ES2274802T3

ES2274802T3 - Procedimiento para preparar compuestos de 3-sulfoniloxi-3-cefem.

Info

Publication number: ES2274802T3
Application number: ES00956989T
Authority: ES
Inventors: Yutaka Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha KAMEYAMA
Original assignee: Otsuka Chemical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Chemical Co Ltd
Priority date: 1999-09-20
Filing date: 2000-09-07
Publication date: 2007-06-01
Anticipated expiration: 2020-09-07
Also published as: KR20010075725A; WO2001021622A1; CN1220693C; EP1132391A1; KR100439491B1; EP1132391B1; JP4535530B2; CN1322207A; ATE345346T1; EP1132391A4; JP2001089483A

Abstract

Un método para producir un compuesto 3-sulfoniloxi-3-cefem mostrado por la fórmula (3), que comprende la reacción de un compuesto 3-hidroxi-3-cefem mostrado por la fórmula (1) con un haluro de sulfonilo mostrado por la fórmula (2), en un solvente orgánico en presencia de un carbonato de metal alcalino o de un carbonato de metal alcalinotérreo (Ver fórmula) [R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo amino protegido o Ar-CH=N- (Ar s es un grupoarilo sustituido o no sustituido); R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo acilo C1-C4, un grupo hidroxi protegido o un alquilo C1-C4 que puede tener como sustituyente un grupo hidroxilo protegido; R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo protector del ácido carboxílico] R4SO2X (2) (R4 es alquilo C1-C4 que puede tener un sustituyente o arilo que puede tener un sustituyente; X es un átomo de halógeno) (Ver fórmula) (R1 a R4 son los mismos que anteriormente).

Description

Procedimiento para preparar compuestos de 3-sulfoniloxi-3-cefem.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un método para producir un compuesto 3-sulfoniloxi-3-cefem mostrado por la fórmula (3).

Un compuesto 3-sulfoniloxi-3-cefem es un producto intermedio importante para sintetizar agentes antibacterianos útiles que tienen un amplio espectro antibacteriano, tales como el agente antimicrobiano ceftibuteno administrado oralmente que es muy utilizado (Handbook of Latest Antibiotics, 9ª ed., Katsuji Sakai, p. 85, 1994).

Antecedentes

Un compuesto 3-sulfoniloxi-3-cefem mostrado por la fórmula (3) es producido generalmente mediante la reacción de un derivado 3-hidroxi-3-cefem con haluro de sulfonilo o con anhídrido del ácido sulfónico en presencia de una base orgánica.

En el caso de que se utilice un haluro de sulfonilo mostrado por la fórmula (2) (R^{4} es metilo o trifluorometilo), se produce a menudo, sin embargo, como producto secundario, una gran cantidad de un compuesto \Delta2-cefem que es un isómero en lo que respecta a su doble enlace, según está descrito en J. Org. Chem., 54, 4962 (1989) (Ver el Ejemplo de Referencia 1).

Con el fin de suprimir la producción secundaria del compuesto \Delta2-cefem, la reacción debe ser llevada a cabo a una temperatura muy baja o utilizando una base orgánica especial tal como una base de Huenig. Incluso en el que caso de que R^{4} sea p-tolilo, según está descrito en Chemistry and Biology of \beta-Lactam Antibiotics, 164 (1982), donde la reacción se lleva a cabo utilizando piridina como base orgánica que es una base aromática relativamente suave, el producto es una mezcla que contiene los compuestos \Delta3-cefem y \Delta2-cefem.

En Pure & Appl. Chem., 59, 1041 (1987), se describe la metanosulfonilación utilizando dimetilformamida como solvente de la reacción y utilizando una base orgánica de manera similar a la anterior. Mediante el método descrito en la literatura se produce, sin embargo, un compuesto \Delta2-cefem como producto secundario en un 10% aproximadamente a una temperatura de 0 a 5ºC; en un 4% aproximadamente a una temperatura incluso próxima a -30ºC (ver los Ejemplos de Referencia 2 y 3).

