ES2212778T3 - Agentes antiproliferantes de imidazol. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula I: **FORMULA** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 Se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, propilo e isopropilo; y uno de R2 o R3 es 3, 4, 5-trimetoxifenilo, y el otro es fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi de C1-C6, halo, y -NR4R5, donde R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C1-C6.

Description

Agentes antiproliferantes de imidazol.

Campo técnico

La presente invención se refiere a compuestos útiles para el tratamiento de estados patológicos que surgen o son exacerbados por proliferación celular, a composiciones farmacéuticas que incluyen dichos compuestos, y a métodos para inhibir la proliferación celular en mamíferos.

Antecedentes de la invención

Las enfermedades neoplásticas, caracterizadas por la proliferación de células que no están sujetas a controles de proliferación celular normales, constituyen la causa principal de fallecimiento en seres humanos y otros mamíferos. La quimioterapia contra el cáncer ha proporcionado fármacos nuevos y más eficaces para el tratamiento de dichas enfermedades y, asimismo, se ha demostrado que los fármacos que interrumpen la síntesis microtubular son eficaces para inhibir la proliferación de células neoplásticas.

Los microtúbulos desempeñan un papel clave en la regulación de la arquitectura celular, el metabolismo y la división. El sistema de microtúbulos de células eucoarióticas comprende una matriz de ensamblaje y desensamblaje dinámico en la que los heterodímeros de tubulina se polimerizan para formar microtúbulos tanto en células normales como neoplásticas. Dentro de las células neoplásticas, se polimeriza la tubulina en microtúbulos que forman un huso mitótico. Los microtúbulos se despolimerizan después cuando se ha completado el huso del huso mitótico. Los agentes que interrumpen la polimerización o la despolimerización de microtúbulos en células neoplásticas, inhibiendo de esta forma la proliferación de estas células, constituyen algunos de los agentes quimioterapéuticos contra el cáncer más eficaces en uso.

Dado el papel central desempeñado por la proliferación celular, actualmente se están realizando estudios activos sobre agentes que inhiban la polimerización de microtúbulos con vistas a su potencial clínico. Véase, por ejemplo, Bioorg, Med. Chem. Lett. 8 (1998) 3153-3158 y JP 10081673. Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de contar con compuestos que inhiban la polimerización de tubulina con un perfil de actividad modificado o mejora-
do.

Compendio de la invención

En uno de los modos de realización de la presente invención, se describen compuestos que inhiben la polimerización de tubulina de fórmula I:

1

o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que

R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, propilo e isopropilo;

y

uno entre R^{2} y R^{3} es 3,4,5-trimetoxifenilo, y el otro es fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi, halo y -NR^{4}R^{5}, seleccionándose R^{4} y R^{5} independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.

En otro modo de realización, se describen compuestos de fórmula I en la que R^{2} es 3,4,5-trimetoxifenilo.

En otro modo de realización más se describen compuestos de fórmula I, en los que R^{2} es fenilo sustituido.

En otro modo de realización más se describe un método de inhibición de la polimerización de tubulina en un mamífero que necesita reconocidamente dicho tratamiento que consiste en la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I.

En otro modo de realización más, se describe un método de tratamiento de cáncer en un mamífero que necesita reconocidamente dicho tratamiento que consiste en la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.

En otro modo de realización más, se describe un método de inhibición de la polimerización de tubulina en un mamífero que necesita reconocidamente dicho tratamiento que consiste en la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I en la que R^{2} es 3,4,5-trimetoxifenilo.

En otro modo de realización más se describe un método de tratamiento del cáncer en un mamífero que necesita reconocidamente dicho tratamiento que consiste en la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I en el que R^{2} es 3,4,5-trimetoxifenilo.

En otro modo de realización más se describe un método de inhibición de la polimerización de tubulina en un mamífero que necesita reconocidamente dicho tratamiento que consiste en la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I en el que R^{2} es fenilo sustituido.

En otro modo de realización más, se describe un método de tratamiento de cáncer en un mamífero que necesita reconocidamente dicho tratamiento que consiste en la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I en el que R^{2} es fenilo sustituido.

En otro modo de realización más se describe una composición farmacéutica que consiste en una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En otro modo de realización más se describe una composición farmacéutica que incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, en la que R^{2} es 3,4,5-trimetoxifenilo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En otro modo de realización más, se describe una composición farmacéutica que incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, en la que R^{2} es fenilo sustituido, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Descripción detallada de la invención Definición de términos

El término "alcohol de C_{1}-C_{3}", tal como se utiliza aquí, se refiere a metanol, etanol, propanol e iso-propanol.

El término "alcóxido de metal alcalino de C_{1}-C_{4}-", tal como se utiliza aquí se refiere a metóxido, etóxido, propóxido, iso-propóxido, 2-metilpropóxido, 1-metilpropóxido y terc-butóxido de litio, sodio o potasio.

El término "alcoxi", tal como se utiliza aquí se refiere a un grupo alquilo unido a un grupo molecular principal a través de un átomo de oxígeno.

