ES2213615T3 - Procedimiento para la preparacion de acido 7-amino-3-metoximetil-3-cefem-4-carboxilico. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de acido 7-amino-3-metoximetil-3-cefem-4-carboxilico.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de ácido 7-amino-3- metoximetil-3-cefem-4-carboxílico de fórmula (I) que comprende hacer reaccionar el ácido 7-aminocefalosporánico de fórmula (II) con una mezcla azeotropa de trimetil borato y metanol en presencia de ácido metanesulfónico para obtener el ácido 7-amino-3-metoximetil-3- cefem-4-carboxílico de fórmula (I):
Description
Procedimiento para la preparación de ácido
7-amino-3-metoximetil-3-cefem-4-carboxílico.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de alto rendimiento para la preparación de ácido
7-amino-3-metoximetil-3-cefem-4-carboxílico
que es un intermediario útil para la preparación de antibióticos
cefalosporina.
El ácido
7-amino-3-metoximetil-3-cefem-4-carboxílico
de fórmula (I) es un precursor de proxetilo de cefpodoxima, y se ha
informado sobre muchos procedimientos para su preparación a partir
del ácido 7-aminocefalosforánico
(7-ACA) de fórmula (II).
Por ejemplo, el ácido
7-amino-3-metoximetil-3-cefem-4-carboxílico
se ha preparado siguiendo las etapas de proteger el grupo
7-amino del 7-ACA con un grupo
fenacetilo, convertir el grupo 3-acetoxi en un grupo
metoxi por acción de metanol-bicarbonato sódico o
metanol-cloruro cálcico; y extrayendo el grupo de
protección (véase la patente JP nº 82.192.392 y la patente U.S. nº
4.482.710). No obstante, este procedimiento adolece de los
problemas de que los rendimientos obtenidos son muy bajos
(aproximadamente menores del 20%) y que el procedimiento requiere
múltiples etapas.
La patente JP nº 84.163.387 da a conocer un
procedimiento para preparar ácido
7-amino-3-metoximetil-3-cefem-4-carboxílico
mediante el tratamiento del ácido
7-aminocefalosporánico con ácido
metanesulfónico-metanol. No obstante, este
procedimiento también tiene el problema de un bajo rendimiento
(aproximadamente del 30%) y de que la pureza del producto es mala
(aproximadamente del 30 al 40%) debido a la formación de
subproductos como lactona o materiales de degradación del anillo
\beta-lactámico.
Como alternativa, se puede obtener el ácido
7-amino-3-metoximetil-3-cefem-4-carboxílico
por reacción entre 7-ACA en sulfolano con
trifluoruro de boro-metanol (véase la patente EP nº
204.657), pero este procedimiento requiere el uso de trifluoruro de
boro gaseoso, que es peligroso y difícil de manipular.
La patente EP 262.744 da a conocer un
procedimiento de preparación del ácido
7-amino-3-metoximetil-3-cefem-4-carboxílico
mediante la reacción entre el 7-ACA con metanol en
presencia de un haluro de antimonio o de cinc. No obstante, este
procedimiento tiene la dificultad de su bajo rendimiento
(aproximadamente del 40%) y de que no es adecuado para la
producción en masa debido al uso de una cromatografía en columna
para separar el producto final.
Además, el ácido
7-amino-3-metoximetil-3-cefem-4-carboxílico
se ha preparado tratando el ácido
7-aminocefalosporánico con trifluoruro de
boro-metanol en presencia de ácido halosulfónico o
ácido alquilsulfónico (véase la patente JP nº 88.115.887) o cloruro
de cinc-metanol (véase la patente JP nº 89.242.590).
Estos procedimientos consiguen unos rendimientos relativamente
buenos (aproximadamente del 60%), pero aún tienen el problema de
una pureza relativamente baja.
La patente EP nº 343.926 da a conocer un
procedimiento de preparación de ácido
7-amino-3-metoximetil-3-cefem-4-carboxílico
por reacción entre el ácido 7-aminocefalosporánico
con trimetil borato en sulfolano, en presencia de ácido sulfúrico y
pentacloruro de antimonio. No obstante, este procedimiento requiere
el uso de pentacloruro de antimonio, que es caro, además de trimetil
borato al 98%, que es difícil de manipular.
