RS50378B - N-heterociklični derivati kao nos inhibitori - Google Patents

Abstract

Jedinjenje formule (Ya), formule (Yb) ili formule (Yc): naznačeno time, što: n i m su nezavisno ceo broj od 1 do 4; A je -C(O)OR1 ili -C(O)N(R1)R2; svako W je N ili CH; svako R1 je nezavisno vodonik, C1-C8 alkil, aril ili aril C1-C8 alkil; svako R2 je nezavisno vodonik, C1-C20 alkil, -(CH2)n-N(R1)2, heterociklil C1C8 alkil (opciono supstituisan sa C1-C8 alkil, halo, C1-C8 haloalkil ili C1-C8 alkoksi), aril-C1C8 alkil (opciono supstituisan sa halo, C1C8 alkil, C1C8 alkoksi, ili -N(R1)2); kada je m ceo broj od 2 do 4, R4 može biti cijano, heterociklil, hidroksi, -N(R1)R2,-N(R1)-C(O)-R1, -N(R1)-C(O)OR1, -N(R1)-S(O)1-R1, N(R1)-C(O)-N(R1)2; kada je m 1, R4 može biti cijano ili heterociklil; R5 je vodonik, halo, C1-C8 alkil, aril, aril C1C8 alkil, ili C1C8 haloalkil; t je ceo broj od 0 do 2; pri čemu se aril odnosi na fenil ili naftil radikal; kao pojedinačni stereoizomer ili njihova smesa, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. Prijava sadrži još 8 patentnih zahteva.

Description

Oblast pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na seriju N-heterocikličnih jedinjenja i derivata korisnih kao inhibitori azot oksid sintaze (NOS) i na metode za terapiju kod različitih oboljenja u kojima se koriste ova jedinjenja.

Osnova pronalaska

Azot monoksid (NO) je sastavni deo velikog broja razli-čitih fizioloških procesa, uključujući relaksaciju glatkih mi-šića, inhibiranje krvnih pločica, neuro transmisiju, regulaciju imuno sistema i penilnu erekciju. Azot oksid se proiz-vodi po različitim uslovima u svim nukleisanim ćelijama sisara. Veliko broj patoloških promena je pripisan nepravilnosti-ma u proizvodnji NO uključujući moždani udar, insulinski dijabetes, hipotenziju indukovanu septičnim šokom, reumatični artritis i multiplu sklerozu. Azotoksid se sintetiše u bio-loškim tkivima pomoću enzima koji se zove azot oksid sintaza (NOS) koja koristi NADPH u molekularni kiseonik radi oksidacije L-arginina u citrulin i azot oksid.

Azot oksid sintaza (NOS) postoji u najmanje tri izo - oblika, koji se mogu svrstati u dve osnovne kategorije: konstitutivni i induktivni. Dva konstituitivna izo oblika, koja su zavisna od kalcijuma i kalmodulina su identifikovani, i jedan induktivan izo oblik je identifikovaiu. Konstitutivni izo oblici su (1) neuronski izo oblik, NOS-1 ili nNOS, koji je otkriven u mozgu i skeletnim mišićima i (2) endotelijalni izo oblik, N0S-3-ili eNOS, koji je izražen u endotelijumu krvnih sudova, epitelijumu bronhija i mozgu. Ovi konstitutivni izo oblici nisu cilj NOS inhibitora iz ovog pronalaska.

Induktivni izo oblik (N0S2 ili iNOS) je izražen u svim nukleisanim ćelijama sisara posle izlaganja upalnim citokine-zama ili lipopolisaharidima. Njegovo prisustvo u mikrofagama i plućnim epitelnim ćelijama je posebno značajno. Induktivni izo oblik se ne stimuliše kalcijumom niti se blokira antago-nistima kalmodulina. Isti sadrži nekoliko čvrsto vezanih ko-faktora, uključujući FMN, PAD i tetrahidropterin.

Azot oksid generisan pomoću induktivnog NOS-a je nazna-čen u patogenezi upalnih oboljenja. Kod eksperimentalnih ži-votinja, hipotenzija je indukovana lipopolisaharidom ili fak-torom a nekroze tumoramože biti preokrenuta pomoću NOS inhibitora. Uslovi koji dovode do citokin indukovane hipotenzije uključuju septični šok, hemodijalizu i interleukin terapiju

kod bolesnika od kancera. Očekuje se da iNOS inhibitori bu-du efikasni u lečenju citokin indukovane hipotenzije. Takodje, najnovija istraživanja sugerišu ulogu NO u patogenezama i upalnim procesima, i NOS inhibitori stoga imaju korisne efek-te kod upale crevnog trakta, cerebralne ishemije i artritisa. Inhibitori NOS-a takodje mogu biti korisni u lečenju sindro-ma respiratornog iscrpljenja kod odraslih (ARDS) i miokardi-tisa, a mogu biti korisni kao pomoćno sredstvo kod kratko-ročne imunosupresije kod terapije transplantacijom.

Raznolikost i sveopšta prisutnost NO funkcija u fizio-logiji utiče da NO povezani fenomen postanu izuzetno značaj-ne terapeutske mete. Pošto je endogena NO proizvodnja rezultat dejstva različitih izo enzima, diferencijalna inhibicija NOS enzima omogućuje selektivniju terapiju sa manjim brojem sporednih efekata.

IZVOD IZ PRONALASKA

U jednom aspektu, pronalazak je usmeren na jedinjenja formule (Ya), formule (Yb) i formule (Yc):

u kojima:

n i m su svaki nezavisno ceo broj od 1 do 4;

A je -C(0)OR<1>ili -0(0)11(^)^5

svako W je N ili CH;

svako R<1>je nezavisno vodonik, alkil, aril ili aralkil; svako R 2 je nezavisno vodonik, C -C2Qalkil, -(CH2)n-N(R 1)2,

heterociklilalkil (opciono supstituisan sa alkil, halo, haloalkil ili alkoksi(, aralkil (opciono supstituisan sa halo, alkil, alkoksi, ili -K(R"'")p)j

R 4- je hidroksi, cijano, heterociklil, -NS ]_ )R 2, -N(R<1>)-C(0)-R<1>t-N(R<1>)-C(0)0R<1>, -N(R<1>)-S(0)t-R<1>,

ili -N(R<1>)-C(0)-NR<1>)o;

R<y>je vodonik, halo, alkil, aril, aralkil, ili haloalkil;

kao pojedinačni stereoizoraer ili njihova smesa, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

Prema drugom aspektu, pronalazak he usmeren na jedinjenja formule (IV):

u kojoj:

AA je amino kiselina; X, HZ su nezavisno N ili C(R<19>); U je N ili C(R^), pod uslovom kada U je N samo tada X je N a Z i Y su CR<19>;V/ je N ili CH; 1 2 R iRsu nezavisno odabrani iz grupe koju sačinjavaju vodonik, opciono supstituisan C-^-C^alkil, opciono supstituisan cikloalkil, -[Co-Cgalkil]-R9, -[C2-C8alkenil]-R9, -[C2-C8alkinil]-R9, -[C2-Cgalkil]-R"^ (opciono supstituisan sa hidroksi grupom), -[C^-Cg]-R^ (opciono supstituisan sa hidroksi grupo^, i opciono supstituisan heterociklil; 1 2 ili R i R uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani je opciono supstituisan N-heterociklil; R^ je odabrano iz grupe koju sačinjavaju vodonik, halo, alkil, haloalki,, opciono supstituisan aralkil, opciono supstituisan aril, -0R"*"^, -SO^-R"^, -N(R16)R2<1>, -N(R<16>)G(0)N(R<1>)R<16>, -N(R<15>)C(0)0R<16>, -N(R<l6>)C(0)R<16>, -[Go-C3alkil]C(0)0R<16>, -[Go-08alkil]-C(H)rc(0)0R<15>32, i -CGo-Cgalkil3--(0)W(R<1>)R<16>; svako R q je nezavisno odabrano iz grupe koju sačinjavaju haloalkil, cikloalkil (opciono supstituisan sa halo, cijano, alkil ili alkoksi), karbociklil (opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koju sačinjavaju halo, alkil i alkoksi) i heterociklil (opciono supstituisan sa alkil, aralkil ili alkoksi); svako R1^ je nezavisno odabrano iz grupe koju sačinjavaju halo, alkoksi, opciono supstituisan ariloksi, opciono supstituisan aralkoksi, opciono supstituisan -50)^-R<22>, acilamino, amino, monoalkilamino, dialkilamino, (trifenilmetil)amino, hidroksi, merkapto, i alkilsulfonamido; svako R"1"1 je nezavisno odabrano iz grupe koju sačinjavaju cijano, di(alkoksi)alkil, karboksi, alkoksikarbonil, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil, i dialkilaminokarbonil; svako R"*"0 je nezavisno vodonik, alkil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan aralkil ili cikloalkil; R<19>je vodonik, alkil (opciono supstituisan sa hidr oksi grupom), ciklopronil, halo ili haloalkil; 21 svako R je vodonik, alkil, cikloalkil, opciono suosti tuisan aril, opciono supstituisan aralkil, -C(0)R<22>ili -S0oR<22>; .. 21 1 ili R uzet zajedno sa R i azotom za koji su vezani

je opciono supstituisan H-heterociklil;

ili R uzet zajedno sa R i azotom za koji su vezani je

ot>ciono suostituisan N-heterociklil5

svako R 22 je nezavisno alkil, cikloalkil, opciono supstituisan aril ili opciono supstituisan aralkil; i

t je nula, jedan ili dva;

kao pojedinačni izomer ili njihova smesa, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

Prema sledećem aspektu, pronalazak je usmeren na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje formule (Ya), formule (Yb) i formule (Yc), kao što je gore opisano, i farmaceutski prihvatljiv nosač.

Prema daljem aspektu, pronalazak je usmeren na metode za tretiranje stanja koje proističe od abnormalnosti u stvaranju azot oksida, obuhvatajući davanje sisarima koji su pod uticajem pomenute abnormalnosti proistekle usled abnor-malne produkcije azot oksida, davanje terapeutske efikasne količine jedinjenja formule (Ya), formule (Yb) i formule (Yc) jedinjenja koja su gore opisana.

Detaljan opis pronalaska

Definicije

Izrazi u ovoj specifikaciji i pridodatim zahtevima, ukoliko drugačije nije specificirano, imaju sledeća značenja: Izraz "alkil" odnosi se na radikal sa normalnim ili račvastim ugljovodoničnira lancem koji sadrži jedino atome ugljenika i vodonika, i ne sadrže nezasićene veze, imajući od jedan do osam atoma ugljenika, i koji je vezan za ostatak molekula pomoću proste veze, na pr., kao što su metil, etil, n-propil, 1-metiletil (izo-propil), n-butil, n-pentil, 1,1-dimetiletil (t-butil), i slični drugi. Alkil radikali koji imaju više od osam atoma ugljenika, ovde su označeni kao "[Cx-Cy alkil]" gde su x i y označeni brojem prisutnih ugljenika. Alkil radikali mogu biti opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabrani iz grupe koju sačinjavaju halo, hidroksi, alkoksi, karboksi, cijano, karbonil, alkoksikarbonil, cijano, amino, roonoalkilamino, dialkilamino, nitro, alkiltio, araidino, aril, heterociklil, ariloksi, aralkoksi, acilamino, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil, i dialkilarainokarbonil.

Izraz "alkenil" odnosi se na normalnog ili račvastog nizamonovalentni ili divalentni radikal koji sadrži jedino ugljenik i vodonik, sadržavajući najmanje jednu dvogubu vezu i imaju od jedan do osam atoma ugljenika, na pr., etenil, prop-l-enil, but-l-enil, pent-l-enil, penta-1,4—dienil, i si.

Izraz "alkinil" odnosi se na na normalnog ili račvastog niza monovalentni ili divalentni radikal koji sadrži jedino ugljenik i vodonik, sadržavajući najmanje jednu trogubu vezu i imaju od jedan do osam atoma ugljenika, na pr., etinil, prop-1-inil, but-l-inil, pent-l-inil, pent-3-inil, i slični.

Izraz "alkoksi" odnosi se na radikal formule -0RaS^e Raje alkil radikal kao što je gore definisano, na pr., metoksi, etoksi, propoksi, i slični drugi. Izraz "alkoksikarbonil" odnosi se na radikal formule -C(0)ORagde Raje alkil radikal kao što je gore definisano, na pr., metoksikarbonil, etoksikarbonil, n-propoksikarbonil i slični drugi.

Izraz "alkoksikarbonilalkil" odnosi se na radikal formule -Ra-G(0)ORagde Raje nezavisno alkil radikal kao što je gore definisano, na pr., 2-(metoksikarbonil)etil, 3-(etoksikarbonil)propil, 4-(n-propoksikarbonil)butil, i slični drugi.

Izraz "alkilsulfonilamino" odnosi se na radikal formule -N(H)3(0)2"-Ra gde R& je alkil radikal kao što je gore definisano, na pr., metilsulfonilamino, etilsulfonilamino i drugi slični.

Izraz "alkilaulfonil" odnosi se na radikal formule -3(0)2-Ragde Raje alkil radikal kao što je gore definisano, na pr., metilsulfonil, etilsulfonil, i slični drugi.

Izraz'"alkiltio" odnosi se na radikal formule -S-Ra

gde Raje alkil radikal kao što je gore definisano, na pr»,

metiltio, etiltio, n-propiltio, i slični drugi.

Izraz "amidino" odnosi se na radikal formule -C(NII)-NUp. Izraz "amino" odnosi se na radikal formule -NHg.

Izraz "aminokaroonil" odnosi se na radikal formule

-C(0)NH2.

Izraz "aminosulfon.il" odnosi se na radikal formule

-S(0)2NH2.

Izraz "aril" odnosi se na fenil ili naftil radikal. Aril radikal može biti opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabrani iz grupe koju sačinjavaju hidroksi, merkapto, halo, alkil, alkenil, alkinil, fenil. fenilalkil, fenilalkenil, alkoksi, fenoksi, fenilalkoksi, haloalkil, haloalkoksi, formil, nitro, cijano, cikloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, fenoksialkil, fenilalkoksialkil, amidino, karbamido, alkoksikarbonilamino, amino, monoalkilamino, dialkilamino, monofenilamino, monofenilalkilamino, sulfonilamino. alkilsulfonilamino, aminoalkil, monoalkilaminoalkil, dialkilaminoalkil, monofenilaminoalkil, monofenilalkilaminoalkil, acil, karboksialkil, alkoksikarbonilalkil, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, aminokarbonilalkil, monoalkilarainokarbonilalkil,

i dialkilarainokarbonilalkil, kao ovde definisano.