El término "alquilo" tal como se utiliza aquí se refiere a un grupo monovalente de uno a seis átomos de carbono derivados de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada.

El término "halo", tal como se utiliza aquí se refiere a -F, -Cl, -Br o -I.

El término "sal farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza aquí se refiere a sales que son, dentro del marco del sólido criterio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin provocar una toxicidad, irritación o respuesta alérgica indebidas y que presentan una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son muy conocidas dentro de este campo. Por ejemplo, S.M. Berge y cols., describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 y siguientes.

Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos de la invención o por separado, haciendo reaccionar una función de base libre con un ácido adecuado. Entre las sales de adición de ácido representativas se incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptonato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato (isetionato), lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, parnoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluensulfonato y undecanoato. Asimismo, se pueden cuaternizar grupos que contienen nitrógeno básico con agentes como haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de arilalquilo como bromuros de bencilo y fenetilo. De esta forma se obtienen productos dispersables hidro- u oleosolubles. Entre los ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se incluyen ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico.

Las sales de adición básica se pueden preparar in situ durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos de la presente invención haciendo reaccionar la fracción que contiene ácido carboxílico con una base adecuada como hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoníaco o una amina primaria, secundaria o terciara orgánica. Entre las sales farmacéuticamente aceptables se incluyen, sin limitarse sólo a ellas, cationes a base de metales alcalinos o metales alcalinotérreos como sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares y cationes de amina y amoníaco cuaternarios no tóxicos, entre los que se incluyen amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina y etilamina. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de las sales de adición de base incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina y piperazina.

La presente invención contempla metabolitos formados por biotrasformación in vivo de compuestos de fórmula I. El término "metabolito", tal como se utiliza aquí se refiere a compuestos formados por biotransformación in vivo de compuestos de fórmula I por oxidación, reducción, hidrólisis o conjugación. La presente invención contempla asimismo compuestos que experimentan biotransformación in vivo, como por ejemplo, oxidación, reducción, hidrólisis, o conjugación, para formar compuestos de fórmula I. En Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, séptima edición, se ofrece una descripción completa de la biotransformación.

Los compuestos que entran dentro del marco de la fórmula I incluyen, sin limitarse sólo a ellos:

2-metoxi-5-(1-metil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-5-il)fenilamina,

2-metoxi-5-(1-metil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-5-il)fenilamina,

5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-metil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol, y

N,N-dimetil-4-(1-metil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-5-il)anilina.

Determinación de actividad biológica

Los compuestos de la presente invención fueron sometidos a ensayo en un ensayo de proliferación celular de 48 horas en el que se utilizó adenocarcinoma de colon humano, células MDR positivas (HCT-15) y carcinoma de célula grande de pulmón humano, células MDR negativas (NCI-H460H), en el formato de microvaloración de 96 pocillos descrito en Skehan P., y cols., New Colorimetric Cytotoxicity Assay for Anticancer Drug Screening 1990, J. Natl. Cancer Inst. 82:1107-1112.

Brevemente, se introdujeron en los pocillos de una placa de microvaloración, secuencialmente, células cultivadas y compuestos de la invención (1,0 x 10^{-4} a 1,0 x 10^{-11} M en DMSO al 10% preparado por disolución de los compuestos de la invención en DMSO y añadiendo 11 \muL de solución de DMSO a 100 \muL de medio de cultivo para conseguir una concentración final de DMSO de 10%). También estuvieron presentes dos de los siguientes controles en cada una de las placas de microvaloración: un control de disolvente (DMSO) sin fármaco que produjo un nivel de inhibición del 0% y un pocillo tratado con ácido tricloroacético que produjo un nivel de inhibición del 100%. Se dejó desarrollar las células en cultivo (37ºC, atmósfera de CO_{2} al 5%) durante 48 horas y después se fijaron mediante la adición de ácido tricloroacético. Se mancharon los pocillos con sulfohodamina, se lavaron con ácido acético al 1% y se trataron con tampón tris 0,01 M (100 \muL) para solubilizar el colorante adherente. Se midió la absorbancia de la solución de colorante con una lectora de placa SpectraMax340 de Molecular Devices. Se obtuvieron los porcentajes de los valores de inhibición calculando la respuesta proporcional entre los valores experimentales y los valores de absorbancia de los controles. En la tabla I se muestran los resultados de los compuestos de fórmula I.