En la patente EP nº 485.204 se da a conocer un
procedimiento para preparar el ácido
7-amino-3-metoximetil-3-cefem-4-carboxílico
tratando el 7-ACA en una solución que contenía un
ácido alcoxisulfónico con un borato trialquilo y un alquilalo. No
obstante, este procedimiento debe enfrentarse aún a la dificultad
de manipular trimetil borato al 98% y también adolece del problema
de un mal control del procedimiento.
En consecuencia, ha existido la necesidad de
desarrollar un procedimiento mejorado para la preparación de ácido
7-amino-3-metoximetil-3-cefem-4-carboxílico.
Por lo tanto, es un objeto de la presente
invención proporcionar un procedimiento de alto rendimiento para
la preparación de ácido
7-amino-3-metoximetil-3-cefem-4-carboxílico
de alta pureza.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un procedimiento para la preparación del ácido
7-amino-3-metoximetil-3-cefem-4-carboxílico
de fórmula (I) que comprende hacer reaccionar el ácido
7-aminocefalosporánico de fórmula (II) con una
mezcla azeotropa de trimetil borato-metanol en
presencia de ácido metanesulfónico:
El compuesto de fórmula (I) puede prepararse
haciendo reaccionar el ácido 7-aminocefalosporánico
de fórmula (II) con una mezcla azeotropa de trimetil
borato-metanol en presencia de ácido
metanesulfónico.
En el procedimiento según la invención, el ácido
7-aminocefalosporánico puede reaccionar con el ácido
metanesulfónico y una mezcla azeotropa de trimetil
borato-metanol en ausencia de cualquier otro
disolvente añadido. El ácido metanesulfónico puede usarse en una
cantidad que oscila entre 5 y 20 equivalentes, preferiblemente
entre 10 y 15 equivalentes basados en el ácido
7-aminocefalosporánico.
Una mezcla azeotropa de trimetil
borato-metanol de acuerdo a la presente invención
está constituida por un 70% de trimetil borato y un 30% de metanol
que se puede formar fácilmente con la destilación azeotropa y
también está comercializado como cualquier otro compuesto
químico.
La cantidad de la mezcla azeotropa de trimetil
borato-metanol utilizada en la presente invención
corresponde a 2,0 a 5,5 equivalentes de trimetil borato y 3,0 a 7,5
equivalentes de metanol, basados en la cantidad de ácido
7-aminocefalosporánico utilizada.
En la realización preferida, el procedimiento
según la invención para la preparación del compuesto de fórmula (I)
puede efectuarse (1) disolviendo el ácido
7-aminocefalosporánico en una mezcla de ácido
metanesulfónico y una porción de la mezcla azeotropa; y (2)
añadiendo la porción restante de la mezcla azeotropa a la solución
obtenida en la etapa (1).
En la etapa (2) se puede añadir la porción de la
mezcla azeotropa de trimetil borato-metanol, ya sea
gota a gota durante un periodo de 1,5 a 2 horas o en varias
porciones divididas en un intervalo de 20 a 30 minutos, para inhibir
la formación de subproductos como lactona o los materiales de
degradación del anillo \beta-lactámico. La
cantidad de la mezcla azeotropa trimetil
borato-metanol utilizada en la etapa (2) es 1,5 a
4,5 equivalentes, preferiblemente entre 1,8 y 2,6 equivalentes de
trimetil borato, y 2,0 a 6,0 equivalentes, preferiblemente entre
2,5 y 3,7 equivalentes de metanol, basada en la cantidad de ácido
7-aminocefalosporánico usada.
Dicha reacción de acuerdo con la presente
invención puede realizarse a una temperatura que oscila entre -10 y
40ºC, preferiblemente, entre 5 y 15ºC. Después de añadir la mezcla
azeotropa de trimetil borato-metanol, la reacción se
realiza durante 1 a 3 horas.
Una vez completada la reacción, el pH de la
solución resultante se ajusta a 3,0 a 3,5 usando una base para
obtener ácido
7-amino-3-metoximetil-3-cefem-4-carboxílico
en forma cristalina. Entre los ejemplos de bases que se pueden usar
en la presente invención, se incluyen los formatos de metales
alcalinos, los acetatos, bicarbonatos y carbonatos.
El procedimiento de la presente invención es muy
sencillo y proporciona el ácido
7-amino-3-metoximetil-3-cefem-4-carboxílico
con una pureza del 97% o mayor y un rendimiento de más del 80%.
