ES2213599T3 - Derivados n-heterociclicos como inhibidores de nos. - Google Patents

Derivados n-heterociclicos como inhibidores de nos.

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ES2213599T3 ES00959333T ES00959333T ES2213599T3 ES 2213599 T3 ES2213599 T3 ES 2213599T3 ES 00959333 T ES00959333 T ES 00959333T ES 00959333 T ES00959333 T ES 00959333T ES 2213599 T3 ES2213599 T3 ES 2213599T3
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John J. Baldwin
David D. Davey
James J. Devlin
Roland Ellwood Dolle, Iii
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Kirk Mcmillan
Michael M. Morrissey
Michael H. J. Ohlmeyer
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Vidyadhar Madhav Paradkar
John Parkinson
Gary B. Phillips
Bin Ye
Zuchun Zhao
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Abstract

Un compuesto de fórmula (Ya), fórmula (Yb) o fórmula (Yc): en la que: n y m son cada uno independientemente un número entero de 1 a 4; A es -C(O)OR1 o -C(O)N(R1)R2; cada W es N o CH; cada R1 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, arilo o aril-alquilo C1-C8; cada R2 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C20, -(CH2)n-N(R1)2, heterociclilalquilo C1-C8 (opcionalmente sustituido con alquilo C1-C8, halo, haloalquilo C1-C8 o alcoxi C1-C8), aril-alquilo C1-C8 (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, o -N(R1)2); cuando m es un número entero de 2 a 4, R4 puede ser hidroxi, ciano, heterociclilo, -N(R1)R2, -N(R1)-C(O)-R1, - N(R1)-C(O)OR1, -N(R1)-S(O)t-R1, o -N(R1)-C(O)-N(R1)2; cuando m es 1, R4 puede ser ciano o heterociclilo; R5 es hidrógeno, halo, alquilo C1-C8, arilo, aril-alquilo C1-C8 o haloalquilo C1-C8; t es un número entero de 0 a 2; en las que arilo se refiere a un radical fenilo o naftilo; como un estereoisómero único o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

Derivados N-heterocíclicos como inhibidores de NOS.
Campo de la invención
La invención se refiere a una serie de compuestos N-heterocíclicos y derivados útiles como inhibidores de óxido nítrico sintasa (NOS), y a métodos de terapia para diversas enfermedades que emplean estos compuestos.
Antecedentes de la invención
El monóxido de nitrógeno (NO) ha estado implicado en un gran número de diversos procesos fisiológicos, incluyendo la relajación del músculo liso, la inhibición plaquetaria, la transmisión nerviosa, la regulación inmune y la erección del pene. El óxido nítrico se produce en diversas condiciones virtualmente por todas las células nucleadas de mamíferos. Un gran número de patologías se adscriben a anormalidades en la producción de NO, incluyendo apoplejía, diabetes insulinodependiente, hipotensión inducida por choque séptico, artritis reumatoide y esclerosis múltiple. El óxido nítrico se sintetiza en tejidos biológicos mediante una enzima denominada óxido nítrico sintasa (NOS) que usa NADPH y oxígeno molecular para oxidar L-arginina a citrulina y óxido nítrico.
La óxido nítrico sintasa (NOS) existe en al menos tres isoformas, que caen en dos categorías principales: constitutiva e inducible. Se han identificado dos isoformas constitutivas, que dependen del calcio y de calmodulina, y se ha identificado una isoforma inducible. Las isoformas constitutivas son (1) una isoforma neuronal, NOS-1 o nNOS, que se encuentra en el cerebro y músculos esqueléticos, y (2) una isoforma endotelial, NOS-3 o eNOS, que se expresa en el endotelio de los vasos sanguíneos, el epitelio del árbol bronquial y en el cerebro. Estas isoformas constitutivas no son el objetivo de los inhibidores de NOS de la presente invención.
La isoforma inducible (NOS2 o iNOS) se expresa virtualmente en todas las células nucleadas de mamíferos tras la exposición a citoquinas inflamatorias o lipopolisacáridos. Su presencia en macrófagos y células epiteliales hepáticas es particularmente digna de mención. La isoforma inducible no es estimulada por el calcio ni es bloqueada por los antagonistas de calmodulina. Contiene varios cofactores fuertemente unidos, incluyendo FMN, FAD y tetrahidrobiopterina.
El óxido nítrico generado por la isoforma inducible de NOS ha estado implicado en la patogénesis de enfermedades inflamatorias. En animales experimentales, la hipotensión inducida por lipopolisacárido o por el factor \alpha de necrosis tumoral se puede invertir mediante inhibidores de NOS. Los estados que conducen a hipotensión inducida por citoquinas incluyen choque séptico, hemodiálisis y terapia con interleuquinas en pacientes con cáncer. Es de esperar que un inhibidor de iNOS sería eficaz tratando la hipotensión inducida por citoquinas. Además, recientes estudios han sugerido un papel para NO en la patogénesis de la inflamación, y por lo tanto los inhibidores de NOS tendrían efectos beneficiosos sobre la enfermedad inflamatoria del intestino, isquemia cerebral y artritis. Los inhibidores de NOS también pueden ser útiles tratando el síndrome disneico agudo del adulto (ARDS) y miocarditis, y pueden ser útiles como coadyuvantes para la inmunosupresión a corto plazo en terapia de trasplantes.
La diversidad y ubicuidad de la función del NO en fisiología hace que la selección terapéutica específica de fenómenos relacionados con el NO sea de importante consideración. Puesto que la producción endógena de NO es el resultado de las acciones de isozimas relacionadas pero distintas, la inhibición diferencial de isozimas de NOS permite una terapia más selectiva con menores efectos secundarios.
El documento WO 98/37079 describe derivados N-heterocíclicos como inhibidores de NOS.
Sumario de la invención
En un aspecto, la invención se dirige a compuestos de fórmula (Ya), fórmula (Yb) y fórmula (Yc):
1
10
en la que:
n y m son cada uno independientemente un número entero de 1 a 4;
A es -C(O)OR^{1} o -C(O)N(R^{1})R^{2};
cada W es N o CH;
cada R^{1} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, arilo o aril-alquilo C_{1}-C_{8};
cada R^{2} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20}, -(CH_{2})_{n}-N(R^{1})_{2}, heterociclilalquilo C_{1}-C_{8} (opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{8}, halo, haloalquilo C_{1}-C_{8} o alcoxi C_{1}-C_{8}), aril-alquilo C_{1}-C_{8} (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, o -N(R^{1})_{2});
cuando m es un número entero de 2 a 4, R^{4} puede ser hidroxi, ciano, heterociclilo, -N(R^{1})R^{2}, -N(R^{1})-C(O)-R^{1}, -N(R^{1})-C(O)OR^{1}, -N(R^{1})-S(O)_{t}-R^{1}, o -N(R^{1})-C(O)-N(R^{1})_{2};
cuando m es 1, R^{4} puede ser ciano o heterociclilo;
R^{5} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{8}, arilo, aril-alquilo C_{1}-C_{8} o haloalquilo C_{1}-C_{8};
t es un número entero de 0 a 2; en las que arilo se refiere a un radical fenilo o naftilo;
como un estereoisómero único o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto, la invención se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (Ya), fórmula (Yb), y fórmula (Yc), como se describen anteriormente, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención se dirige a métodos para la fabricación de un medicamento para tratar un estado que resulta ante una anormalidad en la producción de óxido nítrico, comprendiendo el medicamento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (Ya), fórmula (Yb) o fórmula (Yc), como se describen anteriormente.
Descripción detallada de la invención Definiciones
Como se usa en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones anejas, excepto que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen los significados indicados:
"Alquilo" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificado que consta solamente de átomos de carbono y de hidrógeno, que no contiene saturación, que tiene de uno a ocho átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (iso-propilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetiletilo (t-butilo), y similares. Los radicales alquilo que tienen más de ocho átomos de carbono se indican en este documento mediante la anotación "[alquilo C_{x}-C_{y}]" en la que x e y indican el número de átomos de carbono presentes. Los radicales alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de halo, hidroxi, alcoxi, carboxi, ciano, carbonilo, alcoxicarbonilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, alquiltio, amidino, arilo, heterociclilo, ariloxi, aralcoxi, acilamino, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, y dialquilaminocarbonilo.
"Alquenilo" se refiere a un radical monovalente o divalente de cadena lineal o ramificada que consta solamente de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace y que tiene de uno a ocho átomos de carbono, por ejemplo etenilo, prop-1-enilo, but-1-enilo, pent-1-enilo, penta-1,4-dienilo, y similares.
"Alquinilo" se refiere a un radical monovalente o divalente de cadena lineal o ramificada que consta solamente de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace y que tiene de uno a ocho átomos de carbono, por ejemplo, etinilo, prop-1-inilo, but-1-inilo, pent-1-inilo, pent-3-inilo, y similares.
"Alcoxi" se refiere a un radical de la fórmula -OR_{a} en la que R_{a} es un radical alquilo como se define anteriormente, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, y similares.
"Alcoxicarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(O)OR_{a} en la que R_{a} es un radical alquilo como se define anteriormente, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, y similares.
"Alcoxicarbonilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -R_{a}-C(O)OR_{a} en la que cada uno de R_{a} es independientemente un radical alquilo como se define anteriormente, por ejemplo, 2-(metoxicarbonil)etilo, 3-(etoxicarbonil)-propilo, 4-(n-propoxicarbonil)butilo, y similares.
"Alquilsulfonilamino" se refiere a un radical de la fórmula -N(H)S(O)_{2}-R_{a} en la que R_{a} es un radical alquilo como se define anteriormente, por ejemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, y similares.
"Alquilsulfonilo" se refiere a un radical de la fórmula -S(O)_{2}-R_{a} en la que R_{a} es un radical alquilo como se define anteriormente, por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, y similares.
"Alquiltio" se refiere a un radical de la fórmula -S-R_{a} en la que R_{a} es un radical alquilo como se define anteriormente, por ejemplo, metiltio, etiltio, n-propiltio, y similares.
"Amidino" se refiere a un radical de la fórmula -C(NH)-NH_{2}.
"Amino" se refiere a un radical de la fórmula -NH_{2}.
"Aminocarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(O)NH_{2}.
"Aminosulfonilo" se refiere a un radical de la fórmula -S(O)NH_{2}.
"Arilo" se refiere a un radical fenilo o naftilo. El radical arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de hidroxi, mercapto, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, fenilalquilo, fenilalquenilo, alcoxi, fenoxi, fenil-alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, formilo, nitro, ciano, cicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, fenoxialquilo, fenilalcoxialquilo, amidino, ureido, alcoxicarbonilamino, amino, monoalquilamino, dialquilamino, monofenilamino, monofenilalquilamino, sulfonilamino, alquilsulfonilamino, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, monofenilaminoalquilo, monofenilalquilaminoalquilo, acilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, monoalquilaminocarbonilalquilo, y dialquilaminocarbonilalquilo, como se definen aquí en este documento.
"Aralquilo" se refiere a un radical de la fórmula -R_{a}R_{b} en la que R_{a} es un radical alquilo como se define anteriormente y R_{b} es un radical arilo como se define anteriormente, por ejemplo, bencilo, y similares. El radical arilo puede estar opcionalmente sustituido como se describe anteriormente.
"Ariloxi" se refiere a un radical de la fórmula -OR_{b} en la que R_{b} es un radical arilo como se define anteriormente, por ejemplo, fenoxi y naftoxi, y similares. El radical arilo puede estar opcionalmente sustituido como se describe anteriormente.
"Ariloxicarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(O)OR_{b} en la que R_{b} es un radical arilo como se define anteriormente, por ejemplo, fenoxicarbonilo.
