RO122202B1

RO122202B1 - Derivaţi de pirimidină, compoziţii farmaceutice care îi conţin şi utilizarea acestora ca inhibitori ai sintezei oxidului nitric

Info

Publication number: RO122202B1
Application number: ROA200200205A
Authority: RO
Inventors: Damian O. Arnaiz; John J. Baldwin; David D. Davey; James J. Devlin; Roland Ellwood Dolle Iii; Shawn David Erickson; Kirk Mcmillan; Michael M. Morrissey; Michael H. J. Ohlmeyer; Gonghua Pan; Vidyadhar Madhav Paradkar; John Parkinson; Gary B. Phillips; Bin Ye; Zuchun Zhao
Original assignee: Berlex Laboratories, Inc.; Pharmacopeia Inc.
Priority date: 1999-08-26
Filing date: 2000-08-24
Publication date: 2009-02-27
Also published as: US20030078265A1; US6846829B2; US6841674B2; ZA200201485B; US20020165203A1; IL148313A0; EE05199B1; NO323886B1; SK2622002A3; WO2001014371A1; US6670473B2; CN1206228C; NO20020925L; DE60007329T2; SI20818A; CA2376355A1; CZ2002642A3; EE200200091A; US6849739B2; DK1206467T3

Abstract

Invenţia se referă la derivaţi de pirimidină cu formula (Ya), formula (Yb) sau formula (Yc):încare n şi m sunt, fiecare independent, un numărîntreg de la 1 la 4; A este -C(O)OR1 sau -C(O)N(R1)R2, la o compoziţie farmaceutică ce cuprinde un derivat de pirimidină şi la utilizarea acestora pentru prepararea unui medicament pentru tratamentul unei afecţiuni rezultate din producerea anormală a oxidului de azot, cum ar fi scleroza multiplă, boala Alzheimer, meningita, insuficienţa cardiacă, restenozele, artrita reumatoidă, şi pentru controlul funcţiilor de reproducere care includ inhibarea fertilizării, contracepţia şi inducerea avortului.

Description

Prezenta invenție se referă la o serie de derivați de pirimidină, utili ca inhibitori ai sintazei oxidului nitric (NOS), precum și la compozițiile farmaceutice care îi conțin.

Monoxidul de azot este implicat într-un număr de diferite procese fiziologice, care includ relaxarea mușchilor netezi, inhibiția trombocitară, transmisia nervoasă, reglarea imunității și erecția penisului. Oxidul nitric este produs de fapt în diverse condiții, de către toate celulele nucleate ale mamiferelor. Un număr de patologii sunt atribuite unei anomalii în producerea de NO, patologii care includ atacul, diabetul dependent de insulină, hipotensiunea indusă de șoc septic, artrite reumatoide și scleroza multiplă. Oxidul nitric este sintetizat în țesuturile biologice de o enzimă denumită sintaza oxidului nitric (NOS), care utilizează NADPH și oxigen molecular pentru a oxida L-arginina la citrulină și la oxid nitric.

Sintaza oxidului nitric există cel puțin în trei izoforme, care fac parte din două categorii primare: izoforme constitutive și izoforme capabile de a fi induse. Au fost identificate două izoforme constitutive, care sunt dependente de calciu și calmodulin, și a fost identificată o izoformă capabilă de a fi indusă. Izoformele constitutive sunt (1) o izoformă neuronală, NOS-1 sau nNOS, care se găsește în creier și în mușchii scheletului și (2) o izoformă endotelială, NOS-3 sau eNOS, care este exprimată în endoteliul vaselor sanguine, epiteliul arborelui bronșic și în creier. Aceste izoforme constitutive nu constituie ținta inhibitorilor de NOS, conform prezentei invenții.

Izoformă capabilă de a fi indusă (NOS-2 sau iNOS) este exprimată de fapt în toate celulele nucleate ale mamiferelor după expunerea la citokine sau tipopolizaharide inflamatorii. Prezența acestora în celulele macrofage și în celulele epiteliale ale plămânului este în mod special demnă de atenție. Izoformă capabilă de a fi indusă este fie stimulată de calciu, fie blocată de antagoniști de calmodulin. Ea conține anumiți co- factori strâns legați, care includ FMN, FAD și tetrahidrobiopterină.

Oxidul nitric generat prin izoformă capabilă de a fi indusă a NOS a fost implicat în patogeneza bolilor inflamatorii. La animalele experimentale, hipotensiunea indusă de către lipopolizaharide sau factorul a de necrozare a tumorii pot fi inversate de către inhibitorii NOS. Condițiile care conduc la hipotensiunea indusă de citokină includ șocul septic, hemodializa și terapia cu interleukină la pacienții cu cancer. Este de așteptat ca un inhibitor iNOS să fie eficient în tratarea hipotensiunii indusă de citokină. în plus studiile recente au sugerat un rol pentru NO în patogeneza inflamației și prin aceasta inhibitorii NOS ar avea efecte benefice în bolile inflamatorii ale intestinului, în ischemia cerebrală și în artrite. Inhibitorii de NOS pot de asemenea să fie folositori în tratarea sindromului de detresă respiratorie la adult (ARDS) și a miocarditei și ei pot fi folositori ca adjuvanți pentru imunosuprimarea pe termen scurt în terapia transplantului.

Diversitatea și omniprezența funcției NO în fiziologie determină ca țintirea terapeutică specifică a fenomenului legat de NO să fie de o importanță considerabilă. Deoarece producția endogenă de NO este rezultatul acțiunilor izozimelor înrudite, dar distincte, inhibiția diferențială a izozimelor permite o terapie mai selectivă, cu efecte secundare mai reduse.

WO 98/37079 dezvăluie derivați heterociclici cu azot ca inhibitori de NOS. într-un aspect al prezentei invenții, aceasta se referă la derivați de pirimidină cu formula Ya, formula Yb și formula Yc:

R⁴-(CH₂)_{m%x z}(ch₃}„-a

N

R⁴-(CH₂)_w. ^(CH₂)_n-A

N

RO 122202 Β1 în care 1 n și m sunt, fiecare independent, un număr întreg de la 1 la 4; A este -C(O)OR¹ sau -C(O)N(R¹)R²; 3 fiecare W este N sau CH;

fiecare R¹ este independent hidrogen, alchil C^Cg, arii sau aril-alchil C^Cgi 5 fiecare R² este independent hidrogen, alchil Ο.,-Ο20, -(CH2)n-N(R¹)2, heterociclil-alchil

C^Cg (opțional substituit cu alchil C^Cg, halo, haloalchil C^-Cg sau alcoxi C^Cg), arii- alchil 7 C_rC₈ opțional substituit cu halo, alchil C^Cg, alcoxi C^Cg, sau -N(R¹)₂;

în care m este un număr întreg de la 2 la 4, R⁴ poate fi ciano, heterociclil, hidroxi. 9

-N(R¹)R², -N(R¹)-C(O)-R¹, -N(R¹) -C(O)OR¹, -N(R¹)-S(O)tR¹, sau -N(R¹)-C(O)-N(R¹)2;

unde m este 1, R⁴ poate fi ciano sau heterociclil; 11

R⁵ este hidrogen, halo, alchil C^Cg, arii, arii- alchil C^Cs, sau haloalchil C^-Cg; t este un număr întreg de la 0 la 2; 13 în care arii reprezintă un radical fenil sau naftil; ca un singur stereoizomer sau un amestec al acestora, sau o sare acceptabilă farmaceutic al acestora. 15 într-un alt aspect, invenția se referă la compoziții farmaceutice care cuprind un compus cu formula Ya, formula Yb și formula Yc, așa cum s-au descris mai sus și un purtător 17 acceptabil farmaceutic.

într-un alt aspect, invenția se referă la utilizarea unui derivat de pirimidină definit mai 19 sus, pentru fabricarea unui medicament pentru tratamentul stărilor care rezultă dintr-o producție anormală de oxid nitric, care cuprinde administrarea la un mamifer având o stare care 21 rezultă dintr-o producție anormală de oxid nitric, a unei cantități eficientă terapeutic dintr-un compus cu formula Ya, formula Yb și formula Yc, așa cum s-au descris mai sus. 23

Așa cum este utilizat în această descriere și în revendicările anexate, atunci când nu există o altă indicație specificată, termenii următori au semnificațiile indicate: 25

Termenul “alchil·* se referă la un radical al catenelor hidrocarbonate liniare sau ramificate, constând numai din atomi de carbon și hidrogen, neconținând nesaturare, având 27 de la unul la opt atomi de carbon și care este atașat la restul moleculei printr-o singură legătură, de exemplu, metil, etil, n-propil, 1-metiletil(/'zo-propil), n-butil, n-pentil, 1,1 -dimetiletil(t- 29 butii) și alți asemenea. Radicalii alchil care au mai mult de opt atomi de carbon sunt indicați aici prin notația “[alchil C_x-C_y]” unde x și y reprezintă numărul de atomi de carbon prezenți. 31

Radicalii alchil pot fi opțional substituiți cu unul sau mai mulți substituenți selectați în mod independent din grupa constând din halo, hidroxi, alcoxi, carboxi, ciano, carbonil, alcoxicar- 33 bonil, ciano, amino, monoalchilamino, dialchilamino, nitro, alchiltio, amidino, arii, heterociclil, ariloxi, aralcoxi, acilamino, aminocarbonil, mono alchilaminocarbonil și dialchilaminocarbonil. 35

Termenul “alchenil” se referă la un radical monovalent sau divalental catenelor liniare sau ramificate, constând numai din atomi de carbon și hidrogen, conținând cel puțin o 37 legătură dublă și având de la unul la opt atomi de carbon, de exemplu, etenil, pro-1 -enil, but1-enil, pent-1-enil, penta-1,4-dienil și alții asemenea. 39

Termenul “alchinil” se referă la un radical monovalent sau divalent al catenelor liniare sau ramificate, constând numai din atomi de carbon și hidrogen, conținând cel puțin o 41 legătură triplă și având de la unul la opt atomi de carbon, de exemplu, etinil, pro-1-inii, but-1inil, pent-1 -inii, pent-3-inil și alții asemenea. 43

Termenul “alcoxi” se referă la un radical cu formula -OR_a, în care R_a este un radical alchil așa cum a fost definit mai sus, de exemplu, metoxi, etoxi, propoxi și alții asemenea. 45 Termenul “alcoxicarbonil” se referă la un radical cu formula -C(O)OR_a, unde R_a este un radical alchil definit ca mai sus, de exemplu, metoxicarbonil, etoxicarbonil, n-propoxicar- 47 bonil și alții asemenea.

RO 122202 Β1

Termenul “alcoxicarbonilalchil” se referă la un radical cu formula -R_a-C(O)OR_a, unde fiecare R_a este, în mod independent, un radical alchil definit ca mai sus, de exemplu, 2(metoxicarbonil)etil, 3-(etoxicarbonil)propil, 4-(n-propoxicarbonil)butil și alții asemenea.

Termenul “alchilsulfonilamino” se referă la un radical cu formula -N(H)S(O)₂-R_a, în care R_a este un radical alchil definit ca mai sus, de exemplu, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino și alții asemenea.

Termenul “alchilsulfonil” se referă la un radical cu formula -S(O)₂-R_a, în care R_a este un radical alchil definit ca mai sus, de exemplu, metilsulfonil, etilsulfonil și alții asemenea.

Termenul “alchiltio” se referă la un radical cu formula -S-R_a, în care R_a este un radical alchil așa cum s-a definit mai sus, de exemplu, metiltio, etiltio, n-propiltio și alții asemenea.

Termenul “amidino” se referă la un radical cu formula -C(NH)-NH₂-.

Termenul “amino” se referă la un radical cu formula -NH₂-,

Termenul “aminocarbonil” se referă la un radical cu formula -C(O)NH₂.

Termenul “aminosulfonil” se referă la un radical cu formula -S(O)₂NH₂.

Termenul “arii” se referă la un radical fenil sau naftil. Radicalul arii poate fi opțional substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați din grupul constând din hidroxi, mercapto, halo, alchil, alchenil, alchinil, fenil, fenilalchil, fenilalchenil, alcoxi, fenoxi, fenilalcoxi, haloalchil, haloalcoxi, formil, nitro, ciano, cicloalchil, hidroxialchil, alcoxialchil, fenoxialchil, fenilalcoxialchil, amidino, ureido, alcoxicarbonilamino, amino, monoalchilamino, dialchilamino, monofenilamino, monofenilalchilamino, sulfonilamino, alchilsulfonilamino, aminoalchil, monoalchilaminoalchil, dialchilaminoalchil, monofenilaminoalchil, monofenilalchilaminoalchil, acil, carboxialchil, alcoxicarbonilalchil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, dialchilaminocarbonil, aminocarbonilalchil, monoalchilaminocarbonilalchil și dialchilaminocarbonilalchil așa cum sunt definiți aici.

Termenul “aralchil” se referă la un radical cu formula -R_aR_b, în care R_a este un radical alchil definit ca mai sus și R_b este un radical arii definit ca mai sus, de exemplu, benzii și alții asemenea. Radicalul arii poate fi opțional substituit așa cum s-a descris mai sus.

Termenul “ariloxi” se referă la un radical cu formula -OR_b, unde R_b este un radical arii definit ca mai sus, de exemplu, fenoxi și naftoxi și alții asemenea. Radicalul arii poate fi opțional substituit așa cum s-a descris mai sus.

Termenul ariloxicarbonil” se referă la un radical cu formula -C(O)OR_b, în care R_b este un radical arii definit ca mai sus, de exemplu, fenoxicarbonil.

Termenul “aralcoxi” se referă la un radical cu formula -OR_C, în care R_c este un radical aralchil definit ca mai sus, de exemplu, benziloxi și alții asemenea. Radicalul aralchil poate fi opțional substituit așa cum s-a descris mai înainte.

Termenul “aralcoxicarbonil” se referă la un radical cu formula -C(O)OR_c, în care R_ceste un radical aralchil definit ca mai sus, de exemplu, benziloxicarbonil și alții asemenea. Radicalul aralchil poate fi opțional substituit așa cum s-a descris mai înainte.

Termenul “arilaminocarbonil” se referă la un radical cu formula -C(O)N(R_b)H, unde R_b este un radical arii definit ca mai sus, de exemplu, fenilaminocarbonil și alții asemenea. Radicalul arii poate fi opțional substituit așa cum s-a descris mai înainte.

Termenul “arilaminosulfonil” se referă la un radical cu formula -S(O)₂N(R_b)H, în care R_b este un radical arii definit ca mai sus, de exemplu, fenilaminosulfonil și alții asemenea.

Radicalul arii poate fi opțional substituit așa cum s-a descris mai înainte.

Termenul “arilsulfonil” se referă la un radical cu formula -S(O)₂(R_b), în care R_b este un radical arii definit ca mai sus, de exemplu, fenilsulfonil și alții asemenea. Radicalul arii poate fi opțional substituit așa cum s-a descris mai înainte.