Se evaluó el comportamiento farmacocinético de los compuestos seleccionados de fórmula I en ratas Sprague-Dawley, perros beagle y monos cinomolgos. En una serie de estudios paralelos, grupos de ratas macho (n=3/grupo), monos cinomolgos hembra (n=3/grupo) y perros beagle (n=3/grupo) recibieron una dosis única de 5 mg/kg i.v. u oral de compuestos seleccionados de la fórmula I. Los compuestos fueron preparados como soluciones en un vehículo de etanol: propilen glicol: D5W contenían hidróxido sódico o ácido clorhídrico (según lo necesario para la solubilidad) tanto para dosificación i.v. como oral. Todos los animales fueron sometidos a ayuno durante toda la noche antes de la dosificación y a lo largo del estudio. Se les proporcionó agua libremente. Se obtuvieron muestras de sangre secuenciales de cada uno de los animales en puntos de tiempo seleccionados tras la dosificación. Se separó el plasma por centrifugado a 4ºC y se congeló hasta el análisis. Se separó selectivamente el fármaco progenitor de los contaminantes de plasma por extracción de líquido-líquido con una mezcla de acetato de etilo y hexanos en condiciones ácidas. Se separó el fármaco progenitor de los contaminantes extraídos conjuntamente empleando HPLC de fase inversa con cuantificación EM de los analitos. Se trazó un gráfico de las concentraciones en plasma de los compuestos representativos de fórmula I como concentraciones en plasma (ng/mL) frente al tiempo (horas tras la dosificación) tanto para la dosis i.v. como para la dosis oral, y se determinaron las áreas bajo la curva (AUC) para cada método de dosificación. Se normalizaron los datos y se determinó la fracción del fármaco disponible sistémicamente (F) para los compuestos representativos de fórmula I dividiendo el AUC para la dosis oral por el AUC para la dosis i.v.

Los compuestos representativos de fórmula I sometidos a ensayo presentaron unos valores F sorprendentemente altos lo que indica excelentes niveles de sangre sistémica.

TABLA 1 Potencias inhibidoras de los compuestos de fórmula I

Ejemplo	IC_{50}(nM)(HCT-15)	IC_{50}(nM)(NCl-H_{460})
1	220	170
2	79	34
3	850	920
4	250	400

Tal como se puede deducir de los datos de la tabla I y el alto valor F determinado a partir de los estudios farmacocinéticos, los compuestos de la invención, incluyendo pero sin limitarse sólo a ellos los especificados en los ejemplos, son útiles para el tratamiento de enfermedades causadas o exacerbadas por la proliferación celular. Como inhibidores de la proliferación celular, estos compuestos son útiles para el tratamiento de carcinomas y tumores sólidos primarios o metastáticos de pecho, colon, recto, pulmones, orofaringe, hipofaringe, esófago, estómago, páncreas, hígado, vesícula biliar, conductos biliares, intestino delgado, tracto urinario, incluyendo riñón, vejiga y urotelio, tracto genital femenino, incluyendo el cuello del útero, el útero, los ovarios, coriocarcinoma y enfermedad trofoblástica gestacional, tracto genital masculino incluyendo próstata, vesículas seminales, testículos y tumores de célula germinal, glándulas endocrinas incluyendo tiroides, suprarenal y pituitaria, piel incluyendo hemangiomas, melanomas, sarcomas que se producen a partir de tejidos blandos o huesos, incluyendo sarcoma de Kaposi, tumores cerebrales, nerviosos y oculares, meninges incluyendo astrocitomas, gliomas, glioblastomas, retinoblastomas, neuromas, neuroblastomas, Schwannomas y meningiomas, tumores sólidos que surgen de malignindades hematopoyéticas, incluyendo leucemias y cloromas, plasmacitomas, placas, tumores de micosis fungoides, linfoma de células T cutáneas/leucemias, linfomas incluyendo linfomas de Hodgkin y no Hodgkin, profilaxis de enfermedades autoinmunes incluyendo artritis reumatoide, inmune y degenerativa, enfermedades oculares, incluyendo retinopatía diabética, retinopatía de la prematuridad, rechazo a injerto córneo, fibroplasia retrolenticular, glaucoma neovascular, rubeosis, neovascularización retinal debida a degeneración macular, hipoxia, estados patológicos de neovascularización anormal del ojo, enfermedades de la piel incluyendo psoriasis, enfermedad de vasos sanguíneos incluyendo hemagiomas y proliferación capilar dentro de placas ateroscleróticas, síndrome de Osler-Webber, angiogénesis micárdica, neovascularización de placas, telangiectasis, articulaciones hemofílicas, angiofibroma y granulación de heridas.

Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles para la prevención de la metástasis de los tumores descritos anteriormente cuando se utilizan en solitario o combinados con radioterapia y/o otros tratamientos quimoterapéuticos convencionalmente administrados a los pacientes para tratar el cáncer. Por ejemplo, cuando se utilizan en el tratamiento de tumores sólidos, los compuestos de la presente invención se pueden administrar con agentes quimioterapéuticos como alfa interferon, COMP (ciclofosfamida, vincristina, metotrexato y prednisona), etoposida, mBACOD (metotrexato, bleomicina, doxorubicina, ciclofosfamida, vincristina y dexametasona), PRO-MACE/MOPP (prednisona, metotrexato (w/leucovin rescue), doxorrubicina, ciclofosfamida, paclitaxel, etoposida/mecloretamina, vincristina, prednisona y procarbazina), vincristina, vinblastina, angioinhibinas, TNP-470, pentosan polisulfato, factor de plaquetas 4, angiostatina, LM-609, SU-101, CM-101, Techgalan, talidomida, SP-PG y similares. Otros agentes quimioterapéuticos incluyen agentes alquilantes como mostazas de nitrógeno (mecloetamina, melfan, clorambucil, ciclofosfamida e ifosfamida), nitrosoureas incluyendo carmustina, lomustina, semustina y estreptocina, sulfonatos de alquilo incluyendo busulfan, triazinas incluyendo dacabazina, etileniminas incluyendo tiotepa y hexametilmelamina, análogos de ácido fólico incluyen metotrexato, análogos de pirimidina incluyendo 5-fluorouracilo y citosina arabinosida, análogos de purina incluyendo 6-mercaptopurina y 6-tioguanina, antibióticos antitumor incluyendo actinomicina D, antraciclinas incluyendo doxorubicina, bleomicina, mitomicina C y metramicina, hormonas y antagonistas de hormona incluyendo tamoxifen, corticosteroides y agentes misceláneos incluyendo cisplatino y brequinar. Por ejemplo, se puede tratar un tumor de manera convencional con cirugía, radiación, o quimioterapia y compuestos de fórmula I y tratarse después con un compuesto adicional de fórmula I para extender el letargo de micrometástasis y para estabilizar e inhibir el crecimiento de cualquier tumor primario residual.

Métodos de tratamiento

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que incluyen los compuestos de la presente invención formulados junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse de manera especial para administración oral en forma sólida o líquida, para inyección parenteral o para administración rectal.

El término "parenteral", tal como se utiliza aquí se refiere a modos de administración que incluyen administración intramuscular, intraperitoneal, intrasternal, subcutánea e intraarticular e infusión.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también se pueden administrar a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, por vía tópica (en forma de polvos, pomadas o gotas), bucal o como pulverizador nasal u oral.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención para inyección parenteral incluyen, dispersiones, suspensiones, emulsiones o soluciones acuosas o no acuosas esterilizadas farmacéuticamente aceptables, así como polvos esterilizados para su reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables esterilizadas inmediatamente antes de su uso. Entre los ejemplos de diluyentes, disolventes, soportes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados se incluyen agua, etanol, polialcoholes tales como glicerol, propilen glicol, polietilen glicol, D5W (dextrosa en agua al 5%) y similares, y mezclas adecuadas de ellos, aceites vegetales como aceite de oliva y ésteres orgánicos inyectables como oleato de etilo. Se puede mantener una fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de agentes tensioactivos.

Estas composiciones pueden contener además auxiliares como conservantes, agentes de humectación, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos se puede asegurar mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos como parabeno, clorobutanol, ácido sórbico de fenol y similares. Asimismo, puede ser deseable también incluir agentes isotónicos como azúcares, cloruro sódico y similares.

La absorción prolongada de la forma farmacéuticamente inyectable se puede conseguir mediante la inclusión de agentes que retrasen la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina.

En algunos casos, para prolongar el efecto del fármaco, es deseable ralentizar la absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede llevar a cabo mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. El índice de absorción del fármaco depende entonces de su índice de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retrasada de un fármaco administrado por vía parenteral se consigue por disolución o suspensión del fármaco en un vehículo oleoso.

Las formas de depósito inyectables se obtienen formando matrices de microencapsulado del fármaco en polímeros biodegradables como polilactida-poliglicólida. Dependiendo de la proporción de fármaco en relación con el polímero y la naturaleza del polímero empleado en particular, se puede controlar el índice de liberación del fármaco. Entre los ejemplos de otros polímeros biodegradables se incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan por atrapamiento del fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.

Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o por incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua esterilizada u otros medios inyectables esterilizados inmediatamente antes de su uso.

Las formas de dosis sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, píldoras, polvos y granulados. En dichas formas de dosis sólidas, se mezcla el compuesto activo con al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, inerte como, por ejemplo, citrato sódico o fosfato dicálcico y/o a) cargas o agentes de extensión como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) aglutinantes como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarosa y acacia, c) agentes de humectación como glicerol, d) agentes disgregantes como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato cálcico, e) agentes retardadores de la solución como parafina, f) aceleradores de la absorción como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes como por ejemplo alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) agentes de absorción como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes como talco, estearato cálcico, estearato de magnesio, polietilen glicoles sólidos, lauril sulfato sódico y mezclas de ellos. En el caso de cápsulas, tabletas y píldoras, la forma de dosis puede incluir también agentes de tamponado.

Se pueden emplear composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenadas blandas y duras utilizando excipientes como lactosa o azúcar láctea así como polietilen glicoles de alto peso molecular y similares.

Las formas de dosis sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, píldoras y granulados se pueden preparar con recubrimientos y cortezas como por ejemplo recubrimientos entéricos y otros tipos de recubrimientos conocidos dentro de la especialidad de la formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden consistir en una composición que libere el ingrediente(s) activo(s), únicamente, o preferentemente, en determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Entre los ejemplos de composiciones embebidas que se pueden utilizar se incluyen sustancias poliméricas y ceras.

Los compuestos activos también pueden presentarse en forma micro-encapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes que se han mencionado.