"Aralcoxi" se refiere a un radical de la fórmula -OR_{c} en la que R_{c} es un radical aralquilo como se define anteriormente, por ejemplo, benciloxi, y similares. El radical aralquilo puede estar opcionalmente sustituido como se describe anteriormente.
"Aralcoxicarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(O)OR_{c} en la que R_{c} es un radical aralquilo como se define anteriormente, por ejemplo, benciloxicarbonilo, y similares. El radical aralquilo puede estar opcionalmente sustituido como se describe anteriormente.
"Arilaminocarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(O)N(R_{b})H en la que R_{b} es un radical arilo como se define anteriormente, por ejemplo, fenilaminocarbonilo, y similares. El radical arilo puede estar opcionalmente sustituido como se describe anteriormente.
"Arilaminosulfonilo" se refiere a un radical de la fórmula -S(O)N(R_{b})H en la que R_{b} es un radical arilo como se define anteriormente, por ejemplo, fenilaminosulfonilo, y similares. El radical arilo puede estar opcionalmente sustituido como se describe anteriormente.
"Arilsulfonilo" se refiere a un radical de la fórmula -S(O)_{2}-R_{b} en la que R_{b} es un radical arilo como se define anteriormente, por ejemplo, fenilsulfonilo, y similares. El radical arilo puede estar opcionalmente sustituido como se describe anteriormente.
"Arilsulfonilaminocarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(O)N(H)S(O)_{2}R_{b} en la que R_{b} es un radical arilo como se define anteriormente, por ejemplo, fenilsulfonilaminocarbonilo, y similares. El radical arilo puede estar opcionalmente sustituido como se describe anteriormente.
"Acilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(O)-R_{a} y -C(O)R_{b} en las que R_{a} es un radical alquilo como se define anteriormente y R_{b} es un radical arilo como se define anteriormente, por ejemplo, acetilo, propionilo, benzoilo, y similares.
"Acilamino" se refiere a un radical de la fórmula -N(H)-C(O)-R_{a} y -N(H)-C(O)-R_{b} en las que R_{a} es un radical alquilo como se define anteriormente y R_{b} es un radical arilo como se define anteriormente, por ejemplo, acetilamino, benzoilamino y similares.
"Alquileno" se refiere a un radical divalente de cadena lineal o ramificada que consta solamente de carbono e hidrógeno, que no contiene saturación y que tiene de uno a ocho átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno, y similares. El radical alquileno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de alquilo, hidroxi, -N(R^{16})R^{21} o - C(O)N(R^{1})R^{16} en las que R^{1}, R^{16} y R^{21} son como se definen anteriormente en el Sumario de la Invención.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical monocíclico o bicíclico estable de 3 a 10 miembros que está saturado, y que consta solamente de átomos de carbono y de hidrógeno, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, decalinilo y similares. Excepto que se establezca de otro modo de forma específica en la memoria descriptiva, el término "cicloalquilo" incluye radicales cicloalquilo que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alcoxi, carboxi y alcoxicarbonilo.
"Carboxi" se refiere al radical de la fórmula -C(O)OH.
"Carboxialquilo" se refiere a un radical de la fórmula -R_{a}-C(O)OH en la que R_{a} es un radical alquilo como se define anteriormente, por ejemplo, carboximetilo, 2-carboxietilo, 3-carboxipropilo, y similares.
"Di(alcoxi)alquilo" se refiere a un radical de la fórmula -R_{a}(-OR_{a})_{2} en la que cada uno de R_{a} es independientemente un radical alquilo como se define anteriormente y en la que los grupos -OR_{a} se pueden unir a cualquier carbono en el grupo R_{a}, por ejemplo, 3,3-dimetoxipropilo, 2,3-dimetoxipropilo, y similares.
"Dialquilamino" se refiere a un radical de la fórmula -N(R_{a})R_{a} en la que cada uno de R_{a} es independientemente un radical alquilo como se define anteriormente, por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, (metil)(etil)amino, y similares.
"Dialquilaminocarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(O)N(R_{a})R_{a} en la que cada uno de R_{a} es independientemente un radical alquilo como se define anteriormente, por ejemplo, dimetilaminocarbonilo, metiletilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, dipropilaminocarbonilo, etilpropilaminocarbonilo, y similares.
"Dialquilaminosulfonilo" se refiere a un radical de la fórmula -S(O)N(R_{a})R_{a} en la que cada uno de R_{a} es independientemente un radical alquilo como se define anteriormente, por ejemplo, dimetilaminosulfonilo, metiletilaminosulfonilo, dietilaminosulfonilo, dipropilaminosulfonilo, etilpropilaminosulfonilo, y similares.
"Halo" se refiere a bromo, cloro, yodo o fluoro.
"Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se define anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales halo, como se definen anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, 1-bromometil-2-bromoetilo, y similares.
"Haloalcoxi" se refiere a un radical de la fórmula -OR_{d} en la que R_{d} es un radical haloalquilo como se define anteriormente, por ejemplo, trifluorometoxi, difluorometoxi, triclorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1-fluorometil-2-fluoroetoxi, 3-bromo-2-fluoropropoxi, 1-bromometil-2-bromoetoxi, y similares.
"Heterociclilo" se refiere a un radical anular de 3 a 15 miembros estable que consta de átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados del grupo que consta de nitrógeno, oxígeno y azufre. Para los fines de esta invención, el radical heterociclilo puede ser un sistema anular monocíclico, bicíclico o tricíclico, que puede incluir sistemas anulares condensados o en puente; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede estar parcial o completamente saturado, o puede ser aromático. El radical heterociclilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado la creación de un compuesto estable. Ejemplos de tales radicales heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, acetinilo, acetidinilo, acridinilo, benzimidazolilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzopiranilo, benzofuranilo, benzotienilo, carbazolilo, cinolinilo, decahidroisoquinolilo, dioxolanilo, furilo, isotiazolilo, quinuclidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, indolizinilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, perhidroazepinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, fenacinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinuclidinilo, isoquinolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidroisoquinolilo, tienilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinilsulfóxido, y tiomorfolinilsulfona. El radical heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con R^{6} como se define anteriormente en el Sumario de la Invención, o puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de hidroxi, mercapto, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, fenilalquilo, fenilalquenilo, alcoxi, fenoxi, fenilalcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, formilo, nitro, ciano, amidino, cicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, fenoxialquilo, fenilalcoxialquilo, amidino, ureido, alcoxicarbonilamino, amino, monoalquilamino, dialquilamino, monofenilamino, monofenilalquilamino, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, monofenilaminoalquilo, monofenilalquilaminoalquilo, alquilcarbonilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, monoalquilaminocarbonilalquilo, dialquilaminocarbonilalquilo, e imidazolilo, como se definen aquí anteriormente.
"Heretociclilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -R_{a}-R_{e} en la que R_{a} es un radical alquilo como se define anteriormente y R_{e} es un radical heterociclilo como se define anteriormente, por ejemplo, 2-(1,3-benzodioxol-5-il)etilo, y 3-(1,4-benzodioxan-6-il)propilo, y similares.
"Monoalquilamino" se refiere a un radical de la fórmula -N(H)R_{a} en la que R_{a} es un radical alquilo como se define anteriormente, por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, y similares.
"Monoalquilaminocarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(O)N(H)R_{a} en la que R_{a} es un radical alquilo como se define anteriormente, por ejemplo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, y similares.
"Monoalquilaminosulfonilo" se refiere a un radical de la fórmula -S(O)_{2}N(H)R_{a} en la que R_{a} es un radical alquilo como se define anteriormente, por ejemplo, metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, propilaminosulfonilo, y similares.
"N-heterociclilo" se refiere a un radical heterociclilo como se define anteriormente que contiene al menos un átomo de nitrógeno y que está unido a la estructura principal a través del átomo de nitrógeno. El radical N-heterociclilo puede contener hasta tres heteroátomos adicionales. Los ejemplos incluyen piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, acetidinilo, indolilo, pirrolilo, imidazolilo, tetrahidroisoquinolilo, perhidroazepinilo, tetrazolilo, triazolilo, oxazinilo, y similares, y pueden estar opcionalmente sustituidos como se describe anteriormente para radicales heterociclilo. Además de estar opcionalmente sustituido con los sustituyentes enumerados anteriormente para un radical heterociclilo, el radical N-heterociclilo también puede estar opcionalmente sustituido con R^{6} como se define anteriormente en el Sumario de la Invención.
"Fenilalquilo" se refiere a un radical alquilo como se define anteriormente sustituido con un radical fenilo, por ejemplo, bencilo, y similar.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el suceso de circunstancias descrito subsiguientemente puede o no ocurrir, y que la descripción incluye casos en los que dicho suceso o circunstancia ocurre, y casos en los que no. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo puede estar sustituido o no, y que la descripción incluye tanto radicales arilo sustituidos como radicales arilo que no tienen sustitución. La expresión "-[alquilo C_{2}-C_{8}]-R^{10} (opcionalmente sustituido con hidroxi)" significa que el alquilo tiene la sustitución opcional. Lo mismo se aplica para la expresión "-[alquilo C_{1}-C_{8}]-R^{11} (opcionalmente sustituido con hidroxi)". La expresión "-S(O)_{t}R^{22} opcionalmente sustituido" significa que los sustituyentes R^{22} tienen todos la sustitución opcional.
"Fenilalquenilo" se refiere a un radical alquenilo como se define anteriormente, sustituido con un radical fenilo.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales preparadas a partir de ácidos o bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos y bases inorgánicos y ácidos y bases orgánicos. Cuando los compuestos de la presente invención son básicos, las sales se pueden preparar a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos orgánicos e inorgánicos. Las sales de adición de ácidos adecuadas farmacéuticamente aceptables para los compuestos de la presente invención incluyen acético, bencenosulfónico (besilato), benzoico, canfosulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico, y similares. Cuando los compuestos contienen una cadena lateral ácida, las sales de adición de bases adecuadas farmacéuticamente aceptables para los compuestos de la presente invención incluyen sales metálicas obtenidas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc, o sales orgánicas obtenidas a partir de lisina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a aquella cantidad de un compuesto de la invención que, cuando se administra a un ser humano que lo necesita, es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define a continuación, para las condiciones que resultan de una anormalidad en la producción del óxido nítrico. La cantidad de un compuesto de la invención que constituye una "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, del estado y de su gravedad, y de la edad del ser humano a tratar, pero se puede determinar de forma rutinaria por el experto normal en la técnica teniendo en cuenta su propio conocimiento y esta descripción.
"Tratar" o "tratamiento" como se usa en este documento cubre el tratamiento de un estado en un ser humano, estado que resulta de una anormalidad en la producción del óxido nítrico, e incluye:
(i) evitar que aparezca el estado en un ser humano, en particular, cuando tal ser humano está predispuesto al estado pero no ha sido aún diagnosticado como que lo tiene;
(ii) inhibir el estado, es decir, detener su desarrollo; o
(iii) aliviar el estado, es decir, provocar una regresión del estado.
El rendimiento de cada una de las reacciones descritas en este documento se expresa como un porcentaje del rendimiento teórico.
La mayoría de los compuestos descritos en este documento contienen uno o más centros asimétricos, y de este modo pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros, y a otras formas estereoisómeras que se pueden definir, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)- o, como (D)- o (L)- para aminoácidos. La presente invención pretende incluir todos los posibles isómeros, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros ópticamente activos (R)- y (S)-, o (D)- y (L)-, se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver usando técnicas convencionales. Cuando los compuestos descritos en este documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y excepto que se especifique de otro modo, se entiende que los compuestos incluyen tanto los isómeros geométricos E como Z. Igualmente, también se pretende que estén incluidas todas las formas tautómeras.