RO 122202 Β1

Termenul “arilsulfonilaminocarbonil” se referă la un radical cu formula 1

-C(O)N(H)S(O)₂(R_b), în care R_b este un radical arii definit ca mai sus, de exemplu, fenilsulfonilaminocarbonil și alții asemenea. Radicalul arii poate fi opțional substituit așa cum s-a 3 descris mai înainte.

Termenul “acil” se referă la un radical cu formula -C(O)-R_a și -C(O)-R_b, unde R_a este 5 un radical alchil definit ca mai sus și R_b este un radical arii definit ca mai sus, de exemplu, acetil, propionil, benzoil și alții asemenea. 7

Termenul “acilamino” se referă la un radical cu formula - N(H)-C(O)-R_a și -N(H)-C(O)R_b, în care R_a este un radical alchil definit ca mai sus și R_b este un radical arii definit ca mai 9 sus, de exemplu, acetilamino, benzoilamino și alții asemenea.

Termenul “alchilen” se referă la un radical divalent al catenelor liniare sau ramificate, 11 constând numai din atomi de carbon și hidrogen, neconținând nesaturare, având de la unul la opt atomi de carbon, de exemplu, metilen, etilen, propilen, n-butilen și alții asemenea. 13 Radicalul alchilen poate fi opțional substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați din grupa constând din alchil hidroxi, -N(R¹⁶)R²¹ sau -C(O)N(R¹)R¹⁶și R²¹ sunt definiți ca mai sus 15 în descrierea invenției.

Termenul “cicloalchil” se referă la un radical monociclic sau biciclic cu 3 la 10 membri, 17 radical care este saturat și care constă numai din atomi de carbon și hidrogen, de exemplu, ciclopropil, ciclobutil, ciclohexil, decalinil și alții asemenea. Atunci când nu există alte 19 precizări în mod specific, în descriere, termenul “cicloalchil” este destinat pentru a include radicalii cicloalchil care sunt opțional substituiți cu unul sau mai mulți substituenți selectați, 21 în mod independent, din grupa care constă din alchil, halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alcoxi, carboxi și alcoxicarbonil. 23

Termenul “carboxi” se referă la radicalul cu formula -C(O)OH.

Termenul “carboxialchil” se referă la un radical cu formula -R_a-C(O)OH, în care R_a 25 este un radical alchil definit ca mai sus, de exemplu, carboximetil, 2-carboxietil, 3-carboxipropil și alții asemenea. 27

Termenul “di(alcoxi)alchil“ se referă la un radical cu formula -R_a(-OR_a)₂, în care fiecare R_a este, în mod independent, un radical alchil definit ca mai sus și în care grupările 29 -OR_a potfi atașate la oricare atom de carbon în gruparea R_a, de exemplu, 3,3-dimetoxipropil, 2,3-dimetoxipropil și alții asemenea. 31

Termenul “dialchilamino” se referă la un radical cu formula -N(R_a)R_a, în care fiecare R_a este, în mod independent, un radical alchil definit ca mai sus, de exemplu, dimetilamino, 33 dietilamino, (metil)(etil)amino și alții asemenea.

Termenul “dialchilaminocarbonil” se referă la un radical cu formula -C(O)N(R_a)R_a, în 35 care fiecare R_a este, în mod independent, un radical alchil definit ca mai sus, de exemplu, dimetilaminocarbonil, metiletilaminocarbonil, dietilaminocarbonil, dipropilaminocarbonil, etil- 37 propilaminocarbonil și alții asemenea.

Termenul “dialchilaminosulfonil” se referă la un radical cu formula -S(O)₂N(R_a)R_a, în 39 care fiecare R_a este, în mod independent, un radical alchil definit ca mai sus, de exemplu, dimetilaminosulfonil, metiletilaminosulfonil, dietilaminosulfonil, dipropilaminosulfonil, etilpropil- 41 aminosulfonil și alții asemenea.

Termenul “halo” se referă la brom, clor, iod sau fluor. 43

Termenul “haloalchil “ se referă la un radical alchil definit ca mai sus, care este substituit cu unul sau mai mulți radicali halo, definiți ca mai sus, de exemplu, trifluormetil, 45 difluormetil, triclormetil, 2,2,2-trifluoroetil, 1-fluormetil-2-fluoretil, 3-brom-2-fluorpropil, 1brommetil-2-brometil și alții asemenea. 47

RO 122202 Β1

Termenul “haloalcoxi” se referă la un radical cu formula -OR_d, în care R_d este un radical haloalchil definit ca mai sus, de exemplu, trifluormetoxi, difluormetoxi, triclormetoxi, 2,2,2-trifluoretoxi, 1-fluormetil-2-fluoretoxi, 3-brom-2-fluorpropoxi, 1-brommetil-2-brometoxi și alții asemenea.

Termenul “heterociclil” se referă la un radical cu nucleu cu 3 la 15 membri, care constă din atomi de carbon și din unul la cinci heteroatomi selectați din grupa care constă din azot, oxigen și sulf. Pentru scopurile acestei invenții, radicalul heterociclic poate fi un sistem de inele monociclice, biciclice sau triciclice, care pot include sisteme de inele condensate sau în punte; și atomii de azot, carbon sau sulf din radicalul heterociclil potfi opțional oxidați; atomul de azot poate fi opțional cuaternizat; și radicalul heterociclil poate fi parțial sau integral saturat sau poate fi aromatic. Radicalul heterociclil poate fi atașat la structura principală, la oricare heteroatom sau atom de carbon care conduce la crearea unui compus stabil. Exemple de asemenea radicali heterociclil includ, dar nu sunt limitate la azepinil, azetidinil, acridinil, benzimidazolil, benzodioxolil, benzodioxanil, benzotiazolil, benzoxazolil, benzopiranil, benzofuranil, benzotienil, carbazolil, cinolinil, decahidroizochinolinil, dioxolanil, furii, izotiazolil, chinuclidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, izotiazolidinil, indolil, izoindolil, indolinil, izoindolinil, indolizinil, izoxazolil, izoxazolidinil, morfolinil, naftiridinil, oxadiazolil, octahidroindolil, octahidroizoindolil, 2-oxopiperazinil, 2-oxopiperidinil, 2-oxopirolid inii, 2-oxoazepinil, oxazolil, oxazolidinil, perhidroazepinil, piperidinil, piperazinil, 4-piperidonil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, pirolil, pirolidinil, pirazolil, pirazolidinil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, chinazolinil, chinoxalinil, chinolinil, chinuclidinil, izochinolinil, tiazolil, tiazolidinil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, tetrahidroizochinolinil, tienil, tiomorfolinil, tiomorfolinil sulfoxid și tiomorfolinil sulfonă. Radicalul heterociclil poate fi opțional substituit cu R⁶ definit ca mai sus în prezentarea invenției sau poate fi opțional substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați din grupa constând din hidroxi, mercapto, halo, alchil, alchenil, alchinil, fenil, fenilachil, fenilalchenil, alcoxi, fenoxi, fenilalcoxi, haloalchil, haloalcoxi, formil, nitro, ciano, amidino, cicloalchil, hidroxialchil, alcoxialchil, fenoxialchil, fenilalcoxialchil, amidino, ureido, alcoxicarbonilamino, amino, monoalchilamino, dialchilamino, monofenilamino, monofenilalchilamino, aminoalchil, monoalchilaminoalchil, dialchilaminoalchil, monofenilaminoalchil, monofenilalchilaminoalchil, alchilcarbonil, carboxialchil, alcoxicarbonilalchil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, dialchilaminocarbonil, aminocarbonilalchil, monoalchilaminocarbonilalchil, dialchil-aminocarbonilalchil și imidazolil, așa cum au fost definiți aici.

Termenul “heterociclilalchil” se referă la un radical cu formula -R_a-R_e, în care R_a este un radical alchil definit ca mai sus și R_e este un radical heterociclil definit ca mai sus, de exemplu, 2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil și 3-(1,4-benzodioxan-6-il)propil și alții asemenea.

Termenul monoalchilamino” se referă la un radical cu formula -N(H)R_a, unde R_aeste un radical alchil definit ca mai sus, de exemplu, metilamino, etilamino, propilamino și alții asemenea.

Termenul “monoalchilaminocarbonil” se referă la un radical cu formula -C(O)N(H)R_a, în care R_a este un radical alchil definit ca mai sus, de exemplu, metilaminocarbonil, etilaminocarbonil, propilaminocarbonil și alții asemenea.

Termenul “monoalchilaminosulfonil” se referă la un radical cu formula -S(O)₂N(H)R_a, în care R_a este un radical alchil definit ca mai sus, de exemplu, metilaminosulfonil, etilaminosulfonil, propilaminosulfonil și alții asemenea.

Termenul “N-heterociclil” se referă la un radical heterociclil definit ca mai sus, care conține cel puțin un atom de azot care este atașat la structura principală prin atomul de azot. Radicalul N-heterociclil poate conține până la trei heteroatomi suplimentari. Exemplele includ piperidinil, piperazinil, pirolidinil, morfolinil, tiomorfolinil, azetidinil, indolil, pirolil, imidazolil,

RO 122202 Β1 tetrahidroizochinolil, perhidroazepinil, tetrazolil, triazoiil, oxazinil și alții asemenea, și pot fi 1 opțional substituiți așa cum s-a descris mai sus pentru radicalii heterociclil. în plus, fiind opțional substituit cu substituenții listați mai sus, pentru radicalul heterociclil, radicalul N- 3 heterociclil poate fi de asemenea opțional substituit cu R⁶, așa cum s-a definit mai sus în prezentarea invenției. 5

Termenul fenilachil” se referă la un radical alchil definit ca mai sus, substituit cu un radical fenil, de exemplu, benzii și alții asemenea. 7

Termenii “opțional” sau “în mod opțional” semnifică faptul că evenimentul sau circumstanța descrise ulterior poate sau nu poate decurge, precum și că descrierea include cazurile 9 în care are loc evenimentul sau circumstanțele menționate și cazurile în care acesta nu are loc. De exemplu, “arii opțional substituit semnifică faptul că radicalul arii poate să fie sau 11 poate să nu fie substituit și că descrierea include atât radicalii arii substituiți, cât și radicalii arii nesubstituiți. 13

Termenul “-[alchil C₂-C₈]-R¹⁰ (opțional substituit cu hidroxi) semnifică faptul că alchil are o substituție opțională. Același lucru este valabil pentru termenul “-[alchil C_rC₈]-R¹¹ 15 (opțional substituit cu hidroxi)”.

Termenul “-S(O),R²² opțional substituit” semnifică faptul că toți substituenții R²² au 17 substituție opțională.

Termenul “fenilachenil” se referă la un radical alchenil definit ca mai sus, substituit 19 cu un radical fenil.

Termenul “sare acceptabilă farmaceutic” se referă la sărurile preparate de la acizi 21 netoxici acceptabili farmaceutic sau de la baze netoxice acceptabile farmaceutic, incluzând acizi anorganici și baze anorganice și acizi și baze organice. Când compușii din invenție sunt 23 bazici, sărurile pot fi preparate de la acizi netoxici acceptabili farmaceutic, incluzând acizi anorganici și organici. Sărurile de adiție de acid acceptabile farmaceutic adecvate, pentru 25 compușii prezentei invenții, includ acizii acetic, benzensulfonic(besilat), benzoic, camfo rsulfonic, citric, etensulfonic, fumărie, gluconic, bromhidric, clorhidric, izetionic, lactic, maleic, 27 malic, mandelic, metansulfonic, mucic, azotic, pamoic, pantotenic, fosforic, succinic, sulfuric, tartric, p-toluensulfonic și alții asemenea. Când compușii conțin o catenă secundară acidă, 29 sărurile de adiție de bază acceptabile farmaceutic, adecvate pentru compușii prezentei invenții, includ săruri metalice de la aluminiu, calciu, litiu, magneziu, potasiu, sodiu și zinc 31 sau săruri organice fabricate de la lizină, Ν,Ν-dibenziletilendiamină, cloroprocaină, colină, dietanolamină, etilendiamină, meglumină (N-metilglucamină) și procaină. 33

Termenul “cantitate eficientă terapeutic” se referă la acea cantitate dintr-un compus conform invenției care, atunci când este administrat la un om care necesită această adminis- 35 trare, este suficient pentru a efectua tratamentul definit mai jos, pentru stări care rezultă dintro producție anormală de oxid nitric. Cantitatea de compus conform invenției, care constituie 37 o “cantitate eficientă terapeutic”, va varia în funcție de compus, de starea de boală și de gravitatea acesteia, și de vârsta persoanei care trebuie tratată, dar poate fi determinată pe 39 cale obișnuită cunoscută specialiștilor în domeniu, ținând cont de cunoștințele lor și de această descriere. 41

Termenii “tratare” sau “tratament”, așa cum sunt utilizați aici, acoperă tratamentul unei stări a unui pacient uman, stare care rezultă dintr-o producție anormală de oxid nitric 43 și include:

(i) prevenirea producerii stării la un om, în particular, când acest om este predispus 45 la starea respectivă dar nu a fost încă diagnosticat că ar avea-o;

(ii) inhibarea stării, adică stoparea dezvoltări acesteia; sau 47 (iii) calmarea stării, adică cauzarea regresiei stării.

RO 122202 Β1

Randamentul fiecăreia dintre reacțiile descrise aici este exprimat ca procente din randamentul teoretic.

Mulți dintre compușii descriși aici conțin unul sau mai multe centre de asimetrie și ca atare pot forma enantiomeri, diastereomeri și alte forme de izomeri sterici, forme care pot fi definite, în termeni de stereochimie absolută, pentru aminoacizi ca (R)- sau (S)- sau (D)sau (L)-.

Prezenta invenție intenționează să includă toate aceste posibile forme izomere, cât și racemicul acestora, ca și formele optic active. Izomeri activi optic (R)- și (S) sau (D)- și (L)potfi preparați folosind sintoni chirali sau reactivi chirali, sau se pot separa folosind tehnici convenționale. Atunci când compușii descriși aici conțin duble legături olefinice sau alți centri de asimetrie geometrică, cu excepția cazurilor când se specifică altfel, se intenționează ca respectivii compuși să includă atât izomerii optici E, cât și Z. Asemănător se intenționează să fie incluse toate formele tautomere.

Nomenclatura folosită aici este o formă modificată a sistemului de nomenclatură I.U.P.A.C., în care compușii din invenție sunt denumiți ca derivați de amidă. De exemplu, următorul compus din invenție:

este denumit aici ca 2-[[3-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]aminopropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6metilpirimidin-4-il]amino]-N,N-dietilacetamidă. în cazul în care nu este specificat altfel, se intenționează ca numele compușilor să includă fiecare stereoizomer în parte, enantiomer, racemat sau amestecuri ale acestora.