Izraz "aralkil" odnosi se na radikal formule -RaR>)

gde je R&alkil radikal koa što je definisano gore i R^je alkil radikal kao što je gore definisano, na pr., benzil i slični drugi. Aril radikal može biti opciono supstituisan kao što je gore definisano.

Izraz "ariloksi" odnosi se na radikal čija je formula -OR^gde R^je aril radikal kao što je gore definisano, na pr., fenoksi ili haftoksi, i slični grugi. Aril radikal mo-že biti opciono supstituisan kao što je gore definisano.

Izraz "ariloksikarbonil" odnosi se na radikal čija

je formula -C(0)ORbgde R^je aril radikal kao što je gore definisano, na pr., fenoksikarbonil.

Izraz "aralkoksi" odnosi se na radikal čija je formula -0RQgde Rcje aralkil radikal kao što je gore definisano, na pr., benziloksi, i slični drugi. Aralkil radikal može biti opciono supstituisan kao što je gore opisano.

Izraz "aralkoksikarbonil" odnosi se na radikal čija je formula -C(0)OR gde R je aralkil radikal kao što je gore definisano, na pr., benziloksikarbonil, i slični drugi. Aralkil radikal može biti opciono supstituisan kao što je go-re opisano.

Izraz "arilaminokarbonil" odnosi se na radikal čija je formula -G(0)M(R^)H gde R^je aril radikal kao što je gore definisano, na pr., fenilaminokarbonil i slični drugi. Aril radikal moža biti opciono supstituisan kao što je gore opisano. Izraz "arilaminosulfonil" odnosi se na radikal formule -3(0)2N(Rb)H gde Rfe je aril radikal kao što je gore definisano, na pr., fenilaminosulfonil, i slični drugi. Aril radikal može biti opciono supstituisan kao što je opisano gore.

Izraz "arilsulfonil" odnosi se na radikal čija je formula -SC<c>Og-Rbgde<R>^je aril radikal kao što je gore definisano, na pr., fenilsulfonil, i slični drugi. Aril radikal

može biti opciono supstituisan kao što je gore opisano.

Izraz "arilsulfonilaminokarbonil" odnosi se na radikal formule -C(0)N(H)S(0)2<R>b<g>de Rbje aril radikal kao što je gore definisano, na pr., fenilsulfonilaminokarbonil, i slič-ni drugi. Aril radikal može biti opciono supstituisan kao što je gore opisano.

Izraz "acil" odnosi se na radikal formule -C(0)-Rai-C(0)Rbgde Raje alkil radikal kao što je gore definisano i R^je aril radikal kao što je gore definisano, na pr., acetil, propionil, benzoil, i slični drugi.

Izraz "acilamino" odnosi se na radikal čija je formu-

la -N(H)-C(0)-Rai -N(H)-C(0)-R, gdeRje alkil radikal kao što je gore definisano, a Rbje aril radikal kao što je gore definisano, na pr., acetilamino, benzoilaraino i slični drugi«

Izraz "alkilen" odnosi se na normalnog ili račvastog niza dvovalentni radikal koji jedino sadrži ugljenik i vodonik, koji nema nezasićene veze i ima od jedan do osam atoma ugljenika, na pr., metilen, etilen, propilen, n-butilen i slični drugi. Alkilen radikal može biti opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabrani iz grupe koju sači-njavaju alkil,hidroksi,-N(R16)R2<1>ili -G(0)N(R<1>)R<16>gde su R , R i R kao što je definisano gore u izvodu iz pronalaska.

Izraz "cikloalkil" odnosi se na stabilan 3- do 10-čla-ni monociklični ili biciklični radikal koji je zasićen i ko-ji sadrži samo atome ugljenika i vodonika, na pr., ciklopropil, ciklobutil, ciklobutil, cikloheksil, dekalinil i slični drugi. Ukoliko drugačije nije odredjeno u specifikaciji, izraz "cikloalkil" znači da uključuje cikloalkil radikale koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabrani iz grupe koju sačinjavaju alkil, halo, hidroksi, amino, cijano, nitro, alkoksi, karboksi i alkoksikarbonil.

Izraz "karboksi" odnosi se na radikal formule -C(0)0H.

Izraz "karboksialkil" odnosi se na radikal čija je formula -R cl -C(0)0H gde Rc„ l je alkil radikal gore definisan, na pr., karboksimetil, 2-karboksietil, 3-karboksipropil kao i drugi slični.

Izraz "di(alkoksi)alkil" odnosi se na radikal čija je formula -R„(-0R^)ogde svako R„ je nezavisno alkil radikal

a ac.a

kao što je gore definisano i gde -0R grupe mogu biti vezane za bilo koji ugljenik u Ragrupi, na pr., 3»3-dimetoksipropil, 2,3-dimetoksipropil i slični drugi.

Izraz "dialkilamino" odnosi se na radikal Čija je formula -N(R cl )R SI gde svako Rca l je nezavisno alkil radikal kao što je gore definisano, na pr., dimetilamino, dietilamino, (metil)(etil)amino, i slični drugi.

Izraz "dialkilaminokarbonil" odnosi se na radikal formule -C(0)N(RQ)R„ gde svako R„ je nezavisno alkil radikal

a a a

kao što je gore definisano, na pr., diraetilaminokarbonil, metiletilaminokarbonil, dietilaminokarbonil, dipropilamino-karbonil, etilpropilaminokarbonil i slični drugi.

Izraz "dialkilaminosulfonil" odnosi se na radikal

čija je formule -S(0)oN(R^)R„ gde svako R0je nezavisno

£— £1 3. cl

alkil radikal kao što je gore definisano, na pr., dimetil-

aminosulfonil, metiletilaminosulfonil, dietilarainosulfonil, dipropilaminosulfonil, etilpropilaminosulfonil i slični drugi.

Izraz "halo" odnosi se na bromo, hloro, jodo ili fluoro.

Izraz "haloalkil" odnosi se na alkil radikal gore definisan, koji je supstituisan sa jednim ili više halo radikala, kao što je gore definisano, na pr., trifluorometil, difluoro-metil, trihlorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 1-fluorometil-2-fluoroetil, 3-bromo-2-fluoropropil, l-bromoraetil-2-bromoetil, i slični drugi.

Izraz "haloalkoksi" odnosi se na radikal formule -OR^gde R^je haloalkil radikal gore definisan, na pr., trifluoro-metoksi, difluorometoksi, trihlorometoksi, 2,2,2-trifluoro-etoksi, 1-fluorometil-2-fluoroetoksi, 3-bromo-2-fluoroprop-oksi, l-bromometil-2-bromoetoksi, i slični drugi.

Izraz "heterociklil" odnosi se na stabilan 3- do 15-to člani prsten, radikal koji sadrži atome ugljenika i od jedan do pet heteroatoma odabrani iz grupe koju sačinjavaju azot, kiseonik i sumpor. Prema ovom pronalasku, heterociklil radikal može biti monociklični, biciklični i triciklični prste-nasti sistem, koji može biti kondenzovan ili premošćen prste-nasti sistem; a azot, ugljenik ili sumporni atomi u hetero-ciklu mogu biti opciono oksidovani; atom azota može biti opciono kvaternizovan; i heterociklil radikal može biti parci-jalno ili potpuno zasićen ili aromatičan. Heterociklil radikal može biti vezan za osnovnu strukturu sa bilo kojim he-teroatomom ili atomom ugljenika čime se kreira stabilno jedinjenje. Primeri takvih heterociklil radikala uključuju, ali bez ograničenja azepinil, azetidinil, akridinil, benzimida-zolil, benzodioksolil, benzodioksanil, benzooksazolil, benzopiranil, benzofuranil, benzotienil, karbazolil, cino-linil, dekahidroizohinol.il, dioksolanil, furil, izotiazolil, hinuklidinil, imidazolil, imidazolidinil, izotiazolidinil, indolil, izoindolil, indolinil, izoindolinil, indolizinil, izoksazolil, izoksazolidinil, morfolinil, naftiridinil, oksadiazolil, oktahidroindolil, oktahidroizoindolil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolidinil, 2-oksoazepinil, oksazolil, oksazolidinil, perhidroazepinil, piperidinil, piperazinil, 4-piperidonil, fenazinil, feno-tiazinil, fenoksazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, pirolil, pirolidinil, pirazolil, pirazolidinil, piridinil, pirazinil, piriraidinil, piridazinil, hinazolinil, hinoksa-lin.il, hinolinil, hinuklidinil, izohinolinil, tiazolil, tiazolidinil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, tetrahidr-furil, tetrahidropiranil, tetrahidroizohinolil, tienil, tiomorfolinil, tiomorfolinil sulfoksid, i tiomorfolinil sulfon. Heterociklil radikal može biti opciono supstituisan sa R^ definisan gore u izvodu iz pronalaska ili može biti opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabrani iz grupe koju sačinjavaju hidroksi, merkapto, halo, alkil, alkenil, alkinil, fenil, fenalkil, fenalkenil, alkoksi, fenoksi, fenilalkoksi, haloalkil, haloalkoksi, formil, nitro, cijano, amidino, cikloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, fenoksialkil, fenilalkoksialkil, amidino, karbamido, alkoksikarbonilamino, amino, monoalkilamino, dialkilamino, monofenilamino, monofenilalkilamino, aminoalkil, monoalkilaminoalkil, dialkilaminoalkil, monofenilaminoalkil, monofenilalkilaminoalkil, alkilkarbonil, karboksialkil, alkoksikarbonilalkil, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, aminokarbonilalkil, monoalkilaminokarbonilalkil, dialkilarainokarbonilalkil, i imidazolil, kao što je gore definisano.

Izraz "heterociklilalkil" odnosi se na radikal čija je formula -R -R gde Ro je alkil radikal gore definisan, a R je heterociklil radikal definisan gore, na pr., 2-(1,3-benzo-dioksol-5-il)etil, i 5-(l,4-benzodioksan-6-il)propil, i slični drugi.

Izraz "monoalkilamino" odnosi se na radikal čija je formula -N(il)R ci gde R ci je alkil radikal gore definisan, na pr., metilamino, etilamino, propilamino, i slični drugi.

Izraz "monoalkilaminokarbonil" odnosi se na radikal formule -C(0)lKH)Ra gde R je alkil radikal kao što je gore definisan, na pr., metilaminokarbonil, etilaminokarbonil, propilaminokarbonil, i drugi slični.

Izraz "monoalkilaminosulfonil" odnosi se na radikal formule -S(0)oN(H)R gde R= je alkil radikal kao što je gore

ć. 9. St

definisano, na pr., metilaminosulfonil, etilaminosulfonil, propilarainosulfonil, i drugi slični.

Izraz "N-heterociklil" odnosi se na heterociklil radikal koji je gore definisan koji sadrži najmanje jedan atom azota i koji je vezan za osnovnu strukturu preko atoma azota. N-heterociklil radikal može da sadrži tri dodatna heteroatoma. Primeri uključuju piperidinil, piperazinil, pirolidinil, morfolinil, tiomorfolinil, azetidinil, indolil, pirolil, imidazolil, tetrahidroizohinolil, perhidroazepinil, tetrazolil, triazolil, oksazinil, i slične, i mogu biti supstituisani kao što je opisano gore za heterociklil radikale. Takodje dodatno su opciono supstituisani sa nabrojanim supstituentima gore za heterociklil radikal, - li-heterociklil radikal može takodje biti supstituisan sa R^ kao što je definisano gore u izvodu pronalaska.

Izraz "fenilalkil" odnosi se na alkil radikal kao što

je gore definisano supstituisan sa fenil radikalom, na pr., benzil, i drugi slični.

Izraz "opciono" ili "opcionalno" znači da u nekim sluča-jevima može , a ne mora biti kao primer, i da opis uključuje primere u kojima se izraz javlja ili ne. Tačnije rečeno, na primer "opciono supstituisan aril" znači da aril radikal može ili ne mora biti supstituisan i da opis uključuje oba supsti-tuisana radikala i radikale koji nisu supstituisani. Izraz "-[Cp-CgalkilJ-R"<*>"^ (opciono supstituisan sa hidroksi grupom)" znači da alkil radikal ima opciono supstituciju. To se odnosi i za izraz "-[C^-CgalkilJ-R<11>(opciono supstituisan sa hidroksi grupom)". Izraz "or>ciono supstituisan -S(0).R<22>"

22 *"

znaci da R supstituenti svi imaju opcionu supstituciju.

Izraz "fenilalkenil" odnosi se na alkenil radikal kao što je gore definisano supstituisan sa fenil radikalom.

Izraz "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na so-

li dobijene iz farmaceutski prihvatljivih ne-toksičnih kiselina ili baza uključujući neorganske kiseline ili baze,

i organske kiseline i baze. Kada su jedinjenja prema ovom pronalasku bazna, soli se mogu dobiti iz farmaceutski prihvatljivih ne-toksičnih kiselina uključujući neorganske i organske kiseline. Poželjne farmaceutski prihvatljive adicione soli jedinjenja iz ovog pronalaska sa kiselinama uključuju kiseline kao što je sirćetna kiselina, benzensulfonska (be-zilat), benzoeva, kamforsulfonska, limunska, etensulfonska, fumarna, glukonska, glutaminska, bromovodonična, hlorovodo-nična izetionska, mlečna, maleinska, jabučna, bademova, metan-sulfonska, sluzna, azotna, pamoična, pantotenska, fosforna, ćilibarna, sumporna, vinska kiselina, p-toluebsulfonska i druge slične kiseline. Kada jedinjenja sadrže kiselinski bočni lanac, poželjne farmaceutski prihvatljive adicione

soli sa bazama za jedinjenja prema ovom pronalasku uključu-ju metalne soli napravljene od aluminijuma, kalcijuma, liti-juma, magnezijuma, kalijuma, natrijuma i cinka ili organske soli napravljene od lizina, N,N'-dibenziletilendiamina, hloroprokaina, holina, dietanolamina, etilendiamina, meglu-mina (N-metilglukamin) i prokaina.

Izraz "terapeutski efikasna količina" odnosi se na količinu jedinjenja prema ovom pronalasku koja, kada se daje ljudima po ptrebi, je dovoljna za efikasni tretman, kao što je dalje definisano, za stanja koja rezultiraju od abnormalnog stvaranja azot oksida. Količina jedinjenja iz ovog pronalaska koja stvara "terapeutski efikasnu količinu" će se menjati zavisno od jedinjenja, stanja i oštrine stanja u pitanju, i starosti ljudi koje treba tretirati, ali se ista može rutinski odrediti od strane stručnjaka koji rade u ovoj oblasti nauke pri tom poznavajući činjenice iznete u ovom opisu.