La nomenclatura usada en este documento es una forma modificada del sistema de nomenclatura de la I.U.P.A.C., en el que los compuestos de la invención se nombran en este documento como derivados de amidas. Por ejemplo, el siguiente compuesto de la invención:
2
se nombra en este documento como 2-[[3-[(1,3-benzodioxol-4-il)metil]aminopropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimi-din-4-il]amino]-N,N-dietilacetamida. Excepto que se indique de otro modo, los nombres de los compuestos pretenden incluir cualquier estereoisómero sencillo, enantiómero, racemato o mezclas de los mismos.
Utilidad de los compuestos de la invención
El óxido nítrico generado por la forma inducible de óxido nítrico sintasa (i-NOS) ha estado implicado en la patogénesis de numerosas enfermedades inflamatorias y autoinmunes, y también en enfermedades que generalmente no son consideradas como inflamatorias, pero no obstante pueden implicar a citoquinas que localmente regulan a i-NOS. Los compuestos de la invención, solos o en combinación con otros agentes farmacéuticos, son por lo tanto útiles para tratar mamíferos, preferiblemente seres humanos, que tienen un estado que resulta de una anormalidad en la producción de óxido nítrico. Tales estados incluyen, pero no se limitan a, los siguientes:
Esclerosis múltiple (Parkinson, J.F. et al., J. Mol. Med. (1997), Vol. 75, p. 174-186); apoplejía o isquemia cerebral (Iadecola, C. et al., J. Neurosci. (1997), Vol. 17, p. 9157-9164); enfermedad de Alzheimer (Smith, M.A. et al., J. Neurosci. (1997), Vol. 17, p. 2653-2657; Wallace, M.N. et al., Exp. Neurol. (1997), Vol. 144, p. 266-272); demencia por VIH (Adamson D.C. et al., Science (1996), Vol. 274, p. 1917-1921); enfermedad de Parkinson (Hunot, S. et al., Neuroscience (1996), Vol. 72, p. 355-363); meningitis (Koedel, U. et al., Ann. Neurol. (1995), Vol. 37, p. 313-323); miocardiopatía dilatada e insuficiencia cardíaca congestiva (Satoh M. et al., J. Am. Coll. Cardiol. (1997), Vol. 29, p. 716-724); aterosclerosis (Wilcox, J.N. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. (1997), Vol. 17, p. 2479-2488); restenosis o estenosis de injerto, choque séptico e hipotensión (Petros, A. et al., Cardiovasc. Res. (1994), Vol. 28, p. 34-39); choque hemorrágico (Thiemermann, C. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1993), Vol. 90, p. 267-271); asma (Barnes, P.J., Ann. Med. (1995), Vol. 27, p. 389-393; Flak, T.A. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. (1996), Vol. 154, p. 5202-5206); síndrome disneico agudo del adulto, lesión pulmonar por tabaquismo o mediada por partículas (Ischiropoulos, H. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. (1994), Vol. 150, p. 337-341; Van Kyke, K., Agents Actions (1994), Vol. 41, p. 44-49); neumonías mediadas por patógenos (Adler, H. et al., J. Exp. Med. (1997), Vol. 185, p. 1533-1540); trauma de diversas etiologías (Thomae, K.R. et al., Surgery (1996), Vol. 119, p. 61-66); artritis reumatoide y osteoartritis (Grabowski, P.S. et al., Br. J. Rheumatol. (1997), Vol. 36, p. 651-655); glomerulonefritis (Weinberg, J.B. et al., J. Exp. Med. (1994), Vol. 179, p. 651-660); lupus eritematoso sistémico (Belmont, H.M. et al., Arthritis Rheum. (1997), Vol. 40, p. 1810-1816); enfermedades inflamatorias del intestino tales como colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn (Godkin, A.J. et al., Eur. J. Clin. Invest. (1996), Vol. 26, p. 867-872; Singer, I.I. et al., Gastroenterology (1996), Vol. 111, p. 871-885); diabetes mellitus insulinodependiente (McDaniel, M.L., et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1996), Vol. 211, p. 24-32); neuropatía diabética o nefropatía (Sugimoto, K. y Yagihashi, S., Microvasc. Res. (1997), Vol. 53, p. 105-112; Amore, A. et al., Kidney Int. (1997), Vol. 51, p. 27-35); rechazo agudo y crónico de trasplante de órganos (Worrall, N.K. et al., Transplantation (1997), Vol. 63, p. 1095-1101); vasculopatías por trasplante (Rusell, M.E. et al., (1995), Vol. 92, p. 457-464); enfermedad de injerto frente a hospedante (Kichian, K. et al., J. Immunol. (1996), Vol. 157, p. 2851-2856); psoriasis y otras enfermedades inflamatorias de la piel (Bruch-Gerharz, D. et al., J. Exp. Med. (1996), Vol. 184, p. 2007-2012) y cáncer (Thomsen, L.L. et al., Cancer Res. (1997), Vol. 57, p. 3300-3304).
Los compuestos de la actual invención también pueden ser útiles para el manejo de las funciones reproductoras de machos y de hembras cuando se usan solos o combinados con otros fármacos habitualmente usados para estas indicaciones. Los ejemplos, sin que impliquen limitación, incluyen: inhibición de la fertilización, receptividad e implantación endometrial (solo o en combinación con un antagonista de progesterona); contracepción post-coital (solo o en combinación con un antagonista de progesterona); inducción del aborto (en combinación con una antiprogestina y además con una prostaglandina); el control y manejo del parto y alumbramiento; tratamiento de insuficiencia cervicouterina (solo o en combinación con progesterona o una progestina); tratamiento de endometriosis (solo o en combinación con otros fármacos, incluyendo agonistas/antagonistas de LHRH, antiprogestinas o progestinas mediante aplicación secuencial o mediante administración concomitante). Véanse, por ejemplo, las siguientes referencias: Chwalisz, K. et al., J. Soc. Gynecol. Invest. (1997), Vol. 4, No. 1 (Suplemento), página 104a, que expone la inhibición de la fertilización, la receptividad e implantación endometrial, o la contracepción post-coital, solos o en combinación con un antagonista de progesterona; Chwalisz, K. et al., Prenat. Neonat. Med. (1996), Vol. 1, p. 292-329, que trata sobre la inducción del aborto, en combinación con una antiprogestina y en combinación además con una prostaglandina, y el control y manejo del parto y del alumbramiento; y Chwalisz, K. et al., Hum. Reprod. (1997), Vol. 12, p. 101-109, que trata del tratamiento de la insuficiencia cervicouterina, solo o en combinación con progesterona o una progestina.
Los expertos en la técnica también reconocerán que los compuestos de la presente invención incluyen imidazoles 1-sustituidos. Esta clase de compuestos se ha descrito previamente como inhibidores de unión al grupo hemo, basados en mecanismos, de la familia P450 citocrómica de enzimas (Maurice, M. et al., FASEB J. (1992), Vol. 6, p. 752-8), además de inhibidores de la síntesis del óxido nítrico (Chabin, R.NM. et al., Biochemistry (1996), Vol. 35, p. 9567-9575). Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles de este modo como inhibidores de miembros selectos de la familia P450 citocrómica de interés terapéutico incluyendo, pero sin limitarse a, enzimas P450 implicadas en la biosíntesis de esteroides y retinoides (Masamura et al., Breast Cancer Res. Treat. (1995), Vol. 33, p. 19-26; Swart, P. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., Vol. 77, p. 98-102; Docks, P. et al., Br. J. Dermatol. (1995), Vol. 133, p. 426-32) y en la biosíntesis de colesterol (Burton, P.M. et al., Biochem. Pharmacol. (1995), Vol. 50, p. 529-544; y Swinney, D.C. et al., Biochemistry (1994), Vol. 33, p. 4702-4713). Los compuestos a base de imidazoles también pueden tener actividad antifúngica (Aoyama, Y. et al., Biochem. Pharmacol. (1992), Vol. 44, p. 1701-1705). La actividad inhibidora de P450 de los compuestos de la presente invención se puede determinar usando sistemas de ensayo apropiados específicos para la isoforma P450 de interés. Tales ensayos están incluidos en las referencias citadas anteriormente. Un ejemplo adicional de isoforma P450 citocrómica de mamífero que puede ser inhibida por los compuestos de la presente invención es el citocromo P450 3A4 que se puede ensayar de manera similar al método descrito en Yamazaki et al., Carcinogenesis (1995), Vol. 16, p. 2167-2170.
Ensayo de los compuestos de la invención
Las óxido nítrico sintasas son enzimas complejas que catalizan la conversión de L-arginina a óxido nítrico (NO) y citrulina. La catálisis transcurre mediante dos oxidaciones sucesivas del grupo guanidinio de la L-arginina.
Para la evaluación de los compuestos de la invención se empleó un ensayo de óxido nítrico sintasa a base de células que emplea la medida del producto de la oxidación del óxido nítrico, el nitrito, en el medio acondicionado de células cultivadas. Las estirpes celulares monocíticas RAW 264.7 y J774 de múridos están bien documentadas como capaces de producir > 10 \muM de nitrito como respuesta a la inmunoestimulación.
Inducción de iNOS en monocitos de ratón RAW 264.7
Se obtuvieron células de macrófagos de múridos RAW 264.7 a partir de la American Type Culture Collection (Rockville, Maryland), y se mantuvieron en RPMI 1640 que contiene 10% de suero fetal bovino (FBS), 5000 unidades/ml de penicilina y estreptomicina, y 2 mM de glutamina (medio de mantenimiento). La actividad de NOS se midió mediante un ensayo de fluorescencia del producto de la oxidación del óxido nítrico, el nitrito (Diamani et al., Talanta (1986), Vol. 33, p. 649-652). La inducción de iNOS (óxido nítrico sintasa inducible) se estimula por tratamiento de las células con lipopolisacárido y \gamma-interferón. El método de ensayo se describe a continuación.
Las células se cosecharon, se diluyeron hasta 500.000 células/ml con medio de mantenimiento, y se sembraron en placas de 96 pocillos a 100 \mul/pocillo. Las placas se incubaron toda la noche a 37ºC en una atmósfera con 5% de CO_{2}. El medio se sustituyó entonces con 90 \mul de medio BME que contiene 10% de FBS, 100 unidades/ml de penicilina, 100 \mul de estreptomicina, 2 mM de glutamina, 100 unidades/ml de \mu-interferón y 2 \mug/ml de lipopolisacárido. Se añade N-guanidino-metil-L-arginina a cuatro pocillos (control negativo) a una concentración final de 200 \muM usando 10 \mul de una disolución madre de 2 mM en 100 mM de tampón Hepes, pH 7,3 + 0,1% de DMSO, y cuatro pocillos recibieron sólo el tampón de 100 mM de Hepes/0,1% de DMSO (control positivo). Los compuestos para evaluación se disolvieron hasta 10 veces la concentración final deseada en Hepes/DMSO, y se transfirieron 10 \mul de estas disoluciones a la placa de 96 pocillos. Las placas se incubaron durante 17 h a 37ºC en una atmósfera con 5% de CO_{2}. El nitrito acumulado en el medio de cultivo se determinó según lo siguiente: se añadieron 15 \mul de 2,3-diaminonaftaleno (10 \mug/ml en HCl 0,75 M) a cada pocillo, y se incubó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron 15 \mul de NaOH 1 N, y se midió la emisión de fluorescencia a 405 nm, usando una longitud de onda de excitación de 365 nm. La actividad enzimática en los pocillos experimentales se normaliza hasta el porcentaje del control usando los valores del control positivo y negativo. La relación señal a ruido es > 10 para el ensayo.
Los compuestos de la invención, cuando se analizan en este ensayo, demostraron la capacidad de inhibir la producción de óxido nítrico.