Utilitatea compușilor din invenție

Oxidul nitric generat de forma care poate fi indusă a sintazei oxidului nitric (i-NOS) a fost implicat în patogeneza a numeroase boli inflamatorii și autoimune și de asemenea în boli care nu sunt privite ca inflamatorii, dar oricum pot implica citochine care local pot supraregulariza i-NOS. Compușii din invenție, singuri sau în combinație cu alți agenți farmaceutici, sunt astfel utili în tratamentul mamiferelor, de preferință oameni, având o stare rezultată dintr-o anomalie a producerii oxidului nitric. Aceste stări includ, dar fără a se limita, următoarele:

Scleroze multiple (Parkinson.J. F. și alții., J. Mol. Med. (1977), voi. 75, pag. 174-186); șocul sau ischemia cerebrală (ladecola, C. și alții, J. Neurosci. (1997), voi. 17, pag. 91579164); boala Alzheimer (Simth, M, A. și alții, J. Neurosci, (1997), voi. 17, pag. 2653-2657; Wallace M.N. și alții, Exp. Neurol. (1997), voi. 144. pag. 266-272); demența HIV (Ademson D.C. și alții, Science (1996), voi. 274, pag. 1917 -1921); boala Parkinson (Hunot, S. și alții, Neuroscience (1996) voi. 72, pag. 355-363); meningitele (Koedel, U. și alții, Ann. Neurol, (1955) voi. 37, pag. 313-323); cardiomiopatiile dilatate și insuficiența cardiacă congestivă (Satoh M. și alții, J. Am Coli. Cardiol (1997), voi. 29, pag. 716-724); aterosclerozele (Wilcox,

J.N., și alții, Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. (1997), voi. 17, pag. 2479-2488); restenozele sau stenozele de transplant, șocul septic și hipotensiunea (PetrosA. și alții, Cardiovasc. Res.

RO 122202 Β1 (1994), voi. 28, pag. 34-39); șocul hemoragie (Thiemermann, C. și alții, Proc. Natl. Acad. Sci 1 (1993), voi. 90, pag. 267-271); astmul (Barnes P.J., Ann. Med. (1995),Vvl. 27, pag. 389-393;

Flack, T. și alții, Am. J. Respir. Crit. Care Med. (1996), voi. 154, pag. S202-S206); sindromul 3 tulburării respiratorii la adulți, fumatul sau contuzia pulmonară mediată de particule (Ischiropoulos, H. și alții, Am. J. Respir. Crit. Care. Med. (1994), voi. 150, pag. 337-341; Van 5 Dyke, K. Agents Action (1994), voi. 41, pag. 44-49); pneumma mediată patogen (Alder și alții, J. Exp. Med. (1997), voi. 185, pag. 1533-1540); traume cu diferite etiologii (Thomae, 7

K.R. și alții, Surgery (1996), voi. 119, pag. 61-66); artrită reumatoidă și osteoartrită (Grabowski P.S. și alții, Br. J. Rheumatol. (1997), voi. 36, pag. 651-655); glomerulonefrita 9 (Weinberg J. B. și alții, J. Exp. Med. (1994), voi. 179, pag. 651-660); lupus sistemic eritematos (Belmont, HM și alții, Arthritis. Rheum. (1997), voi. 40, pag. 1810-1816); bolile 11 inflamatorii ale tractului intestinal, cum ar fi colita ulceroasă și boala Crohn (Godkin, A.J. și alții, Eur. J. Clin. Invest. (1996), voi. 26, pag. 867-872; Singer, l.l. și alții, Gastroenterology 13 (1996), voi. 111, pag. 871-885); diabetzaharat insulino-dependent (Mc.Daniel, M.L și alții,

Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1996), voi. 211, pag. 24-32); neuropatii sau nefropatii diabetice 15 (Sugimoto K. și Yagihashi. S., Microvasc. Res. (1997), voi. 53, pag. 105-112; Amore, A. și alții, Kidney Int. (1997), voi. 51, pag. 27-35) respingerea acută și cronică a transplantului de 17 organ (Worrlall, N.K. și alții, Transplantation (1997), voi. 63, pag. 1095-1101); vasculopatiile de transplant (Russell, M.E. și alții (1995), voi. 92, pag. 457-464); boala grefă-versus-gazdă 19 (Kichian, Kși alții, J. Immunol. (1996), voi. 157, pag. 2851-2856); psoriazisul și alte boli inflamatorii ale pielii (Larguch-Gerharz, D. și alții, J. Exp. Med, voi. 184, pag. 2007-2012); și can- 21 cer (Thomsen, L.L și alții, Cancer Res. (1997), voi. 57, pag. 3300-3304).

Compușii din prezenta invenție pot fi de asemenea utili pentru controlul funcțiilor 23 reproducătoare la bărbați sau femei, atunci când sunt folosiți singuri sau în combinație cu alte medicamente utilizate în general pentru aceste indicații. Exemple, fără a limita, includ: 25 inhibarea fertilizării, receptivitatea endometrică și implantul (singuri sau în combinație cu un antagonist al progesteronului); contracepția post-coitală (singuri sau în combinație cu un 27 antagonist al progesteronului); inducerea avortului (în combinație cu un antiprogestin și în continuare în combinație cu prostaglandină); controlul și managementul travaliului și nașterii; 29 tratamentul insuficienței istmicocervicale (singuri sau în combinație cu progesteron sau un progestin); tratamentul endometriozei (singuri sau în combianție cu alte medicamente, 31 incluzând agoniști/antagoniști LHRH, antiprogestine or progestine fie prin aplicare secvențială sau prin administrare concomitentă). Vezi, de exemplu, următoarele referințe: 33

Chwalisz, K. și alții, J. Soc. Gynecol. Invest (1997), voi. 4, No. 1 (Supliment), pagina 104a, care discută inhibarea fertilizării, receptivitatea endometrială și implantul, sau contracepția 35 post-coitală, singură sau în combinație cu un antagonist de progesteron; Chwalisz, K. și alții,

Prenat. Neonat. Med. (1996), voi. 1, pag. 292-329, care discută inducerea avortului, în corn- 37 binație cu un antiprogestin și în continuare în combinație cu o prostaglandină, și controlul și managementul travaliului și al nașterii; și Chwalisz, K. și alții, Hum. Reprod. (1997), voi. 12, 39 pag. 101-109, care discută tratamentul insuficienței istmiocervicale singur sau în combinație cu progesteron sau un progestin. 41

O persoană de specialitate în domeniu va recunoaște că compușii din prezenta invenție includ imidazoli 1-substituiți. Această clasă de compuși a fost descrisă anterior ca 43 inhibitori, în baza mecanismului hem-legătură, ai familiei de enzime citocrom P450 (Maurice M. și alții, FASEB J. (1992), voi. 6, pag. 752-8) în plus față de sinteza oxidului nitric (Chabin, 45 R.NM. și alții, Biochemistry (1996), voi. 35, pag. 9567-9575). Compușii din prezenta invenție pot fi astfel utili ca inhibitori ai membrilor familiei citocromului P450 selectați de interes 47 terapeutic, incluzând, fără a se limita, enzimele P450 implicate în biosinteză steroidă și

RO 122202 Β1 retinoidă (Masamura și alții, Largeast Cancer Res. Treat. (1995), voi. 33, pag. 19-26; Swart, P. și alții, J. Clin. Endocrinol. Metab., vVol. 77, pag. 98-102; Docks, P. și alții, Br. J. Dermatol. (1995), voi. 133, pag. 426-32 și biosinteză colesterolului (Burton P.M. și alții, Biochem. Pharmacol. (1995), voi. 50, pag. 529-544; și Swinney, D.C. și alții, Biochemistry (1994), voi. 33, pag. 4702-4713). Compușii imidazolici pot avea de asemenea activitate antifungică (Aoyama, Y. și alții, Biochem. Pharmacol. (1992), voi. 44, pag. 1701-1705). Activitatea inhibitoare a compușilor din prezenta invenție poate fi stabilită în sisteme de probă adecvate, specifice pentru izoforma P450 de interes. Astfel de probe sunt incluse în referințele citate anterior. Un alt exemplu al izoformei citocromului P450 al mamiferelor, care poate fi inhibat de compușii din prezenta invenție, este citocromul P450 3A4, care poate fi probat într-un mod similar cu metoda descrisă de Yamazaki și alții, Carcino-genesis (1995), voi. 16, pag. 2167-2170.

Testarea compușilor din invenție

Sintazele oxidului nitric sunt enzime complexe care catalizează conversia L-argininei la oxid nitric (NO) și citrulină. Cataliza decurge prin două oxidări succesive ale grupei guanidină a L-argininei.

Pentru evaluarea compușilor din invenție, s-a folosit proba cu celule de bază și sinteza oxidului nitric în care s-a măsurat produsul de oxidare a acidului nitric în mediu condiționat al celulelor de cultură. Liniile murine monocite de celule RAW 264.7 și J774 sunt descrise ca fiind capabile să producă >10 pl de nitrit ca răspuns la imunostimulare:

Inducerea iNOS în monocitele de șoarece RAW 264.7

Celulele murine macrofage RAW 264.7 s-au obținut de la American Type Culture Collectio (Rockville, Maryland) și s-au menținut în RPM11640 conținând 10% ser fetal de bovină (FBS), 5000 unități/ml de penicilină și streptomicină și 2 mM de glutamidă (mediu de menținere). Activitatea NOS a fost măsurată printr-o probă de fluorescență a produsului de oxidare a oxidului nitric, nitritul, (Diamandi și alții, Talanta (1986), voi. 33, pag. 649-652). Inducerea iNOS (sintaza oxidului nitric capabilă să fie indusă) este stimulată prin tratarea celulelor cu lipopoiizaharidă și y-interferon. Metoda probei este descrisă mai jos.

Celulele sunt cultivate, diluate la 500.000 celule/ml cu mediu de menținere și însămânțate într-o placă cu 96 de alveole, la 100 μΙ/alveolă. Plăcile sunt incubate peste noapte la 37°C sub atmosferă de 5% CO₂. Mediul este apoi înlocuit cu 90 μΙ de mediu conținând 10% FBS, 100 unități/ml de penicilină, 100 μΙ de streptomicină, 2 mM glutamidă, 100 unități/ml de interferon-y și 2 pg/ml de lipopoiizaharidă. La patru dintre alveole se adaugă N-guanidino-metil-L-arginină (control negativ) la o concentrație finală de 200 μΜ, folosind 2 mM de soluție stoc în 100 mM Hepes, pH 7,3+0,1% DMSO, și în patru alveole se introduce numai 100 mM Hepes/0,1% DMSO tampon (control pozitiv). Compușii pentru evaluare sunt dizolvați la de 10 ori concentrația finală dorită în Hepes/DMSO și 10 μΙ din aceaste soluții sunt transferați pe placa cu 96 alveole. Plăcile sunt incubate timp de 17 h, la 37°C, sub atmosferă de 5% CO₂. Nitritul acumulat în mediul de cultură este determinat după cum urmează: se adaugă 15 μΙ de 2,3-diaminonaftalină (10 pg/ml în HCI 0,75 M) la fiecare alveolă și se incubează timp de 10 min la temperatura camerei. Se adaugă 15 μΙ de NaOH 1N și se măsoară emisia de fluorescență la 405 nm, folosind o excitație de undă de 365 nm. Activitatea enzimelorîn alveolele experimentale este esorimată în procente față de control, folosind valorile de control pozitive și negative. Raportul dintre semnal și zgomot este >10 pentru probă.

Compușii din invenție, atunci când sunt testați în această probă, demonstrează abilitatea de a inhiba producerea de oxid nitric.

RO 122202 Β1

Pentru determinarea eficacității compușilor din invenție se pot folosi diferite probe in 1 vivo, în tratementul stărilor rezultate dintr-o anomalie în producerea de oxid nitric, cum arfi cazul artritelor. în continuare, se descrie o astfel de probă, folosind șobolani. 3

Efectele compușilor din invenție asupra artritelor adjuvant-induse la șobolani

S-au injectat intradermic șobolani masculi Lewis (sfertul proximal al cozii) cu 0,1 ml 5 de Microbacterium butiricumîn Adjuvant Freund Incomplet (10 mg/ml). S-au administrat subcutanat b.i.d. fie vehicul (salin acidulat 1 ml/kg), fie un compus conform invenției (3,10 sau 7 30 mg/kg), începând cu ziuna următoare imunizării cu adjuvant și continuând până la sfârșitul experimentului (N=10 șobolani per grup de tratament). Scorurile clinice (vezi mai jos) 9 s-au măsurat în toate extremitățile corpului, de 3 ori pe săptămână, în timpul studiului. Șobolanii au fost eutanasiați la 34-35 zile după imunizare. După timpul de eutanasiere, s-a 11 făcut o evaluare radiologică (vezi mai jos) a labelor posterioare, s-a colectat o probă de sânge pentru determinarea clinică a chimiei sângelui și a nivelului de medicament (numai 13 grupele cu doză ridicată; 6 sau 12 h doză post finală), s-a prelevat o secțiune de ficat pentru măsurarea potențialei toxicități, iar extremitățile posterioare ale corpului au fost păstrate 15 pentru determinări histopatologice.

Scor clinic - fiecare extremitate a corpului a fost gradată conform scalei următoare: 17 nici un semn de inflamare;

roșeață moderată, prima indicare de tumefiere, articulație flexibilă; 19 roșeață moderată, tumefiere moderată, articulație flexibilă;

roșeață, tumefiere semnificativă și distorsiune a labei, articulația începe să 21 se anchilozeze;

roșeață, tumefiere și distrosiune majoră a labei, articulație complet 23 anchilozată.

Scor radiologie - fiecare extremitate a corpului a fost gradată pe o scală de la 0-3 25 pentru fiecare dintre următorii parametri:

- tumefiere a țesutului moale; 27

- pierdere a cartilajului;

- eroziune; 29

- osificare heterotropică.

Compușii din invenție, atunci când sunt testați în această probă, demonstrază capaci- 31 tatea de a trata artritele prezente în șobolani.

Specialiștii în domeniu vor recunoaște că există numeroarse probe de activitate ale 33 izoformelor NOS (iNOS, nNOS și eNOS), care potfi utilizate pentru evaluarea activității biologice a compușilor din prezenta invenție. Acestea includ probe pentru izoformefe native 35 NOS în țesuturi studiate, exemplu vivo (Mitchell și alții, Larg. J. Pharmacol. (1991), voi. 104, pag. 289-291; Szabo și alții, Br. J. Pharmacol (1993), voi. 108, pag. 789-792; Joly și alții, Br. 37

J. Pharmacol (1995), voi. 115, pag. 491-497) la fel ca și culturi de celule primare și linii de celule (Forstermann și alții, Eur. J. Pharmacol. (1992), voi. 225, pag. 161-165; Radmoski și 39 alții, Cardiovasc. Res. (1993), voi. 27, pag. 1380-1382; Wang și alții, J. Pharmacol. Exp.