Las formas de dosis líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosis líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica como por ejemplo agua y otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionates como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilen glicol, 1,3-butilen glicol, dimetilformamida, aceites (en particular aceites de semilla de algodón, nuez molida, maíz, germen, oliva, ricino, y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilen glicoles y ésteres de ácido graso de sorbitano y mezclas de ellos.

Además de los diluyentes, las composiciones orales también pueden incluir auxiliares como agentes de humectación, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes.

Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como por ejemplo alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto y mezclas de ellos.

Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de la invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como mantequilla de cacao, polietilen glicol o cera para supositorios que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y que, por lo tanto, se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también en forma de liposomas. Tal como se sabe dentro de la especialidad, los liposomas se derivan por lo general de fosfolípidos u otras sustancias lípidas. Los liposomas se forman mediante cristales líquidos hidratados mono- o multi-lamelares que están dispersos en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido metabolizable y fisiológicamente aceptable no tóxico capaz de formar liposomas. Las composiciones en forma de liposoma pueden contener, además del compuesto de la presente invención, estabilizantes, conservantes, excipientes y similares. Los lípidos preferibles son fosfolípidos y fosfatidil colinas (lecitinas), tanto naturales como sintéticos.

Los métodos para formar liposomas son conocidos dentro de la técnica. Véase por ejemplo Prescott. Ed. Methods in Cell Biology, volumen XIV, Academic Press. Nueva York, N.Y. (1976), p. 33 y siguientes.

Las formas de dosis para administración tópica de un compuesto de la presente invención incluyen polvos, pulverizadores, pomadas e inhaladores. Se mezcla el compuesto activo en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y los conservantes, tampones o propelentes necesarios, que se puedan requerir. Las formulaciones oftálmicas, pomadas oculares, polvos y soluciones también quedan contempladas dentro del marco de la presente invención. Los niveles de dosis reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden variar con el fin de obtener una cantidad del compuesto activo que sea eficaz para conseguir la respuesta terapéutica deseada para un paciente, las composiciones y el modo de administración en particular. El nivel de dosis seleccionado dependerá de la actividad del compuesto en concreto, la ruta de administración, la gravedad del estado patológico que se vaya a tratar, así como el estado y la historia médica anterior del paciente que se va a tratar. No obstante, está en la práctica de esta especialidad comenzar con dosis del compuesto a niveles inferiores a los requeridos para conseguir el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosis hasta que se consiga el efecto deseado.

Generalmente, se administran niveles de dosis de aproximadamente 1 a aproximadamente 50, más preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 mg del compuesto activo por kilogramo de peso corporal al día por vía oral a un paciente mamífero. Si se desea, la dosis diaria eficaz se puede dividir en múltiples dosis para los fines de administración, v.g., de dos a cuatro dosis distintas al día.

Métodos de síntesis

Los compuestos y procesos de la presente invención quedarán mejor explicados en relación con los siguientes esquemas de síntesis, en los que se ilustran los métodos a través de los cuales se pueden preparar los compuestos de la invención. Los compuestos de fórmula I se pueden preparar a través de diversas rutas de síntesis. Los procedimientos representativos son los que se muestran en el esquema 1. Los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente y LG se define en la descripción del esquema I.

Asimismo, el especialista en este campo podrá deducir que R^{1}, R^{2} y R^{3} se pueden determinar seleccionado los materiales de partida conocidos o que se distribuyen en el comercio apropiados o introducir por síntesis a través de métodos químicos conocidos tales como los que se describen en Larock "Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations," VCH Publishers, Nueva York (1989).

Asimismo, será evidente para el especialista en este campo que las etapas de protección selectiva y desprotección, así como el orden de las propias etapas, se puede llevar a cabo variando el orden, dependiendo de la naturaleza de los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} para completar con éxito la síntesis de los compuestos de fórmula I. Los grupos de protección comúnmente utilizados se describen en Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Nueva York (1981).

Abreviaturas

Las abreviaturas utilizadas en las descripciones de los esquemas y los ejemplos son THF para tetrahidrofurano, DME para 1,2-dimetoxietano y TMBE para éter terc-butil metílico; DMSO para sulfóxido de dimetilo y DCM para diclorometano.