Se pueden emplear diversos ensayos in vivo para determinar la eficacia de los compuestos de la invención tratando un estado que resulta de una anormalidad en la producción de óxido nítrico, tal como artritis. Lo siguiente es una descripción de tal ensayo utilizando ratas.
Efectos de los compuestos de la invención sobre artritis inducida por adyuvantes en ratas
Se inyectó intradérmicamente (cuarto próximo de la cola) a ratas Lewis macho con 0,1 ml de Mycobacterium butyricum en Adyuvante de Freund incompleto (10 mg/ml). Se administró un vehículo (disolución salina acidificada, 1 ml/kg) o bien un compuesto de la invención (3, 10, o 30 mg/kg) subcutáneamente (b.i.d.), comenzando en el día después de la inmunización con el adyuvante, y continuando hasta el final del experimento (N = 10 ratas por grupo de tratamiento). Las puntuaciones clínicas (véase más abajo) se midieron en todos los limbos 3 veces por semana durante el estudio. Las ratas se eutanasiaron 34-35 días después de la inmunización. En el momento de la eutanasia, se realizó una evaluación radiológica (véase a continuación) de las patas traseras, se recogió una muestra de sangre para la hematoquímica clínica y para determinar los niveles de fármaco (grupo de dosis elevada solamente, 6 ó 12 horas después de la dosis final), se obtuvo una sección del hígado para la medida de la toxicidad potencial, y se conservaron las extremidades traseras para la determinación histopatológica.
Puntuación clínica - cada extremidad se graduó según la siguiente escala:
0 sin signos de inflamación
1 enrojecimiento moderado, primera indicación de hinchamiento, articulación flexible
2 enrojecimiento moderado, hinchamiento moderado, articulación flexible
3 enrojecimiento, hinchamiento significativo y distorsión de la pata, la articulación se comienza a
deshacer
4 enrojecimiento, hinchamiento grueso y distorsión de la pata,la articulación se deshace completa-
mente
Puntuación radiológica - cada extremidad trasera se graduó en una escala de 0 - 3 para cada uno de los siguientes parámetros:
hinchamiento del tejido blando
pérdida de cartílago
erosión
osificación heterotrópica
Los compuestos de la invención, cuando se analizan en este ensayo, demostraron la capacidad de tratar la artritis presente en las ratas.
Los expertos en la técnica también reconocerán que existen numerosos ensayos para determinar la actividad de las isoformas de NOS (iNOS, nNOS y eNOS), que se pueden usar para evaluar la actividad biológica de los compuestos de la actual invención. Estos incluyen ensayos para isoformas nativas de NOS en tejidos estudiados ex vivo (Mitchell et al., Br. J. Pharmacol. (1991), Vol. 104, p. 289-291; Szabo et al., Br. J. Pharmacol. (1993), Vol. 108, p. 786-792; Joly et al., Br. J. Pharmacol. (1995), Vol. 115, p. 491-497) así como en cultivos de células primarias y estirpes celulares (Forstermann et al., Eur. J. Pharmacol. (1992), Vol. 225, p. 161-165; Radmoski et al., Cardiovasc. Res. (1993), Vol. 27, p. 1380-1382; Wang et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1994), Vol. 268, p. 552-557). Los expertos en la técnica también reconocerán que las enzimas de NOS recombinantes se pueden expresar en células heterólogas mediante transfección transitoria (Karlsen et al., Diabetes, (1995), Vol. 44, p. 753-758), transfección estable (McMillan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1992), Vol. 89, p. 11141-11145; Sessa et al., J. Biol. Chem. (1995), Vol. 270, p. 17641-17644) o por medio del uso de la transfección con virus líticos (Busconi & Michel, Mol. Pharmacol. (1995), Vol. 47, p. 655-659; List et al., Biochem. J. (1996), Vol. 315, p. 57-63) usando ADNc de NOS. La expresión heteróloga se puede lograr en células de mamíferos (McMillan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1992), Vol. 89, p. 11141-11145), en células de insectos (Busconi & Michel, Mol. Pharmacol. (1995), Vol. 47, p. 655-659; List et al., Biochem. J. (1996), Vol. 315, p. 57-63), en levadura (Sari et al., Biochemistry (1996), Vol. 35, p. 7204-7213) o en bacterias (Roman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1995), Vol. 92, p. 8428-8432; Martasek et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. (1996), Vol. 219, p. 359-365). Cualquiera de estos sistemas de expresión heteróloga se puede usar para establecer sistemas de ensayo de iNOS, nNOS y eNOS para evaluar la actividad biológica de los compuestos de la presente invención.
Administración de los compuestos de la invención
Se puede emplear cualquier medio adecuado de administración para proporcionar a un paciente una dosis eficaz de compuestos de la invención. Por ejemplo, se pueden emplear las formas de administración oral, rectal, parenteral (subcutánea, intramuscular, intravenosa), transdérmica, y similares. Las formas de dosificación incluyen comprimidos, trociscos, dispersiones, suspensiones, disoluciones, cápsulas, parches, y similares.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden los compuestos de la invención como el ingrediente activo, y también pueden contener un vehículo farmacéuticamente aceptable, y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos. Los vehículos tales como almidones, azúcares, y celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes, y similares, son adecuados en el caso de preparaciones sólidas orales (tales como polvos, cápsulas, y comprimidos), y se prefieren las preparaciones sólidas orales sobre las preparaciones líquidas orales. Los métodos para su preparación son bien conocidos en la técnica.
Debido a su facilidad de administración, las cápsulas y comprimidos representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos se pueden revestir mediante técnicas acuosas o no acuosas estándares. Además de las formas de dosificación habituales expuestas anteriormente, los compuestos de la presente invención también se pueden administrar mediante medios de liberación controlada o sostenida, y por medio de dispositivos de suministro.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, saquitos, o comprimidos, conteniendo cada una una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como un polvo o gránulos, o como una disolución o una suspensión en un líquido acuoso, un líquido no acuoso, una emulsión de aceite en agua, o una emulsión líquida de agua en aceite. Tales composiciones se pueden preparar por cualquiera de los métodos farmacéuticos, pero todos los métodos incluyen la etapa de poner en contacto el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan mezclando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si es necesario, conformando el producto en la presentación deseada.
Realizaciones preferidas
De los compuestos de fórmula (Ya), fórmula (Yb) y fórmula (Yc) como se describen anteriormente en el Sumario de la Invención, un grupo preferido de compuestos son los compuestos que tienen la fórmula (Yc) en la que n es 1; m es 2 ó 3; A es -C(O)R^{1} o -C(O)N(R^{1})R^{2}; cada W es CH; R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8}; y R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, -(CH)_{n}-N(R^{1})_{2}, heterociclilalquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido o aril-alquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido.
De este subgrupo de compuestos, una clase preferida de compuestos son los compuestos en los que R^{4} es -N(R^{1})R^{2} en la que R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8} y R^{2} es heterociclil-alquilo C_{1}-C_{8} seleccionado del grupo que consta de (1,3-benzodioxol-5-il)metilo o (1,4-benzodioxan-6-il)metilo.
De esta clase de compuestos, los compuestos preferidos se seleccionan del grupo que consta de:
Éster etílico del ácido 2-[[3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)metil](metil)amino]propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]acético;
2-[[3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)metil](metil)amino]propil]-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N, N-dietilacetamida;
2-[[3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)metil](metil)amino]propil]-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-
(2-dimetilaminoetil)acetamida;
2-[[3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)metil](metil)amino]propil]-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-acetamida;
2-[[3-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]aminopropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N,N-dietil-
acetamida;
2-[[3-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]aminopropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-metilaceta-
mida;
2-[[3-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]aminopropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-metilace-
tamida;
2-[[3-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]aminopropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N,N-dietila-
cetamida;
2-[[3-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]aminopropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]acetamida; y
2-[[3-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]aminopropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]acetamida.
Del subgrupo preferido de compuestos, una clase preferida de compuestos son aquellos compuestos en los que R^{4} es heterociclilo.
De esta clase de compuestos, los compuestos preferidos se seleccionan del grupo que consta de:
2-[[piridin-3-ilmetil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-aceta-
mida;
2-[[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il][(1,3-benzodioxol-5-il)metil]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)
etil]acetamida; y
2-[[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il][2-(morfolin-4-il)etil]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-etil]acetamida.
De este subgrupo de compuestos, otra clase preferida de compuestos son aquellos compuestos en los que R^{4} es hidroxi, ciano, -N(R^{1})R^{2}, -N(R^{1})-C(O)-R^{1}, -N(R^{1})-C(O)OR^{1}, -N(R^{1})-S(O)_{t}-R^{1}, o -N(R^{1})-C(O)-N(R^{1})_{2}, en los que cada R^{1} y cada R^{2} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} o aril-alquilo C_{1}-C_{8}.
De esta clase de compuestos, los compuestos preferidos se seleccionan del grupo que consta de:
2-[[3-hidroxipropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-acetamida;
2-[[2-cianoetil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil)acetamida;
2-[[3-(dimetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-
acetamida;
2-[[3-(acetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-
acetamida;
2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-etil]acetamida;
2-[[3-(metoxicarbonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-
il)-etil]acetamida;
2-[[3-(fenilmetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-
etil]acetamida;
2-[[3-aminopropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-acetami-
da;
2-[[3-aminopropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]acetamida;
2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-
acetamida;
2-[[3-(metoxicarbonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-
acetamida;
2-[[3-(fenilmetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-acetamida;
2-[[3-(acetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidin-4-il]amino]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-acetami-
da;
2-[[3-aminopropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]acetamida;
2-[[3-(metoxicarbonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]acetamida;
2-[[3-(di(fenilmetil)amino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-
il)-etil]acetamida;
2-[[3-(acetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-
acetamida;
2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-
il)-etil]acetamida;
2-[[3-(dimetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-acetamida;
2-[[3-(dimetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidin-4-il]amino]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]acetamida;
2-[[3-(ureido)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidin-4-il]amino]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]acetamida;
2-[[3-(fenilmetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]aminol-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)-
etil]acetamida;
2-[[3-(fenilmetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamida;
2-[[3-aminopropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]-acetamida;
2-[[3-(dimetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidin-4-il]amino]-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-
il)-etil]acetamida;
2-[[3-(acetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidin-4-il]amino]-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-etil]acetamida;
2-[[3-(metoxicarbonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamida;
2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(2,3-dihidrobenzofu-
ran-5-il)etil]acetamida;
2-[[3-(ureido)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-aceta-
mida; y
2-[[3-(ureido)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidin-4-il]amino]-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-etil]
acetamida.
Preparación de los compuestos de la invención
Los Esquemas de Reacción 1 a 4 representan métodos para preparar compuestos de fórmula (Yc). Los compuestos de fórmula (Ya) y fórmula (Yc) se pueden preparar de forma similar:
Esquema de Reacción 1
3
Los compuestos de fórmulas (Y_{1}), (Y_{2}), (Y_{4}) y (Y_{5}) están comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos descritos en este documento, o por métodos conocidos por los expertos normales en la técnica. Cada uno de R^{1}, R^{2}, m y n son independientemente como se describen anteriormente en el Sumario de la Invención para compuestos de fórmula (Ya), fórmula (Yb) y fórmula (Yc); y R^{5} y W también son como se describen anteriormente en el Sumario de la Invención para compuestos de fórmula (Ya), fórmula (Yb) y fórmula (Yc).