Ther. (1994), voi. 268, pag. 552-557) Specialiștii în domeniu vor recunoaște de asemenea 41 că recombinarea enzimelor NOS poate fi exprimată în celule heteroloage fie prin transfecție tranzitorie (Karlsen și alții, Diabetes (1995), voi. 44, pag. 753-758), transfecție stabilă 43 (McMilan și alții, Proc. Natl. Acad. Sci. (1992), voi. 89, pag. 11141-11145; Sessa și alții, J.

Biol. Chem. (1995), voi. 270, pag. 17641-17644) sau via utilizării transfecției cu virus litică 45 (Busconi & Michel, Mol. Pharmacol. (1995), voi. 47, pag. 655-659; List și alții, Biochem. J.

(1996), voi. 315, pag. 57-63), folosind NOS cDNAs. Expresia heteroloagă poate fi întâlnită 47 în celulele mamiferelor (McMilIan și alții, Proc. Natl. Acad. Sci. (1992), voi. 89, pag. 1114111145), celulele insectelor (Busconi & Michel, Moi. Pharmacol. (1995), voi. 47, pag. 655-659; 49

RO 122202 Β1

List și alții, Biochem. J. (1996), voi. 315, pag. 57-63), levură (Sari și alții, Biochemistry (1996), voi. 35, pag. 7204-7213) sau bacterii (Roman și alții, Proc. Natl. Acad. Sci. (1995), voi. 92, pag. 8428-8432; Martasek și alți, Biochem. Biophys. Res. Commun. (1996), voi. 219, pag. 359-365). Oricare dintre aceste sisteme de expresie heteroloage poate fi folosit pentru a stabili sistemele de probă iNOS, nNOS și eNOS, pentru a evalua activitatea biologică a compușilor din prezenta invenție.

Administrarea compușilor din invenție

Orice cale de administrare adecvată poate fi folosită pentru a administra unui pacient o doză eficientă de compuși din invenție. De exemplu, orală, rectală, parenterală (subcutanată, intramusculară, intravenoasă), transdermică, cât și alte asemenea forme de administrare pot fi folosite. Formele de dozare includ tablete, comprimate destinate dizolvării în gură, dispersii, suspensii, soluții, capsule, plasturi și altele asemenea.

Compozițiile farmaceutice din prezenta invenție cuprind ca ingredient activ compușii din invenție, și pot conține de asemenea un purtător acceptabil farmaceutic și opțional alți ingredienți acceptabili farmaceutic. în cazul preparatelor solide orale (cum ar fi pulberi, capsule și tablete), sunt adecvați purtători ca amidonuri, zaharuri și celuloză microcristalină, diluanți, agenți de granulare, lubrifianți, agenți de legare, agenți de dezintegrare și alții asemenea, iar preparatele solide orale sunt preferate față de preparatele lichide orale. Metodele pentru prepararea acestora sunt binecunoscute în domeniu.

Datorită ușurinței de administrare, tabletele și capsulele reprezintă cea mai avantajoasă formă de unitate de dozare orală, caz în care se folosesc purtători farmaceutici orali. Dacă se dorește, tabletele pot fi acoperite, prin tehnici standard apoase sau neapoase. în plus față de formele de dozare comune menționate anterior, compușii din prezenta invenție pot fi, de asemenea, administrați prin mijloace de eliberare controlată sau susținută sau cu aparate de eliberare.

Compozițiile farmaceutice din prezenta invenție, adecvate pentru administrare orală, pot fi prezentate ca unități discrete cum ar fi capsule, cașete sau tablete, fiecare conținând o cantitate predeterminată de ingredient activ, ca o pulbere, granule, sau ca o soluție sau ca o suspensie într-un lichid apos, un lichid neapos, o emulsie ulei în apă, sau o emulsie lichidă apă în ulei. Astfel de compoziții pot fi preparate prin oricare dintre metodele farmaceutice, dar toate metodele cuprind etapa de aducere în contact a ingredientului activ cu purtătorul, care este constituit din unul sau mai multe ingrediente. în general, compozițiile sunt preparate prin amestecarea uniformă și intimă a ingredientului activ cu purtătorii lichizi sau purtătorii solizi fin divizați sau ambii, și apoi, dacă este necesar, formarea produsului în forma de prezentare dorită.

Aspecte preferate

Dintre compușii cu formula Ya, formula Yb și formula Yc, așa cum sunt descriși anterior, un grup preferat de compuși sunt acei compuși având formula Yc, în care n este 1; m este 2 sau 3; A este -C(O)OR¹ sau -C(O)N(R¹)R²; fiecare W este CH; R¹ este hidrogen sau alchil C.,-C8; și R² este hidrogen, alchil C.,-C20, -(CH₂)_n-N(R¹)₂, heterocicloalchil C.,-C₈opțional substituit, sau arilalchil C^Cg opțional substituit.

Din această subgrupă de compuși, o clasă preferată de compuși sunt cei în care R⁴este -N(R¹)R² în care R¹ este hidrogen sau alchil C_rC₈ și R² este heterocicloalchil C^Cg selectat din grupul constând din (1,3-benzodioxol-5-il)metil sau (1,4-benzodioxan-6-il) metil.

Din această clasă de compuși, sunt preferați compușii selectați din grupul constând din:

esterul etilic al acidului 2-[[3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)metil](metil)amino]propil][2-(1Himidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]acetic;

2-[[3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)metil](metil)amino]propil][2-(1-H-imidazol-1-il)-6metilpirimidin-4-il]amino]-N,N-dietilacetamida;

RO 122202 Β1

2-[[3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)metil](metil)amino]propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6- 1 metilpirimidin-4-il]amino]-N-(2-dimetilaminoetil)acetamida;

2-[[3-[[( 1,3-benzodioxol-5-il)metil](metil)amino]propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6- 3 metilpirimidin-4-il]amino]acetamida;

2-[[3-[( 1,3-benzodioxol-5-il)metil]aminopropil][2-(1 H-imidazol-1 -i I )-6-meti I piri midin-4- 5 il]amino]-N,N-dietilacetamida;

2-[[3-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]aminopropil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4- 7 il]amino]-N-metilacetamida;

2-[[3-[( 1,4-benzodioxan-6-il)metil]aminopropil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4- 9 il]amino]-N-metilacetamida;

2-[[3-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]aminopropil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin- 11

4il]amino]-N,N-dietilacetamida;

2-[[3-[( 1,4-benzodioxan-6-il)metil]aminopropil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4- 13 il]amino]acetamida; și

2-[[3-[( 1,3-benzodioxol-5-il)metil]aminopropil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpiri mid i n-4- 15 il]amino]acetamida.

Din această subgrupă preferată de compuși, o clasă preferată de compuși sunt acei 17 compuși în care R⁴ este heterociclil.

Din această clasă de compuși, compușii preferați sunt selectați din grupul constând 19 din:

2-[[pi rid in-3-il-metil][2-( 1 H-imidazol-1 -i I )-6-metil pi rimid in-4-i l]ami no]-N-[2-( 1,3- 21 benzodioxol-5-il)etil]acetamida;

2-[[2-( 1 N-imidazoi-1 -i I )-6-meti Ipi ri m id i η-4-i I] [(1,3-benzodioxol-5-il)metil]amino]-N-[2- 23 (1,3-benzodioxol-5-il)etil]acetamida; și

2-[[2-( 1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il][2-(morfolin-4-il)etil]amino]-N-[2-(1,3- 25 benzodioxol-5-il)etil]acetamida.

Din această subgrupă de compuși, o altă clasă preferată de compuși sunt acei 27 compuși în care R⁴ este hidroxil, ciano, -N(R¹)R², -N(R¹)-C(O)-R¹, -N(R¹)-C(O)OR¹, N(R¹)S(O)tR¹; sau -N(R¹)-C(O)-N-(R¹)2, în care fiecare dintre R¹ și R² este independent hidrogen, 29 alchil CjCg sau arilalchil C.,-C₈.

Din această clasă de compuși, compușii preferați sunt selectați din grupul constând 31 din:

2-[[3-hidroxrpropil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,3- 33 benzodioxol-5-il)etil]acetamidă;

2-[[2-cianoetil] [2-( 1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol- 35 5-il)etil]acetamidă;

2-[[3-(dimetilamin)propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,3- 37 benzodioxol-5-il)etil]acetamidă;

2-[[3-(acetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,3- 39 benzodioxol-5-il)etil]acetamidă;

2-[[3-(metilsulfonilamino)propil-3-[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2- 41 (1,3-benzodioxol-5-il)etil]acetamiciă;

2-[[3-(metoxicarbonilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N- 43 [2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]acetamidă;

2-[[3-(fenilmetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -it)-6-metilpi ri mid i η-4-i l]amino]-N-[2-( 1,3- 45 benzodioxol-5-il)etil]acetamidă;

RO 122202 Β1

2-[[3-aminopropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,3benzodioxol-5-il)etil]acetamidă;

2-[[3-aminopropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(4metoxifenil)etil]acetamidă;

2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2(4-metoxifen i I )eti IJacetam idă;

2-[[3-(metoxicarbonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N[2-(4-metoxifenil)etil]acetamidă;

2-[[3-(fenilmetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(4metoxifenil)etil]acetamidă;

2-[[3-(acetitamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(4metoxifenil)etil]acetamidă;

2-[[3-aminopropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,4benzodioxan-6-il)etil]acetamidă;

2-[[3-(metoxicarbonilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N[2-(1,4-benzodioxan-6-il)etil]acetamidă;

2-[[3-(di(fenilmetil)amino)propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2(1,4-benzodioxan-6-il)etil]acetamidă;

2-[[3-(acetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il )-6-meti Ipi rim id i n-4-il]amino]-N-[2-( 1,4benzod ioxan-6-il)eti IJacetam idă;

2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2(1,4-benzodioxan-6-il)etil]acetamidă;

2-[[3-(dimetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,4benzodioxan-6-il)etil]acetamidă;

2-[[3-(dimetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(4metoxifenil)etil]acetamidă;

2-[[3-(ureido)propil][2-( 1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-i l]amino]-N-[2-(4metoxifenil)etit]acetamidă;

2-[[3-(fen i Imetilam ino)propi I] [2-( 1 H-imidazol-1 -i l)-6-meti I pirimidin-4-il]amino]-N-[2-( 1,4benzodioxan-6-il)etil]acetamidă;

2-[[3-(fenilmetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(2,3dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamidă;

2-[[3-(dimetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(2,3dihidrobenzofuran-5-il)etit]acetamidă;

2-[[3-(acetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(2,3dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamidă;

2-[[3-(metoxicarbonilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamidă;

2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamidă;

2-[[3-(ureido)propi I] [2-( 1 H-imidazol-1 -il )-6-meti Ipi rim id in-4-i l]am i no]-N-[2-( 1,4benzodioxan-6-il)etil]acetamidă; și

2-[[3-(ureido)propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(2,3dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamidă.

RO 122202 Β1

Invenția se referă de asemenea la compoziții farmaceutice care cuprind un derivat 1 de pirimidină cu formula Ya, formula Yb sau formula Yc:

în care 29 n și m sunt, fiecare independent, un număr întreg de la 1 la 4; A este -C(O)OR¹ sau -C(O)N(R¹)R²; fiecare W este N sau CH; 31 fiecare R¹ este independent hidrogen, alchil C^Cg, arii sau aril-alchil C^Cgi fiecare R² este independent hidrogen, alchil CJC^, -(CH2)n-N(R¹)2, heterociclil-alchil 33

C^Cg opțional substituit cu alchil C^Cg, halo, haloalchil C^-Cg sau alcoxi C^Cg, arii - alchil Cj-Cg (opțional substituit cu halo, alchil C.,-C₈, alcoxi C^Cg, sau -N(R¹)₂); 35 unde m este un număr întreg de la 2 la 4, R⁴ poate fi ciano, heterociclil, hidroxi, N(R¹)R², -N(R¹)-C(O)-R¹, -N(R¹)-C(O)OR¹, -N(R¹)-S(O)tR¹, sau -N(R¹)-C(O)-N(R¹)2; unde m 37 este 1, R⁴ poate fi ciano sau heterociclil;

R⁵ este hidrogen, halo, alchil C^-Cg, arii, aril-alchil C^-Cg, sau haloalchil C^Cg; 39 t este un număr întreg de la 0 la 2; în care arii reprezintă un radical fenil sau naftil;

ca un singur stereoizomer sau amestec al acestora, sau o sare acceptabilă farmaceutic a 41 acestora și un excipient acceptabil farmaceutic.

De asemenea, invenția se referă la utilizarea unui derivat de pirimidină sau a unei 43 compoziții farmaceutice, așa cum au fost descrise mai sus, pentru fabricarea unui medicament pentru tratarea unei afecțiuni rezultate din producerea anormală de oxid azotic. 45

RO 122202 Β1

De asemenea, invenția se referă la utilizarea unei cantități eficiente terapeutic dintrun derivat de pirimidină cu formula la, formula Ib sau formula Ic:

n (Ya):

U/

în care:

n și m sunt, fiecare independent, un număr întreg de la 1 la 4; A este -C(O)OR¹ sau -C(O)N(R¹)R²; fiecare W este N sau CH; fiecare R¹ este independent hidrogen, alchil CJCg, arii sau aril-alchil C^-Cg;

fiecare R² este independent hidrogen, alchil C.,-C20, -(CH2)n-N(R¹)2, heterociclil-alchil C^Cg (opțional substituit cu alchil CJCg, halo, haloalchil C^Cg sau alcoxi CJCg), arii alchil CJCg (opțional substituit cu halo, alchil CJCg, alcoxi CJCg, sau -N(R¹)₂);

unde m este un număr întreg de la 2 la 4, R⁴ poate fi ciano, heterociclil, hidroxi, N(R¹)R², -N(R¹)-C(O)-R¹, -N(R¹) -C(O)OR¹, -N(R¹)-S(O)tR¹, sau -N(R¹)-C(0)-N(R¹)2);

unde m este 1, R⁴ poate fi ciano sau heterociclil;

R⁵ este hidrogen, halo, alchil CJCg, arii, aril-alchil CJCg, sau haloalchil C^Cg; feste un număr întreg de la 0 la 2; în care arii reprezintă un radical fenil sau naftil;

ca un singur stereoizomer sau un amestec al acestora, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, pentru producerea unui medicament pentru tratarea unei afecțiuni rezultate din producerea anormală de oxid azotic.