Izraz "tretiranje" ili "tretman" koji se ovde upotreb-lava pokriva tretman stanja u pitanju kod ljudi, koje stanje je proisteklo usled abnormalnog stvaranja azot oksida i uključuje:

(i) prevencija stanja pre pojave kod ljudi, po-gotovo, kada je osoba predisponirana za takvo stanje, ali još nije dijagnosticirano da ga ima; (ii) inhibiranje stanja, naime, slabljenje njego-vog razvoja; ili (iii) ublažavanje stanja, naime, izazivanje regre-sije stanja.

Prinos iz svih reakcija ovde opisan je izražen u pro-centima u odnosu na teorijski prinos.

Najveći broj ovde opisanih jedinjenja sadrže jedan ili više asimetričnih centara čime se može povećati broj enantio-mera, diastereoizomera, i drugih stereoizomernih oblika mogu se definisati, u izrazima za apsolutnu stereohemiju, kao (R)-ili (S)- ili, kao (D)- ili (L)- za amino kiseline. Prema ovom pronalasku znači da uključuje sve takve moguće izomere. kao i njihove racemske i optički čiste oblike. Optički aktivni (R)- i (S)-, ili (D)- i (L)- izomeri se mogu dobiti upotrebom podešenim hiralnim ili hiralnim reagensima, ili njihovim raz-dvajanjem upotrebom konvencionalnih tehnikama. Kada ovde opisana jedinjenja sadrže olefinske dvogube veze ili druge centre geometrijske asimetrije, ukuoliko nije drugačije specificirano, znači da jedinjenja uključuju oba E i Z geometrijska izomera, Slično, svi tautomerni oblici su takodje uključeni.

Nomenklatura ovde upotrebljena je modifikovan oblik za I.U.P.A.O sistem nomenklature pri čemu jedinjenja iz pronalaska ovde su imenovana kao derivati amida. Na primer, sledeće jedinjenje iz pronalaska:

ovde je imenovano kao: 2-[[3-C(l,3-benzodioksol-5-il)metilJaminopropilD[2-(lH- imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-il]aminoJ-N,N-dietilacetamid.

Ukoliko drugačije nije naznačeno, imena jedinjenja se odnose i uključuju bilo koji pojedinačni stereoizomer, enan-tiomer, racemat ili njihove smese.

Primena jedinjenja iz ovog pronalaska

Azot oksid generisan induktivnim oblikom azot oksid sintaze (i-NOS) je umešan u patogenezi brojnih upalnih i auto imunih bolesti, a takodje i kod bolesti koje se uopšte-no ne smatraju upalnim, ali koje, benz obzira, uključju cito-kinaze koje lokalno povišuju regulaciju i-NOS-a. Jedinjenja

prema ovom pronalasku, pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim farmaceutskim sredstvima, su stoga korisni u leženju sisara, poželjno ljudi, koji imaju stanja nastala kao rezultat nepravilnosti u prozvodnji azot oksia.

Ova stanja uključuju, ali se ne ograničavaju na, sledeća: multiplu sklerozu(Parkinson, J.F. et al., J.Mol.Med.

(1997), Vol. 75, str. 174-186);

moždani udar ili cerebralnu ishemiju (ladecola, C. et al., J.Neurosci. (1997), Vol. 17, str. 9157-9164);

Alzhajmerovu bolest (smith, M.A. et al., J.Neurosci. M.A. et al., J.Neurosci. (1997), Vol. 17, str-2653-2657; Wallace, M.N. et al., Exp.Neurol. (1997), Vol. 144, str-266-272);

HIV demenciju (Adamson D.C. et al., Science (1996),

V01. 274, str. 1917-1921);

Parkinsonovu bolest (Hunot, S. et al., Neuroscience

(1996), Vol. 72, str. 355-363);

meningitis (Koedel, U. et al., Ann.Neurol. (1995),

Vol. 37, str. 313-323);

dilatacionu kardiomiopatiju i kongesivnu slabost srca (Satoh M et al., J.Am.Coll.Cardiol. (1997), Vo. 29, str. 716-724);

aterosklerozu (Wilcox, J.N, et al., Arterioscler. Thromb. Vas.Biol. (1997), Vol. 17, str. 2479-2488);

restenozu ili kalem stenozu, septični šok i hipotenziju (Petros. A. et al., Cardiovasc.Res. (1994) Vol. 28, str 34-39);

hemoragični šok (Thiermann, C. et al., Proc.Natl.Acad. Sci. (1993), Vol. 90, str. 267-271);

astmu (Barnes, P.J., Ann.Med. (1995), Vol. 27. str-389-393; Plak, T.A. et al., Am.J.Respir.Crit.Care Med. (1996), Vol. 154, str. S202-S206);

sindrom respiratornog iscrpljenja kod odraslih, povrede pluća dimom ili česticama>'(Isch.ropoulos, H. et al., Am.J. Respir. Crit.<C>are Med. (1994), Vol. 150, str-337-341; Van Dyke, K., Agents Actions (1994), Vol. 41, str- 44-49;

upale pluća na patogenoj osnovi (Adler, H. et al., J.Exp.Med. (1997), Vol. 185, str. 1533-1540);

povrede usled različitih etiologija (Thomae, K.R. et al.tSurgery (1966), Vol. 119, str. 61-66);

reumatični artritis i osteoartritis (Grabovski, P.S.

et al., Br.J.Rheumatol. (1997), Vol. 36, str. 65I-655);

glomerulonefritis (Veinberg, J.B. et al., J.Exp.Med.

(1994), Vol. 179, str. 651-660);

sistemski lupus eritematosus (Belmont, H.M- et al., Arthritis Rheum. (1997), Vol. 40, str. 1810-1816);

upalne bolesti crevnog trakta kao što je ulcerozni ko-litis i Kronova bolest (Godkin, A.J. et al., Eur.J.Clin. Invest. (1966), Vol. 26, str. 867-872; Singer, i.i. et al., Gastroenterology (1966), Vol. 111, str. 871-885);

insulin zavisni dijabetes mellitus (McDaniel, M.L. et al., Proc.Soc.Exp.Biol.Med. (1966), Vol. 211, str. 24-32);

dijabetska neuropatija i nefropatija (Sugimoto, K. i Yagihashi, S., Microvasc. Res. (1997), V01. 53- str. 105-112; Amore, A. et al., Kidney Int. (1997), Vol. 51, str. 27-35;

akutno i hronično odbacivanje presadjenog organa (V/orrall, K.K. et al., Transplantation (1997), Vol. 63, str. 1095-1101);

vaskulopatije transplantanta (Russell, M.E. et al«,

(1995), Vol. 92, str. 457-464);

kalemljenje tkiva (Kichian, K. et al., J.Immunol. (1996), Vol. 157, str. 2851-2856);

psorijaza i druge upalne bolesti kože (Bruch-Gerharz, D. et al., J.Exp.Med. (1996), Vol. 184. str. 2007-2012); i

kancer (Thomsen, L.L. et al., Cancer Res. (1997), Vol. 65, str. 3300-3304).

Jedinjenja prema ovom pronalasku takodje mogu biti korisna za upravljanje muškim i ženskim reproduktivnim funkci-jama kada se primenjuju pojedinačno ili kada se kombinuju sa drugim lekovima koji se uobičajeno koriste kod ovih indika-cija. Primeri, benz naznačenog ograničenja, uključuju: inhi-biciju oplodjenja, endometralnu receptivnost i implataciju (posebno ili u kombinacijisa progesteron antagonistom); post-koitalnu kontracepciju (posebno ili u kombinaciji sa progesteron antagonistom); indukciju abortusa (u kombinaciji sa antiprogestinom i u daljim kombinacijama sa prostaglandinom); kontrolu i vodjenje trudova i porodjaja; lečenje cervikalne inkompetencije (posebno ili u kombinaciji sa progesteronom ili progestinom); lečenje endometrioze (posebno ili u kombinaciji sa drugim lekovima, uključujući LHRH agonisti/antago-nisti, antiprogesine ili progestine ili sekvencijalnom pri-menom ili pratećim davanjem). Videti, na primersledeće re-ference: Chwalisz, K. et al., J.Soc.Gynecol.lJivest. (1997), Vol. 4, No. 1 (dodatak), str. 104a) u kojoj se iznosi inhibicija oplodjavanja, endometrijalna receptivnost i implanta-cija, ili post koitalna kontracepcija, posebno ili u kombinaciji sa progesteron antagonistom; Chwalisz, K. et al., Prenat.Neonat.Med. (1996), Vol. 1, str. 292-329, gde se iz-laže indukcija abortusa i abortus, u kombinaciji sa anti-origestinom i dalje u kombinaciji sa prostaglandinom, i kontrola i vodjenje trudova i porod jaja ; i Chvralisz, K. et al., Hum. Reprod. (1997), Vol. 12, str. 101-109, gde se iznosi tretman cervikalne inkompetencije, posebno ili u kombinaciji sa progesteronom ili progestinom.

Stručnjacima koji rade u ovoj oblasti je jasno da jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju 1-supstituisane imida-zole. Ova klasa jedinjenja je prethodno već opisana na bazi mehanizma hem-vezujući inhibitori citohrom P450 familije enzima (Maurice, M. et al., PASEB J. (1992), Vol. 6, str. 752-8) uporedo sa sintezom azot oksida (Chabin, R.NM. et al., Bio-chemistry (1996), Vol. 35- str. 9567-9575), Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu tako biti korisna kao inhibitori odabranih članova citohrom P450 familije od terapeutskog interesa uključujući, ali bez ograničenja, P450 enzime obuhvaćene u steroidnoj i retinoidnoj biosintezi (Hasamura et al., Breast Cancer Res. Treat, (1995), Vol. 33, str. 19-26; Svrart, P. et al., J.Olin.Endocrinol. Metab., Vol. 77, str. 98-102; Docks, P.

et al., Br.J.Đermatol. (1995), Vol. 133, str. 426-32) i hole-sterol biosinteze (Burton, P.M. et al., Biochem.Pharmacol.

(1995), Vol. 50, str. 529-544); i D.C. et al., Biochemistrv

(1994), Vol. 33, str. 4702-4713). Jedinjenja ha bazi imidazo-

la prema ovom pronalaskumogu se oceniti upotrebljavajući sis-teme proba specifične za P450 izo oblik od interesa. Takve probe su obuhvaćene u referencama gore citiranim. Jedan do-datni primer za izo oblik citohrom P450 kod sisara može biti inhibiran sa jedinjenjima iz ovog pronalaska, je citohrom P450 3A4 koji je ispitan na sličan način sa metodom koja je opisana od strane Yamazaki et al., u Carcinogenesis (1955),

Vol. 16, str. 2167-2170.

Testiranje jedinjenja iz pronalaska

Azot oksid sintaze su kompleksni enzimi koji katalizu-ju konverziju L-arginina u azot oksid (NO) i citrulin. Kata-liza se odvija kroz dve sukcesivne oksidacije gvanidinijum grupe L-arginina•

Ogled sinteze azot oksida na čelijskoj bazi koji obuhva-ta merenje azot oksidnog oksidacionog proizvoda, nitrita, u kondicioniranom medijum ćelijske kulture, je izveden radi o-cene jedinjenja iz ovog pronalaska. Murin monocitične ćelijske linije RAW 264,7 i J774 su dobro dokumentovane kao sposobne za proizvodnju >10^uM nitrita kao odgovor na imunostimulaciju:

Indukcija iNOS u RAW 264, 7 monocitima zamorčiča.

RAW 264,7 murin makrofag ćelije su dobijene od American Type Cutture Collection (Rockville, Maryland) i održavane su u RPMI 1640 koji sadrži 10# fetusnog bovin seruma (FBS), 5000 jedinica/mL penicilina i streptomicina, i 2 mH glutamina (medijum za održavanje). Aktivnost NOS je merena fluoroscentnim ogledom azot oksid oksidacionim proizvodom, nitritom (Diamani et al., Talanta (1986) Vol. 33, str. 649-652). Indukcija iNOS (induktivne azot oksid sintaze) je stimulisana tretira-njem ćelija lipopolisaharidom i y- ±ntevferonom. Postupak iz ovog ogleda je dole opisan.

Ćelije su sakupljene, razblažene do 500.000 ćelija/mL. pomoću medijuma za održavanje, i zasejane u ploče sa 96 okana pri 100^ ul/oknu.Ploče su inkubirane preko noći na temperaturi od 37°C, u atmosferi sa 5# 002«Medijum je tada zamenjen sa 90^uL BME medijuma koji sadrži 10#FBS, 100 jedinica/mL penicilina, lOO^ul streptomicina, 2mM glutamina, 100 jedinica/- mL interferon-y i 2y.ug/mL lipopoli saharida. N-gvanidino— metil-L-arginin je dodat u četiri okna (negativna kontrola)

u konačnoj koncentraciji od 200^uM upoteebljavajući 2 mM rastvor(stok rastvor) u 100 mM hepes-a, pH 7,3 + 0,1# DMSO

i četiri okna su primila samo 100 mM Hepes/0,1# DMSO pufer (pozitivna kontrola). Jedinjenja koja su ocenjivana su rastvo-rena u desetostrukoj konačnoj koncentraciji u Hepes/DMSO i

10/ul ovih rastvora je prebačeno u ploču sa 96 okana. Okna su inkubirana u toku od 17 sati na temperaturi od 37 0 u atmosferi sa 5# co2*Nitrit akumuliran u medijumu kulture je odredjen kao što sledi: dodati 15/Ul 2,3-diaminonaftalena (lO^ug/mL u 0,75 M HCl) u svako okno i inkubirati tokom 10 minuta, na sobnoj temperaturi. Dodati 15/ul 1 N NaOH i izmori-ti emisiju fluorosoencije na 405 nm, upotrebljavajući pobu-dućuju talasnu dužinu od 365 nm. Enzimska aktivnost u eksperi-mentalnim oknima je normalizovana procentualnom kontrolom ko-rišćenjem pozitivnih i negativnih kontrolnih vrednosti. Odnos signal prema Šumu je >10 u ovom ogledu.

Jedinjenja iz ovog pronalaska, kada su testirana u ovom ogledu, pokazuju sposobnost da inhibiraju proizvodnju azot oksida.