La síntesis anterior se puede llevar a cabo según lo siguiente:
Se añadió 4-cloro-6-metil-2-metil-sulfonilpirimidina (18,8 g, 91 mmoles) (un compuesto de fórmula (Y_{1})) y diisopropiletilamina (18 ml, 100 mmoles) al éster etílico de la N-cianoetilglicina (15,9 g, 102 mmoles) (un compuesto de fórmula (Y_{2})) disuelto en DMSO (70 ml). Después de agitar durante 16 horas, la temperatura de la reacción se elevó hasta 70ºC, y se añadió imidazol (26,5 g, 0,39 moles). Después de agitar durante 1 día, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se añadió a agua helada. El sólido que se formó se filtró por succión y se recogió en papel para dar 9,9 g de éster etílico del ácido 2-[(2-cianoetil)[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-amino]acético (un compuesto de fórmula (Yc1)).
Se añadió LiOH (0,91 g, 21,7 mmoles) y agua (30 ml) al éster etílico del ácido 2-[(2-cianoetil)[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-amino]acético (4,51 g, 14,4 mmoles) disuelto en THF (250 ml). Después de agitar durante 18 horas, la mayoría del disolvente se eliminó a vacío, y se añadió HCl 1 N (21,7 ml, 21,7 mmoles). El sólido que se formó se filtró por succión y se recogió en papel para dar 3,17 g de ácido 2-[(2-cianoetil)[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]acético (un compuesto de fórmula (Yc2)).
Se añadió carbonildiimidazol (0,87 g, 5,4 mmoles) al ácido 2-[(2-cianoetil)[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidin-4-il]amino]acético (1,53 g, 5,3 mmoles) en suspensión en DMF (25 ml). Después de agitar 2 horas, se añadió dietilamina (1,0 ml, 9,7 mmoles) (un compuesto de fórmula (Y_{4})). Después de agitar durante 18 horas, la reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se eliminó a vacío para dar 0,91 g de 2-[(2-cianoetil)[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N,N-dietilacetamida (un compuesto de fórmula (Yc3)).
Los siguientes compuestos de fórmula (Yc3) y derivados de los mismos se prepararon de manera similar con los materiales de partida apropiadamente sustituidos:
2-[(2-cianoetil)[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-metilacetamida;
2-[(2-cianoetil)[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-acetamida.
Se burbujeó amoníaco (g) en 2-[(2-cianoetil)[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N,N-dietilaceta-
mida (0,22 g, 0,65 mmol) disuelta en MeOH (25 ml). Se añadió níquel Raney (0,8 g), y la mezcla se colocó en nitrógeno a 344,737 kPa. Cuando se determinó que la reacción estaba completa por TLC, la mezcla de reacción se filtró por succión a través de celita, y el disolvente se eliminó a vacío. Al residuo disuelto en MeOH (10 ml) se añadió piperonal (0,29 g, 1,9 mmoles) y NaBH(OAc)_{3} (0,40 g, 1,9 mmoles). Después de agitar durante 18 horas, se evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre acetato de etilo y disolución acuosa de bicarbonato. La capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía sobre sílice con acetonitrilo/hidróxido de amonio (19/1) dio 2-[[3-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-aminopropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimi-din-4-il]amino]-N,N-dietilacetamida, un compuesto de fórmula (Yc4); NMR (CDCl_{3}) 8,4 (s, 1), 7,65 (s, 1), 7,0 (s, 1), 6,85 (s, 1), 6,75 (d, 1), 6,5 (d, 1), 6,05 (br, 1), 5,85 (s, 2), 4,3 (s, 2), 3,85 (s, 2), 3,65 (br, 2), 3,4 (m, 4), 2,95 (t, 2), 2,3 (s, 3), 2,2 (m, 2), 1,25 (t, 3), 1,1 (t, 3) ppm.
Los siguientes compuestos de fórmula (Yc4) y sus derivados se prepararon de manera similar con materiales de partida apropiadamente sustituidos:
2-[[3-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]aminopropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-metilace-
tamida; NMR (CDCl_{3}) 8,5 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,75 (m, 3), 6,25 (br, 1), 4,25 (s, 4), 4,15 (br, 2), 3,7 (s, 2), 3,6 (s, 2), 2,8 (d, 3), 2,75 (m, 2), 2,4 (s, 3), 1,85 (m, 2) ppm;
2-[[3-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]aminopropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-metilace-
tamida; NMR (DMSO-d_{6}) 8,4 (s, 1), 8,0 (m, 1), 7,8 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,9 (s, 1), 6,8 (m, 2), 6,65 (s, 1), 6,3 (br, 1), 5,95 (s, 2), 4,1 (br, 2), 3,6 (s, 2), 3,55 (br, 2), 3,3 (br, 3), 2,6 (m, 2), 2,3 (s, 3), 1,75 (m, 2) ppm;
2-[[3-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]aminopropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N,N-dietila-
cetamida; NMR (CDCl_{3}) 8,4 (s, 1), 7,7 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,85 (s, 1), 6,6 (m, 2), 6,3 (br, 1), 4,4 (s, 2), 4,25 (s, 4), 3,7 (s, 2), 3,6 (m, 2), 3,4 (q, 4), 2,7 (t, 2), 2,35 (s, 3), 1,9 (m, 2), 1,35 (t, 3), 1,15 (t, 3) ppm;
2-[[3-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]aminopropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]acetamida;
NMR (CDCl_{3}) 8,5 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,75 (m, 3), 6,3 (br, 1), 6,0 (br, 1), 4,2 (s, 4), 4,15 (s, 2), 3,65 (m, 4), 2,75 (m, 2), 2,4 (s, 3), 1,85 (m, 2) ppm;
2-[[3-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]aminopropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]acetamida;
NMR (CDCl_{3}) 8,5 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,75 (m, 3), 6,3 (br, 1), 5,95 (s, 2), 5,4 (br, 1), 4,15 (s, 2), 3,7 (br, 2), 3,6 (s, 2), 2,75 (t, 2), 2,4 (s, 3), 1,85 (m, 2) ppm.
Los compuestos de fórmula (Y_{4}), en la que R^{2} es 2-(1,4-benzodioxan-6-il)etilo, se pueden preparar según lo siguiente, y se pueden hacer reaccionar con el compuesto de fórmula (Yc2) para preparar compuestos de fórmula (Yc3), que se pueden hacer reaccionar posteriormente como se describe anteriormente para formar compuestos de fórmula (Yc4).
Se añadió nitrometano (6,3 ml, 1,9 eq.) y acetato de amonio (5,1 g, 1,1 eq.) a 1,4-benzodioxan-6-carboxaldehído (10,0 g, 60 mmoles) en ácido acético (50 ml). Tras calentar a 110ºC durante 4 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (150 ml), y el precipitado sólido se recogió por filtración. El sólido se cristalizó en cloruro de metileno/hexano (1:1, 45 ml) para obtener 7,6 g (61%) de 6-(2-nitroetenil)-1,4-benzodioxano. Se añadió Pd al 10%/C (1,7 g) y HCl concentrado (3,3 ml, 2,3 eq.) a una porción del sólido (3,58 g) disuelto en MeOH-EtOH-AcOEt (1:1:1, 450 ml). Después de agitar en un hidrogenador Parr a 310,264 kPa durante 5 horas, el catalizador se eliminó por filtración a través de Celite, y se lavó con metanol. La evaporación del filtrado dio 3,59 g (96%) de hidrocloruro de 1,4-benzodioxan-6-etanamina.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (Y_{3}) se pueden hacer reaccionar según lo siguiente para formar compuestos de fórmula (Yc3), en la que R^{1} y R^{2} son ambos hidrógeno, que se pueden hacer reaccionar posteriormente con un compuesto de fórmula (Y5) para formar compuestos de fórmula (Yc4):
Se burbujeó NH_{3} al éster etílico del ácido 2-[(2-cianoetil)[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-amino]acético (2,3 g, 7,3 mmoles) en suspensión en MeOH (50 ml) y enfriado en un baño de hielo seco/acetona. La bomba se cerró herméticamente y se calentó en un baño de aceite a 65ºC durante 2 días. La reacción se enfrió en un baño de hielo seco/acetona, y se rompió el cierre hermético. El sólido se filtró por succión para dar 1,7 g de 2-[(2-cianoetil)[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-amino]acetamida.
El Esquema de Reacción 2 representa otro método para preparar los compuestos de fórmula (Yc). Los compuestos de fórmula (Ya) y fórmula (Yb) se pueden preparar de forma similar:
Esquema de reacción 2
4
Los compuestos de fórmulas (Y_{1}), (Y_{6}), (Y_{7}), (Y_{9}) y (Y_{5}) están comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos descritos en este documento, o por medio de métodos conocidos por los expertos normales en la técnica. Cada uno de R^{1}, R^{2}, m y n son independientemente como se describen anteriormente en el Sumario de la Invención para compuestos de fórmula (Ya), fórmula (Yb) y fórmula (Yc); y R^{5} y W también son como se describen anteriormente en el Sumario de la Invención para compuestos de fórmula (Ya), fórmula (Yb) y fórmula (Yc).
La síntesis anterior se puede llevar a cabo según lo siguiente:
Se añadió trietilamina (3,1 ml, 21 mmoles) y cloruro de cloroacetilo (0,85 ml, 10 mmoles) (un compuesto de fórmula (Y_{6})) al hidrocloruro de homopiperonilamina (2,14 g, 10,6 mmoles) (un compuesto de fórmula (Y_{7})) en CH_{2}Cl_{2} en un baño de hielo. Después de calentar hasta temperatura ambiente y agitar durante 16 horas, la reacción se repartió con HCl 1 N. La capa orgánica se separó, se lavó con bicarbonato acuoso, se secó (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se eliminó a vacío para dar 1,8 g de 2-cloro-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]acetamida, un compuesto de fórmula (Y_{8}).
Se añadió 3-aminopropanol (0,72 ml, 9,4 mmoles) (un compuesto de fórmula (Y_{9})) a 2-cloro-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]acetamida (0,45 g, 1,9 mmol) en etanol (10 ml). Después de calentar la reacción en un baño de aceite a 60ºC durante 1 día, la reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se eliminó a vacío para dar 0,44 g de 2-[(3-hidroxipropil)amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]acetamida, un compuesto de fórmula (Y_{10}).
Los siguientes compuestos de fórmula (Y_{10}) se prepararon de manera similar a partir de los materiales de partida apropiadamente sustituidos:
2-[(3-piridinilmetil)amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-etil]acetamida;
2-[[2-(4-morfolinil)etil]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]acetamida;
2-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]acetamida.
Se añadió 4-cloro-6-metil-2-metilsulfonilpirimidina (0,31 g, 1,5 mmoles) (un compuesto de fórmula (Y_{1})) y diisopropiletilamina (0,55 ml, 3,1 mmoles) a 2-[(3-hidroxipropil)amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-acetamida (0,44 g, 1,6 mmoles) disuelto en DMSO (5 ml). Después de agitar durante 16 horas, la temperatura de reacción se elevó hasta 70ºC, y se añadió imidazol (0,47 g, 6,9 moles). Después de agitar durante 1 día, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía sobre sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH dio 2-[[3-hidroxipropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]acetamida, un compuesto de fórmula (Yc5).