De asemenea, invenția se referă la utilizarea unei compoziții farmaceutice, așa cum a fost descrisă mai sus, pentru tratarea unei afecțiuni rezultate din producerea anormală de oxid azotic, aleasă din grupul alcătuit din scleroza multiplă, atac sau ischemie cerebrală, boala Alzheimer, demența HIV, boala Parkinson, meningită, cardiomiopatie de dilatare și insuficiență cardiac congestivă, ateroscleroză, restenoză sau stenoza grefei, șoc septic și

RO 122202 Β1 hipotensiune, șoc hemoragie, astm, sindromul de epuizare respiratorie la adult, leziuni ale 1 plămânului mediate la fumat sau mediate de factori particulari, pneumonii mediate patogen, traumatisme mediate de diferite etiologii, artrite reumatoide și osteoartrite, glomerulonefrite, 3 lupus sistemic eritematos, boli inflamatorii ale intestinului, cum ar fi colite uicerative și boala lui Crohn, diabet zaharat dependent de insulina, neuropatii sau nefropatii diabetice, 5 respingeri acute și cronice ale transplantului de organ, vasculopatii de transplant, boli gazdăversus-grefă, psoriazis și alte boli inflamatorii ale pielii și cancer. 7

De asemenea, invenția se referă la utilizarea unei compoziții farmaceutice, așa cum a fost descrisă mai sus, în care afecțiunea este scleroza multiplă, artrita reumatoidă, cardio- 9 miopatie de dilatare, insuficiența cardiacă congestivă.

Prepararea compușilor din invenție 11

Schemele de reacție de la 1 la 4 arată metodele de preparare a compușilor cu formula Yc. Compușii cu formula Ya și formula Yb pot fi preparați similar: 13

CI

Schema de reacție 1

-A'

N

0Ί)

S(O)₂-CH₃ <CHQ_m (CHJ_n „OEl NC Ν' j

A ° (Y₂)

(CH₂)„ (CH₇)„ ,OEt NC ’N j

I N w.-^/ (Y3)

N S{O)₂-CI !j

'W

N(R¹>{R²)K (YJ (CHa),,, (CH₂)_n ^N(R¹)R²NC γ

O '^N (Yc3)

R-C(O)H (Y5) <CHj)_m (CHJ, R²-CH_:-N(H)-CH₂ 'n'

1f o

(Yc4)

N N

RO 122202 Β1

Compușii cu formulele Υ_υ Y₂, Y₃ și Y₄ sunt disponibili comercial sau pot fi preparați prin metodele dezvăluite aici sau prin metode cunoscute specialiștilor în domeniu. Fiecare dintre R¹, R², m și n sunt independent așa cum este descris mai sus în rezumatul invenției pentru compușii cu formula Ya, Yb și Yc; R⁵ și W sunt de asemenea descriși mai înainte în rezumatul invenției pentru compușii cu formula Ya, Yb și Yc.

Sinteza de mai sus poate fi efectuată după cum urmează:

La 15,9g, (102 mmoli) de ester etilic de N-cianoetilglicină (un compus cu formula Y₂) dizolvat în 70 ml de DMSO, s-au adăugat 18,8 g, (91 mmoli) de 4-clor-2-metilsulfonilpirimidină (un compus cu formula YJ și 18 ml, (100 mmoli) de diizopropiletilamină. După agitare timp de 16 h, temperatura de reacție s-a ridicat la 70°C și s-au adăugat 26,5 g, (0,39 moli) de imidazol. După agitare timp de 1 zi, masa de reacție s-a răcit la temperatura ambiantă și s-a adăugat la apă cu gheață. Solidul format a fost filtrat cu sucție și răcit pe hârtie, pentru a da 9,9 g de ester etilic al acidului 2-[(2-cianoetil)[2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]acetic (un compus cu formula Yc1.

La 4,51 g (14,4 mmoli) de ester etilc al acidului 2-[(2-cianoetil)[2-(1 H-imidazol-1 -iI)-6metilpirimidin-4-il]amino]acetic dizolvat în 250 ml de THF, s-au adăugat 0,91 g, (21,7 mmoli) de LiOH și 30 ml de apă. După agitare timp de 18 h, majoritatea solventului a fost îndepărtat în vid și s-au adăugat 21,7 ml, (21,7 mmoli) de HC11N. Solidul format s-a filtrat cu sucție și s-a colectat pe hârtie, pentru a da 3,17 g de acid 2-[(2-cianoetil)[2-( 1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]acetic (compusul cu formula Yc2.

La 1,53 g, (5,3 mmoli) de acid 2-[(2-cianoetil)[2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4iljaminojacetic suspendat în 25 ml de DMF, s-au adăugat 0,87 g, (5,4 mmoli) de carbonildiimidazol. După agitare timp de 2 h, s-au adăugat 1,0 ml (9,7 mmoli) de dietilamină (un compus cu formula Y₄). După agitare timp de 18 h, reacția a fost separată cu acetat de etil și apă. Stratul organic a fost separat, uscat pe Na₂SO₄ și solventul a fost îndepărtat în vid, pentru a da 0,91 g de 2-[(2-cianoetil)[2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N,Ndietilacetamidă (un compus cu formula Yc3).

Următorii compuși cu formula Yc3 și derivații acestora au fost preparați într-un mod similar cu materialele inițiale substituite adecvat:

2-[(2-cianoetil)[2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino-N-metiacetamidă;

2-[(2-cianoetil)[2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino-N-[2-(1,4-benzoclioxan6-il]acetamidă.

La 0,22 g (0,65 mmoli) de 2-[(2-cianoetil)[2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-N,N-dietilacetamidă dizolvat în 25 ml de MeOH, s-a barbotat amoniac (g). S-au adăugat 0,8 g de nichel Raney și amestecul s-a ținut sub azot la 50 psi. Atunci când s-a determinat, prin TLC, terminarea reacției, amestecul de reacție a fost filtrat cu sucție prin Celită și solventul a fost îndepărtat în vid. La reziduul deizolvat în 10 ml de MeOH, s-au adăugat 0,29 g (1,9 mmoli) de piperonal și 0,40 g (1,9 mmoli) de NaBH(OAc)₃. După agitare timp de 18 h, solventul s-a evaporat și reziduul a fost partiționat între acetat de etil și soluție apoasă de bicarbonat de sodiu. Stratul organic a fost separat, uscat pe Na₂SO₄ și solventul a fost îndepărtat în vid. Cromatografia pe silice cu acetonitril/hidroxid de amoniu (19/1) a dat 2-[[3-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]aminopropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]aminojΝ,Ν-dietilacetamida un compus cu formula Yc4; RMN (CDCI₃) 8,4 (s, 1), 7,65 (s, 1), 7,0 (s,1),

6,85 (s, 1), 6,75 (d, 1), 6,5 (d, 1), 6,05 (larg, 1), 5,85 (s, 2), 4,3 (s, 2), 3,85 (s, 2), 3,65 (larg, 2), 3,4 (m, 4), 2,95 (t, 2), 2,3 (s, 3), 2,2 (m, 2), 1,25 (t, 3), 1,1 (t,3) ppm.

Următorii compuși cu formula Yc4 și derivații acestora au fost preparați într-un mod asemănător cu materiale inițiale substituite adecvat:

RO 122202 Β1

2-[[3-[( 1,4-benzodioxan-6-il)metil]aminopropil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-meti I pi rimid i n-4- 1 il]amino]-N-metilacetamida; RMN (CDCI₃) 8,5 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,75 (m, 3), 6,25 (larg, 1), 4,25 (larg, 2), 4,15 (larg, 2), 3,7 (s, 2), 3,6 (s, 2), 3,8 (d, 3), 2,75 (m, 2), 2,4 (s, 3), 1,85 (m, 2) ppm; 3

2-[[3-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]aminopropil][2-(1 H-imidazol-1 -il )-6-meti I piri mid i n-4il]amino]-N-metilacetamida; RMN (DMSO-d₆) 8,4 (s, 1), 8,0 (m, 1), 7,8 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,9 5 (s, 1), 6,8 (m, 2), 6,65 (s, 1), 6,3 (larg, 1), 5,95 (s, 2), 4,1 (larg, 2), 3,6 (s, 2), 3,55 (larg, 2),

3,3 (larg, 3), 2,6 (m, 2), 2,3 (s, 3), 1,75 (m, 2) ppm; 7

2-[[3-[( 1,4-benzodioxan-6-il)metil]aminopropil][2-(1 H-imidazol-1 -i I )-6-metilpi ri mid in-4il]amino]-N,N-dietilacetamida; RMN (CDCI₃)8,4 (s, 1), 7,7 (s, 1), 7,05 (s,1)6,85 (s, 1), 6,66 9 (larg, 1), 4,4 (s, 2), 4,25 (s, 4), 3,7 (s, 2), 3,6 (m, 2), 3,4 (q, 4 ), 2,7 (t, 2), 2,35 (s, 3), 1,9 (m,

2), 1,35 (t, 3), 1,15 (t, 3) ppm; 11

2-[[3-[( 1,4-benzodioxan-6-il)metil]aminopropil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirim idin-4il]amino]-N-metilacetamida; RMN (CDCI₃) 8,5 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,75 (m, 3), 6,3 13 (larg, 1), 6,0 (larg, 1), 4,2 (s, 4), 4,15 (s, 2), 3,65 (m , 4), 2,75 (m, 2), 2,4 (s, 3), 1,85 (m ,2) ppm; 15

2-[[3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]aminopropil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4il]amino]acetamida; RMN (CDCI₃) 8,5 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,75 (m, 3), 6,3 (larg, 1), 17

5,95 (s, 2), 5,4 (larg , 1), 4,15 (s, 2), 3,7 (larg, 2), 3,6 (s, 2), 2,75 (t, 2), 2,4 (s, 3), 1,85 (m, 2) ppm. 19

Compușii cu formula Y₄, în care R² este 2-(1,4 -benzodioxan-6-il)etil poate fi preparat după cum urmează și reacționat cu compusul cu formula Yc2, pentru a prepara compușii cu 21 formula Yc3, care pot fi apoi reacționați așa cum este descris mai înainte pentru a forma compuși cu formula Yc4; 23

La 10 g (60 mmoli) de 1,4-benzodioxan-6-carboxaldehidă în 50 ml de acid acetic, s-au adăugat 6,3 ml (1,9 eq) de nitrometan și 5,1 g (1,1 eq) de acetat de amoniu. După încălzirea 25 la 110°C timp de 4 h, amestecul s-a răcit la temperatura ambiantă, s-au adăugat 150 ml de apă și precipitatul solid s-a colectat prin filtrare. Solidul s-a cristalizat din 45 ml de clorură de 27 metilen-hexan (1:1), pentru a obține 7,6 g (61%) de 6-(2-nitroetenil)-1,4-benzodioxan. La o porție de 3,58 g de solid dizolvat în 450 ml de MeOH-ETOH-AcOEt (1:1:1), s-au adăugat 1,7 29 g de Pd/C 10% și 3,3 ml (2,3 eq) de HCI concentrat. După agitare pe un hidrogenator Parr la 45 psi pentru 5 h, catalizatorul s-a îndepărtat prin filtrare prin Celită și s-a spălat cu 31 metanol. Evaporarea filtratului a dat 3,59 g (96%) de clorhidrat de 1,4-benzodioxan-6etanamidă. 33

Alternativ, compușii cu formula Y₃ pot fi reacționați după cum urmează, pentru a forma compuși cu formula Yc3, în care R¹ și R² sunt ambii hidrogen, care poate fi reacționat în 35 continuare cu un compus cu formula Y₅, pentru a forma compuși cu formula Yc4;

La 2,3 g (7,3 mmoli) de ester etilic al acidului 2-[(2-cianoetil) [2-(1 H-imidazol-1-il)-6- 37 metilpirimidin-4-il]amino]acetic suspendat în 50 ml de MeOH și răcit într-o baie uscată de gheață/acetonă, s-a barbotat NH₃. Bomba a fost sigilată și încălzită într-o baie de ulei la 65°C, 39 timp de 2 zile. Reacția s-a răcit într-o baie uscată de acetonă/gheață și s-a rupt sigiliul. Solidul a fost filtrat cu sucție, pentru a da 1,7 g de 2-[(2-cianoetil) [2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpiri- 41 midin-4-il]amino]acetamidă.

Schema de reacție 2 arată o altă metodă de preparare a compușilor cu formula Yc. 43

RO 122202 Β1

Compușii cu formula Ya și cu formula Yb pot fi preparați similar: Schema de reacție 2

CI

O

A.

(CH₂)_n

A-O (CH₂)„ Al ^h2ⁿ Ț Ț y (Y₆) (Y₇) A^o o

<X X (CH₂)_n{CH₂)_n A

- (Ys)

H ⁰

R\ A (CH₂;_n (CH₂)_m (CH_?)„ A

R⁴-ÎCH₂)_m-NH₂ (Y9) / (Yi°)

CI /A-w ₅X Λ

FT N S(O)₂-CH₃(Yi)

I > (Y11) > (Yc5)

Compușii cu formulele Y₁, Y₆, Y₇, Y₉ și Y₅ sunt disponibili comercial sau pot fi preparați prin metodele dezvăluite aici sau prin metode cunoscute specialiștilor în domeniu. Fiecare R¹, R², m și n sunt independent așa cum s-a descris mai înainte în rezumatul invenției, pentru compușii cu formula Ya, formula Yb și formula Yc; și R⁴, R⁵ și W sunt de asemenea așa cum s-a descris în rezumatul invenției pentru compușii cu formula Ya, formula Yb și formula Yc.

Sinteza de mai sus poate fi efectuată după cum urmează:

La 2,14 g (10,6 mmoli) de clorhidrat de homopiperonilamină (un compus cu formula Y₇ în 20 ml de CH₂CI₂ într-o baie de gheață, s-au adăugat 3,1 ml (21 mmoli) de trietilamină și 0,85 ml (10 mmoli) de clorură de cloracetil (un compus cu formula Y₆). După încălzirea la temperatura ambiantă și agitare timp de 16 h, masa de reacție a fost separată cu HCI 1N. Stratul organic a fost separat, spălat cu bicarbonat apos, uscat pe Na₂SO₄ și solventul a fost îndepărtat în vid, pentru a da 1,8 g de 2-clor-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]acetamidă, un compus cu formula Y₈.

RO 122202 Β1

La 0,45 g (1,9 mmoli) de 2-clor-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]acetamidă în 10 ml de 1 etanol, s-au adăugat 0,72 ml (9,4 mmoli) de 3-aminopropanol (un compus cu formula Y₉).

După încălzirea reacției într-o baie de ulei la 60°C, timp de 1 zi, masa de reacție a fost partițio- 3 nată cu acetat de etil și apă. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură, uscat pe Na₂SO₄ și solventul a fost îndepărtat în vid, pentru a da 0,44 g de 2-[(3-hidroxipropil)amino]-N- 5 [2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]acetamidă un compus cu formula Y_1Q.