Esquema 1

2

Tal como se muestra en el esquema 1, se pueden preparar los compuestos de fórmula I por tratamiento catalizado con ácido del benzaldehído sustituido apropiadamente (i) con formamida y un ácido bencenosulfínico opcionalmente sustituido para proporcionar un grupo N-formilado (ii), donde el grupo LG saliente es bencenosulfonilo sustituido opcionalmente. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I, en los que R^{2} es 3,4,5-trimetoxifenilo, se pueden preparar a partir de 3,4,5-trimetoxibenzaldehído; y los compuestos de fórmula I, en los que R^{2} es fenilo sustituido se pueden preparar a partir del benzaldehído sustituido correspondiente. Si bien el disolvente utilizado en la reacción no está limitado de forma particular, generalmente se utiliza un disolvente en el que sean solubles los materiales de partida. Entre los ejemplos de dichos disolventes se incluyen THF, dioxano, benceno, tolueno, éter dietílico, cloroformo, diclorometano, DME, DMSO, o mezclas de ellos. En un modo de realización preferible, se utiliza formamida como disolvente con cualquiera de los disolventes antes mencionados presentes opcionalmente para facilitar la disolución de los demás materiales de partida, según sea necesario. Dado que el ácido cataliza la introducción de formamida en (i) pero que puede hidrolizar también la formamida, es preferible llevar a cabo la reacción en presencia de un catalizador ácido que hidrolice mínimamente la formamida. Entre los ejemplos de dichos ácidos se incluyen ácidos sulfónicos orgánicos como, por ejemplo, ácido benceno sulfónico opcionalmente sustituido, ácido metano sulfónico y ácido canforsulfónico. La reacción tiene lugar generalmente a una temperatura elevada, pero la temperatura se puede elevar o bajar según sea necesario. El tiempo de reacción es generalmente de 30 minutos a 24 horas, dependiendo de los tipos de materiales de partida y la temperatura de reacción.

La conversión de (ii) a isonitrilo (iii) y su tautómero de protón aminio (iiia) se puede llevar a cabo con un agente de deshidratación como POCl_{3}, Cl_{3}C(O)C(O)Cl, o una triaril o trialquilo fosfina opcionalmente sustituida y tetracloruro de carbono. Si bien el disolvente utilizado en la reacción no está limitado de manera particular, generalmente se utiliza un disolvente que no es reactivo con los materiales de partida y en el que los materiales de partida son ambos solubles. Entre los ejemplos de dichos disolventes se incluyen THF, dioxano, benceno, tolueno, éter dietílico, cloroformo, DME, diclorometano o mezclas de ellos. Dado que el ácido se libera en el progreso de la reacción, es preferible llevar a cabo la reacción en presencia de un agente desacidulante adecuado. Por esta razón, se puede aplicar el uso de un disolvente básico como por ejemplo diisopropiletilamina, piridina o trietilamina, si bien la reacción se puede llevar a cabo en cualquiera de los disolventes antes mencionados con al menos una cantidad estequiométrica de base presente. La reacción tiene lugar generalmente a temperatura ambiente, pero se lleva a cabo preferiblemente a temperaturas más bajas. El período de reacción es generalmente de 30 minutos a 18 horas y se puede seleccionar dependiendo de los tipos de materiales de partida y la temperatura de reacción.

Se puede preparar la imina (iv) por tratamiento de un benzaldehído apropiadamente sustituido con una amina primaria en presencia de un ácido. Entre los ejemplos de ácidos se incluyen ácidos inorgánicos como HCl, HBr y H_{2}SO_{4}, y ácidos orgánicos como ácido fórmico y ácido acético. Aunque el disolvente utilizado en la reacción no está limitado de forma particular, por lo general se utiliza un disolvente que no es reactivo con los materiales de partida y en el que los materiales de partida son ambos solubles. Entre los ejemplos de dichos disolventes se incluyen alcoholes de C_{1}-C_{3}, THF, dioxano, benceno, tolueno, DCM, cloroformo, o mezclas de ellos. Dado que se libera agua en el progreso de la reacción, puede se útil llevar a cabo la reacción en presencia de un disolvente que forma un azeotropo de ebullición mínima con agua, o llevar a cabo la reacción en presencia de un agente de secado como MgSO_{4}, Na_{2}SO_{4}, o tamices moleculares. La reacción tiene lugar generalmente a temperatura ambiente, si bien se puede llevar a cabo a temperaturas más altas o más bajas, según sea necesario. El período de reacción oscila generalmente entre 30 minutos y 18 horas y se puede seleccionar dependiendo de los tipos de materiales de partida, el disolvente, si está presente o no un agente de secado y la temperatura de reacción.

La conversión de (iii) /(iiia) a los compuestos de fórmula I se puede llevar a cabo por tratamiento del primero con (iv) en presencia de una base. Si bien el disolvente utilizado en la reacción no está limitado de forma particular, generalmente se utiliza un disolvente que no es reactivo con los materiales de partida y en el que los materiales de partida son ambos solubles. Entre los ejemplos de dichos disolventes se incluyen alcoholes de C_{1}-C_{3}, THF, dioxano, benceno, tolueno, DCM, cloroformo, DME, o mezclas de ellos. Entre los ejemplos de bases que se pueden utilizar se incluyen bases de alcóxido de metal alcalino como bases de alcóxido de metal alcalino de C_{1}-C_{4}, Na_{2}CO_{3}, NaHCO_{3}, K_{2}CO_{3} y KHCO_{3}. La reacción que implica la adición de la imina al tautómero, la ciclación y la aromatización con la expulsión asociada del grupo saliente LG tiene lugar generalmente a una temperatura elevada, pero se puede llevar a cabo a temperaturas más bajas, según sea necesario. El tiempo de reacción oscila generalmente entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 18 horas y se puede seleccionar dependiendo de los tipos de materiales de partida y la temperatura de reacción. En uno de los modos de realización preferibles, se trata una solución de (iv) en un alcohol de C_{1}-C_{3} secuencialmente con una solución de (iii)/(iiia), DME y K_{2}CO_{3} y se agita a reflujo hasta completarse.