Los siguientes compuestos de fórmula (Yc5) y derivados de los mismos se prepararon de manera similar con los materiales de partida apropiadamente sustituidos:
2-[[piridin-3-ilmetil][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-metil-pirimidin-4-il]amino)-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]aceta-
mida; NMR (CDCl_{3}) 8,6 (s, 1), 8,45 (s, 2), 8,15 (t, 1), 7,8 (s, 1), 7,7 (d, 1), 7,35 (br, 1), 7,05 (s, 1), 6,8 (br, 2), 6,6 (br, 2), 6,0 (s, 2), 4,8 (m, 2), 4,2 (m, 2), 3,3 (m, 2), 2,6 (m, 2), 2,3 (s, 3) ppm;
2-[[2-cianoetil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]acetamida;
NMR(CDCl_{3}) 8,5 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,6 (d, 1), 6,55 (d, 1), 6,3 (t, 1), 6,2 (s, 1), 5,9 (s, 2), 4,2 (s, 2), 3,9 (t, 2), 3,55 (t, 2), 2,8 (t, 2), 2,75 (t, 2), 2,45 (s, 3) ppm;
éster etílico del ácido 2-[[3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)metil](metil)amino]propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]acético; NMR (CDCl_{3}) 8,5 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,85 (s, 1), 6,75 (m, 2), 6,4 (br, 1), 5,9 (s, 2), 4,2 (m, 4), 3,6 (m, 2), 3,4 (s, 2), 2,4 (t, 2), 2,35 (s, 3), 2,2 (s, 3), 1,9 (t, 3), 1,2 (t, 3) ppm;
2-[[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il][2-(morfolin-4-il)etil]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-etil]acetamida; NMR (CDCl_{3}) 8,5 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,5 (d, 1), 6,3 (br, 1), 6,15 (s, 2), 5,7 (br, 2), 4,0 (m, 4), 3,45 (m, 8), 2,6 (m, 2), 2,4 (s, 3), 2,35 (m, 4) ppm; y
2-[[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il][(1,3-benzodioxol-5-il)metil]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-
etil]acetamida; NMR (CDCl_{3}) 8,75 (s, 1), 8,15 (t, 1), 7,8 (s, 1), 7,15 (s, 1), 6,75 (d, 1), 6,7 (m, 2), 6,55 (d, 1), 6,4 (m, 2), 6,2 (br, 1), 6,0 (s, 2), 5,9 (s, 2), 4,65 (br, 2), 4,1 (br, 2), 3,4 (m, 2), 2,3 (s, 3) ppm.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (Y_{10}) y derivados de los mismos se preparan según lo siguiente:
De manera similar a la preparación de compuestos de fórmula (Yc3) anterior, se añadió carbonildiimidazol (6,2 g, 38 mmoles) a ácido 2-[(2-cianoetil)(dimetiletoxi-carbonil)amino]acético (8,3 g, 39 mmoles) disuelto en CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Después de agitar durante 30 minutos, se añadió hidrocloruro de homopiperonilamina (8,0 g, 41 mmoles) y diisopropiletilamina (7,5 ml, 45 mmoles). Después de agitar durante 18 horas, la mayoría del disolvente se eliminó a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N. La capa orgánica se separó, se lavó con bicarbonato acuoso y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se eliminó a vacío para dar 13 g de 2-[(2-cianoetil)(dimetiletoxicarbonil)amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]acetamida.
Se añadió ácido trifluoroacético (50 ml) a 2-[(2-cianoetil)(dimetiletoxicarbonil)amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]acetamida (14 g, 37 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (75 ml) enfriado en un baño de hielo. Después de agitar durante 1 hora, se retiró el baño de hielo, y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se trituró con éter, y se formó un sólido. El sólido se recogió por filtración para dar 12 g de la sal del ácido trifluoroacético de 2-[(2-cianoetil)amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]acetamida, un compuesto de fórmula (Y_{10}).
Como alternativa, los compuestos de fórmula (Y_{10}) y derivados de los mismos se preparan según lo siguiente:
Se añadió cloruro de piperonilo (50 g, mmoles) a N-metil-\beta-alaninnitrilo (50 g, mmoles) en acetonitrilo. Después de agitar durante 18 h, el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con carbonato acuoso, se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en metanol saturado con amoníaco (600 ml), y se añadió níquel Raney (10 g). Después de agitar en una atmósfera de nitrógeno a 137,895 kPa durante 6 h, la reacción se filtró a través de celita, y el disolvente se eliminó a vacío para dar 65 g de N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-N-metil-1,3-propandiamina.
Se añadió glioxalato de etilo (30 ml de una disolución al 50% en tolueno, 0,15 moles) y triacetoxiborohidruro de sodio (40 g, 0,19 moles) a N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-N-metil-1,3-propandiamina (33 g, 0,15 moles) en CH_{2}Cl_{2} (500 ml). Después de agitar durante 4 horas, la reacción se lavó con carbonato potásico acuoso, y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía sobre sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/hidróxido de amonio dio 14 g de éster etílico del ácido 2-[[3-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]propil]-amino]acético, un compuesto de fórmula (Y_{10}).
El Esquema de Reacción 3 representa otro método para preparar los compuestos de fórmula (Yc). Los compuestos de fórmula (Ya) y de fórmula (Yb) se pueden preparar de forma similar con los materiales de partida apropiadamente sustituidos.
Esquema de reacción 3
5
Los compuestos de fórmulas (Yc3) se preparan por métodos descritos en este documento. Cada uno de R^{1}, R^{2}, m y n son independientemente como se describen anteriormente en el Sumario de la Invención para compuestos de fórmula (Ya), fórmula (Yb) y fórmula (Yc); y R^{5} y W también son como se describen anteriormente en el Sumario de la Invención para compuestos de fórmula (Ya), fórmula (Yb) y fórmula (Yc).
La síntesis anterior se puede llevar a cabo según lo siguiente:
Se burbujeó amoníaco a 2-[(2-cianoetil)[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]acetamida (2,5 g, 5,8 mmoles) (un compuesto de fórmula (Yc3)) en MeOH (50 ml). Se añadió níquel Raney (1,0 g de una suspensión al 50%), y la reacción se colocó en un hidrogenador Parr a 344,737 kPa. Después de agitar durante 16 horas, la presión se liberó y la mezcla de reacción se filtró por succión a través de Celite. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (CH_{3}CN/NH_{4}OH 9:1) para dar 2-[[3-aminopropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]acetamida, un compuesto de fórmula (Yc6), como un sólido blanco; NMR (DMSO-d_{6}, 90ºC) 8,4 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,0 (s, 1), 6,75 (d, 1), 6,7 (s, 1), 6,6 (d, 1), 5,9 (s, 2), 4,1 (s, 2), 3,6 (br, 2), 3,3 (m, 2), 2,75 (t, 2), 2,6 (t, 2), 2,3 (s, 3), 1,8 (m, 2) ppm.
Los siguientes compuestos de fórmula (Yc6) y derivados de los mismos se prepararon de manera similar con los materiales de partida apropiadamente sustituidos:
2-[[3-aminopropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(4-methoxifenil)etil]acetamida; NMR (DMSO-d_{6}, 90 C) 8,4 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,05 (m, 3), 6,75 (d, 2), 6,45 (s, 1), 4,1 (s, 2), 3,7 (s, 3), 3,55 (t, 2), 3,3 (m, 2), 3,2 (s, 2), 3,6 (m, 4), 2,3 (s, 3) ppm;
2-[[3-aminopropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]acetamida; NMR (DMSO-d_{6}) 8,42 (br, 1), 8,08 (br, 1), 7,80 (br, 1), 7,02 (s, 1), 6,65 (m, 4), 4,16 (m, 6), 4,05 (br, 1), 3,65 (br, 1), 3,45 (br, 2), 3,15 (br, 2), 2,59 (m, 4), 2,35 (s, 3), 1,62 (m, 2) ppm; y
2-[[3-aminopropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]-acetamida; NMR (CDCl_{3}) 8,46 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,06 (s, 1), 6,80 (s, 1), 6,70 (d, 1), 6,52 (d, 1), 6,18 (br, 1), 4,46 (t, 2), 4,06 (br, 2), 3,60 (br, 2), 3,45 (m, 2), 3,05 (m, 2), 2,78 (br, 2), 2,65 (m, 2), 2,39 (s, 3), 1,70 (br, 4) ppm.
Los compuestos de fórmula (Yc6) se pueden usar para preparar compuestos de fórmula (Yc7), (Yc8) y (Yc9) como se expone a continuación:
Se añadió formalina (0,15 ml, 2,0 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,37 g, 1,7 mmoles) a 2-[(3-aminopro-
pil)[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]-amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]acetamida (0,3 g, 0,7 mmoles) (un compuesto de fórmula (Yc6)) disuelto en MeOH (10 ml). Después de agitar durante 16 horas, el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato acuoso. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía sobre sílice con acetonitrilo/hidróxido de amonio dio 0,14 g de 2-[[3-(dimetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-acetamida, un compuesto de fórmula (Yc8); NMR (CDCl_{3} 8,5 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,5 (d, 1), 6,45 (s, 2), 6,4 (d, 1), 6,2 (m, 1), 5,9 (s, 2), 4,15 (s, 2), 3,55 (m, 2), 3,5 (q, 2), 2,6 (t, 2), 2,4 (s, 3), 2,3 (t, 2), 2,25 (s, 6), 1,7 (m, 2) ppm.
Se añadió benzaldehído (0,2 M en metanol, 68 \mul, 0,14 mmoles) a 2-[(3-aminopropil)[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-acetamida (50 mg, 0,11 mmoles) (un compuesto de fórmula (Yc6)) en metanol (2 ml). Después de agitar durante 15 minutos, se añadió un complejo de borano/piridina (0,2 M en metanol, 0,14 mmoles). Después de 2 horas, se evaporó la disolución. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fracciones combinadas de acetato de etilo se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexanos 2:1) para proporcionar 2-[[3-(fenilmetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]acetamida, un compuesto de fórmula (Yc8), como un sólido blanco; NMR (CDCl_{3}) 8,65 (s, 1), 7,7 (s, 1), 7,2 (br, 5), 7,1 (s, 1), 6,6 (d, 1), 6,55 (s, 1), 6,5 (d, 1), 6,1 (br, 2), 5,9 (s, 2), 3,95 (br, 2), 3,5 (br, 6), 2,7 (m, 3), 2,35 (s, 6) ppm.
Los siguientes compuestos de fórmula (Yc8) y sus derivados se prepararon de manera similar con materiales de partida apropiadamente sustituidos:
2-[[3-(fenilmetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-acetamida; NMR (CDCl_{3}) 8,45 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,2 (br, 5), 7,05 (s, 1), 6,9 (d, 2), 6,65 (d, 2), 6,4 (br, 1), 4,1 (s, 2), 3,75 (s, 2), 3,7 (s, 3), 3,6 (br, 2), 3,45 (dd, 2), 2,7 (m, 4), 2,35 (s, 3), 1,8 (s, 2) ppm;
2-[[3-(dimetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-acetamida; NMR (CDCl_{3}) 8,45 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,85 (d, 2), 6,6 (d, 2), 6,3 (br, 1), 6,25 (br, 1), 4,1 (s, 2), 3,7 (s, 3), 3,5(m, 4), 2,7 (t, 2), 2,4 (s, 3), 2,3 (t, 2), 2,2 (s, 6), 1,75 (m, 2) ppm;
2-[[3-(di(fenilmetil)amino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-
il)-etil]acetamida; NMR (CDCl_{3}) 8,45 (s, 1), 7,70 (s, 1), 7,35 (m, 10), 7,04 (s, 1), 6,62 (d, 1), 6,45 (s, 1), 6,40 (d, 1), 6,06 (br, 1), 5,96 (br, 1), 4,15 (br, 4), 3,92 (br, 2), 3,60 (s, 4), 3,45 (m, 4), 2,62 (t, 2), 2,50 (t, 2), 2,30 (s, 3),
1,72 (m, 2) ppm;
2-[[3-(fenilmetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)-
etil]acetamida; NMR (CDCl_{3}) 8,45 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,25 (m, 6), 7,05 (s, 1), 6,60 (d, 1), 6,45 (s, 1), 6,40 (d, 1), 6,20 (br, 1), 4,10 (m, 6), 3,70 (br, 4), 3,40 (m, 2), 2,65 (t, 2), 2,60 (t, 2), 2,40 (s, 3), 1,90 (br, 1), 1,76 (m, 2) ppm;
2-[[3-(dimetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-acetamida; NMR (CDCl_{3}) 8,45 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,65 (d, 1), 6,50 (s, 1), 6,42 (s, 1), 6,30 (t, 1), 6,16 (br, 1), 4,12 (m, 6), 3,50 (m, 4), 2,75 (m, 2), 2,62 (t, 2), 2,56 (s, 6), 2,40 (s, 3), 2,10 (m, 2) ppm;
2-[[3-(fenilmetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamida; NMR (CDCl_{3}) 8,46 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,30 (m, 6), 7,10 (s, 1), 6,82 (s, 1), 6,68 (d, 1), 6,54 (d, 1), 6,25 (br, 1), 4,46 (t, 2), 4,10 (br, 2), 3,70 (br, 2), 3,62 (br, 2), 3,45 (m, 2), 3,05 (t, 2), 2,65 (m, 4), 2,40 (s, 3), 1,78 (m, 2) ppm; y
2-[[3-(dimetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidin-4-il]amino]-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-
il)-etil]acetamida; NMR (CDCl_{3}) 8,45 (s, 1), 7,76 (s, 1), 7,06 (s, 1), 6,85 (s, 1), 6,70 (d, 1), 6,50 (d, 1), 6,16 (br, 2), 4,50 (t, 2), 4,10 (s, 2), 3,52 (m, 4), 3,05 (t, 2), 2,76 (m, 2), 2,68 (m, 2), 2,62 (s, 6), 2,42 (s, 3), 2,10 (m, 2) ppm.