Următorii compuși cu formula Y₁₀ au fost preparați într-un mod similar, din materiale 7 inițiale substituite adecvat:

2-[(3-pi ridinil metil)amino]-N-[2-( 1,3-benzodioxol-5-il)etil]acetamidă; 9

2-[[2-(4-morfolinil)etil]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]acetamidă;

2-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)aminol-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]acetamidă. 11

La 0,44 g (1,6 mmoli) de 2-[(3-hidroxipropil)amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil] acetamidă dizolvată în 5 ml de DMSO, s-au adăugat 0,31 g (1,5 mmoli) de 4-cloro-6-metil-2- 13 metilsulfonilpirimidină (un compus cu formula Y^ și 0,55 ml (3,1 mmoli) de diizopropilmetilamină. După agitare timp de 16 h, temperatura reacției a fost crescută la 70°C și s-au adăugat 15 0,47g (4,9 moli) de imidazol. După agitare timp de 1 zi, reacția a fost răcită la temperatura ambiantă și partiționată cu apă și acetat de etil. Stratul organic s-a separat, s-a uscat pe 17 Na₂SO₄ și solventul a fost îndepărtat în vid. Cromografia pe silice cu CHzCiyMeOH a dat 2-[[3hidroxipropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5- 19 il)etil]acetamidă, un compus cu formula Yc5.

Următorii compuși cu formula Yc5 și derivații acestora au fost preparați într-un mod 21 similar, din materiale inițiale substituite adecvat:

2-[[piridin-3-ilmetil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,3- 23 benzodioxol-5-il)etil]acetamida; RMN (CDCI₃) 8,6 (s, 1), 8,45 (s, 2), 8,15 (t, 1), 7,8 (s, 1), 7,7 (d, 1), 7,35 (larg, 1), 7,05 (s, 1), 6,8 (larg, 2), 6, (larg, 2), 6,0 (s, 2), 4,8 (m, 2), 4,2 (m, 2), 3,3 25 (m, 2), 2,6 (m, 2), 2,3 (s, 3) ppm;

2-[[2-cianoetil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5- 27 il)etil]acetamidă; RMN (CDCI₃) 8,5 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,6 (d, 1), 6,55 (d, 1), 6,3 (t, 1),

6,2 (s, 1), 5,9 (s, 2), 4,2 (s, 2), 3,9 (t, 2), 3,55 (t, 2), 2,8 (t, 2), 2,75 (t, 2), 2,45 (s, 3) ppm; 29 esterul etilic al acidului 2-[[3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)metil](metil)amino]propil][2-(1Himidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]acetic: RMN (CDCI₃) 8,5 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,05 (s, 1), 31

6,85 (s, 1), 6,75 (larg, 1), 6,4 (larg, 1), 5,9 (s, 2), 4,2 (m, 4), 3,6 (m, 2), 3,4 (s, 2), 2,4 (t, 2),

2,35 (s, 3), 2,2 (s, 3), 1,9 (t, 3), 1,2 (t, 3) ppm; 33

2-[[2-( 1 H-imidazol-1 -i l)-6-metilpirimid in-4-il][2-(morfolin-4-il )etil]amino]-N-[2-( 1,3benzodioxol-5-il)etil]acetamida; RMN (CDCI₃) 8,5 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,5 (d, 1), 6,3 35 (larg, 1 ), 6,15 (s, 2), 5,7 (larg, 2), 4,0 (m, 4), 3,45 (m, 8), 2,6 (m ,2), 2,4 (s, 3), 2,35 (m, 4) ppm; și 37

2-[[2-( 1 H-imidazol-1 -il )-6-metil piri m id i η-4-i l][( 1,3-benzodioxol-5-il)metil]amino]-N-[2(1,3-benzodioxol-5-il)etil]acetamida; RMN (CDCI₃) 8,75 (s, 1), 8,15 (t, 1), 7,8 (s, 1), 7,15 (s, 39

1) , 6,75 (d, 1), 6,7 (m 2), 6,55 (d, 1), 6,4 (m, 2), 6,2 (larg, 1), 6,0 (s, 2), 5,9 (s, 2), 4,65 (larg,

2) , 4,1 (larg, 2), 3,4 (m, 2), 2,3 (s, 3) ppm. 41

Alternativ compușii cu formula Y₁₀ și derivații acestora sunt preparați după cum urmează: 43 într-un mod similar cu prepararea compușilor cu formula Yc3 de mai sus, la 8,3 g (39 mmoli) de acid 2-[(2-cianoetil)(dimetiletoxicarbonil)amino]acetic dizolvat în 100 ml de 45 CH₂CI₂, s-au adăugat 6,2 g (38 mmoli) de carbonildiimidazol. După agitare timp de 30 min, s-au adăugat 8,0 g (41 mmoli) de clorhidratde homopiperonilamină și 7,5 ml (43 mmoli) de 47 diizopropiletilamină. După agitare timp de 18 h, majoritatea solventului a fost îndepărtată în vid și reziduul a fost partiționat cu acetat de etil și HC11N. Stratul organic a fost separat, spă- 49 lat cu bicarbonat de sodiu apos și saramură, uscat pe Na₂SO₄ și solventul a fost îndepărtat în vid, pentru a da 13 g de 2-[(2-cianoetil)(dimetiletoxicarbonil)amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5- 51 il)etil]acetamidă.

La 14 g (37 mmoli) de 2-[(2-cianoetil)(dimetiletoxicarbonil)amino]-N-[2-(1,3-benzo- 53 dioxol-5-il)etil]acetamidă în 75 ml de CH₂CI₂ răcită într-o baie de gheață, s-au adăugat 50 ml de acid trifluoracetic. După agitare timp de 1 h, baia de gheață a fost îndepărtată și solventul 55 a fost îndepărtat în vid. Reziduul a fost triturat cu eter și s-a format un solid. Solidul a fost colectat prin filtrare, pentru a da 12 g de 2-[(2-cianoetil) amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il) etil] 57 acetamidă ca sare a acidului trifluoracetic, un compus cu formula Y₁₀.

Alternativ, compușii cu formula Y₁₀ și derivații acestora sunt preparați după cum 59 urmează:

RO 122202 Β1

La 50 g (mmoli) de N-metil-Q-alaninonitril în acetonitril s-au adăugat 50 g (mmoli) de clorură de piperonil. După agitare timp de 18 h, solventul a fost îndepărtat în vid. Reziduul a fost dizolvat în CH₂CI₂, spălat cu carbonat apos, uscat pe Na₂SO₄și solventul a fost îndepărtat în vid. Reziduul a fost dizolvat în 600 ml de metanol saturat cu amoniac și s-au adăugat 10 g de Nichel Raney. După agitare sub atmosferă de hidrogen la 20 psi, timp de 6 h, masa de reacție a fost filtrată prin Cetită și solventul a fost îndepărtat în vid, pentru a da 65gde N-(1,3benzodioxol-5-ilmetil)-N-metil-1,3-propandiamină.

La 33 g (0,15 moli) de N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-N-metil-1,3-propandiamină în 500 ml de CH₂CI₂, s-au adăugat 30 ml dintr-o soluție de 50% de tioxalat de etil (0,15 moli) în toluen și 40 g (19 moli) de triacetoxiborohidrură de sodiu. După agitare timp de 4 h, masa de reacție s-a spălat cu carbonat de potasiu apos și solventul a fost îndepărtat în vid. Cromatografia pe silice cu CH₂CI₂/MeOH/hidroxid de amoniu a dat 14 g de ester etilic al acidului 2-[[3[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]propil]amino]acetic, un compus cu formula Y₁₀.

Schema de reacție 3 arată metoda de preparare a compușilor cu formula Yc. Compușii cu formula Ya și Yb pot fi preparați similar cu materialele inițiale substituite adecvat.

Schema de reacție 3

N

N (Yc6)

(Yc8) (RifeN-CțOȚNfH)—CH

(Yc9)

RO 122202 Β1

Compușii cu formula Yc3 sunt preparați prin metodele dezvăluite aici. Fiecare R¹, R², 1 m și n sunt independent așa cum au fost redați în descrierea invenției pentru compușii cu formula Ya, formula Yb și formula Yc; și R⁵ și W sunt de asemenea așa cum sunt descriși mai 3 sus în descrierea invenției pentru compușii cu formula Ya, formula Yb și formula Yc.

Sinteza de mai sus poate fi efectuată după cum urmează: 5

La 2,5 g (5,8 mmoli) de 2-[[2-cianoetil][2-( 1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpiri m id in-4-il]a mi no]N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]acetamidă (un compus cu formula Yc3) în 50 ml de MeOH, s-a 7 barbotat amoniac. S-au adăugat 1,0 g dintr-o suspensie de 50% de nichel Raney și reacția a fost plasată într-un hidrogenator Parr la 50 psi. După agitare timp de 16 h, presiunea fost 9 eliberată și amestecul de reacție a fost filtrat cu sucție prin Celită. Solventul a fost îndepărtat în vid și reziduul a fost cromatografiat pe silicagel (9:1 CH₃CN/NH₄OH), pentru a elibera 2-[[3- 11 aminopropil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5il)etil]acetamidă, un compus cu formula Yc6, ca solid alb; RMN (DMSO-d₆, 90°C) 8,4 (s, 1), 13

7,8 (s, 1), 7,0 (s, 1), 6,75 (d, 1), 6,7 (s, 1), 6,6 (d, 1), 5,9 (s, 2), 4,1 ( s, 2), 3,6 (larg, 2), 3,3 (m ,2), 2,75 (t, 2), 2,6 (t, 2), 2,3 (s, 3), 1,8 (m, 2) ppm. 15

Următorii compuși cu formula Yc6 și derivații acestora au fost preparați într-un mod similar, din materiale inițiale substituite adecvat: 17

2-[[3-aminopropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(4metoxifenil)etil]acetamidă; RMN (DMSO-d₆, 90 C) 8,4 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,05 (m, 3), 6,75 (d, 19

2), 6,45 (s, 1), 4,1 (s, 2), 3,7 (S, 3), 3,55 (t, 2), 3,3 (m, 2), 3,2 (s, 2), 3,6 (m, 4), 2,3 (s, 3) ppm;

2-[[3-aminopropil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,4- 21 benzodioxan-6-il)etil]acetamidă; RMN (DMSO-d₆) 8,42 (larg, 1), 7,80 (larg, 1), 7,02 (s, 1), 6,65 (m , 4), 4,16 (m, 6), 4,05 (larg, 1), 3,65 (larg, 1), 3,45 (larg, 2), 3,15 (larg, 2), 2,59 (m, 4), 2,35 23 (s, 3), 1,62 (m, 2) ppm; și

2-[[3-aminopropil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(2,3- 25 dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamidă; RMN (CDCI₃) 8,46 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,06 (s, 1), 6,80 (s, 1), 6,70 (d, 1), 6,52 (d, 1), 6,18 (larg, 1), 4,46 (t, 2), 4,06 larg, 2), 3,60 (larg, 2), 3,45 (m, 27

2), 3,05 (m, 2), 2,78 (larg, 2), 2,65 (m, 2), 2,39 (s, 3), 1,70 (larg, 4) ppm.

Compușii cu formula Yc6 potfi folosiți pentru prepararea compușilor cu formulele Yc7, 29 Yc8 și Yc, așa cum este arătat în mai jos:

La 0,3 g (0,7 mmoli) de 2-[[3-aminopropil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il] 31 amino]-N-[2-(1,4-benzodioxol-5-il)etil]acetamidă (un compus cu formula Yc6) dizolvat în 10 ml de MeOH, s-au adăugat 0,15 ml (2,0 mmoli) de formalină și 0,37 g (0,17 mmoli) de triacetoxi- 33 borohidrură. După agitare timp de 16 h, solventul a fost îndepărtat în vid. Reziduul a fost partiționat cu acetat de etil și bicarbonat apos. Stratul organic s-a separat, s-a spălat cu sara- 35 mură, s-a uscat pe Na₂SO₄ și solventul a fost îndepărtat în vid. Cromatografia pe silice cu acetonitril/hidroxid de amoniu a dat 0,14 g de 2-[[3-(dimetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6- 37 metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]acetamidă, un compus cu formula Yc8;

RMN (CDCI₃) 8,5 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,5 (d, 1), 6,45 (s, 2), 6,4 (d, 1), 6,2 (m, 1), 5,9 39 (s, 2), 4,15 (s, 2), 3,55 (m, 2), 3,5 (q, 2), 2,6 (t, 2), 2,4 (s, 3), 2,3 (t, 2), 2,25 (s, 6), 1,7 (m,

2) ppm. 41

La 50 mg (0,11 mmoli) de 2-[(3-aminopropil)[2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]acetamidă (un compus cu formula Yc6) în 2 ml de 43 metanol, s-au adăugat 68 pl (0,2M în metanol, 0,14 mmoli) de benzaldehidă. După agitare timp de 15 min, se adaugă complexul boran-piridină (0,2 M în metanol, 0,14 mmoli). După 2 h 45 soluția s-a evaporat. Reziduul s-a partiționat între apă și acetat de etil. Stratul apos s-a extras de două ori cu acetat de etil. Fracțiile de acetat de etil combinate s-au spălat cu saramură și 47 s-au uscat pe sulfat de sodiu concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silicagel

RO 122202 Β1 (2;1 acetat de etil/hexan), pentru a da 2-[[3-(fenilmetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]acetamidă, un compus cu formula Yc8, ca un solid alb; RMN(CDCI₃) 8,65 (s, 1), 7,7 (s, 1), 7,2 (larg, 5), 7,1 (s, 1), 6,6 (d, 1), 6,55 (s,

1) , 6,5 (d, 1), 6,1 (larg, 2), 5,9 (s, 2), 3,95 (larg, 2), 3,5 (larg, 6), 2,7 (m, 3), 2,35 (s, 6) ppm.

Următorii compuși cu formula Yc8 și derivații acestora au fost preparați într-un mod similar, din materiale inițiale substituite adecvat:

2-[[3-(fenilmetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(4metoxifenil)etil]acetamidă; RMN(CDCI₃) 8,45 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,2 (larg, 5), 7,05 (s, 1), 6,9 (d, 2), 6,65 (d, 2), 6,4 (larg, 1), 4,1 (s, 2), 3,75 (s, 2), 3,7 (s, 3), 3,6 (larg, 2), 3,45 dd, 2), 2,7 (m, 4), 2,35 (s, 3), 1,8 (s, 2) ppm;

2-[[3-(dimetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(4metoxifenil)etil]acetamidă; RMN (CDCI₃) 8,54 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,85 (d, 2), 6,6 (d,

2) , 6,3 (larg, 1), 6,25 (larg, 1), 4,1 (s, 2), 3,7 (s, 3), 3,5 (m, 4), 2,7 (t, 2), 2,4 (s, 3), 2,3 (t, 2), 2,2 (s, 6), 1,75 (m, 2) ppm.