La formación del compuesto \Delta2-cefem como producto secundario da lugar a la disminución de la pureza y del rendimiento del compuesto \Delta3-cefem que es el núcleo madre activo de una cefalosporina, y a lo cual acompaña una gran dificultad en la etapa de purificación. Mediante una reacción que utilice una base orgánica, toda la base es disuelta en el solvente de reacción ab initio, y la isomerización con respecto al doble enlace tiene lugar mediante la eliminación del átomo de hidrógeno en posición C2 por la base, de tal manera que puede formarse fácilmente un compuesto \Delta2-cefem como producto secundario. Esto es un gran problema para la industrialización de esta reacción.

Un objeto de la presente invención es proporcionar un método que permita la producción más sencilla, más práctica, con una gran pureza y un elevado rendimiento de un compuesto 3-sulfoniloxi-\Delta3-cefem, evitando el problema de la producción secundaria de un compuesto \Delta2-cefem.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona un método para producir un compuesto 3-sulfoniloxi-3-cefem mostrado por la fórmula (3) que comprende la reacción de un compuesto 3-hidroxi-3-cefem mostrado por la fórmula (1) con un haluro de sulfonilo mostrado por la fórmula (2) en un solvente orgánico, en presencia de carbonato de un metal alcalino o de carbonato de un metal alcalinotérreo

1

[R^{1} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo amino protegido o Ar-CH=N- (Ar es un grupo arilo sustituido o no sustituido); R^{2} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo acilo C_{1}-C_{4}, un grupo hidroxi protegido o un alquilo C_{1}-C_{4} que puede tener como sustituyente un grupo hidroxilo protegido; R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo protector del ácido carboxílico]

(2)R^{4} SO_{2}X

(R^{4} es alquilo C_{1}-C_{4} que puede tener un sustituyente o arilo que puede tener un sustituyente; X es un átomo de halógeno)

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2

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(R^{1} a R^{4} son los mismos que anteriormente).

Los inventores descubrieron un sistema de reacción que permite una reacción suave que permite la industrialización utilizando una base inorgánica tal como carbonato de metal alcalino o carbonato de metal alcalinotérreo, sin utilizar una base orgánica que puede causar isomerización con respecto al doble enlace, para producir un compuesto 3-sulfoniloxi-3-cefem, y la presente invención se consiguió por los hallazgos anteriores.

De acuerdo con la presente invención, puede producirse un compuesto 3-sulfoniloxi-3-cefem mostrado por la fórmula (3) con una elevada pureza y con un elevado rendimiento, sustancialmente sin la formación de un compuesto \Delta2-cefem.

Ejemplos de los grupos descritos en la presente especificación son según sigue, a no ser que se mencionen en particular.

Átomo de halógeno significa flúor, cloro, bromo y yodo.

Un grupo alquilo C_{1}-C_{4} indica, por ejemplo, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo. Un grupo arilo indica, por ejemplo, fenilo y naftilo.

Ejemplos del amino protegido representado por R^{1} son grupos amido tales como fenoxiacetamido, p-metilfenoxiacetamido, p-metoxifenoxiacetamido, p-clorofenoxiacetamido, p-bromofenoxiacetamido, fenilacetamido, p-metilfenilacetamido, p-metoxifenilacetamido, p-clorofenilacetamido, p-bromofenilacetamido, fenilmonocloroacetamido, fenildicloroacetamido, fenilhidroxiacetamido, fenilacetoxiacetamido, \alpha-oxofenilacetamido, tienilacetamido, benzamido, p-metilbenzamido, p-ter-butilbenzamido, p-metoxibenzamido, p-clorobenzamido, p-bromobenzamido, fenilglicilamido, fenilglicilamido que tiene un amino protegido, p-hidroxifenilglicilamido, p-hidroxifenilglicilamido que tiene un amino protegido y/o un hidroxilo protegido, etc.; grupos imido tales como ftalimido, nitroftalimido, etc., además de los grupos descritos en Theodora W. Greene, 1981 "Protective Groups in Organic Synthesis" (referido en la presente posteriormente simplemente como "literatura"), Capítulo 7 (pp. 218-287). Ejemplos de grupos protectores para el amino del grupo fenilglicilamido y del grupo p-hidroxifenilglicilamido son los descritos en la literatura, Capítulo 7 (pp. 218-287). Ejemplos de grupos protectores para el hidroxilo del grupo p-hidroxifenilglicilamido son los descritos en la literatura, Capítulo 2 (pp. 10-72).