Se añadió anhídrido acético (0,10 ml, 1,0 mmoles) a 2-[(3-aminopropil)[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]acetamida (0,3 g, 0,7 mmoles) (un compuesto de fórmula (Yc6)) disuelto en piridina (5 ml). Después de agitar durante 16 horas, la reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía sobre sílice con CH_{2}Cl_{2} dio 0,14 g de 2-[[3-(acetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]acetamida, un compuesto de fórmula (Yc7); NMR (DMSO-d_{6}) 8,4 (s, 1), 8,05 (t, 2), 7,85 (t, 1), 7,8 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,7 (m, 2), 6,6 (m, 1), 6,2 (s, 1), 5,9 (s, 2), 4,1 (m, 2), 3-3,36 (m, 6), 2,6 (m, 2), 2,3 (m, 3), 1,8 (s, 3), 1,65 (m, 2) ppm.
Los siguientes compuestos de fórmula (Yc7) y derivados de los mismos se prepararon de manera similar con los materiales de partida apropiadamente sustituidos:
2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-etil]acetamida; NMR (CDCl_{3}) 8,45 (s, 1), 7,65 (s, 1), 7,0 (s, 1), 6,55 (m, 2), 6,5 (s, 1), 6,45 (d, 1), 6,15 (br, 1), 5,95 (br, 1), 5,85 (s, 2), 4,1 (s, 2), 3,65 (br, 2), 3,45 (m, 2), 3,2 (dd,2), 2,9 (s, 3), 2,65 (t, 2), 2,35 (s, 3), 1,9 (m, 2) ppm;
2-[[3-(metoxicarbonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-
il)-etil]acetamida; NMR (CDCl_{3}) 8,45 (s, 1), 7,7 (s, 1), 7,1(s, 1), 6,55 (d, 1), 6,5 (s, 1), 6,45 (d, 1), 6,3 (br, 1), 6,1 (br, 1), 5,9 (s, 2), 4,1 (s, 2), 3,7 (s, 3), 3,5 (m, 2), 3,2 (dd, 2), 2,7 (t, 2), 2,4 (s, 3), 1,85 (m, 4) ppm;
2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-
acetamida; NMR (CDCl_{3}) 8,45 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,95 (d, 2), 6,7 (d, 2), 6,25 (br, 1), 6,15 (br, 1), 4,1 (s, 2), 3,75 (s, 3), 3,6 (br, 2), 3,5 (m, 2), 3,2 (dd, 2), 2,95 (s, 3), 2,7 (t, 2), 2,4 (s, 3), 1,85 (m, 2) ppm;
2-[[3-(metoxicarbonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-
acetamida; NMR (CDCl_{3}) 8,45 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,9 (d, 2), 6,7 (d, 2), 6,2 (br, 1), 6,1 (br, 1), 4,05 (s, 2), 3,75 (s, 3), 3,65 (s, 2), 3,5 (s, 3), 3,2 (m, 2), 2,7 (t, 2), 2,4 (s, 3), 1,8 (m, 4) ppm;
2-[[3-(acetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidin-4-il]amino]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]acetamida; NMR (CDCl_{3}) 8,45 (s, 1), 7,7 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,9 (d, 2), 6,65 (d, 2), 6,4 (br, 1), 6,1 (s, 1), 4,05 (s, 2), 3,7 (s, 3), 3,5 (m, 4), 3,25 (dd, 2), 2,7 (t, 2), 2,4 (s, 3), 1,9 (s, 3), 1,8 (m, 2) ppm;
2-[[3-(metoxicarbonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)-etil]acetamida; NMR (CDCl_{3}) 8,60 (s, 1), 7,78 (s, 1), 7,08 (s, 1), 6,64 ( d, 1), 6,45 (s, 1), 6,44 (d, 1), 6,25 (br, 1), 6,15 (s, 1), 5,05 (br, 1), 4,12 (m, 6), 3,65 (s, 3), 3,45 (m, 4), 3,20 (m, 2), 2,65 (t, 2), 2,40 (s, 3), 1,80 (m, 2) ppm;
2-[[3-(acetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-
acetamida; NMR (CDCl_{3}) 8,50 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,06 (s, 1), 6,62 (d, 1), 6,58 (br, 1), 6,45 (s, 1), 6,42 (d, 1), 6,15 (s, 1), 4,10 (m, 6), 3,55 (m, 4), 3,30 (m, 2), 2,64 (t, 2), 2,40 (s, 3), 1,92 (s, 3), 1,82 (m, 2) ppm;
2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)-etil]acetamida; NMR (CDCl_{3}) 8,46 (s, 1), 7,76 (s, 1), 7,03 (s, 1), 6,65 (d, 1), 6,50 (s, 1), 6,42 (d, 1), 6,18 (br, 1), 5,80 (br, 1), 4,20 (m, 6), 3,65 (br, 2), 3,48 (m, 2), 3,20 (m, 2), 2,92 (s, 3), 2,65 (m, 2), 2,40 (s, 3), 1,90 (m, 2) ppm;
2-[[3-(acetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidin-4-il]amino]-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-etil]acetamida; NMR (CDCl_{3}) 8,46 (s, 1), 7,76 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,86 (s, 1), 6,72 (d, 1), 6,55 (d, 1), 6,45 (br, 2), 6,13 (s, 1), 4,50 (t, 2), 4,08 (s, 2), 3,55 (m, 4), 3,30 (q, 2), 3,06 (t, 2), 2,66 (t, 2), 2,40 (s, 3), 1,93 (s, 3), 1,85 (m, 2) ppm;
2-[[3-(metoxicarbonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamida; NMR (CDCl_{3}) 8,46 (s, 1), 7,76 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,84 (s, 1), 6,70 (d, 1), 6,54 (d, 1), 6,26 (br, 2), 6,10 (s, 1), 5,08 (br, 1), 4,50 (t, 2), 4,06 (s, 2), 3,65 (s, 3), 3,50 (m, 4), 3,22 (q, 2), 3,04 (t, 2), 2,66 (t, 2), 2,42 (s, 3), 1,80 (m, 2) ppm; y
2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(2,3-dihidrobenzofu-
ran-5-il)etil]acetamida; NMR (CDCl_{3}) 8,44 (s, 1), 7,74 (s, 1), 7,02 (s, 1), 6,86 (s, 1), 6,72 (d, 1), 6,52 (m, 2), 6,19 (s, 2), 5,80 (br, 1), 4,50 (t, 2), 4,10 (s, 2), 3,62 (br, 2), 3,46 (q, 2), 3,20 (q, 2), 3,06 (t, 2), 2,95 (s, 3), 2,66 (t, 2), 2,38 (s, 3), 1,86 (m, 2) ppm.
Se añadió una disolución acuosa (1,5 ml) de cianato potásico (64 mg, 0,76 mmoles) a 2-[(3-aminopropil)[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]acetamida (135 mg, 0,32 mmoles) (un compuesto de fórmula (Yc6)) en piridina (1,5 ml). La mezcla se agitó y se calentó en un baño de aceite a 80ºC toda la noche. La mezcla se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fracciones combinadas de acetato de etilo se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (CH_{3}CN/NH_{4}OH 9:1) para dar a 2-[[3-(ureido)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidin-4-il]amino]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]acetamida, un compuesto de fórmula (Yc9), como un sólido blanco; NMR (DMSO-d_{6}, 90 C) 8,4 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,05 (d, 2), 7,0 (s, 1), 6,75 (d, 2), 6,4 (s, 1), 4,1 (s, 2), 3,7 (s, 3), 3,5 (m, 2), 3,25 (m, 2), 3,05 (m, 2), 2,65 (t, 2), 2,3 (s, 3), 1,7 (m, 2) ppm.
Los siguientes compuestos de fórmula (Yc9) y derivados de los mismos se prepararon de manera similar con los materiales de partida apropiadamente sustituidos:
2-[[3-(ureido)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-aceta-
mida; NMR (DMSO-d_{6}) 8,42 (br, 1), 8,08 (t, 1), 7,80 (br, 1), 7,05 (s, 1), 6,60 (m, 3), 6,03 (br, 1), 5,45 (br, 1), 4,18 (br, 6), 3,40 (m, 6), 3,00 (m, 2), 2,55 (m, 2), 2,35 (br, 3), 1,70 (m, 2) ppm; y
2-[[3-(ureido)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidin-4-il]amino]-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-etil]
acetamida; NMR (DMSO-d_{6}) 8,45 (br, 1), 8,12 (br, 1), 7,80 (br, 1), 7,00 (m, 2), 6,82 (m, 1), 6,60 (br, 1), 6,10 (br, 1), 5,42 (br, 1), 4,42 (t, 2), 4,14 (m, 2), 3,00-3,60 (m, 10), 2,60 (m; 2), 2,30 (s, 3), 1,68 (m, 2) ppm
El Esquema de Reacción 4 representa otro método para preparar compuestos de fórmula (Yc). Los compuestos de fórmula (Ya) y de fórmula (Yb) se pueden preparar de forma similar.
Esquema de reacción 4
6
Los compuestos de fórmulas (Yc10) se preparan por métodos descritos en este documento. Cada uno de R^{1}, R^{2}, m y n son independientemente como se describen anteriormente en el Sumario de la Invención para compuestos de fórmula (Ya), fórmula (Yb) y fórmula (Yc); y R^{5} y W también son como se describen anteriormente en el Sumario de la Invención para compuestos de fórmula (Ya), fórmula (Yb) y fórmula (Yc).
La síntesis anterior se puede llevar a cabo según lo siguiente:
Se añadió LiOH (0,34 g, 8,1 mmoles) y agua (10 ml) a éster etílico del ácido 2-[[3-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino](metil)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidin-4-il]amino]acético (2,2 g, 4,6 mmoles) (un compuesto de fórmula (Yc10)) disuelto en THF (50 ml). Después de agitar durante 16 horas, el disolvente se eliminó a vacío, y se añadió HCl 1 N (8,1 ml, 8,1 mmoles). El disolvente se eliminó a vacío para dar ácido 2-[[3-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)(metil)amino]propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]acético, un compuesto de fórmula (Yc11).