Različiti ogledi in vivo mogu da se koriste za odredji-vanje efikasnosti jedinjenja iz ovog pronalaska u tretiranju stanja koja su posledica abnormalnosti u proizvodnji azot oksida, kao što je artritis. Sledi opis takvog ogleda izveden na pacovima: Efekti jedinjenja iz ovog pronalaska na zamorčiće sa uslužno

indukovanim artritisom

Mužjacima Lewis-ovih zamotčića je intradermalno (proksimalna četvrtina repa)injektirano 0,1 mL Mvcobacterium butvricum u nekompletnom Preund-ovom pomoćnom sredstvu. Ili prenosno sredstvo (zakišeljen slani rastvor, 1 ml/kg) ili jedinjenje iz pronalaska (3»10 ili 30 mg/kf) je davano supkutano (b.i.d), startujući od prvog dana posle uslužne imunizacije, i nastav-ljeno sve do kraja eksperimenta (N=10 zamorčića po grupi koja se tretira). Klinički rezultati (vidi dole) su mereni u svim udovima 3 puta nedeljno tokom studije. Zamorčići su eutanizirani 34—35 dana posle imunizacije. U trenutku euta-nizacije, izvršena je radiološka evaluacija (vidi dole)zad-njih šapa, uzorak krvi je uzet za kliničko analiziranjekrvne hernije i nivoa lekova (samo grupe sa visokom dozom; 6 do 12 časova posle zadnje doze), deo jetre je uzet radi odredjivanja potencijalne toksičnosti, i zadnje šape su sačuvane radi histološkog ispitivanja.

Klinički razultati - svaki ud je ocenjen prema slede-ćoj skali:

0 nema znakova upale

1 umereno crvenilo, prve indikacije oticanja, zglobovi fleksibilni 2 umereno crvenilo, umereno oticanje, zglobovi fleksibilni 3 crvenilo, značajno oticanje i distorzija šape, zglobovi počinju da se vezuju 4 crvenilo, veliko oticanje i distorzija šape, zglobovi kompletno vezani

Radiološki rezultati - svaki ud je ocenjen po skali od O - 3 za svaki od sledećih parametara:

oticanje mekog tkiva

gubitak hrskavice

erozija

heterotropična osifikacija.

Jedinjenja iz ovog pronalaska, kada su testirana u ovom ogledu, pokazuju sposobnost da leče artritis prisutan kod zamorčića.

Stručnjaci iz ove oblasti će takodje shvatiti da posto-je razni drugi ogledi o aktivnosti NOS izo oblika (iNOS, nNOS, i eNOS) koji mogu da se iskoriste za ocenjivanje biološke aktivnosti jedinjenja iz ovog pronalaska. Ovo uključuje og-lede za nativne NOS izo oblike proučavane ex vivo u tkivima (Mitchell et al., Br.J. Pharmacol. (1991), Vol. 104, str-289-291; Szabo et al., Br.J. Pharmacol. (1993), Vol. 108, str. 786-792; Joly et al., Br.J. Pharmacol.(1995). Vol. 115, str. 4-91-4-97) kao i primarne čelijske kulture i ćelijske linije (Forstermann et al., Eur.J. Pharmacol. (1992), Vol.

225, str. 161-165; Radmoski et al., Cardiovasc. Res. (1993), Vol. 27, str. 1380-1382; Wang et al., J.Pharmacol.Exp.Ther.

(1994), Vol. 268, str. 552-557). Stručnjaci iz ove oblasti će takodje shvatiti da rekombinantni NOS enzimi mogu biti iz-raženi u heterolognim ćelijama ili prolaznom transfekcijom (Karlsen et al., Diabetes, (1995), Vol. 44, str. 753-758), stabilnom transfekcijom (McMillan et al., Proc.Natl.Acad.

Sci. (1992), Vol. 89, str.11141-11145; Sessa et al., J.Biol. Chem. (1995), Vol. 270, str. 17641-17644) ili via upotrebe transfekcije litičnog virusa (Busconi and Michel, Mol.Pharmacol.

(1995), V0l47, str. 655-659; List et al., Biochem.J. (1996), Vol. 315, str. 57-63) upotrebljavajući NOS cDNAs. Heterolog-

no izražavanje može biti izvršeno u ćelijama sisara (McMillan et al., Proc.Natl.Acad.Sci (1992), Vol. 89, str. 11141-11145), ćelija insekata (Busconi and Michel, Mol.Pharmacol. (1995), Vol. 47, str. 655-659; List et al., Biochem.J. (1996), Vol. 315, str. 57-63), kvasca (Sari et al., Biochemistrv (1996), Vol. 35, str. 7204-7213) ili baKterija (Roman et al., Proc. Natl.Acad.Sci (1995), V01. 92, str. 8428-8432; Martasek et al., Biochem.Biophys.Res.Commun.(1996), Vol. 219, str. 359-365). Bi-lo koji od ovih sistema izražavanja može biti upotrebljen za dokazivanje iNOS, nNOS i eNOS sistema proba radi ocenjivanja biološke aktivnosti za jedinjenja iz ovog pronalaska.

Načini davanja jedinjenja prema ovom pronalasku

Bilo koji poželjan način davanja može se primeniti obezbedjujući kod pacijenta efikasnu dozu jedinjenja prema ovom pronalasku. Na primer, oralno, rektalno, parenteralno (supkutano, intramuskularno, Intravenozno ), transdermalno,

i slični oblici davanja mogu se primeniti. Dozni oblici uk-ljučuju tablete, trošeje, disperzije, suspenzije, rastvore, kapsule, flastere, i slične druge oblike.

Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku sadrže jedinjenja iz pronalaska kao aktivni sastojak, i mogu takodje da sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač, i opciono,

druge terapeutske sastojke. Nosači kao što su škrob, šećer,

i mikrokristalna celuloza, razblaživači, granulovana sredstva, maziva sredstva, vezujuća sredstva, dezintegratori, i slični drugi su poželjni u slučaju oralnih čvrstih preparata (kao

što su praškovi, kapsule, i tablete), i oralni čvrsti prepa-rati imaju prevagu u odnosu nad tečnim pre<p>aratima. Metode za njihovo pripremanje su dobro poznate u ovoj oblasti.

Tablete i kapsule zbog svoje lakoće davanja predstav-ljaju najpogodnije dozne jedinične oblike, u slučaju kada su primenjeni čvrsti farmaceutski nosači. Ako se želi, tablete mogu biti prevučene pomoću standardnih vodenih ili nevode-

nim načinima prevlaćenja. Takodje u gore iznetim uobičajenim doznim oblicima, jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska mogu se takodje davati<p>omoću kontrolisanih ili dugotrajnim osloba-djajućim načinima davanja.i uredjajima za oslobodjavanje.

Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku poželj-ne za oralno davanje mogu se predstaviti kao posebne jedini-ce kao što su kapsule, kasete, ili tablete, pri čemu svaka predodredjena količina aktivnog sastojka je odredjena za aktivan sastojak, u obliku praška ili granula, ili kao rastvor ili suspenzija u vodenoj točnosti, ne-vodenoj teč-nosti, kao ulja u vodi emulzije, ili kao voda u ulju točne emulzije. Takve kompozicije se mogu pripremiti bilo kojom od metoda u farmaciji, ali i sve metode uključuju fazu omo-gućavanja spajanja aktivnog sastojka sa nosačem čime se povezu-je jedan ili više potrebnih sastojaka. Generalno, kompozicije se pripremaju<p>omoću ujednačenog i intimnog umešavanja aktivnog sastojka sa tečnim nosačima ili fino raspodeljenim čvrstim nosačima ili oba, pa se zatim proizvod oblikuje u željeni oblik.

Pogodna ostvarenja

Od jedinjenja formule (Ta), formule (Yb) i formule

(Yc), koja su opisana gore u izvodu iz pronalaska, pogodna grupa jedinjenja su ona jedinjenja čija je formula (Ic) u kojima n je 1; m je 2 ili 3; A je -C(0)OR<1>ili -C(0)H(R1)E2;

1 2

svako W je CH; R je vodonik ili alkil; i R je vodonik, alkil, -(CH)n-N(R"'")2i opciono supstituisan heterociklilalkil ili opciono supstituisan aralkil.

Iz ove podgrupe jedinjenja, pogodna klasa jedinjenja

su ona jedinjenja u kojima R^ je -N(R^)R gde R"*" je vodonik 2

ili alkil$a R je heterociklilalkil odabran iz grupe koju sačinjavaju (l,3-benzodioksol-5-il)metil ili (1,4-benzodioksan-6-il)metil.

Iz ove klase jedinjenja, pogodna jedinjenja su odabra-na iz grupe koju sačinjavaju: 2-C[3-C[(l,3-benzodioksol-3-il)metilJ(metil)aminoJpropil][2- (IH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4—il]amino]sirćet-ne kiseline etil estar;

2-[C3-C[(1,3-benzodioksol-5-il)metil](metil)aminoIpropil][2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N,N-dietilacetamid;

2-[[3-C[(1,3-benzodioksol-5-il)raetil](metil)amino]propil][2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-H-(2-dimetilaminoetil)acetamid;

2-[ [3-[ [ (l,3-benzodioksol-5-il)metil)amino]propilJ [2-(lII-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4~ilJaminoJacetamid; 2-[C3-C(l,3-benzodioksol-5-il)metiljaminopropil][2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4~il]amino]-N,N-dietilacetamid;

2-[C3-C(l,3-benzodioksol-5-il)metiljaminopropil][2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpiriraidin-4—il]amino]-N-metilacetamid;

2-[C3—C(1,4-benzodioksan-6-il)metiljaminopropilJ[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-il]aminoJ-N-metilacetamid;

2-[[3-[(1,4-benzodioksan-6-il)metil]aminopropilJ[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-ilJamino]-N,N-dietilacetamid;

2-[ [3-C (1,4-b9nzodioksan-6-il)metil]arninopropil] [2-(lH-iraidazol~l-Il)-6-metilpirimidin-4-iljaminoJacetamid; i 2-[[3-[(l,3-benzodioksol-5-il)metilJaminopropil] [2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4—il]amino]acetamid;

Iz pogodne podgrupe jedinjenja, nogodna klasa jedinjenja su ona jedinjenja u kojima R je heterociklil.

Iz ove klase jedinjenja, pogodna su jedinjenja odabra-na iz grupe koju sačinjavaju: 2-[Cpiridin-3-ilmetil][2-(lH-imidazoI-l-il)-6-metilpirimidin- 4—ilDamino]-N-[2-(l,3-bonzodioksol-5-il)etiljacetamid; 2-[[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-ilJ[(1,3-benzo- dioksol-5-il)metil]aminoJ-N-[2-(1,3-benzodioksol-5-il)-etilJacetamid; i 2-[ [2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-il] [2-(morfolin-4-il)etil]amino]-N-[2-(l,3-benzodioksol-5-il)etil]-acetamid. Iz ove podgrupe jedinjenja, sledeća pogodna klasa jedinjenja 4 12 su ona jedinjenja u kojima R je hidroksi, cijano, -N(R )R , -N(R<1>)-C(0)-R<1>, -N(R<1>)-0(0)OR<1>, -N(R<1>)-<S>(0).-R<1>, ili 11 2 -N(R )-C(0)-N(R" )2, gde svako R je nezavisno vodonik, alkil ili..aralkil.

Iz ove klase jedinjenja, pogodna jedinjenja su odabra-na iz grupe koju sečinjavaju: 2-[[3-hidroksipropii][2-(lH-inidazol-l-il)-6-metilpiriraidin- 4-il ] amino J-ii-[2-(l,3-benzođioksol-5-il) etil Jacetamid; 2-[[2-cijanoetil][2-(lH-imidazol-l-il)-6-metirpiriniidin-4-il j- amino]-i'^-[2-(l,3-benzodioksol-5-il)etil jacetamid ; 2-[ C3-(dimetilavaino)pro<p>il J [2-(lII-imidazol-l-il)-6-metil-pirimidin-4-il]aminoJ-II-[2-(l ,3-bsnzodioksol-5-il)-etilJacetamid;

2-C[3-(acetilamino)propil] C2-(lH-iraidazol-l-il)-6-metilpiri-midin-4-il]amino]-K-[2-(l,3-benzodioksol-5-il)etiljacetamid;

2-[ C3-(metilsulf onilamino)propil] C2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-iljaminoJ-N-C2-(l,3-benzodioksol-5-il)-etilJacetamid;

2-C[3-(raetoksikarbonilamino)propilJ[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-ilJaminoj-K-[2-(l,3-benzodioksol-5-il)-etiljacetamid;

2-C C3-(fenilmetilamino)propil][2-(lH-imidazol-l-il)-6-metil-pirimidin-4-iljaminoJ-N-C2-(1,3-benzodioksol-5-il)etilJ-acetaraid;

2-[[3-aminopropil] [2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4- ilj-aminoj-N-[2-(l,3-benzodioksol-5-il)etilJacetamid; 2-[[3-aminopropilj[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin—4-ilj-amino]-N-[2-(4—metoksifenil)etiljacetamid; 2-C[3-(metilsulfonilamino)propilj[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpiridin-4-ilJaminoJ-N-[2-(4—metoksifenil)etiljacetamid;

2-C C3-(metoksikarbonilamino)propilj[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpiridin-4-iljaminoJ-N-[2-(4-metoksifenil)etiljacetamid;

2-CC3-(fenilmetilamino)pro<p>ilj [2-(lH-imidazol-l-il)-6-metil-pirimidin-4-ilJaminoJ-N-C2-(4— metoksifenil)etilJacetamid;

2-C C3-(acetilamino)propil J [2-(l!'i-imidazol-l-il)-6-metilpiri-midin-4-il]amino]-N-C2-(4-rnetoksif enil) etil Jacetamid; 2-C C3-amino<p>ro<p>il] C2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-<i>l~

ilJamino]-II-C2-(l ,4-benzodioksan-6-il)etil Jacetamid; 2-C C3-(metoksikarbonilamino)propiljC2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-ilJ amino]-N-[2-(1,4-benzodioksan-6-il)-etilJacetamid;

2-[ C3-(dif enilmetil)amino)propilj [2-(liI-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-iljaminoJ-N-[2-1,4-benzodioksan-6-il)-etiljacetamid;

2-C[3-(acetilamino)propil][2-(lH-imidazol-l-il)-6-metil-pirimidin-4-il]amino]-R-[2-(1,4-benzodioksan-6-il)-etilJacetamid;

2-C C3-(metilsulfonilamino)propil]C2-(lH-imidazol-l-il)-6-metil-pirimidin-4-ilJaminoJ-N-C2-(l,4-benzodioksan-6-il)-etilJ~

acetamid;

2-[[3-(dimetilamino)propil]C2-(lH-imidazol-l-il)-6-metil-pirimidin-4-iljačinoj-N-[2-(l,4-benzodioksan-6-il)-etil3acetamid;

2-C C3-(dimetilamino)propil][2-(lH-iraidazol-l-il)-6-metil-pirimidin-4-ilJaminoJ-N-[2-(4-metoksifenil)etilJacetamid; 2-CC3-(karbamido)propilJ[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-ilJaminoJ-N-[2-(4-metoksifenil)etilJacetamid; 2-[ [3-(f enilmetilamino)propil] [2-(lH-iraidazol-l-il)-6-metil-pirimidin-4—il]amino]-N-[2-(l,4-benzodioksan-6-il)etil]-acetamid;

2-C[3-(fenilmetilamino)propil][2-(lH-imidazol-l-il)-6-raetil-pirimidin-4-iljaminoJ-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-etiljacetamid;

2-CC3-(3-aminopropil]C2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etilJacetamid; 2-lC3-(dimetilainino)propil]C2-(lH~imidazol-l-il)-6-metilpirimi-din-4-il]amino]-<:>I-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]-acetamid;

2-C[3-(acetilaraino)propil][2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4- iljaminoJ-N-C2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamid; 2-C C3-(metoksikarbonilamino)propil]C2-(lH-iraidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-ilJaminoj-N-C2-(2,3-dihidrobenzofuran-5- il)etil]acetamid;

2-[[3-(metilsulfonilami.no )propil] [2-(lri-imidazol-l-il)-6-metil-pirimidin-4-il]aninoJ-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-etil)etiljacetamid;

2-C C3-(karbamido)propilJ[2-(lH-imidazol-l-il)-S-metilpiriraidin-4-iUaminoJ-N-C2-(l,4-benzodioksan-6-il)etilJacetamid i 2-[[3-(karbamido)propilJ[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin~

4-ilJaminoJ-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etilJacetamid.