2-[[3-(di(fenilmetil)amino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2(1,4-benzodioxan-6-il)etil]acetamidă; RMN (CDCI₃) 8,54 (s, 1), 7,70 (s, 1), 7,35 (m, 10), 7,04 (s, 1), 6,62 (d, 1), 6,45 (s, 1), 6,40 (d, 1), 6,06 (d, 1), 5,96 (larg, 1), 4,15 (larg, 4), 3,92 (larg, 2), 3,60 (s, 4), 3,45 (m, 4), 2,62 (t, 2), 2,50 (t, 2), 2,30 (s, 3), 1,72 (m, 2) ppm;

2-[[3-(fenilmetiiamino)propil][2-(1H-imdazol-1-benzodioxan-6-il)etil]acetamidă; RMN (CDCI₃) 8,54 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,25 (m, 6), 7,05 (s, 1), 6,60 (d, 1), 6,45 (s, 1), 6,40 (d, 1), 6,20 (larg, 1), 4,10 (m, 6), 3,70 (larg, 4), 3,40 (m, 2), 2,65 (t, 2), 2,60 (t, 2), 2,40 (s, 3), 1,90 (larg,

1) , 1,76 (m, 2) ppm;

2-[[3-(dimetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,4benzodioxan-6-il)etil]acetamidă; RMN (CDCI₃) 8,54 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,05 (s,1), 6,65 (d, 1), 6,50 (s,1), 6,42 (s, 1), 6,30 (t, 1), 6,16 (larg, 1), 4,12 (m, 6), 3,50 (m, 4), 2,75 (m, 2), 2,62 (t,

2) , 2,56 (s, 6), 2,40 (s, 3), 2,10 (m, 2) ppm;

2-[[3-(fenilmetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(2,3dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamidă; RMN (CDCI₃) 8,46 (s, 1), 7,75 (s,1), 7,30 (m, 6), 7,10 (s, 1), 6,82 (s, 1), 6,68 (d, 1), 6,54 (d, 1), 6,25 (larg, 1), 4,46 (t, 2), 4,10 (larg, 2), 3,70 (larg, 2), 3,62 (larg, 2), 3,45 (m, 2), 3,05 (t, 2), 2,65 (m, 4), 2,40 (s, 3), 1,78 (m, 2) ppm; și

2-[[3-(dimetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(2,3dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamidă; RMN (CDCI₃) 8,45 (s, 1), 7,76 (s,1), 7,06 (s, 1), 6,85 (s,

1) , 6,70 (d, 1), 6,50 (d, 1), 6,16 (larg, 2 ), 4,50 (t, 2), 4,10 (s, 2), 3,52 (m, 4),

3.05 (t, 2), 2,76 (m, 2), 2,68 (m ,2), 2,62 (s, 6), 2,42 (s, 3), 2,10 (m,2) ppm.

La 0,3 g (0,7 mmoli) de 2-[[3-aminopropil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]acetamidă (un compus cu formula Yc6) dizolvat în 5 ml de piridină, s-au adăugat 0,10 ml (1,0 mmoli) de anhidridă acetică. După agitare timp de 16 h, reacția a fost partiționată cu acetat de etil și apă. Stratul organic s-a separat, s-a spălat cu apă și cu saramură, s-a uscat pe Na₂SO₄ și solventul s-a îndepărtat în vid. Cromatografia pe silice cu CH₂CI₂ a dat 14 g de 2-[[3-(acetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin4-il]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]acetamidă, un compus cu formula Yc7; RMN DMSOd₆ 8,4 (s, 1), 8,05 (t, 2), 7,85 (t, 1), 7,8 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,7 (m, 2), 6,6 (m, 1), 6,2 (s, 1), 5,9 (s, 2), 4,1 (m, 2), 3-3,6 (m, 6), 2,6 (m, 2), 2,3 (m, 3), 1,8 (s, 3), 1,65 (m, 2) ppm.

Următorii compuși cu formula Yc7 și derivații acestora au fost preparați într-un mod similar, din materiale inițiale substituite adecvat:

2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2(1,3-benzodioxol-5-il)etil]acetamidă; RMN (CDCI₃)8,45 (s, 1), 7,65 (s, 1), 7,0 (s, 1), 6,55 (m,

2) , 6,5 (s, 1), 6,45 (d, 1), 6,15 (larg, 1), 5,95 (larg, 1), 5,85 (s, 2), 4,1 (s, 2), 3,65 (larg, 2), 3,45 (m , 2), 3,2 (dd, 2), 2,9 (s, 3), 2,65 (t, 2), 2,35 (s, 3), 1,9 (m, 2) ppm;

RO 122202 Β1

2-[[3-(metoxicarbonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2(1,3-benzodioxol-5-il)etil]acetamidă; RMN (CDCI₃) 8,45 (s, 1), 7,7 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,55 (d, 1), 6,5 (s, 1), 6,45 (d, 1), 6,1 (larg, 1), 5,9 (s, 2), 4,1 (s, 2), 3,7 (s, 3), 3,5 (m, 2), 3,2 (dd, 2), 2,7 (t, 2), 2,4 (s, 3), 1,85 (m, 4) ppm;

2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(4metoxifenil)etil]acetamidă; RMN (CDCI₃) 8,45 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,95 (d, 2), 6,7 (d, 2), 6,25 (larg, 1), 6,15 (larg ,1), 4,1 (s, 2), 3,75 (s, 3), 3,6 (larg, 2), 3,5 (m ,2), 3,2 (dd,2), 2,95 (s, 3), 2,7 (t, 2), 2,4 (s, 3) 1,85 (m, 2) ppm;

2-[[3-(metoxicarbonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidln-4-il]amino]-N-[2(4-metoxifenil)etil]acetamidă; RMN (CDCI₃)8,45 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,9 (d, 2), 6,7 (d, 2), 6,2 (larg, 1), 4,05 (s, 2), 3,75 (s, 3), 3,65 (s, 2), 3,5 (s, 3), 3,2 (m, 2), 2,7 (t, 2), 2,4 (s, 3),

1,8 (m, 4) ppm;

2-[[3-(acetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(4metoxifenil)etil]acetamidă; RMN (CDCI₃) 8,45 (s, 1), 7,7 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,9 (d, 2), 6,65 (d, 2), 6,4 (larg, 1 ), 4,05 (s, 2), 3,7 (s, 3), 3,5 (m, 4), 3,25 (dd, 2), 2,7 (t, 2), 2,4 (s, 3), 1,9 (s, 3),

1,8 (m, 2) ppm;

2-[[3-(metoxicarbontlamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2(1,4-benzodioxan-6-il)etil]acetamidă; RMN (CDCI₃) 8,60 (s, 1), 7,78 (s, 1), 7,08 (s, 1), (d, 1), 6,45 (s, 1), 6,44 (d,1), 6,25 (larg, 1), 6,15 (s, 1), 5,05 (larg, 1), 4,12 (m, 6), (s, 3), 3,45 (m, 4), 3,20 (m, 2), 2,65 (t, 2), 2,40 (s, 3), 1,80 (m, 2) ppm;

2-[[3-(acetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,4benzodioxan-6-il)etil]acetamidă; RMN (CDCI₃) 8,50 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,06 (s, 1), 6,62 d, 1), 6,58 (s,1), 6,45 (s, 1), 6,42 (d, 1), 6,15 (s, 1), 4,10 (m, 6), 3,55 (m, 4), 3,30 (m,2), 2,64 (t, 2), 2,40 (s, 3), 1,92 (s, 3), 1,82 (m, 2) ppm;

2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2(1,4-benzodioxan-6-il)etil]acetamidă; RMN (CDCI₃) 8,46 (s, 1), 7,76 (s, 1), 7,03 (s, 1), 6,65 (d,

1) , 6,50 (s, 1), 6,42 (d, 1), 6,18 (larg, 1), 5,80 (larg, 1), 4,20 (m, 6), 3,65 (larg,2), 3,48 (m, 2), 3,20 (m, 2), 2,92 (s, 3), 2,65 (m, 2), 2,40 (s, 3), 1,90 (m, 2) ppm;

2-[[3-(acetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(2,3dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamidă; RMN (CDCI₃) 8,46 (s, 1), 7,76 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,86 (s, 1), 6,72 (d, 1), 6,55 (d, 1), 6,45 (larg, 2), 6,13 (s, 1), 4,50 (t, 2)4,08 (s, 2), 3,55 (m, 4), 3,30 (q, 2), 3,06 (t, 2), 2,66 (t, 2), 2,40 (s, 3), 1,93 (s, 3), 1,85 (m, 2) ppm;

2-[[3-(metoxicarbonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamidă; RMN (CDCI₃) 8,46 (s, 1), 7,76 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,84 (s, 1), 6,70 (d, 1), 6,54 (d, 1), 6,26 (larg, 2), 6,10 (s, 1), 5,08 (larg, 1), 4,50 (t, 2), 4,06 (s,

2) , 3,65 (s, 3), 3,50 (m, 4), 3,22 (q, 2), 3,04 (t, 2), 2,66 (t, 2), 2,42 (s, 3), 1,80 (m, 2) ppm; și

2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamidă; RMN (CDCI₃) 8,44 (s, 1), 7,74 (s, 1), 7,02 (s, 1),

6,86 (s, 1), 6,72 (d, 1), 6,52 (m, 2), 6,19 (s, 2), 6,19 (s, 2), 5,80 (larg, 1), 4,50 (t, 2), 4,10 (s, 2), 3,62 (larg, 2), 3,46 (q, 2), 3,20 (q, 2), 3,06 (t, 2), 2,95 (s, 3), 2,66 (t, 2), 2,38 (s, 3), 1,86 (m, 2) ppm.

La 135 mg (0,32 mmoli) de 2-[(3-aminopropil)[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]acetamidă (un compus cu formula (Yc6)în 1,5 ml de piridină, s-au adăugat 1,5 ml soluție apoasă din 64 mg (0,76 mmoli) de cianat de potasiu. Amestecul a fost agitat și încălzit pe o baie de ulei la 80°C, peste noapte. Soluția a fost turnată în apă și extrasă cu acetat de etil (3x20 ml). Fracțiile de acetat de etil combinate au fost spălate cu saramură și uscate pe sulfat de sodiu concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie

RO 122202 Β1 pe silicagel (9:1 CH₃CN/NH₄OH), pentru a rezulta 2-[[3-(ureido)propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]acetamidă, un compus cu formula Yc9, ca solid alb; RMN (DMSO-d₆, 90 C) 8,4 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,05 (d, 2), 7,0 (s, 1), 6,75 (d, 2), 6,4 (s,

1) , 4,1 (s, 2), 3,7 (s, 3), 3,5 (m, 2), 3,25 (m ,2), 3,05 (m, 2), 2,65 (t, 2), 2,3 (s, 3), 1,7 (m,

2) ppm.

Următorii compuși cu formula Yc9 și derivații acestora au fost preparați într-un mod similar, din materiale inițiale substituite adecvat;

2-[[3-(ureido)propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,4benzodioxan-6-il)etil]acetamidă; RMN (DMSO-d₆) 8,42 (larg, 1), 8,08 (t, 1), 7,80 (larg, 1), 7,05 (s, 1), 6,60 (m, 3), 6,03 (larg, 1), 5,45 (larg, 1), 4,18 (larg, 6), 3,40 (m, 6), 3,00 (m, 2), 2,55 (m, 2), 2,35 (larg, 3), 1,70 (m, 2) ppm; și

2-[[3-(ureido)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(2,3dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamidă; RMN (DMSO-d₆) 8,45 (larg, 1),8,12 (larg, 1), 7,80 (larg, 1), 7,00 (m, 2), 6,82 (m, 1), 6,60 (larg, 1), 6,10 (larg, 1), 5,42 (larg, 1), 4,42 (t, 2), 4,14 (m, 2), 3,00-3,60 (m, 10), 2,60 (m, 2), 2,30 (s, 3), 1,68 (m, 2) ppm.

Schema de reacție 4 redă o altă metodă de preparare a compușilor cu formula Yc. Compușii cu formula Ya și cu formula Yb pot fi preparați similar.

Schema de reacție 4 (CH_z>_mR^R^N 'N r .OH

Y

O (Yc11) '''Μ'''

W^/

N(R¹)(R²)H (Y₄)

Compușii cu formula Yc10 sunt preparați prin metodele dezvăluite aici. Fiecare dintre R¹, R², m și n sunt independent așa cum au fost descriși mai sus în rezumatul invenției, pentru compușii cu formula Ya, formula Yb și formula Yc; și R⁵ și W sunt de asemenea așa cum au fost mai sus în rezumatul invenției, pentru compușii cu formula Ya, formula Yb și formula Yc.

Sinteza de mai sus poate fi efectuată după cum urmează:

La 2,2 g (4,6 mmoli) de ester etilic al acidului 2-[[3-[[( 1,3-benzodioxol-5-il)metil] amino (metil)]propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]acetic (un compus cu formula Yc10) dizolvat în 50 ml de THF, s-au adăugat 0,34 g (8,1 mmoli) de LiOH și 10 ml de apă.

RO 122202 Β1

După agitare timp de 16 h, solventul a fost îndepărtat în vid și s-au adăugat 8,1 ml (8,1 1 mmoli )de HC11N. Solventul a fost îndepărtat în vid, pentru a da acid 2-[[3-[[( 1,3-benzodioxol5-il)metiI](metiI)amino]propil][2-( 1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]acetic, un compus 3 cu formula Yc11.

La 0,35 g (0,8 mmoli) de acid 2-[[3-[[( 1,3-benzodioxol-5-il)metil-3-(metil) amino] propil] 5 [2-( 1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]acetic, un compus cu formula Yc11, suspendat în 5 ml de DMF, s-au adăugat 0,14 g (0,3 mmoli) de carbonildiimidazol. După agitare timp de 7 20 min, s-au adăugat 0,25 ml (2,4 mmoli) de dietilamină. După agitare timp de 18 h, reacția a fost partiționată cu acetat de etil și apă. Stratul organic a fost separat, spălat cu apă, uscat 9 pe Na₂SO₄ și solventul a fost îndepărtat în vid, pentru a da 0,91 g din produsul dorit. Cromatografia pe silicagel cu CH₂CI₂/MeOH a dat 2-[[3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)metil](metil) 11 amino]propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N,N-dietilacetamida;

RMN (CDCIj) 8,4 (s, 1) 7,1 (m, 1), 6,85 (s, 1), 6,75 (m, 2), 6,4 (larg, 1), 5,95 (s, 2), 4,4 (larg, 13

2), 3,6 (larg, 2), 3,4 (m, 6), 2,45 (t, 2), 2,35 (s, 3), 2,2 (s, 3), 1,9 (m, 2), 1,3 (t, 3), 1,15 (t, 3) ppm. 15

Următorii compuși cu formula Yc12 și derivații acestora au fost preparați într-un mod similar: 17

2-[[3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)metil](metil)amino]propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6metilpirimidin-4-il]amino]-N-(2-dimetilaminoetil)acetamida; RMN (CDCI₃) 8,5 (s, 1), 7,8 (s, 1), 19

7.1 (s, 1), 6,8 (s, 1), 6,75 (m, 2), 6,25 (larg, 1), 5,95 (s, 2), 4,15 (larg, 2), 3,6 (larg, 2), 3,4 (s,

2), 3,35 (m, 2), 2,4 (t, 2), 2,4 (s, 3), 2,35 (t, 2), 2,2 (s, 3), 2,0 (larg, 6), 1,8 (m, 2), 1,6 (m , 2) 21 ppm; și

2-[[3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)metil](metil)amino]propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6- 23 metilpirimidin-4-il]amino]acetamida; RMN (DMSOd₆) 8,4 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,5 (s, 1), 7,1 (m,

2), 6,8 (m, 3), 6,3 (larg, 1), 6,0 (s, 2), 5,4 (larg, 1), 4,1 (m, 2), 3,4 (m, 4), 2,4 (t, 2), 2,3 (s, 3), 25

2.1 (s,3), 1,75 (m, 2) ppm.