Se añadió carbonildiimidazol (0,14 g, 0,8 mmoles) a ácido 2-[[3-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)(metil)amino]-propil]
[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidin-4-il]amino]-acético (0,35 g, 0,8 mmoles) (un compuesto de fórmula (Yc11)) en suspensión en DMF (5 ml). Después de agitar durante 20 minutos, se añadió dietilamina (0,25 ml, 2,4 mmoles). Después de agitar durante 18 horas, la reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se eliminó a vacío para dar 0,91 g del producto deseado. la cromatografía sobre sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH dio 2-[[3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]- (metil)amino]propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N,N-dietil-acetamida; NMR (CDCl_{3}) 8,4 (s, 1), 7,85 (s, 1), 7,1 (m, 1), 6,85 (s, 1), 6,75 (m, 2), 6,4 (br, 1), 5,95 (s, 2), 4,4 (br, 2), 3,6 (br, 2), 3,4 (m, 6), 2,45 (t, 2), 2,35 (s, 3), 2,2 (s, 3), 1,9 (m, 2), 1,3 (t, 3), 1,15 (t, 3) ppm.
Los siguientes compuestos de fórmula (Yc12) y derivados de los mismos se prepararon de manera similar:
2-[[3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)metil](metil)amino]propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-(2-dimetilaminoetil)acetamida; NMR (CDCl_{3}) 8,5 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,8 (s, 1), 6,75 (m, 2), 6,25 (br, 1), 5,95 (s, 2), 4,15 (br, 2), 3,6 (br, 2), 3,4 (s, 2), 3,35 (m, 2), 2,4 (t, 2), 2,4 (s, 3), 2,35 (t, 2), 2,2 (s, 3), 2,0 (br, 6), 1,8 (m, 2), 1,6 (m, 2) ppm; y
2-[[3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)metil](metil)amino]propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]acetamida; NMR (DMSO-d_{6}) 8,4 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,5 (s, 1), 7,1 (m, 2), 6,8 (m, 3), 6,3 (br, 1), 6,0 (s, 2), 5,4 (br, 1), 4,1 (m, 2), 3,4 (m, 4), 2,4 (t, 2), 2,3 (s, 3), 2,1 (s, 3), 1,75 (m, 2) ppm.

Claims (16)

1. Un compuesto de fórmula (Ya), fórmula (Yb) o fórmula (Yc):
7
en la que:
n y m son cada uno independientemente un número entero de 1 a 4;
A es -C(O)OR^{1} o -C(O)N(R^{1})R^{2};
cada W es N o CH;
cada R^{1} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, arilo o aril-alquilo C_{1}-C_{8};
cada R^{2} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20}, -(CH_{2})_{n}-N(R^{1})_{2}, heterociclilalquilo C_{1}-C_{8} (opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{8}, halo, haloalquilo C_{1}-C_{8} o alcoxi C_{1}-C_{8}), aril-alquilo C_{1}-C_{8} (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, o -N(R^{1})_{2});
cuando m es un número entero de 2 a 4, R^{4} puede ser hidroxi, ciano, heterociclilo, -N(R^{1})R^{2}, -N(R^{1})-C(O)-R^{1}, -N(R^{1})-C(O)OR^{1}, -N(R^{1})-S(O)_{t}-R^{1}, o -N(R^{1})-C(O)-N(R^{1})_{2};
cuando m es 1, R^{4} puede ser ciano o heterociclilo;
R^{5} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{8}, arilo, aril-alquilo C_{1}-C_{8} o haloalquilo C_{1}-C_{8};
t es un número entero de 0 a 2; en las que arilo se refiere a un radical fenilo o naftilo;
como un estereoisómero único o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula (Yc) en la que:
n es 1;
m es 2 ó 3;
A es -C(O)R^{1} o -C(O)N(R^{1})R^{2};
cada W es CH;
R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8}; y
R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, -(CH)_{n}-N(R^{1})_{2}, heterociclilalquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido o aril-alquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R^{4} es -N(R^{1})R^{2} en la que R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8} y R^{2} es heterociclil-alquilo C_{1}-C_{8} seleccionado del grupo que consta de (1,3-benzodioxol-5-il)metilo o (1,4-benzodioxan-6-il)metilo.
4. El compuesto de la reivindicación 3, seleccionado del grupo que consta de:
Éster etílico del ácido 2-[[3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)metil](metil)amino]propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]acético;
2-[[3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)metil](metil)amino]propil]-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N,N-dietilacetamida;
2-[[3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)metil](metil)amino]propil]-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-
(2-dimetilaminoetil)acetamida;
2-[[3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)metil](metil)amino]propil]-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-acetamida;
2-[[3-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]aminopropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N,N-dietil-
acetamida;
2-[[3-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]aminopropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-metilaceta-
mida;
2-[[3-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]aminopropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-metilace-
tamida;
2-[[3-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]aminopropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N,N-dietila-
cetamida;
2-[[3-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]aminopropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]acetamida; y
2-[[3-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]aminopropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]acetamida.
5. El compuesto de la reivindicación 4, que es
2-[[3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)metil](metil)amino]propil]-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-
acetamida.
6. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R^{4} es heterociclilo.
7. El compuesto de la reivindicación 6, seleccionado del grupo que consta de:
2-[[piridin-3-ilmetil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-aceta-
mida;
2-[[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il][(1,3-benzodioxol-5-il)metil]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)
etil]acetamida; y
2-[[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il][2-(morfolin-4-il)etil]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-etil]acetamida.
8. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R^{4} es hidroxi, ciano, -N(R^{1})R^{2}, -N(R^{1})-C(O)-R^{1}, -N(R^{1})-C(O)OR^{1}, -N(R^{1})-S(O)_{t}-R^{1}, o -N(R^{1})-C(O)-N(R^{1})_{2}, en las que cada uno de R^{1} y cada uno de R^{2} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, o aril-alquilo C_{1}-C_{8}.
9. El compuesto de la reivindicación 8, seleccionado del grupo que consta de:
2-[[3-hidroxipropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-acetamida;
2-[[2-cianoetil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil)acetamida;
2-[[3-(dimetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-
acetamida;
2-[[3-(acetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-
acetamida;
2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-etil]acetamida;
2-[[3-(metoxicarbonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-
il)-etil]acetamida;
2-[[3-(fenilmetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-
etil]acetamida;
2-[[3-aminopropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-acetami-
da;
2-[[3-aminopropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]acetamida;
2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-
acetamida;
2-[[3-(metoxicarbonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-
acetamida;
2-[[3-(fenilmetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-acetamida;
2-[[3-(acetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidin-4-il]amino]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-acetami-
da;
2-[[3-aminopropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]acetamida;
2-[[3-(metoxicarbonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]acetamida;
2-[[3-(di(fenilmetil)amino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-
il)-etil]acetamida;
2-[[3-(acetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)e-
til]-acetamida;
2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)-etil]
acetamida;
2-[[3-(dimetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)e-
til]-acetamida;
\newpage
2-[[3-(dimetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidin-4-il]amino]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]acetamida;
2-[[3-(ureido)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidin-4-il]amino]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]acetamida;
2-[[3-(fenilmetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]aminol-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)-
etil]acetamida;
2-[[3-(fenilmetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamida;
2-[[3-aminopropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]-
acetamida;
2-[[3-(dimetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidin-4-il]amino]-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-
il)-etil]acetamida;
2-[[3-(acetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidin-4-il]amino]-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-etil]acetamida;
2-[[3-(metoxicarbonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(2,3-dihidrobenzo-
furan-5-il)etil]acetamida;
2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(2,3-dihidrobenzofu-
ran-5-il)etil]acetamida;
2-[[3-(ureido)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]-aceta-
mida; y
2-[[3-(ureido)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidin-4-il]amino]-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-etil]
acetamida.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (Ya), fórmula (Yb) o fórmula (Yc):
8
80
en la que:
n y m son cada uno independientemente un número entero de 1 a 4;
A es -C(O)OR^{1} o -C(O)N(R^{1})R^{2};
cada W es N o CH;
cada R^{1} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, arilo o aril-alquilo C_{1}-C_{8};
cada R^{2} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20}, -(CH_{2})_{n}-N(R^{1})_{2}, heterociclilalquilo C_{1}-C_{8} (opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{8}, halo, haloalquilo C_{1}-C_{8} o alcoxi C_{1}-C_{8}), aril-alquilo C_{1}-C_{8} (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, o -N(R^{1})_{2});
cuando m es un número entero de 2 a 4, R^{4} puede ser hidroxi, ciano, heterociclilo, -N(R^{1})R^{2}, -N(R^{1})-C(O)-R^{1}, -N(R^{1})-C(O)OR^{1}, -N(R^{1})-S(O)_{t}-R^{1}, o -N(R^{1})-C(O)-N(R^{1})_{2};
cuando m es 1, R^{4} puede ser ciano o heterociclilo;
R^{5} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{8}, arilo, aril-alquilo C_{1}-C_{8} o haloalquilo C_{1}-C_{8};
t es un número entero de 0 a 2; en las que arilo se refiere a un radical fenilo o naftilo;
como un estereoisómero único o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Un método para la fabricación de un medicamento para tratar un estado que resulta de una anormalidad en la producción de óxido nítrico, comprendiendo el medicamento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (Ya), fórmula (Yb) o fórmula (Yc):
9
90
en la que:
n y m son cada uno independientemente un número entero de 1 a 4;
A es -C(O)OR^{1} o -C(O)N(R^{1})R^{2};
cada W es N o CH;
cada R^{1} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, arilo o aril-alquilo C_{1}-C_{8};
cada R^{2} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20}, -(CH_{2})_{n}-N(R^{1})_{2}, heterociclilalquilo C_{1}-C_{8} (opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{8}, halo, haloalquilo C_{1}-C_{8} o alcoxi C_{1}-C_{8}), aril-alquilo C_{1}-C_{8} (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, o -N(R^{1})_{2});
cuando m es un número entero de 2 a 4, R^{4} puede ser hidroxi, ciano, heterociclilo, -N(R^{1})R^{2}, -N(R^{1})-C(O)-R^{1}, -N(R^{1})-C(O)OR^{1}, -N(R^{1})-S(O)_{t}-R^{1}, o -N(R^{1})-C(O)-N(R^{1})_{2};
cuando m es 1, R^{4} puede ser ciano o heterociclilo;
R^{5} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{8}, arilo, aril-alquilo C_{1}-C_{8} o haloalquilo C_{1}-C_{8};
t es un número entero de 0 a 2; en las que arilo se refiere a un radical fenilo o naftilo;
como un estereoisómero único o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
12. El método según la reivindicación 11, en el que dicho estado que resulta de una anormalidad en la producción de óxido nítrico se escoge del grupo que consta de esclerosis múltiple, apoplejía o isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer, demencia por VIH, enfermedad de Parkinson, meningitis, miocardiopatía dilatada e insuficiencia cardiaca congestiva, aterosclerosis, restenosis o estenosis de injerto, choque séptico e hipotensión, choque hemorrágico, asma, síndrome disneico agudo del adulto, lesión pulmonar por tabaquismo o mediada por partículas, neumonías mediadas por patógenos, trauma de diversas etiologías, artritis reumatoide y osteoartritis, glomerulonefritis, lupus eritematoso sistémico, enfermedades inflamatorias del intestino tales como colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, diabetes mellitus insulinodependiente, neuropatía diabética o nefropatía, rechazo agudo y crónico del trasplante de órganos, vasculopatías por trasplante, enfermedad de injerto frente a hospedante, psoriasis y otras enfermedades inflamatorias de la piel, y cáncer.
13. El método de la reivindicación 12, en el que el estado es esclerosis múltiple.
14. El método de la reivindicación 12, en el que el estado es artritis reumatoide.
15. El método de la reivindicación 12, en el que el estado es miocardiopatía dilatada.
16. El método de la reivindicación 12, en el que el estado es insuficiencia cardiaca congestiva.
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