Pripremanje jedinjenja iz pronalaska

Reakcione šeme 1 do -4- prikazuju pripremanja jedinjenja formule^ (Yc). Jedinjenja formule (za) i formule (Yc) na sli-čan nacm se dobijaju.

Jedinjenja formula (I-^), (<Y>2)» (Y^) i (Y^) su komer-cijalno raspoloživa ili se mogu dobiti prema ovde iznetim me-12 todama ili pomoću metoda poznatih u nauci. SvakoR,R, m i n su nezavisno kao što je opisano gore u izvodu iz pronalaska za jedinjenja formule (la), formule (i"b) i formule (Yc); a R^ i W su takodje opisani gore u izvodu iz pronalaska za jedinjenja formula (Ya), (Yb) i (Yc).

Pomenute sintezo se vrše na sledeći način:

U etil estar N-cijanoglicina (15,9 g, 102 mmol.) (jedinjenje formule (Y.->)) rastvoren u DMSO (70 ral) doda se 4-hloro-6-metil-2-metilsulfonilpirimidina (91 mnol.). Posle mešanja u toku od 16 sati, reakciona temperatura se povisi na 70°C i doda se imidazol (26,5S) 0,39 mol.). Posle mešanja u toku 1 dana, reakciona smesa se ohladi do temperature okoline i stavi u kupatilo sa vodom. Tako obrazovana čvrsta materija se filtruje usisavanjem i sakupi na papiru, pa se dobija 9,9 g 2-[(2-cijanoetil)[2-(lH-imidazol-l-il)-S-metilpirimidin-4-iljaminoJsirćetne kiseline u obliku etil estra (jedinjenje formule (Ycl)).

U pomenuti etil estar 2-[(2-cijanoetil)[2-(lH-imidazol-1- il)-6-metilpirimidin—4-il]amino]sirćetne kiseline (4,51 g, 14,4 mmol.) rastvoren u THF (250 ml) doda se 0,91 g, 21,7 mraola LiOH i 30 ml vode. Posle mešanja u toku od 18 sati,

veći deo rastvarača se udalji u vakumu i doda se 1 11 HC1

(21,7 ml, 21,7 mmol.). Čvrst proizvod koji je obrazovan se filtruje usisavanjem i sakupi na papiru, pa se dobija 3,17 g 2- [)2-cijanoetil)[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-il]-amino]sirćetne kiseline (jedinjenje formule (Yc2)).

U 2-[(2-cijanoetil)[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-ilJaminoJsirćetne kiseline (1,53 g, 5,3 mmol.) suspendovane u DKF (25 ml) doda se karbonildiimidazol (0,87 g, 5,4 mmol.). posle mešanja u toku od 2 sata, doda se dietilamin (1,0 ml, 9,7 mmol.) (jedinjenje formule (Y^_)). Posle mešanja u toku od 18 sati, reakciona smesa se raspodeli sa etil acetatora i vodom. Organski sloj se odvoji, osuši (NapoO^) i rastvarač udalji u vakumu, pa se dobija 0,91 g 2-[(2-cijanoetil)[2-)lH-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-ilJaminoj-N,N-dietilacetamida (jedinjenje formule (Yc3)).

Sledeća jedinjenja formule (Yc3) i derivati tih jedinjenja se dobijaju na sličan način sa odgovarajućim supstituisanim polaznim materijalima: 2-[(2-cijanoetil)[2-(IH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-ilJ-N-metilacetamid;

2-[(2-cijanoetil)[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-ilj-aminoJ-N-[2-(l,4-benzodioksan-6-il)etiljacetamid.

Amonijak (g) se barbotira u 2-[(2-cijanoetil)C2-(1H-irai-dazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N,N-dietilacetamid (0,22 g, 0,65 mmol.) rastvoren u KeOH (25 ml). Haney-Ni (0,8 g) se doda i sraesa stavi pod atmosferom azota na 344,5 kPa. Kada se ustanovi da je reakcija završena pomoću 'TLC (tanko slojna hromatografija, reakciona sraesa se filtruje usisavanjem preko celita i rastvarač se udalji u vakumu. U ostatak rastvoren u 10 ml KeOH doda se piperonal (0,29 g, 1,9 mmol.) i Ka3H(0Ac)^

(0,4-0 g, 1,9 mmol.). Posle mešanja u toku od 18 sati, rastva-rač se upari u uparivaču i ostatak s« raspodeli izmedju etil acetata i vodenog rastvora bikarbonata. Organski sloj se odvoji, osuši preko (NapSO^), i rastvarač se udalji u vakumu. Hromatogra-fijora na silika gelu sa acetonitril/amonijum hidroksid (19/1), dobija se 2-[[3-[(l,3-benzodioksol-5-il)metil]aminopropil][2-(lH-imidazol-l-il)-6-m9tilpirimidin-4- iljaminoJ-IT,N-dietilacetamid, jedinjenje formule (Yc4); NKiR(CDClj) 8,4(s,l), 7,65 (s,l), 7,0(s,l), 6,85(s,l), 6,75(d,l), 6,05(širok,l), 5,85(s,2), 4,3(s,2), 3,85(s,2), 3,65(š.,2), 3,4(m,4), 2,95(t,2), 2,3(s,3), 2,2(m,2), l,25(t,3), l,Kt,3) ppm.

Sledeća jedinjenja formule (Tc4) kao i derivati istih se dobijaju na slična način sa odgovarajućim supstituisanim polaznim materijalima: 2-[[3-C(l,4-benzodioksan-S-il)metilJaminopropil][2-(iH-imida zol-l-il)-6-metilpirimidin-4-iljaminoJ-N-metilacetamiđ;

NMR(CDC13) 8,5(s,l), 7,8(s,l), 7,l(s,l), 6,75(m,3), 6,25 (š.,1), 4,25(s,4), 4,15(š.,2), 3,7(s,2), 3,6(s,2), 2,8

(d,3), 2,75(m,2), 2,4(s,3), l,85(m,2) ppm; 2-[ [3- C(1,3-benzodioksol-5-il)metil Jaminopropil J [2-(lfl-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]aminoj-N-metilacetamid;

NMH(DMS0-d6) 8,4(s,l), 8,0(m,l), 7,8(s,l), 7,05(s,l), 6,9(s,l), 6,8(m,2), 6,65(s,l), 6,3(š.,l), 5,95(s,2), 4,l(š.,2), 3,6(s,2), 3,55(3.,2), 3,3(š.,3), 2,6(m,2), 2,3(s,3), l,75(m,2) ppm;

2-[C3-C(l,4-benzodioksan-6-il)metil]aminopropil][2-(lH-imidazol-l-il)-6-metxlpirimidin-4-il]amino]-N,N-dietilacetamid;

NMH(CDCl3) 8,4(s,l), 7,7(3,1), 7,05(a,l), 6,85(s,l), 5,6 (m,2), 6,3(š.,l), 4,4(s,2), 4,25(s,4), 3,7(s,2), 3,6(m,2), 3,4(q,4), 2,7(t,2), 2,35(s,3), l,9(m,2), l,35(t,3), 1,15

(t,3) ppm;

2-[[3-C(1,4-benzodioksan-6-il)metil]aminopropilJ[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-ilJarainoJacetamid; NMR(CDClj) 8,5(s,l), 7,8(s,l), 7,Ks,l), 6,75(m,3), 6,3(š.,l), 6,0(š.,l), 4,2(s,4), 4,15(s,2), 3,65(m,4), 2,75(m,2),

2,4(s,3), l,85(m,2) ppm;

2-C C3-C(1,3-benzodioksol-5-il)metilJamino<p>ro<p>il][2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4—iljaminojacetamid; NNR(CDC13) 8,5(s,l), 7,75(s,l), 7,05(s,l), 6,75(m,3), 6,3(š.,l), 5,95(s,2), 5,4(š.,l), 4,15(s,2), 3,7(š.,2), 3,6(5,2), 2,75(t,2), 2,4(s,3), l,85(m,2) ppm.

Jedinjenja formule (1^) u kojima R je 2-(l,4—benzo-dioksan-6-il)etil mogu se dobiti kao što sledi i reaguju sa jedinjenjem formule (Yc2), pa se dobijaju jedinjenja formule (Ic3), koja mogu dalje da reaguju kao što jo opisano gore, radi obrazovanja jedinjenja formule (Yc4):

U 1,4-benzodioksan-6-karboksaldehid (10,0 g, 60 mmol.)

u 50 ml sirćetne kiseline doda se nitrometan (6,3 ml, 1,9 ek.)

i amonijum acetat (5,1 g, 1,4 ek.). Posle zagrevanja na 110°C

u toku od 4 sata smesa se ohladi do temperature okoline, doda se I50 ml vode i čvrst talog se sakupi filtrovanjem. Čvrst proizvod se kristališe iz metilen hlorid-heksana (1:1, 45 ni), pa se dobija 7,6 g (61;a) 6-(2-nitroetenil)-l ,4-benzodioksana.

U deo čvrste supstance (3,58 g) rastorene u MeOH-L'tGH-AcOEt (1:1:1, 45o ml) doda se 10#-ni Pd/C (1,7 g) i konc.fICl (3,3 ml, 2,3 ek.). Posle mućkanja na Psrr-ovom hidrogenatoru na 309 kPa u toku od 5 sati, katalizator se ukloni filtrovanjem preko Celite i ispsre sa metanolom. Uparavanjem filtrata dobija se 3,59 g ( 96%) 1,4-benzodioksan-6-etanamina u obliku hidro-hlorida.

Alternativno, jedinjenja formule (Y^) mogu da reaguju kao što sledi, radi obrazovanja jedinjenja formule (Yc3)i

1 2

gde R i R su oba vodonik, koja mogu dalje da reaguju sa jedinjenjem formule (Y5) radi dobijanja jedinjenja formule (Yc4): U etil estar 2-[(2-cijanoetil)[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-ilJaminoJsirćetne kiseline (2,3 g, 7,3 mmol.) siispendovan u 50 ml MeOH i ohladjen u kupatilu sa led/aceton se barbotira NH^. Bomba se začepi i zagreva u kupatilu sa uljem na 65°C u toku od 2 dana. Reakciona smesa se ohladi u kupatilu sa led/aceton i zapušač ukloni. Čvrst proizvod se filtruje usisavanjem, pa se dobija 1,7 g 2-[(2-cijanoetil)[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-il!aminoJ-acetamida.

Reakciona šema 2 prikazuje još jednu metodu za pripremanje jedinjenja formule (Yc). Jedinjenja formule (Ya) i formule (Yb) se mogu slično dobiti:

Reakciona šema 2

Jedinjenja formula (i-^), (ig) 5 ( Yy) , (Y0) i C^) su komer-cijalno raspoloživa ili se mogu dobiti metodama ovde iznetim ili pomoću metoda poznata stručnjacima koji rade u ovoj oblasti.

1 2 Svako R , R , ra i n su nezavisno kao što je opisano gore u izvodu iz pronalaska za jedinjenja formula (Ta), (Yb), i (Yc); i 4 5."

R , R" x v/ su takodje kao sto je opisano gore u izvodu iz<p>ro-nalaska za jedinjenja formula ( ja), (irb) i (Yc).

Gornje sinteze se mogu izvršiti kao što sledi:

U homopiperonilamin hidrohlorid (2,14 g, 10,6 mmol.)

(jedinjenje formule (Yy)) u GH^Glp (20 ml) u kupatilu sa ledom doda se trietilamin (3,1 ml, 21 mmol.) i hloroacetil hlorid (0,85 ml, 10 mmol.) (jedinjenje formule (Yg)). Posle zauzima-nja temperature okoline i mešanja u toku od 16 sati, reakciona sraesa se raspodeli sa 1 N HC1, Organski sloj se odvoji, ispere sa vodenim bikarbonatom, osuši (NapSO^) i rastvarač udalji u vakumu, pa se dobija 1,8 g 2-hloro-H-[2-(l,3-benzo-dioksol-5-il)etil]acetaraida, jedinjenja formule (Yg).

U 2-hloro-N-[2-(l,3-benzodioksol-5-H)etilJacetamida (0,45 g, 1.9 mmol.) u 10 ml etanola doda se 3-aminopropanol (0,72 ml, 9,4 mmol.)(jedinjenje formule (Yq)). Posle zagreva-uja reakcione smese u kupatilu sa uljem na 60 oC u toku jednog dana, reakciona smesa se raspodeli sa etil acetatom i vodom. Organski sloj se odvoji, ispere sa slanim rastvorom, osuši preko NapSO^i rastvarač udalji u vakumu, pa se dobija 0,44 g 2-[ (3-hidroksipropil)amino]-rI-[2-(l, 3-benzodioksol-5-il)etilJ-acetamida, jedinjenje formule (Y-^q) •

Ka sličan način dobijena su sledeća jedinjenja formule (Y-^q) iz odgovarajućih supstituisanih polaznih materijala: 2-C(3-piridinilmetil)amino]-N-[2-(l,3-benzodioksol-5-il)etilJacetamid;

2-C[2-(4-morfplinil)etil]aminoJ-N-(2-(l,3-benzodioksol-5-il)-etilJacetamid;

2-[(1,3-benzodioksol-5-ilmetil)amino J-N-[2-(1,3-benzodioksol-5-i1)etilJacetamid.

