocitos en la pared y la luz de las vías respiratorias. En las cobayas, la eosinofilia puede inducirse mediante la administración local de factor activador de plaquetas en las vías respiratorias. IL-5, un factor de crecimiento y un activador de eosinófilos, es un mediador importante de la eosinofilia inducida por PAF (Whelan C.J. Inflamm. Res. 45:166-170, 1996). Los glucocorticoides inhiben la eosinofilia provocada por PAF en cobayas y se cree que el efecto llega a través de la inhibición de la producción de IL-5.

La prueba se llevó a cabo infundiendo el compuesto que ha de probarse en las vías respiratorias a una velocidad de 100 \mul/minuto durante 5 minutos. Una hora más tarde las cobayas se expusieron a 2,5 \mug de PAF intratraquealmente en 5 minutos mediante una infusión a una velocidad de 100 \mul/minuto. Veinticuatro horas después del PAF, los pulmones se lavaron con solución salina y se contó el número de eosinófilos en el fluido de lavado broncoalveolar (BALF).

Se midió el efecto de 3-[(4-metilsulfonilfenil)metilen]-2,4-pentanodiona (compuesto de prueba OR 1384) y el compuesto de referencia, budesonida, sobre la acumulación de eosinófilos inducida por PAF. También se midieron resultados correspondientes con 3-[(3-cloro-4-metilsulfonilfenil)metilen]-2,4-pentanodiona (compuesto de prueba OR 1958). De acuerdo con estos resultados, los compuestos de la invención disminuyen la acumulación de eosinófilos hasta el nivel del vehículo de una manera dependiente de la dosis indicando la inhibición total de la eosinofilia de las vías respiratorias.

Efecto irritante local

Se efectuaron varios estudios para comparar el efecto irritante local de los compuestos de la invención (3-[(3-cloro-4-metilsulfonilfenil)metilen]-2,4-pentanodiona y 3-[(4-metilsulfonilfenil)metilen]-2,4-pentanodiona) y OR-1364. Los compuestos de la invención podían administrarse como un aerosol o intratraquealmente como un polvo a una cobaya en las dosis de hasta 3 mg/kg sin signos de irritación. Por el contrario, cuando se administraba OR 1364 como un aerosol (1 mg/ml/15 minutos), había una disminución significativa en el ritmo respiratorio indicando la irritación sensorial por este compuesto. Por otra parte, en conejos, la irritación de la vena se estudió administrando 8 mg del compuesto intravenosamente en la vena marginal de la oreja. Los compuestos de la invención no tenían efecto irritante mientras que OR 1364 inducía una irritación clara. De acuerdo con esto, OR 1364 en la forma de una crema al 20% (p/p) inducía irritación tanto macroscópica como histológica de la piel del conejo, mientras que el compuesto de la invención no tenía efecto. Por lo tanto, puede concluirse que los compuestos de la invención no inducen irritación local, mientras que el efecto irritante es un obstáculo para el uso local de OR 1364 en las vías respiratorias.

Formulación para inhalación de polvo seco

Ingrediente	Cantidad para 1 kg
Ingrediente activo*	26,25 g
Lactosa (malla 450)	194,75 g
Lactosa (malla 325)	779,00 g

3-[(3-cloro-4-metilsulfonilfenil)metilen]-2,4-pentanodiona

El ingrediente activo micronizado se mezcla con un portador inerte, lactosa, en tres etapas. La lactosa (malla 450) y una parte de lactosa (malla 325) y el ingrediente activo se añaden al mezclador y se mezclan hasta que la mezcla en polvo es homogénea. La mezcla de clases de lactosa y el ingrediente activo se tamiza. El cribado de la mezcla en polvo reduce el número de aglomerados de partículas presentes. A continuación, parte de la lactosa (malla 325) se añade al mezclador y se mezcla adicionalmente. En tercer lugar, el resto de la lactosa (malla 325) se añade se mezcla hasta que el polvo de nuevo es homogéneo. La mezcla en polvo para inhalación fabricada se envasa en un dispositivo inhalador de polvo de múltiples dosis.

Claims

1. Un compuesto de fórmula general I

5

en el que uno de X_{1} y X_{2} es MeSO_{2} y el otro es halógeno y X_{3} es hidrógeno o halógeno.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que es X_{1} es halógeno, X_{2} es MeSO_{2} y X_{3} es hidrógeno.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 3-{[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]metilen}-2,4-pentanodiona.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 3-{[3-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]metilen}-2,4-pentanodiona.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 3-{[3-bromo-4-(metilsulfonil)fenil]metilen}-2,4-pentanodiona.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 3-{[3,5-dicloro-4-(metilsulfonil)fenil]metilen}-2,4-pentanodiona.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 3-{[4-cloro-3-(metilsulfonil)fenil]metilen}-2,4-pentanodiona.

8. Una formulación farmacéutica inhalable que comprende un compuesto de fórmula I

6

en el que uno de X_{1} y X_{2} es MeSO_{2} y el otro es halógeno y X_{3} es hidrógeno o halógeno, que tiene aproximadamente 100% de su tamaño de partícula por debajo de 10 \mum, opcionalmente en un portador o diluyente adecuado.

9. La formulación de acuerdo con la reivindicación 8, en la que el portador es lactosa.

10. La formulación de acuerdo con la reivindicación 8, que es una formulación seca para inhalación.

11. Uso de un compuesto de fórmula general I'

7

en el que uno de X_{1} y X_{2} es MeSO_{2} y el otro es hidrógeno o halógeno y X_{3} es hidrógeno o halógeno, en la fabricación de un medicamento para usar en la prevención o el tratamiento de enfermedades respiratorias.

12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la enfermedad es asma.

13. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la enfermedad es asma resistente a esteroides.

14. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la enfermedad es el síndrome de dificultad respiratoria aguda.

15. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la enfermedad es enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

16. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el compuesto es 3-[(4-metilsulfonilfenil)metilen]-2,4-pentanodiona.

17. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el compuesto es 3-[(3-cloro-4-metilsulfonilfenil)metilen]-2,4-pentanodiona.

18. Un producto intermedio de fórmula II'

8

en el que uno de X_{1} y X_{2} es MeSO_{2} y el otro bromo o fluoro y X_{3} es hidrógeno o halógeno.

19. El producto intermedio de acuerdo con la reivindicación 18, que es 3-fluoro-4-metilsulfonilbenzaldehído.

20. El producto intermedio de acuerdo con la reivindicación 18, que es 3-bromo-4-metilsulfonilbenzaldehído.