Deși prezenta invenție a fost descrisă cu referire la aspectele specifice ale acesteia, o persoană de specialitate în domeniu va înțelege că se pot face diferite schimbări și echi- 29 valenții pot fi substituiți, fără să se îndepărteze de la adevăratul spirit și scop al invenției. în plus, pot fi făcute multe modificări pentru a adapta o situație particulară, material, compoziție 31 de materie, procedeu, etapă sau etape de procedeu, la obiectivul, spiritul și scopul prezentei invenții. Se intenționează ca toate aceste modificări să se încadreze în scopul revendicărilor 33 atașate aici.

Claims

Revendicări

1. Derivat de pirimidină cu formula Ya, formula Yb sau formula Yc:

caracterizat prin aceea că n și m sunt, fiecare independent, un număr întreg de la 1 la 4; A este -C(O)OR¹ sau -C(O)N(R¹)R²;

fiecare W este N sau CH;

fiecare R¹ este independent hidrogen, alchil C.,-C8, arii sau aril-alchil Ο.,-Ο8; fiecare R² este independent hidrogen, alchil C^C^, -(CH2)_n-N(R¹)₂, heterociclil-alchil

CJCg (opțional substituit cu alchil C₁-C₈, halo, haloalchil C^-Cg sau alcoxi C.,-C₈), aril-alchil C^C₈ (opțional substituit cu halo, alchil C^-Cg, alcoxi C.,-C₈, sau -N(R¹)₂);

în care m este un număr întreg de la 2 la 4, R⁴poate fi ciano, heterociclil, hidroxi. -N(R¹)R², -N(R¹)-C(O)-R¹, -N(R¹) -C(O)OR¹, -N(R¹)-S(O)tR¹, sau -N(R¹)-C(O)-N(R¹)2;

unde m este 1, R⁴ poate fi ciano sau heterociclil;

R⁵ este hidrogen, halo, alchil C^-Cg, arii, arii- alchil C^-Cg, sau haloalchil C^-Cg; t este un număr întreg de la 0 la 2;

în care arii reprezintă un radical fenil sau naftil; ca un singur stereoizomer sau un amestec al acestora, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.

RO 122202 Β1
2. Derivat de pirimidină, conform revendicării 1, având formula Yc, caracterizat prin 1 aceea că:

n este 1; 3 m este 2 sau 3;

A este -C(O)OR¹ sau -C(O)N(R¹)R²; fiecare W este CH; 5

R¹ este hidrogen sau alchil și

R² este hidrogen, alchil C1-C20, -(CH2)n-N(R¹)2, heterociclil-alchil C.,-C₈ opțional 7 substituit sau aril-alchil C^Cg opțional substituit.
3. Derivat de pirimidină, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că R⁴ este 9

N(R¹)R², în care R¹ este hidrogen sau alchil C_rC₈ și R² este heterociclil-alchil C^Cg ales din grupul alcătuit din (1,3-benzodioxol-5-il)metil sau (1,4-benzodioxan-6-il)metil. 11
4. Derivat de pirimidină, conform revendicării 3, selectat din grupul format din:

esterul etilic al acidului 2-[[3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)metil](metil)amino]propil][2-(1H- 13 imidazolo-1-il)-6-metilpirimidin~4-il]amino]acetic;

2-[[3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)metil](metil)amino]propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6- 15 metilpirimidin-4-il]amino]-N,N-dietilacetamidă;

2-[[3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)metil](metil)amino]propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6- 17 metilpirimidin-4-il]amino]-N-(2-dimetilaminoetil)acetamidă;

2-[[3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)metil](metil)amino]propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6- 19 metilpirimidin-4-il]amino]acetamidă;

2-[[3-[( 1,3-benzodioxol-5-il)metil]aminopropil][2-(1 H-imidazol-1 -i I )-6-metilpiri midi n-4- 21 il]amino]-N,N-dietilacetamidă;

2-[[3-[( 1,3-benzodioxol-5-il)metil]aminopropil][2-(1 H-imidazol-1 -i I )-6-meti I pi ri mid in-4- 23 il]amino]-N-metilacetamidă;

2-[[3-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]aminopropil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4- 25 il]amino]-N-metilacetamidă;

2-[[3-[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]aminopropil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4- 27 il]amino]-N,N-di-etilacetamidă;

2-[[3-[( 1,4-benzodioxan-6-il)metil]aminopropil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4- 29 il]amino]acetamidă; și

2-[[3-[( 1,3-benzodioxol-5-il)metil]aminopropil][2-(1 H-imidazol-1 -i I )-6-metilpiri m idi n-4- 31 il]amino]acetamidă.
5. Derivat de pirimidină, conform revendicării 4, care este 2-[[3-[[( 1,3-benzodioxol-5- 33 il)metil](metil)amino]propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]acetamidă.
6. Derivat de pirimidină, conform revendicării 2, în care R⁴ este heterociclil. 35
7. Derivat de pirimidină, conform revendicării 6, ales din grupul alcătuit:

2-[[pi rid i η-3-i I meti I] [2-( 1 H-imidazol-1 -il )-6-meti I pi ri m id i η-4-i l]am i no]-N-[2-( 1,3- 37 benzodioxol-5-il)etil]acetamidă;

2-[[2-( 1 H-imidazol-1 -il)-6-metil pi rimidi n-4-il][( 1,3-benzodioxol-5-il)metil]amino]-N-[2- 39 (1,3-benzodioxol-5-il)etil]acetamidă; și

2-[[2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il][2-(morfolin-4-il)etil]amino]-N-[2-(1,3- 41 benzodioxol-5-il)etil]acetamidă.
8. Derivat de pirimidină, conform revendicării 2, în care R⁴ este hidroxi, ciano, 43

-N(R¹)R², -N(R¹)-C(O)-R¹, -N(R¹)-C(O)OR¹, -N(R¹)-S(O)t-R¹, sau -N(R¹)-C(O)-N(R¹)2, în care fiecare R¹ și fiecare R² este independent hidrogen, alchil C^CgSau aril-alchil C.,-C₈. 45
9. Derivat de pirimidină, conform revendicării 8, ales din grupul alcătuit din:

2-[[3-hidroxipropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,3- 47 benzodioxo)-5-il)etil]acetamidă;

RO 122202 Β1

2-[[2-cianoetil][2-( 1 H-imidazol-1 -il )-6-meti I pi rim rdin-4-i l]am i no]-N-[2-( 1,3-benzodioxol-5 il)etil]acetamidă;

2-[[3-(dimetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,3 benzodioxol-5-il)etil]acetamidă;

2-[[3-(acetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-( 1,3 benzodioxol-5-il)etil]acetamidă;

2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2 (1,3-benzodioxol-5-il)etil]acetamidă;

2-[[3-(methoxicarbonilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N [2-(1,3-benzadioxol-5-il)etil]acetamidă;

2-[[3-(fenilmetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il )-6-meti Ipiri midin-4-il]am i no]-N-[2-( 1,3 benzodioxol5-il)etil]acetamidă;

2-[[3-aminopropil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,3 benzadioxol-5-il)etil]acetamidă;

2-[[3-aminopropil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(4 metoxifenil)etil]acetamidă;

2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(4 metoxifenil)etil]acetamidă;

2-[[3-(metoxicarbonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2 (4-metoxifenil)etil]acetamidă;

2-[[3-(fenilmetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(4 metoxifenil)etil]acetamidă;

2-[[3-(acetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(4 metoxifen i I )eti Ijacetam idă;

2-[[3-aminopropil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,4 benzodioxan-6-il)etil]acetamidă;

2-[[3-(metoxicarbonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2 (1,4-benzodioxan-6-il)etil]acetamidă;

2-[[3-(di(fenilmetil)amino)propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2 (1,4-benzodioxan-6-il)etil]acetamidă;

2-[[3-(acetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,4 benzodioxan-6-il)etil]acetamidă;

2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2 (1,4-benzodioxan-6-il)etil]acetamidă;

2-[[3-(dimetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,4 benzodioxan-6-il)etil]acetamidă;

2-[[3-(dimetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(4 metoxifenil)etil]acetamidă;

2-[[3-(ureido)propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(4 metoxifenil)etil]acetamidă;

2-[[3-(fenilmetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,4 benzodioxan-6-il)etil]acetamidă;

2-[[3-(fenilmetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]arnino]-N-[2-(2,3 d i h id robenzof u ra n-5-i I) eti I ] aceta m id ă;

2-[[3-aminopropil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(2,3 dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamidă;

2-[[3-(dimetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(2,3 dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamidă;

RO 122202 Β1

2-[[3-(acetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(2,3dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamidă;

2-[[3-(metoxicarbonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamidă;

2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamidă;

2-[[3-(ureido)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,4benzodioxan-6-il)etil]acetamidă; și

2-[[3-(ureido)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(2,3dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamidă.
10. Compoziție farmaceutică cuprinzând un derivat de pirimidină cu formula Ya, formula Yb sau formula Yc:

caracterizat prin aceea că n și m sunt, fiecare independent, un număr întreg de la 1 la 4; A este -C(O)OR¹ sau -C(O)N(R¹)R²; fiecare W este N sau CH;

fiecare R¹ este independent hidrogen, alchil C^Cg, arii sau aril-alchil C^Cg; fiecare R² este independent hidrogen, alchil C1-C20, -(CH2)n-N(R¹)2, heterociclil-alchil

C^Cg (opțional substituit cu alchil C^Cg, halo, haloalchil C.,-C₈ sau alcoxi C.,-C₈), arii - alchil C-pCg (opțional substituit cu halo, alchil C^Cg, alcoxi C^Cg, sau -N(R¹)₂);

RO 122202 Β1 unde m este un număr întreg de la 2 la 4, R⁴ poate fi ciano, heterociclil, hidroxi, N(R¹)R², -N(R¹)-C(O)-R¹, -N(R¹)-C(O)OR¹, -N(R¹)-S(O)tR¹, sau -N(R¹)-C(O)-N(R¹)2; unde m este 1, R⁴ poate fi ciano sau heterociclil;

R⁵ este hidrogen, halo, alchil CJCg, arii, aril-alchil CJCg, sau haloalchil CJCg; t este un număr întreg de la 0 la 2; în care arii reprezintă un radical fenil sau naftil;

ca un singur stereoizomer sau un amestec al acestora, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora și un excipient acceptabil farmaceutic.
11. Utilizare a unui derivat de pirimidină, conform unei revendicări de la 1 la 9, sau a unei compoziții farmaceutice, conform revendicării 10, pentru fabricarea unui medicament pentru tratarea unei afecțiuni rezultate din producerea anormală de oxid azotic.
12. Utilizare conform revendicării 11 a unei cantități eficiente terapeutic dintr-un derivat de pirimidină cu formula Ya, formula Yb sau formula Yc:

în care:

n și m sunt, fiecare independent, un număr întreg de la 1 la 4; A este -C(O)OR¹ sau -C(O)N(R¹)R²; fiecare W este N sau CH; fiecare R¹ este independent hidrogen, alchil C^Cg, arii sau aril-alchil C^Cg;

fiecare R² este independent hidrogen, alchil C^C^, -(CH2)n-N(R¹)2, heterociclil-alchil C^Cg (opțional substituit cu alchil C^Cg, halo, haloalchil C^Cg sau alcoxi C^Cg), arii alchil C^ C₈ (opțional substituit cu halo, alchil C^Cg, alcoxi C^Cg, sau -N(R¹)₂);

RO 122202 Β1 unde m este un număr întreg de la 2 la 4, R⁴ poate fi ciano, heterociclil, hidroxi, - 1

N(R¹)R², -N(R¹)-C(O)-R¹, -N(R¹) -C(O)OR¹, -N(R¹)-S(O)tR¹, sau -N(R¹)-C(0)-N(R¹)2);

unde m este 1, R⁴ poate fi ciano sau heterociclil; 3

R⁵ este hidrogen, halo, alchil C^-Cg, arii, aril-alchil C^Cg, sau haloalchil C^Cg; t este un număr întreg de la 0 la 2; în care arii reprezintă un radical fenil sau naftil; 5 ca un singur stereoizomer sau un amestec al acestora, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, pentru producerea unui medicament pentru tratarea unei afecțiuni rezultate din 7 producerea anormală de oxid azotic.
13. Utilizare conform revendicării 11, în care afecțiunea rezultată din producerea 9 anormală de oxid azotic este aleasă din grupul alcătuit din scleroza multiplă, atac sau ischemie cerebrală, boala Alzheimer, demența HIV, boala Parkinson, meningită, cardiomiopatie 11 de dilatare și insuficiență cardiac congestivă, ateroscleroză, restenoză sau stenoza grefei, șoc septic și hipotensiune, șoc hemoragie, astm, sindromul de epuizare respiratorie la adult, Iezi- 13 uni ale plămânului mediate la fumat sau mediate de factori particulari, pneumonii mediate patogen, traumatisme mediate de diferite etiologii, artrite reumatoide și osteoartrite, glome- 15 rulonefrite, lupus sistemic eritematos, boli inflamatorii ale intestinului, cum arfi colite ulcerative și boala lui Crohn, diabet zaharat dependent de insulină, neuropatii sau nefropatii diabetice, 17 respingeri acute și cronice ale transplantului de organ, vasculopatii de transplant, boli gazdăversus-grefă, psoriazis și alte boli inflamatorii ale pielii și cancer. 19
14. Utilizare conform revendicării 13, în care afecțiunea este scleroza multiplă.
15. Utilizare conform revendicării 13, în care afecțiunea este artrita reumatoidă. 21
16. Utilizare conform revendicării 13, în care afecțiunea este cardiomiopatie de dilatare. 23
17. Utilizare conform revendicării 13, în care afecțiunea este insuficiența cardiacă congestivă. 25