U 2-[(3-hidroksipro<p>il)amino]-K-(1,3-benzodioksol-5-ilmetil)acetamid (0,44 g, 1,6 mmola) rastvoren u DK30 (5 ml) doda se 4-hloro-6-metil-2-metilsulfonil<p>irimidin (0,31 g ili 1,5 mmola) (jedinjenje formule (£]_) i diizopropiletilamin (0,55 ml, 3,1 mmola). Posle mešanja u toku od 16 sati. reakciona temperatura se poveća na 70°C i doda se imidazol (0,47 g, 6,9 mmola). Posle mešanja u toku 1 dana, reakciona smesa se dovede do tempersture okoline i raspodeli sa vodom i etil acetatom. Organski sloj se odvoji, osuši (ftapSO^) i rastvarač

se udalji u vakumu. Hromatografija na slilika gelu sa CHpClp/- MeOH daje 2-[[3-hidroksiprooilj[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metil-pirimidin-4-il]amino]-N-[2-(l,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamid, jedinjenje formule (Yc5)

Sledeća jedinjenja formule (Yc5) i derivati istih se dobijaju na sličan način sa odgovarajućim supstituisanim polaznim materijalima: 2-[[piridin-3-ilmetil][2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin- 4-il]aminoJ-N-[2-(l,3-benzodioksol-5-il)etilJacetamid; NMR(CDC13) 8,6(s,l), 8,45(s,2), 8,15(t,l), 7,8(s,l), 7,7(d,l), 7,35(š.,l), 7,05(s,l), 6,8(š.,2), 6,6(š.,2), 6,0(s,2), 4,8(m,2), 4,2(m,2), 3,3(m,2), 2,6(m,2),

2,3(s,3) ppm;

2-[[2-cijanoetil][2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-il]-amino]-N-[2-(l,3-benzodioksol-5-il)etilJacetamid;

NMR(0DC15) 8,5(s,l), ?,8(s,l), 7,l(s,l), 6,6(d,l), 6,55(d,l), 6,3(t,l), 6,2(s,l), 5,9(s,2), 4,2(s,2),

3,9(t,2), 3,55(t,2), 2,8(t,2), 2,75(t,2), 2,45(s,3)ppm; 2-[[3-[[(1,3-benzodioksol-5-il)metil](metil)amino]propil][2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-iljaminoJsirćet-na kiselina u obliku etil estra; NMR(CDC13) 8,5(s,I), 7,8(s,l), 7,05(s,l), 6,85(s,l), 6,75(m,2), 6,4(širok,1), 5,9(3,2), 4,2(m,4), 3,6(m,2), 3,4(s,2), 2,4(t,2), 2,35

(s,5), 2,2(s,3), l,9(t,3), l,2(t,3) ppm; 2-[ [2-(lH-imidazol-l-il)-6-metil-oirirnidin-4-il j [2-(morf olin-4-il)etil]aminoJ-N-[2-(l,5-benzodioksol-5-il)etil]-acetamid; NKR(CT)013) 8,5(s,l), 7,8(s,l), 7,l(s,l), 6,5(d,l), 6,3(š.,l), 6,15(s,2), 5,7(š.,2), 4,0(m,4),

3,45(m,8), 2,6(m,2),2,4(s,3),2,35(m,4) ppm; i 2-[ [2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilT)irimidin-4-il] f (i ,3-benzo-dioksol-5-il)metil]aminoJ-N-[2-(1,3-benzodioksol-5-il)-etiljacetamid; NMR(CDCl3) 8,75(s,l), 8,15(t,l), 7,8 (s,l), 7,15(s,l), 6,75(d,l), 6,7(m,2), 6,55(d,l), 6,4 (m,2), 6,2(š.,l), 6,0(s,2), 5,9(s,2), 4,&5(š.,2), 4,1(<g>.,2), 3,4(m,2), 2,3(s,3) ppm.

Alternativno, jedinjenja formule (*^q) i derivati istih dobijaju se kao što sledi: Na sličan način za pripremanje jedinjenja formule (x'c3) gore, u 8,3 g ili 39 mmola 2-[(2-cijanoetil)(dimetiletoksikar-bonil)amino]sirćetne kiseline rastvorene u CHpOlp (100 ml) doda se karbonildiimidazola (6,2 g, 38 ramola) posle mešanja u toku od 30 minuta, hidrohlorid homopiperonilamina (8,0 g, 4-1 mmol) i diizopropiletilamin (7,5 ml, 4-3 ramola) se dodaju. Posle mešanja u toku od 18 sati, najveći deo rastvarača udalji se u vakumu i ostatak se raspodeli sa etil acetatom i 1 N HG1. Organski sloj se odvoji, ispere sa vodenim bikarbonatom i slanim rastvorom, osuši (Na^SO^) i rastvarač udalji u vakumu, pa se dobija 13S2-[ (2-cijanoetil) (dimetiletoksikarbonil)amino]-!!-[2-(1,3-benzo-dioksol-5-il)etil]ac9tamida.

U 2-[(2-cijanoetil)(dimetiletoksikarbonil)amino]-N-[2-(l,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamida (14 g, 37 mmola) u 75 ml CHpClp ohladjeno u kupatilu sa ledom doda se 50 ral trifluoro-sirćetne kiseline. Posle mešanja u toku od 1 sata kupatilo sa ledom se ukloni i rastvarač udalji u vakumu. Ostatak se tritu-riše sa etrom i tako obrazuje čvrst proizvod koji se sakupi filtrovanjem, pa se dobija 12 g 2-C(2-cijanoetil)aminoJ-X-C2-(l,3-benzodioksol-5-il)etilJacetamida u obliku soli sa trifluoro-sirćetnom kiselinom, jedinjenje formule (^q)«

Alternativno, jedinjenja formule (Y-^q) i derivati istih dobijaju se kao što sledi: U N-metil-0-alaninnitrila (50 g, mmol u acetonitrilu do-da se piperonil hlorid (50 g, mmol). Posle mešanja u toku od 18 sati, rastvarač se udalji u vakumu. Ostatak se rastvori u Cl^Clp, ispere sa vodenim karbonatom, osuši (MgSC^), i rastvarač udalji u vakumu. Ostatak se rastvori i metanolu koji je zasićen sa amonijakom (600 ml) i zatim doda 10 g Raney nikla. Posle muć-kan ja u atomr-feri vodonika na 137,8 k<p>a u toku od 6 sati, reakc-ciona smesa se filtruje preko celita i rastvarač udalji u vakumu, pa se dobija 53 g N-(l ,3-benzodioksol-5-ilmetil)-I\'-metil-1,3-propandiamina.

U N-(l,3-benzodioksol-5-ilmetil)-W-metil-l,3-propandiami-na (33, g. 0,15 mola) u 500 ml CKpClp doda se etil glioksalat (30 ml, 50?4-nog rastvora u toluenu, 0,15 mola) i natrijum tri-acetoksiborohidrida (40 g, 0,19 mola). Posle mešanja u toku od 4 sata, reakciona smesa se ispere sa vodenim kalijum karbonatom i rastvarač udalji u vakumu. Hromatografija na slika gelu sa OHpClp/MeOH/amonijum hidroksidom daje 14 g 2-[[3-[(1,3-benzo-diok3ol-5-ilmetil)amino]propil]amino]sirćetne kiseline u obliku etil estra, jedinjenje formule (*]_q)«

Reakciona šema 3 prikazuje drugi način za dobijanje jedinjenja formule (Yc), Jedinjenja formula (Ya) i (Yb) se mogu slično dobiti sa odgovarajućim supstituisanim polaznim materijalima.

Reakciona šema 3

Jedinjenja formula (irc3) su dobijena t>o metodama ovde iznetim. Svako R , R , m i n su nezavisno kao sto je opisano gore u izvodu iz pronalaska za jedinjenja formula (za),( To)i (<i>~c); i R^ i V/ su takodje opisani gore u izvodu iz pronalaska za jedinjenja formula (Ya), (To) i (Ic).

Gornje sinteze se mogu izvršiti kao što sledi:

U 2-[(2-cijanoetil)[2-(lH-imidazol-l-il)-6-aretilpirimidin-4-il]aminoJ-ii-[2-(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamida (2,5 g, 5,8 mmola) (jedinjenje formule (Ic3) u 50 ml MeOH barbotira se amonijak. Raney nikl (1,0 g 50#-ne suspenzije) se doda i reakciona sraesa stavi na Parr-ov hidrogenator na 344,5 kPa. Posle muć-kan ja u toku od 16 sati, pritisak se otpusti i reakciona smesa filtruje usisavanjem preko Celite. Rastvarao se udalji u vakumu, a ostatak hromatograf i še na silika gelu (9:1 CEI^CN/- NH^OH), pa se dobija 2-[[3-aminopropil][2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino J-xJ-[2-(l,5-benzodioksol-5-il)etil]-acetamid, jedinjenje formule (Yc6) kao čvrst proizvod bele boje; NTlR(Dr'80-d6, 90°C) 8,4(s,l), 7,S(s,l), 7,0(s,l), 6,75 (d,l), 6,7(3,1), 6,6(d,l), 5,9(s,2), 4,l(s,2), 3,6(š.,2), 3,3(m,2), 2,?5(t,2), 2,6(t,2), 2,3(s,3), l,8(m,2) ppm.

Sledeća jedinjenja formule (Yc6) i derivatih istih se dobijaju na sličan način upotrebljavajući odgovarajuće supsti-tuosane polazne materijale: 2-[[3-aminopropil][2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-ilj- amino ]-N-[2-(4-metoksifenil)etiljacetamid; NMR(ĐI,30-dg, 90°C) 8,4-(s,l), 7,3(s,l), ?,05(m,3), 6,75(d,2), 6,45 (s,l), 4,l(s,2), 3,7(s,3), 3,55(t,2), 3,5(n,2), 3,2(m,4), 2,3(s,3)<p>pm; 2-[ [3-aminopropil] [2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpii-imidin-4-il]-aminoj-N-[2-(1,4-b 3nzodioksan-6-il)etil]acetamid; N::H (DHSO-dg) 3,42(š.,l), S,0S(š.,l), 7,80(š.,l), 7,02(s,l), 6,65(-n,4), 4,16(m,6), 4,05(š.,l), 3,65(š., 1), 3,4-5(š.,2), 3,15(š.,2), 2,59(m,4), 2,35(s,3),

l,62(m,2) ppm; i

2- [ [3-aminoprooil j [ 2- (1 ii- irn id a z ol-1- i 1) - 6-me t i lp i r im id in-4-i 13-amino J-N-[2-(2,3-dihidrobons ofuran-5-i1)et i1j acetamid;

NKRCCDClj) 3,46(3,1), 7,75(3,1), 7,06(s,l), 6,80(s,l),

6,70(d,l), 6,52(đ.,l), 6,18(š.,l), 4,46(t,2), 4,06(š.,2), 3,60(ri.,2), J,45(ni,2), 3,05(m,2), 2,78(š.,2), 2,65(n,2), 2,39(s,3), l,70(š.,4) ppm.

Jedinjenja formula (Tc6) mogu se upotrebiti za dobijanje jedinjenja formula (i'c7), (Yc8) i (Yc9) kao što sledi: U 2-[(3-aminopropil) [2-(.lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimi-din-4-il]aminoJ-N-[2-(l,3-benzodioksol-5-il)stil]acetamida

(0,3 g, 0,7 mmola)(jedinjenje formule (icG) rastvoren u 10 ml MeOH doda se formalin (0,15 ml, 2,0 mmola) i natrijum triacet-oksiborohidrid (0,37 g, 1,7 mmola). Posle mešanja u toku od 16 sati, rastvarač se udalji u vakumu. Ostatak se raspodeli sa etil acetatom i vodenim bikarbonatom. Organski sloj se odvoji, ispere sa slanim rastvorom, osuši (NapjSO^) i rastvarač se udalji u vakumu. Hromatografija na silika gelu sa aceton-amonijum hidroksidom daje 0,14 g 2-[[3-(dimetilamino)propil]-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-il]aminoJ-N-[2-(l,3-benzodioksol-5-il)etiljacetamida, jedinjenje formule (Yc8);NMR(CĐC15)8,5(s,l), 7,8(s,l), 7,l(s,l), 6,5(d,l), 6,45(s,2),

6,4(d,l), 6,2(m,l), 5,9(s,2), 4,15(s,2), 3,55(m,2), 3,5(q,2), 2,6(t,2), 2,4(s,3), 2,3(t,2), 2,25(s,6), l,7(m,2) ppm.

U 2-C(3-aminopropil)[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-W-[2-(l,3-benzodioksol-5-il)etilJacetamid (50 mg, 0,11 mmola)(jedinjenje formule (Yc6) u 2 ml metanola doda se bentaldehid (0,2 F! u metanolu, 68^uL, 0,14 mmola). Posle me-šanja u toku od 15 minuta doda se boran-piridinski kompleks

(0,2 ?•: u metanolu, 0,14 mmola). Posle 2 sata, rastvor se upari. Ostatak se raspodeli sa vodom i etil acetatom. Vodenisloj se ekstra'auje dva puta sa etil acetatom. Spojene etil acetatne feakcije se isneru sa slanim rastvorom, osuše preko natrijum sulfata i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (2:1 etil acetat/heksan), pa se dobija 2-FC3-(fenilm9tilamino)propilj[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimi-din-4-iI]amino]-N-[2-(1,3-benzodioksol-5-il)etiljacetamid, jedinjenje formule (TcS), kao čvrsta materija bele boje;

NKR(CDC13) 8,65(3,1), 7,7(s,l), 7,2(š.,5), 7,Ks,l), 6,6(d,l),

6,55(s,l), 6,5(d,l), 6,l(š.,2), 5,9(s,2), 3,95(š.,2), 3,5(š.,6), 2,7(m,3), 2,35(s,6) ppm.