Los compuestos y procesos de la presente invención quedarán mejor comprendidos haciendo referencia a los siguientes ejemplos, cuyo fin es meramente ilustrativo de un método según el cual se pueden preparar los compuestos de la invención sin que ello limite en ningún modo el marco de la invención.

Ejemplo 1 2-metoxi-5(1-metil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-5-il)fenilamina

Ejemplo 1A

Ácido 4-metilbencenosulfínico

Se trató una solución en vigorosa agitación de ácido 4-metilbencenosulfínico, sal sódica (150 g, 0,84 moles) en agua (500 mL) y TMBE (250 mL), gota a gota, con HCL concentrado (75 mL). Se separaron las dos capas resultantes y se extrajo la capa acuosa con TMBE (100 mL). Se secaron los extractos combinados (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron prácticamente a sequedad. Se trituró el sólido blanco resultante con hexanos (350 mL), se filtró y se secó al vacío para proporcionar 96 g del producto deseado.

Ejemplo 1B

((4-metilfenil)sulfonil)(3,4,5-trimetoxifenil)metilformamida

Se agitó vigorosamente una mezcla del ejemplo 1A (22,3 g, 0,15 moles), 3,4,5-trimetoxibenzaldehído (35,32 g, 0,18 moles) y ácido canforsulfónico (3,48 g, 15 mmoles) en formamida (40 mL) a 65ºC durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. Se lavó el sólido resultante varias veces con metanol y se secó para proporcionar 13,4 g del compuesto deseado.

Ejemplo 1C

N-metiliden-((4-metilfenil)sulfonil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanaminio

Se trató una solución del ejemplo 1B (13,8 g, 36,3 mmoles) en DME (200 mL) a -10ºC con POCl_{3} (10,3 ml, 110 mmoles) y trietilamina (25,3 mL, 181,5 mmoles) en DME (20 mL), se agitó a -5ºC durante 3 horas, se vertió en agua enfriada con hielo (500 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 120 mL). Se lavaron los extractos combinados con NaHCO_{3} al 10% y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, se concentraron a 20% de su volumen original y se filtraron para proporcionar 7,5 g del compuesto deseado. Se concentró el licor madre y se purificó el concentrado por cromatografía de columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexanos 1:1 para proporcionar el producto deseado adicional.

EM (ESI(+)) m/z 362 (M+H)^{+} y 377 (M+MH_{4})^{+};

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,49 (s, 2H), 5,53 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,78 (s, 6H), 2,47 (s, 3H);

Análisis calculado para C_{18}H_{19}NO_{5}S:	C, 59, H, 5,30; N, 3,88
\hskip1,3cm Encontrado:	C, 59,90; H, 5,37; N, 3,86

Ejemplo 1D

Se trató una solución de 4-metoxi-3-nitrobenzaldehído (181 mg, 1 mmoles) y metilamina 2,0 M en metanol (5 mL, 10 mmoles) en etanol (15 mL) con ácido acético (0,5 mL), se templó a reflujo durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se trató secuencialmente con DME (5 mL), ejemplo 1C (490 mg, 1,5 mmoles) y K_{2}CO_{3} (552 mg, 4 mmoles), se templó a reflujo otra vez durante 5 horas, se enfrió, se vertió en agua enfriada con hielo (500 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Se lavaron los extractos combinados con NaHCO_{3} al 10% y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. Se purificó el concentrado por cromatografía de columna sobre gel de sílice con acetato de etilo para proporcionar 385 mg del producto deseado.

EM (ESI(+))m/z 400 (M+H)^{+};

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,89 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 8,8, 2Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,72 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,69 (s, 6H), 3,54 (s, 3H).

Ejemplo 1E

2-metoxi-5-(1-metil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-5-il)fenilamina

Se sometió a reflujo una mezcla de 1D (11,0 g, 27 mmoles) y SnCl_{2}.2H_{2}O (12,43 g, 55,0 mmoles) en HCl 12 M (100 mL) y etanol (300 mL) durante 6 horas y se concentró. Se diluyó el concentrado con agua (1 L), se neutralizó con NaOH al 50%, y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. Se recristalizó el concentrado en acetonitrilo para proporcionar 6,8 g del producto deseado.

EM (ESI(+)) m/z 370 (M+H)^{+} y 392 (M+Na)^{+};

^{1}H RMN (300 MHz, ejemplo 1E.2HCl, CD_{3}OD) \delta 9,14 (s, 1H), 7,68 -7,56 (m, 4H), 6,65 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,69 (s, 3H);

Análisis calculado para C_{20}H_{23}N_{3}O_{4}.0,74 (CH_{3})_{2}C(O);	C 64,72; H, 6,71; N, 10,19
\hskip1,3cm Encontrado:	C 64,52; H, 6,62; N, 10,29

Ejemplo 2 2-metoxi-5-(1-metil-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)fenilamina

Ejemplo 2A

[(4-metilfenil)sulfonil](3,4,5-trimetoxifenil)metilformamida

Se trató 4-metoxi-3-nitrobenzaldehído tal como se ha descrito para 3,4,5-trimetoxibenzaldehído en el ejemplo 1B para proporcionar el producto deseado.