Los siguientes Ejemplos tienen como intención
ilustrar mejor la presente invención sin limitar su ámbito y los
procedimientos experimentales usados en los Ejemplos se pueden
efectuar de acuerdo con los Ejemplos de referencia que se incluyen
a continuación, a menos que se indique lo contrario.
Además, los porcentajes indicados a continuación
para mezclas de sólido en sólido, líquido en líquido y sólido en
líquido se expresan en peso/peso, volumen/volumen y peso/volumen,
respectivamente, a menos que se indique lo contrario.
Se mezclaron 24,4 ml de ácido metanesulfónico con
6,0 ml de una mezcla azeotropa constituida por un 70% de trimetil
borato y un 30% de metanol y la mezcla resultante se enfrió hasta
10ºC. A la mezcla se añadieron lentamente 10 g de ácido
7-aminocefalosporánico y se disolvieron
completamente. A continuación se añadieron otros 6,3 ml de la
mezcla azeotropa de trimetil borato-metanol durante
un periodo de 1,5 horas manteniendo la reacción a la temperatura de
10ºC y agitando durante otras 1,5 horas. A la mezcla resultante se
añadieron 35 ml de agua fría gota a gota, y a continuación se
añaden con cuidado 15,6 g de carbonato sódico en pequeñas
porciones, seguido por la adición de 100 ml de acetona gota a gota a
la mezcla.
La mezcla resultante se filtró para eliminar el
metanesulfonato sódico sólido y el filtrado se enfrió hasta 5ºC. Se
añadió una solución que contenía 11,5 g de formato sódico disuelto
en 40 ml de agua gota a gota al filtrado durante un periodo de 1
hora para ajustar a un pH de 3,2. El sólido formado se filtró, se
lavó con agua y acetona, y a continuación se secó al vacío a una
temperatura ambiente para dar 7,56 g de ácido
7-amino-3-metoximetil-3-cefem-4-carboxílico
como un sólido de color amarillo claro (Rendimiento: 84% y Pureza:
97,5%). H-NMR (\delta, DMSO-d6):
4,9(dd, 1H), 4,8(dd, 1H), 4,2(s, 2H),
3,4-3,6(q, 2H), 3,2(s, 3H).
Se mezclaron 26,8 ml de ácido metanesulfónico con
5,0 ml de una mezcla azeotropa constituida por un 70% de trimetil
borato y un 30% de metanol y la mezcla resultante se enfrió hasta
10ºC. A la solución se añadieron lentamente 10 g de ácido
7-aminocefalosporánico y se disolvieron
completamente. A continuación se añadieron 10,2 ml de la mezcla
azeotropa de trimetil borato-metanol durante un
periodo de 1,5 horas manteniendo la reacción a una temperatura de
10ºC y agitando la mezcla durante otras 2 horas. Se añadieron 30 ml
de agua fría gota a gota a la mezcla resultante, y a continuación
se añadieron con cuidado 15,6 g de carbonato sódico en pequeñas
porciones, seguido por la adición de 100 ml de acetona gota a
gota.
La mezcla resultante se filtró para eliminar el
metanesulfonato sódico sólido y el filtrado se enfrió hasta 5ºC. Se
añadió una solución que contenía 13,9 g de acetato sódico disuelto
en 50 ml de agua gota a gota al filtrado durante un periodo de 1
hora para ajustar el pH a 3,5. El sólido formado se filtró, se lavó
con agua y acetona, y a continuación se secó al vacío a temperatura
ambiente para dar 7,38 g del ácido
7-amino-3-metoximetil-3-cefem-4-carboxílico
como un sólido de color amarillo claro (Rendimiento: 84% y Pureza:
98,2%). Los datos de la H-NMR fueron iguales a los
del compuesto preparado en el Ejemplo 1.