Sledeća jedinjenja formule (Yc8) i derivati istih se dobijaju na sličan način sa prikladno supstituisanim polaznim materijalim: 2-C C3-(f eni.lmetilamino)propil] [2-(lH-imidazol-l-il)-6-metil- pirimidin-4-iljaminoj-N-[2-(4-metoksifenil)etilJacetamid; NKR(GDC15) 8,45(s,l), 7,75(s,l), 7,2(š.,5), 7,05(s,l), 6,9

(d,2), 6,65(c,2), 6,4(š.,l), 4,l(s,2), 3,75(s,2), 3,7(s,3), 3,6(š.,2), 3,45(dd,2), 2,7(m,4), 2,35

(s,3), l,8(s,2) ppm;

2-C C3-(dimetilaraino)<p>ro<p>ilJ[2-(lH-iraidazol-l-il)-6-metil-pirimidin-4-iljarainoj-N-C2-(4-metoksifenil)etilJacetamid;

NMR(CDC15) 8,45(s,l), ?,75(s,l), ?,05(s,l), 6,85(d,2), 6,6

(d,2), 6,3(š.,D, 6,25(š.,l), 4,l(s,2), 3,7(5,3), 3,5(^,4), 2,7(t,2), 2,4(s,3), 2,3(t,2), 2,2(s,6),

l,75(m,2) ppm;

2-CC3-(di(f enilmetil)amino)pro<p>ilJ C2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-ilJaminoJ-N-[2-(l,4-benzodioksan-6-il)etiljacetamid;

NKR(CDG15) 8,45(s,l), 7,70(s,l), 7,35(m,10), 7,04(s,l), 6,62

(d,l), 6,45(s,l), 6,40(d,l), 6,06(š.,l), 5,96(š.,l), 4,15(š.,4), 3,92(š.,2), 3,60(s,4), 3,45(m,4), 2,62

(t,2), 2,50(t,2), 2,30(s,3), l,72(m,2) ppm; 2-C C3-(fenilmetilamino)propilJ[2-(lH-imidazol-l-il)-6—metil-pirimidin-4-iljaminoj-N-C2-(l,4-benzodioksan-6-il)etiljacetamid;

NNR(CDC15) 8,45(s,l), 7,75(s,l), 7,25(m,6), 7,05(s,l), 6,60

(d,l), 6,45(s,l), 6,40(d,l), 6,20(š.,l), 4,10(m,6), 3,70(š.,4), 3,40(m,2), 2,65(t,2), 2,60(t,2), 2,40

(s,3), l,90(š.,l). l,76(m,2)Ppm;

2-[C3-(dimetilamino)propilJ C2-(lH-imidazol-l-il)-6-metil-pirimidin-4-ilJaminoJ-N-[2-(l,4-benzodioksan-6-il)-etiljacetamid;

NMB(CD013) 8,45(s,l), 7,75(s,l), 7,05(s,l), 6,65(d,l), 6,50

(s,l), 6,42(s,l), 6,50(t,l), 6,16(š.,l), 4,12(m,6), 3,50(m,4), 2,75(m,2), 2,62(t,2), 2,56(s,6), 2,40

(s,3), 2,10(m,2) ppm;

2-[[3-Uenilmetilamino)propil][2-(lH-imidazol-l-il)-6-metil-pirimidin-4-il]amino]--N-[2~(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)--etil]acetamid;

NME(CDC15) 8,46(s,l), 7,75((s,l), 7,30(m,6), 7,10(s,l), 6,82

(8,1), 6,68(d,l), 6,54(d,l), 6,25(š.,l), 4,46(t,2), 4,10(š.,2), 3,70(š.,2), 3,62(š.,2), 3,45(m,2),

3,05(t,2), 2,65(m,4), 2,40(s,3), l,78(m,2) ppm; i 2-[[3-(dimetilamino)propil][2-(lH-imidazol-l-il)-6-metil-pirimidin-4—il]amino]-N-C2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-i1)-etiljacetamid;

NMR(CDC15) 8,45(s,l), 7,76(s,l), 7,06(s,l), 6,85(s,l), 6,70

(d,l), 6,50(d,l), 6,16(š.,2), 4,50(t,2), 4,10(s,2), 3,52(m,4), 3,05(t,2), 2,76(m,2), 2,68(m,2), 2,62 (s,6), 2,42(s,3), 2,10(m,2) ppm.

U 2-[(3-aminopropil)[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpiri-midin-4~il]amino]-N-[2-(l,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamid (0,3Bi0,7 mmola)(jedinjenje formule (Tc6) rastvoren u 5 ml piridina doda se anhidrid sirćetne kiseline (0,10 ml, 1,0 mmola). Posle mešanja u toku od 16 sati, reakciona smesa se raspodeli sa etil acetatom i vodom. Organski sloj se odvoji, ispere sa vodom i slanim rastvorom, osuši (Na2S0^) i rastvarač udalji u vakumu. Hromatografija na silika gelu sa CIL^Clg daje 0,14 g 2-CC3-(acetilamino)propil]C2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,3-benzodioksol-5-il)etil]-acetamida, jedinjenje formule (Yc7);

NMR(DMS0-d6) 8,4(s,l), 8,05(t,2), 7,85(t,l), 7,8(s,l), 7,05

(s,l), 6,7(m,2), 6,6(m,l), 6,2(s,l), 5,9(s,2), 4,l(m,2), 3-3,6(m,6), 2,6(m,2), 2,3(m,3), 1,8 (s,3), l,65(m,2) ppm.

Sledeća jedinjenja formule (Ic7) i derivati istih se dobijaju na sličan način sa prikladno supstituisanim polaznim materijalima: 2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(lH-imidazol-l-il)-6- metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,3-benzodioksol-5-il)

etiljacetamid;

NMR(CDC15) 8,45(s,l), 7,65(s,l), 7,0(s,l), 6,55(m,2), 6,5

(s,l), 6,45(d,l), 6,15(3.,1), 5,95(8.,1), 5,85 (s,2), 4,l(s,2), 3,65(š.,2), 3,45(m,2), 3,2(dd,2),

2,9(8,3), 2,65(t,2), 2,35(s,3), l,9(m,2) ppm; 2-[[3-(metoksikarbonilamino)propil][2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(l,3-benzodioksol-5-il)

etil]acetamid;

NMR(CDC13) 8,45(s,l), 7,7(s,l), 7,l(s,l), 6,55(d,l), 6,5(s,l),

6,45(3.,1). 6,3(3.,1), 6,l(š.,l), 5,9(s,2), 4,1 (s,2), 3,7(s,3), 3,5(m,2), 3,2(dd,2), 2,7(t,2),

2,4(s,3), l,85(m,4) ppm;

2-CC3-(metilsulfonilamino)propil][2-(lB:-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-ilJamino]-N-C 2-(4-metoksifenil)etil]-acetamid;

NMR(CDC13) 8,45(s,l), 7,75(s,l), 7,l(s,l), 6,95(d,2), 6,7(d,2),

6,25(3.,1), 6,15(3.,1), 4,l(s,2), 5,75(b,3), 3,6

(3.,2), 3,5(m,2), 3,2(dd,2), 2,95(s,3), 2,7(t,2),

2,4(b,3), l,85(m,2) ppm;

2-[C3-(metoksikarbonilamino)propil][2-(IH-imidazol-l-il pe-rnat ilpirimidin-4-il j amino j-N-[2-(4-metoksifenil)etil]-acetamid;

NMR(CDC13) 8,45(s,l), 7,75(s,l), 7,l(s,l), 6,9(d,2), 6,7(d,2),

6,2(š.,l), 6,l(š.,l), 4,05(s,2), 3,75(8,3)", 3,65 (s,2), 3,5(s,3), 3,2(m,2), 2,7(t,2), 2,4(s,3),

l,8(m,4) ppm;

2-CC3-(acetilamino)propilJ[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metil-pirimidin-4-il]amino]-N-[2-(4-metoksifenil)etil]-acetamid;

NMR(CDC13) 8,45(s,l), 7,7(s,l), 7,05(s,l), 6,9(d,2),6,65

(d,2), 6,4(3.,1), 6,l(s,l), 4,05(s,2), 3,7(s,3), 3,5(m,4), 3,25(dd,2), 2,7(t,2), 2,4(s,3), l,9(s,3), l,8(m,2) ppm;

2-[[3-(metoksikarbonilamino)propilj[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-il]aminoj-N-[2-(l,4-benzodioksaii-6-il)-etilJacetamid;

NMR(CDOl3) 8,60(8,1), 7,78(s,l), 7,08(s,l), 6,64(d,l), 6,45

(s,l), 6,44(d,l), 6,25(š.,l), 6,15(s,l), 5,05 (š.,1), 4,12(m,6), 3,65(sf3), 3,45(m,4), 3,20

(m,2), 2,65(t,2), 2,40(s,3), l,80(m,2) ppm; 2-CC3-(acetilamino)propilJC2-(lH-imidazol-l-il)-6-metil-pirimidin-4-ilJamino]-N-[2-(l,4-benzodioksan-6-il)-etiljacetamid;

NMfi(CDCl5) 8,50(s,l), 7,75(s,l), 7,06(8,1), 6,62(d,l), 6,58

(š.,1), 6,45(s,l), 6,42(d,l), 6,15(s,l), 4,10(m,6), 3,55(m,4),3,30(m,2), 2,64(t,2), 2,40(s,3), 1,92

(s,3), l,82(m,2) ppm;

2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-ilJaminoj-N-[2-(l,4-benzodioksan-6-il)etilJacetamid;

NMR(CD015) 8,46(s,l), 7,76(s,l), 7,03(s,l), 6,65(d,l), 6,50

(s,l), 6,42(d,l), 6,18(š.,l), 5,80(š.,l), 4,20 (m,6), 3,65(š.,2), 3,48(m,2), 3,20(m,2), 2,92

(a,3), 2,65(m,2), 2,40(s,3), l,90(m,2) ppm; 2-CC3-(acetilamino)propilJC2-(lH-imidazol-l-il)-6-metil-pirimidin-4-iljamino]-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-etilJacetamid;

NMR(CDC13) 8,46(s,l), 7,76(s,l), 7,05(s,l), 6,86(s,l), 6,72

(d,l), 6,55(d,l), 6,45(š.,2), 6,13(s,l), 4,50 (t,2), 4,08(s,2), 3,55(m,4), 3,30(q,2), 3,06(t,2),

2,66(t,2), 2,40(s,3), l,93(s,3), l,85(m,2) ppm; 2-CC3-(metoksikarbonilamino)propil][2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-ilJ amino]-N-[2-(2,3-dihidrob enzofuran-5-il)etiljacetamid;

NMR(CDCl3) 8,46(8,1), 7,76(s,l), 7,05(s,l), 6,84(s,l), 6,70

(d,l), 6,54(d,l), 6,26(š.,2), 6,10(s,l), 5,08 (s.l), 4,50(t,2), 4,06(s,2), 3,65(s,3), 3,50(m,4), 3,22(q,2), 3,04(t,2), 2,66(t,2), 2,42(s,3), 1,80 (m,2) ppm; i

2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etiljacetamid;

NMR(CDC15) 8,44(8,1), 7,74(3,1), 7,02(s,l), 6,86(s,l), 6,72

(d,l), 6,52(m,2), 6,19(s,2), 5,80(š.,l), 4,50(t,2), 4,10(s,2), 3f62(š.,2), 3,46(q,2), 3,20(q,2), 3,06 (t,2), 2,95(s,3), 2,66(t,2), 2,38(8,3), l,86(m,2) ppm.

U 2-[(3-aminopropil)[2-(IH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-C2-(4-metoksifenil)etilJacetamid (135 mg, 0,32 mmola)(jedinjenje formule (Yc6) u 1,5 ml piridina doda se 1,5 ml vode rastvor kalijum cijanat (64 mg, 0,76 mmola). Smesa se me-sa i zagreva u kupatilu sa uljem na 80°C preko noći. Smesa se saspe u vodu i ekstrahuje sa etil acetatom (3x20ml). Spojene etil acetatne frakcije se isperu sa slanim rastvorom, osuše preko natrijum sulfata i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatograi'ijom na silika gelu (9:1 CH^CN/NH^OH), pa se dobija 2-CC3-(karbamido)propilJ[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpiridin-4-iljaminoJ-N-[2-(4-metoksifenil)etilJacetamid, jedinjenje formule (Yc9) u obliku čvrstog proizvoda bele boje; NMR(DMS0-d6, 90°0) 8,4(s,l), 7,8(s,l), 7,05(d,2), 7,0(s,l),

6,75(d,2), 6,4(s,l), 4,l(s,2), 3,7(s,3), 3,5(m,2), 3,25(m,2), 3,05(m,2), 2,65(t,2), 2,3(s,3), l,7(m,2) ppm.

Sledeća jedinjenja formule (Yc9) i derivati tih jedinjenja dobijaju se na sličan način sa odgovarajućim polaznim materijalima: 2-C[3-(karbamido)propilJ[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin- 4-ilj amino]-N-[2-(1,4-benzodioksan-6-il)etilJ acetamid; NMR(DMSO-dg) 8,42(š.,l), 8,08(t,l),7,80(š.,1),7,05(s,l), 6,60

(m,3), 6,03(š.,l), 5,45(š.,l), 4,18(š.,6), 3,40 (m,6), 3,00(m,2), 2,55(m,2), 2,35(š.,3), 1,70

(m,2) ppm; i

2-[[3-(karbamido)propilJ[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-il]aminoj-N-C2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamid;; NMR(DMSO-dg) 8,45(š.,l), 8,12(š.,l). 7,80(š.,l), 7,00(m,2),

6,82(m,l)6,60(š.,l), 6,10(š.,l), 5,*2(š.,l), 4,42(t,2), 4,14(m,2), 3,00-3,60(m,10), 2,60(m,2), 2,30(s,3) 1,68 (m,2) ppm.

Reakciona šema 4 prikazuje još jednu metodu za dobijanje jedinjenja formule (Yc). Jedinjenja formule (Ya) i formule (ib) se mogu na sličan način dobiti.

Jedinjenja formula (YclO) dobijaju se prema ovde iznetim metodama. Svako R 1 , R 2, m i n su nezavisno kao što je gore opisano u izvodu iz pronalaska za jedinjenja formule (Ya), formule (Yb) i formule (Yc); a R^ i W su takodje opisani gore u izvodu iz pronalaska za jedinjenja formule (Ya), formule (Yb)

i formule (Yc).

Gornje sinteze se mogu izvršiti kao što sledi:

U 2-C[3-C(l,3-benzodioksol-5-ilmetil)amino](metil)propil][2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]sirćet-ne kiseline etil estar (2,2 g, 4,6 mmola)(jedinjenje formule (YclO) rastvoren u THF (50 ml) doda se LiOH (0,34 g, 8,1 mmola) i 10 ml vode. Posle mešanja u toku od 16 sati, rastvarač se udalji u vakumu i doda se 1 N HC1 (8,1 ml, 8,1 mmola. Rastva-rač se udalji u vakumu, pa se dobija 2-CC3-C(l,3-benzodioksol-5- ilmetil)(metil)amino]propil][2-(lH-imidazol-l-il)-6-metil-pirimidin-4-ilJamino]sirćetna kiselina, jedinjenje formule (Ycll).