Ejemplos del alcoxilo C_{1}-C_{4} representado por R^{2} son grupos alcoxilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ter-butoxi.

Ejemplos del acilo C_{1}-C_{4} representado por R^{2} son grupos acilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como formilo, acetilo, propionilo, butirilo e isobutirilo.

Ejemplos de grupos protectores para el hidroxilo protegido en el alquilo C_{1}-C_{4} representados por R^{2} y sustituidos con hidroxilo o hidroxilo protegido, y para el hidroxilo protegido representado por R^{2}, son los descritos en la literatura, Capítulo 2 (pp. 10-72). El alquilo C_{1}-C_{4} sustituido representado por R^{2} puede tener como sustituyente(s) uno o al menos dos grupos iguales o diferentes seleccionados de entre los grupos hidroxilo e hidroxilo protegido. Tal(es) sustituyente(s) puede(n) estar situado(s) en al menos un átomo de carbono del alquilo.

Ejemplos del grupo protector del ácido carboxílico representado por R^{3} son alilo, bencilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, difenilmetilo, triclorometilo, tricloroetilo, ter-butilo y los descritos en la literatura, Capítulo 5 (pp. 152-192).

Ejemplos del sustituyente que puede estar sustituido en el arilo representado por Ar y en el grupo alquilo C_{1}-C_{4} o en el grupo arilo representados por R^{4} incluyen un átomo de halógeno, nitro, ciano, grupo arilo, grupo alquilo C_{1}-C_{4}, mono-alquil C_{1}-C_{4} amino, di-alquil C_{1}-C_{4} amino, mercapto, un grupo alquiltio o un grupo ariltio mostrado por R^{5}S- (R^{5} es un alquilo inferior o un arilo), formiloxi, un grupo aciloxi mostrado por R^{5}COO- (R^{5} es según se definió anteriormente), formilo, un grupo acilo mostrado por R^{5}CO- (R^{5} es según se definió anteriormente), un grupo alcoxi o un grupo ariloxi mostrado por R^{5}O- (R^{5} es según se definió anteriormente), carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo o un grupo ariloxicarbonilo mostrado por R^{5}OCO- (R^{5} es según se definió anteriormente), etcétera. El grupo alquilo C_{1}-C_{4} o el grupo arilo de R^{4} puede estar sustituido con sustituyentes del mismo o diferente tipo seleccionados de entre los sustituyentes anteriores, y al menos un sustituyente puede estar sustituido en el mismo carbono o en un carbono diferente.

Puede producirse un compuesto 3-hidroxi-3-cefem utilizado como material de partida en la presente invención mostrado por la fórmula (1) mediante, por ejemplo, el método que está descrito en Chem. Lett., 1867 (1990).

De acuerdo con la presente invención, puede producirse un compuesto 3-sulfoniloxi-3-cefem mostrado por la fórmula (3) mediante la reacción de un compuesto 3-hidroxi-3-cefem mostrado por la fórmula (1) con un haluro de sulfonilo mostrado por la fórmula (2), en presencia de carbonato de un metal alcalino o de carbonato de un metal alcalinotérreo.

El carbonato de metal alcalino o el carbonato de metal alcalinotérreo incluye carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de litio, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, carbonato de bario, carbonato de estroncio, etcétera. Aunque estos carbonatos pueden ser utilizados en cualquier forma, incluyendo polvo y aglomerado, es más preferible utilizar polvo. Aunque puede utilizarse un amplio rango de tamaño de partícula para el polvo del carbonato de un metal alcalino o del carbonato de un metal alcalinotérreo, es preferible utilizar polvo con un tamaño de retícula de 10 a 500 aproximadamente. La relación molar del carbonato de metal alcalino o del carbonato de metal alcalinotérreo respecto al compuesto mostrado por la fórmula (1) es normalmente de 0,1 a 50 aproximadamente, preferiblemente de 0,5 a 10 aproximadamente.

El haluro de sulfonilo mostrado por la fórmula (2) incluye cloruro de metanosulfonilo, cloruro de trifluorometanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo, etcétera. La relación molar del haluro de sulfonilo respecto al compuesto mostrado por la fórmula (1) es normalmente de 0,1 a 50 aproximadamente, preferiblemente de 1 a 10 aproximadamente.