Ejemplo comparativo
1
Se añadieron 10 g de ácido
7-aminocefalosporánico a 80 ml de cloruro de
metileno y la mezcla resultante se enfrió hasta 0ºC, y a
continuación se añadieron lentamente a la mezcla 36,2 m de ácido
metanesulfónico. A continuación se añadieron 7,4 ml de trimetil
borato a la temperatura mencionada y la mezcla resultante se agitó
a 0ºC durante 5 horas, y a continuación la mezcla resultante se
añadió sobre agua de hielo. El pH de la mezcla se ajustó a 3,5 con
amoniaco acuoso. El sólido ocre formado se aisló por filtración y
se lavó con agua. El sólido húmedo se dispersó en agua y se ajustó
el pH a 8 con amoniaco acuoso para disolver el sólido en el agua. A
continuación se ajustó el pH de la mezcla resultante a 3,5 con
ácido clorhídrico 3 N. La mezcla resultante se filtró para obtener
cristales y los cristales se lavaron con agua y a continuación se
secaron durante toda la noche al vacío para dar 2,32 g de ácido
7-amino-3-metoximetil-3-cefem-4-carboxílico
como un producto sólido de color ocre (Rendimiento: 26% y Pureza:
95,5%). Los datos de la H-NMR fueron iguales a los
del compuesto preparado en el Ejemplo 1.
Ejemplo comparativo
2
Se añadieron 4,1 ml de ácido sulfúrico
concentrado a 80 ml de sulfolano y la mezcla resultante se enfrió
hasta aproximadamente 0ºC. Se añadieron 8,2 ml de trimetil borato
gota a gota y se añadieron 10 g de ácido
7-aminocefalosporánico en pequeñas porciones. A la
solución se añadieron 8,4 ml de pentacloruro de antimonio gota a
gota aproximadamente a 0ºC, se agitó a 0ºC durante otras 6 horas, y
a continuación la mezcla resultante se añadió sobre agua de hielo.
El pH de mezcla se ajustó a 3,4 con amoniaco acuoso. El sólido ocre
formado se aisló por filtración y se lavó con agua. El sólido ocre
húmedo se dispersó en agua y el pH de la mezcla resultante se ajustó
a 8 con amoniaco acuoso para disolver el sólido en agua, y a
continuación se ajustó el pH de la mezcla resultante a 3,5 con
ácido clorhídrico 3 N. La mezcla resultante se filtró para obtener
cristales que se lavaron con agua, y a continuación se secaron
durante toda la noche al vacío para dar 1,75 g de ácido
7-amino-3-metoximetil-3-cefem-4-carboxílico
como un sólido ocre (Rendimiento: 20% y Pureza: 94,3%). Los datos de
la H-NMR fueron iguales a los del compuesto
preparado en el Ejemplo 1.
Si bien se han descrito e ilustrado las
realizaciones de la invención en cuestión, es evidente que se
pueden hacer varios cambios y modificaciones en ella sin apartarse
del espíritu de la presente invención que debe quedar limitada
únicamente por el ámbito de las reivindicaciones adjuntas.
Claims (7)
1. Procedimiento para la preparación de ácido
7-amino-3-metoximetil-3-cefem-4-carboxílico
de fórmula (I) que comprende hacer reaccionar el ácido
7-aminocefalosporánico de fórmula (II) con una
mezcla azeotropa de trimetil borato y metanol en presencia de ácido
metanesulfónico para obtener el ácido
7-amino-3-metoximetil-3-cefem-4-carboxílico
de fórmula (I):
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que la cantidad de ácido metanesulfónico está comprendida en el
intervalo de 5 a 20 equivalentes, y la cantidad de la mezcla
azeotropa corresponde a 2,0 a 5,5 equivalentes de trimetil borato y
3,0 a 7,5 equivalentes de metanol, basado cada uno de ellos en la
cantidad de ácido 7-aminocefalosporánico.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que la mezcla azeotropa está constituida por un 70% de trimetil
borato y un 30% de metanol.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que la reacción se realiza a una temperatura que oscila entre -10 y
40ºC.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que la reacción se realiza mediante (1) la disolución de ácido
7-aminocefalosporánico en una mezcla de ácido
metanesulfónico y una porción de la mezcla azeotropa; y (2) la
adición de la porción restante de la mezcla azeotropa a la solución
obtenida en la etapa (1).
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el
que la cantidad de la mezcla azeotropa usada en la etapa (2)
corresponde a 1,5 a 4,5 equivalentes de trimetil borato y 2,0 a 6,0
equivalentes de metanol, basada en la cantidad de ácido
7-aminocefalosporánico.
7. Procedimiento según la reivindicación 5, en el
que la adición de la mezcla azeotropa en la etapa (2) se realiza
gota a gota o en porciones.
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