U 2-[[3-C(l,3-benzodioksol-5-ilmetil)amino]propil][2-(lH-iraidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-ilDaminojsirćetne kiseline (0,356, 0,8 mmola)(jedinjenje formule (Ycll) suspendo-vano u DMP (5 ml) doda se karbonildiimiđazol (0,14 g, 0,8 mmola) Posle mešanja u toku od 20 minuta, dietilamin (0,25 ml,

2,4 mmola) se doda. Posle mešanja u toku od 18 sati, reakciona smesa se raspodeli sa etil acetatom i vodom. Organski sloj se odvoji, ispere sa vodom, osuši (Na2S0^) i rastvarač udalji u vakumu, pa se dobija 0,91 g željenog proizvoda. Hromatografija na silika gelu sa CH2Cl2/Me0H daje 2-CC3—[[(1,3-benzo-dioksol-5-il)metilJ(metil)aminojpropilJ[2-(lH-imidazol-l-il)-6- metilpirimidin-4—ilJaminoJ-N,N-dietilacetamida;

NMR(CD013) 8,4(s,l), 7,85(s,l), 7,Km,l), 6,85(s,l), 6,75

(m,2), 6,4(š.,l), 5,95(s,2), 4,4(š.,2), 3,6(š.,2), 3,4(m,6), 2,45(t,2), 2,35(s,3), 2,2(s,3), 1,9 (m,2), l,3(t,3), l,15(t,3) ppm.

Sledeća jedinjenja formule (Ycl2) kao i derivati tih jedinjenja mogu se dobiti na sličan način: 2-[[3-C C(1,3-benzodioksol-5-il)metilJ(metil)amino JpropilJ[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-ilJaminoJ-N-(2-dimetilaminoetil)acetamid;

NMR(CDC13) 8f5(s,l), 7,8(s,l), 7,l(s,l), 6,8(s,l), 6,75(m,2),

6,25(š.,l), 5,95(s,2), 3,6(š.,2), 3,4(s,2), 3,35 (m,2), 2,4(t,2), 2,4(s,3), 2,35(t,2), 2,2(s,3),

2,0(š.,6), l,8(m,2), l,6(m,2) ppm; i 2-[[3-C C(l,3-benzodioksol-5-il)metilJ(metil)aminojpropilj[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-ilJaminoJacetamid; NMR(DMSO-dg) 8,4(s,l), 7,8(s,l), 7,5(s,l), 7,Km,2), 6,8(m,3),

6,3(š.,l), 6,0(s,2), 5,4(š.,l), 4,l(m,2), 3,4 (m,4), 2,4(t,2), 2,3(s,3), 2,l(s,3), l,75(m,2) ppm.

Bez obzira što je ovaj pronalazak opisan u odnosu na specifična njegova ostvarenja, stručnjaci iz ove oblasti moraju da znaju da se mogu izvršiti razne izmene i ekvi-valenti mogu biti zamenjeni bez napuštanja suštine i opsega ovog pronalaska. Takodje, mnoge modifikacije mogu se iz-vesti radi prilagodjavanja odredjenoj situaciji, materijalu, sadržaja kompozicije, postupka, delu ili delovima postupka, cilju, suštini i opsegu ovog pronalaska. Sve ovakve modifikacije se smatraju delom opsega ovde navedenih patentnih zahteva.

Claims (9)

1. Jedinjenje formule (Ya), formule (Yb) ili formule (Yc): . naznačeno time,što: n i m su nezavisno ceo broj od 1 do 4; Aje-C(0)OR' ili -C(0)N(R')R<2>; sv*koWjeNi!iCH; svako R<1>je nezavisno vodonik, Ci-Cg alkil, aril ili aril CrCg alkil; svako R2 je nezavisno vodonik, CrC2oalkil, -(CH2)I,-N(R<1>)2, heterociklil CrC8 alkil (opciono supstituisan sa Cl-C8alkil, halo, Ct-C8haloalkil ili C]-Csalkoksi), aril-CrC8alkil (opciono supstituisan sa halo, Ci-Q alkil, CrQ alkoksi, ili -N(R<1>)2); kada je ra ceo broj od 2 do 4, R<4>može biti cijano, heterociklil, hidroksi, -N(R<]>)R<2>, -NCR'KCOO-R1, -NCR^-C^OR1, -N^-S^-R<1>, ili -N^^C^-N^; kada je m 1, R<4>može biti cijano ili heterociklil; R<5>je vodonik, halo, CrC8alkil, aril, aril C]-C8alkil, ili CrC8 haloalkil; t je ceo broj od 0 do 2; pri čemu se aril odnosi na fenil ili naftil radikal; kao pojedinačni stereoizomer ili njihova smesa, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

2. Jedinjenje prema zahtevu 1 čija je formula (Yc),naznačeno time,što: nje 1; mje 2 ili 3; A je -CCOPR1 ili -CtOMR^R<2>; svako W je CH; R<1>je vodonik ili Ci-Cg alkil; i R2 je vodonik, Ci-C20-alkil, -(CH2)n-N(R<1>)2, opciono supstituisan heterociklil CrCs alkil ili opciono supstituisan aril-Ci-C8alkil.

3. Jedinjenje prema zahtevu 2,naznačeno time,što R<4>je -N^R^R<2>gde R<1>je vodonik ili CrC8 alkil, a R2 je heterociklil CrC8 alkil odabran iz grupe koju sačinjavaju (1,3-benzodioksol-5-il)metil ili (l,4-benzodioksan-6-il)metil.

4. Jedinjenje prema zahtevu 3,naznačeno time,Što je odabrano iz grupe koju sačinjavaju: 2-[[3-[[(l,3-benzodioksol-5-il-metil](metiI)amino]propil][2-(lH-imidazolo-l-il)-6- metiipirimidin-4-il]amino]sirćetna kiselina, etil estar; 2-[[3-[[(l,3-benzodioksol-5-il-metil](metil)amino]propil][2-(lH-imidazol-l-il)-6- metilpirimidin-4-il]amino]-N,N-dietilacetamid; 2-[[3-[[(l,3-benzodioksol-5-il-metil](metil)amino]propil][2-(lH-imidazol-l-il)-6- metilpirimidin-4-il]amino]-N-(2-dimetilaminoetil)acetamid; 2-[[3-[[(l,3-benzodioksol-5-il)metil)armno]propil][2-(lH-imidazol-l-il)-6- metilpiirmidin-4-il Jamino] acetami d; 2-[[3-[(l,3-benzodioksol-5-iI)metil]aminopropil][2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin- 4-il]amino]-N,N-dietilacetamid; 2-[[3-[(l,3-benzodioksol-5-il)metil]aminopropil][2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin- 4-il]amino]-N-metil-acetamid; 2-[[3-[(l,4-benzodioksan-6-il)metil]aminopropil][2-(lH-imidazol-l-il)-6-meti]pirimidin- 4-il] amino] -N-metil -acetamid; 2-[[3-[(l,4-benzodioksan-6-il)metil]aminopropil][2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin- 4-il]amino]-N,N-dietilacetamid; 2-[[3-[(l,4-benzodioksan-6-il)metil]aminopropil][2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin- 4-il]amino]acetamid; i 2-[[3-[(l,3-benzodioksol-5-il)metil]aminopropil][2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin- 4-il]amino]acetamid.

5. Jedinjenje prema zahtevu 2,naznačeno time,što je R<4>heterociklil.

6. Jedinjenje prema zahtevu 5,naznačeno time,što je odabrano iz grupe koju sačinjavaju: 2-[[piridin-3-ilmetil][2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(l,3- benzodioksol-5-il)etil]acetarhid; 2-[[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-il][(l,3-benzodioksol-5-il)metil]amino]-N- [2-(l,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamid; 2-[[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-il][2-(morfolin-4-il)etil]amino]-N-[2-(l)3- b enzod ioksol -5 -il)etil] -acetamid.

7. Jedinjenje prema zahtevu 2,naznačeno time,što je R<4>hidroksi, cijano, -(N(R<1>)R<2>, N(R,)-C(0)R<1>, -N(R1)-C(0)OR\ -NCR^-SCO^-R1, ili -N(R<1>)-C(0)-N(R,)2, gde su svaki R<1>i svaki R2 je nezavisno vodonik, C,-C8alkil ili aril Ci-Csalkil.

8. Jedinjenje prema zahtevu 7,naznačeno time,što je odabrano iz grupe koju sačinjavaju: 2-[[3-hidroksipropil][2-(lH-irnidazol-l-il)-6-rnetilpirimidin-4-il]-aminoj-N-[2- (1,3-benzodioksoI-5-il)etil]acetamid; 2-[[2-cijanoetil][2-(lH-imidazoI-l-il)-6-metilpirimidin-4-il]-arnino]-N-[2-(l,3- benzodioksol-5-il)etil]acetamid; 2-[[3-(dimetilamino)propil][2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-il]-aminoj-N- [2-(l,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamid; 2-[[3-(acetilamino)propil][2-(lH-imidazol-l-iI)-6-metilpirimidin-4-il]-arnino]-N- [2-(l,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamid; 2-[[3<metilsulfoniIamino)propil][2<lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-il]- amino]-N-[2-(l,3-benzodioksol-5-il)etiI]acetamid; 2-[[3-(metilkarbonilamino)propil][2-( 1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il J- amino]-N-[2-(l,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamid; 2-[[3-(fenilmetilamino)propil][2-(lH-imidazoI-l-il)-6-metilpirimidin-4-il] , i N-[2-(l ,3-beiizođioksol-5-ii)etil]acetamid; 24[3-amino<p>ro<p>il][2-(lH-imidazol-l-il)-6-metil<p>irirnidin-4-il]-amino]-N-[2-(l,3- benzodioksol-5-il)etiI]acetamid; 2-f [3-aminopropil][2-( lH-imidazoI-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]-amino]-N-[2-(4- metoksifenil)etil]-acetamid; 2-[[3-(metilsulfonilamino)propiI][2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-il]- amino]-N-[2-(4-metoksifenil)etil]-acetamid; 2-[[3-(metoksikarbonilamino)propil][2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-ilj- amino]-N-[2-(4-metoksifeniI)etil]-acetamid; 2-[[3-(fenilmetnamino)propil][2<lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-ilj-aminoj- N-[2-(4-metoksifenil)etil]-acetamid; 24r3<acetiIamino)<p>ro<p>il][2-(lH-imidazol-l-il)-6-metil<p>irimidin-4-il]-aminoj-N- [2-(4-metoksifenii)etilj-acetamid; 2-[[3-aminopropil][2-(lH-imidazol-I-il)-6-meti^^^ benzodioksan-6-iI)etil]acetamid; 2-[[3-(metoksikarbonilamino)propil][2-(lH-imiđazol-l-il)-6-metilpirim amino]-N-[2-( 1,4-benzodioksan-6-il)etil]acetamid; 2-[[3-(di(fenilmetil)amino)propil][2-(lH-imidazol-l-il)-6-metiIpirimidin^ amino]-N-[2-(l,4-benzodioksan-6-il)etil]acetamid; 2-[[3-(acetilamino)propiI][2-(lH-imidazol-l-il)-6-metiIpirimidin-4-il]-amino]-N- [2-(l,4-benzodioksan-6-il)etil]acetamid; 2-[[3-(metilsulfonilammo)propil][2-(^ amino ]-N-[2-( 1,4-benzodioksan-6-il)etil]acetamid; 2-[[3-(dimetilamino)propil][2-(lH-imidazol-l-iI)-6-metilpirimidin-4-il]-amino]-N-[2-( 1,4-benzodioksan-6-il)etil]acetamid; 2-[[3-(dimetilamino)propil][2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-il]-amino]-N- [2-(4-metoksifenil)etil]acetamid; 2-[[3-(karbamido)propil][2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-il]-amiRo]-N- [2-(4-metoksifenil)etil]acetamid; 2-[[3-(fenilmetilamino)propiI][2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-il]-aminoj-N-[2-( 154-benzooioksan-6-il)etil]acetamid; 2-[[3-(feniImeiiIamino)propil][2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-il]-amino]- N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamid; 2-[[3-aminopropil][2-(lH-imidazoI-l-iI)-6-metilpirimidin-4-il]-amino]-N-[2-(2,3- dihidrobenzofuran-5-il)etiI]acetamid; 2-r[3-(dimetilamino)propil][2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-il]-amino]-N- [2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamid; 2-[[3-(acetiIamino)propil][2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-il]-amino]-N- [2-(2v3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamid; 2-[[3-(metoksikarbonilamino)propil][2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-il]- amino]-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etiI]acetamid; 2-[[3-(metiIsulfoniIamino)propil][2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-il]- amino]-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etiI]acetamid; 2-r[3-(karbamido)propiI][2-(lH-imidazol-l-i!)-6-metilpirimidin-4-iI]-amino]-N-[2-( 1,4-benzodioksan-6-iI)etil]acetamid; i 2- [ [3 -(karbamido)propil] [2-( 1 H-imidazol- l-il)-6-metilpirimidin-4-il] -amino] -N] [2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamid.

9. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži jedinjenje formule (Ya), formule (Yb) i formule (Yc): gde: n i m su nezavisno ceo broj od 1 do 4; A je -C(0)OR<1>ili -C^NCR^R2; svako WjeN ili CH; svako R<1>je nezavisno vodonik, Ci-C8alkil, aril ili aril Ci-Cg alkil; svako R2 je nezavisno vodonik, C]-C20alkil, -(CH2)„-N(R<1>)2, heterociklil (VCg alkil (opciono supstituisan sa Cl-C8alkil, halo, Ci-C8haloalkil ili CrC8 alkoksi), aril-CrC8alkil (opciono supstituisan sa halo, CrQ alkil, Ci-C8alkoksi, ili -N(R<]>)2); kada je m ceo broj od 2 do 4, R<4>može biti cijano, heterociklil, hidroksi, -N(R<!>)R<2>, -NOR'K^-R1, -NfR^-C^OR<1>, -^R^-S^-R1, ili -N^-C^-N^; kada je m 1, R<4>može biti cijano ili heterociklil; R<5>je vodonik, halo, CrC8 alkil, aril, aril C,-C8alkil, ili Ci-C8haloalkil; t je ceo broj od 0 do 2; pri čemu se aril odnosi na fenil ili naftil radikal; kao pojedinačni stereoizomer ili njihova smesa, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so i njihov farmaceutski prihvatljivi eksđpient.