Ejemplo 2B

(4-metoxi-3-nitrofenil)-N-metillidin((4-metilfenil)sulfonil)metanoaminio

Se trató el compuesto del ejemplo 2B tal como se ha descrito para el ejemplo 1B en el ejemplo 1C para proporcionar el producto deseado.

EM (ESI(+)) m/z 364 (M+MH_{4})^{+};

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,71-7,62 (m, 4H), 7,40 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,57 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,49 (s, 3H).

Ejemplo 2C

Éter 2,3-dimetoxi-5-(4-(4-metoxi-3-nitrofenil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenil-metílico

Se trató 3,4,5-trimetoxibenzaldehído y el ejemplo 2B tal como se ha descrito para 4-metoxi-3-nitrobenzaldehído y el ejemplo 1C, respectivamente, en el ejemplo 1D para proporcionar el producto deseado.

EM (ESI(+)) m/z 400 (M+H)^{+};

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,05 (d, J = 2Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,54 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 3,54 (s, 3H).

Ejemplo 2D

2-metoxi-5-(1-metil-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)anilina

Se trató el ejemplo 2C tal como se ha descrito para el ejemplo 1D en el ejemplo 1E para proporcionar el producto deseado.

EM (APCI (+)) m/z 370 (M+H)^{+};

^{1}H (300 MHz, ejemplo 2D.2HCl, CD_{3}OD) \delta 9,07 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 7,22-7,17 (m, 2H), 6,78 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 3,78 (s, 3H).

Análisis calculado para C_{20}H_{23}N_{3}O_{4}.0,50 H_{2}O:	C 63,48; H, 6,39; N, 11,10
\hskip1,3cm Encontrado:	C, 63,55; H, 6,71; N, 11,10.

Ejemplo 3 5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-metil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol

Se trató el ejemplo 1C tal como se ha descrito en el ejemplo 1D (sustituyendo 4-metoxi-3-nitrobenzaldehído por 3-fluoro-4-metoxibenzaldehído) para proporcionar el producto deseado.

EM (DCI/NH_{3}) m/z 373 (M+H)^{+};

^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,55 (s, 1H), 7,06 -7,15 (m, 3H), 6,76 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,67 (s, 6H), 3,49 (s, 3H);

Análisis calculado para C_{20}H_{21}N_{2}O_{4}.HCl.0,46H_{2}O:	C,57,59; H, 5,54; N, 6,72
\hskip1,3cm Encontrado:	C 57,58; H, 5,45; N, 6,62

Ejemplo 4 N,N-dimetil-4-[1-metil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-5-il]anilina

Se trató el ejemplo 1C tal como se ha descrito en el ejemplo 1D (sustituyendo 4-metoxi-3-nitrobenzaldehído por 4-(dimetil-amino)benzaldehído) para proporcionar el producto deseado.

EM (DCI/NH_{3}) m/z 368 (M+H)^{+};

^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,55 (s, 1H), 7,18-7,30 (m, 2H), 6,76-6,90 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,67 (s, 6H), 3,02 (s, 6H);

Análisis calculado para C_{21}H_{25}N_{3}O_{4};23CH_{3}C(O)CH_{2}CH_{3};	C, 67,91; H, 6,98; N, 10,84
\hskip1,3cm Encontrado	C, 67,91; H, 6,83; N, 10,86

Claims (9)

1. Un compuesto de fórmula I:

3

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

R^{1} Se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, propilo e isopropilo;

y

uno de R^{2} o R^{3} es 3,4,5-trimetoxifenilo, y el otro es fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi de C_{1}-C_{6}, halo, y -NR^{4}R^{5}, donde R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C_{1}-C_{6}.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{2} es 3,4,5-trimetoxifenilo.

3. Un compuesto según la reivindicación 2 seleccionado del grupo que consiste en 2-metoxi-5-(1-metil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-5-il)fenilamina,

5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-metil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol y

N,N-dimetil-4-(1-metil-4(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-5-il)anilina.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{2} es fenilo sustituido.

5. Un compuesto según la reivindicación 4, que es 2-metoxi-5-(1-metil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-5-il)fenilamina.

6. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 4 para la fabricación de un medicamento para inhibir la polimerización de tubulina en un mamífero que necesita reconocidamente dicho tratamiento a través de la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz.

7. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 4 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer en un mamífero que necesita reconocidamente dicho tratamiento a través de la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz.

8. Una composición farmacéutica que incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto según la reivindicación 2 seleccionado del grupo que consiste en

2-metoxi-5-(1-metil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-5-il)fenilamina,

2-metoxi-5-(1-metil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-5-il)fenilamina,

5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-metil-4(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol y

N,N-dimetil-4-(1-metil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-5-il)anilina.