Es preferible llevar a cabo la reacción de acuerdo con la presente invención en un solvente amida o en un solvente éter cíclico, o en una mezcla de éstos, o en una mezcla de estos solventes y otro(s) solvente(s) orgánico(s). El solvente amida o el solvente éter cíclico que puede ser utilizado incluye amidas tales como dimetilformamida (DMF), dietilformamida y dimetilacetamida (DMA), amidas cíclicas tales como N-metilpirrolidinona (NMP), éteres cíclicos tales como dioxano y dioxolano.

Como solventes orgánicos utilizables conjuntamente están, por ejemplo, ésteres de alquilo C_{1}-C_{4} de ácidos carboxílicos C_{1}-C_{4} tales como formato de metilo, formato de etilo, formato de propilo, formato de butilo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo, propionato de metilo y propionato de etilo; cetonas tales como acetona, metil etil cetona, metil propil cetona, metil butil cetona, metil isobutil cetona y dietil cetona; éteres tales como éter dietílico, éter etil propílico, éter etil butílico, éter dipropílico, éter diisopropílico, éter dibutílico y dimetoxietano; nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, butilonitrilo, isobutilonitrilo y valeronitrilo; hidrocarburos aromáticos sustituidos o no sustituidos tales como benceno, tolueno, xileno, clorobenceno y anisol; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano (MDC), cloroformo, dicloroetano, tricloroetano, dibromoetano, dicloruro de propileno, tetracloruro de carbono y compuestos clorofluorocarbonados (flons); hidrocarburos tales como pentano, hexano, heptano y octano; y cicloalcanos tales como ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano y ciclooctano.

Ejemplos de combinaciones preferidas de los solventes son DMF/THF, DMF/acetato de etilo, DMF/MDC, DMF/
tolueno, DMF/acetona, DMF/éter, DMF/acetonitrilo, THF/acetona, THF/acetonitrilo, NMP/tolueno, NMP/MDC,
NMP/acetonitrilo, DMA/tolueno, DMA/acetona, DMA/acetonitrilo, DMA/MDC, DMF/acetona/acetonitrilo y DMF/
MDC/acetonitrilo.

El solvente utilizado para la presente invención puede ser suministrado al sistema de reacción disolviendo apropiadamente una cantidad del carbonato de metal alcalino o del carbonato del metal alcalinotérreo anteriormente mencionado necesaria para la reacción en el solvente.

Estos solventes pueden contener agua según se requiera. Estos solventes son utilizados en una cantidad de 2 a 200 litros aproximadamente, preferiblemente de 3 a 100 litros aproximadamente, por 1 kg del compuesto de fórmula (1). La reacción se lleva a cabo en el rango de temperaturas de -50 a 100ºC, preferiblemente de -35 a 40ºC.

\newpage

El compuesto de fórmula (3) puede ser obtenido como un producto aproximadamente puro mediante la realización, una vez que ha finalizado la reacción, de la extracción o cristalización habitual. Es posible, por supuesto, purificar mediante cualquier otro método.

Un compuesto 3-sulfoniloxi-3-cefem mostrado por la fórmula (3) puede ser producido con una pureza elevada y un alto rendimiento mediante la reacción de un compuesto 3-hidroxi-3-cefem mostrado por la fórmula (1), que sirve como material de partida, con un haluro de sulfonilo en presencia de carbonato de un metal alcalino o de carbonato de un metal alcalinotérreo, sin formarse sustancialmente el compuesto \Delta2-cefem como producto secundario.

Un compuesto mostrado por la fórmula (3) producido de acuerdo con la presente invención puede ser convertido en el agente antimicrobiano administrado oralmente ceftibuteno mediante, por ejemplo, el método descrito en Pure & Appl. Chem., 59, 1041 (1987). Además, un compuesto mostrado por la fórmula (3) puede ser convertido en un compuesto 3-vinil-3-cefem mediante el método que está descrito en la Solicitud de Patente Japonesa Nº 247272/1999, el cual puede ser convertido en el agente antimicrobiano administrado oralmente cefixima (Handbook of Latest Antibiotics, 9ª ed., Katsuji Sakai, p. 83, 1994) mediante el método que está descrito en JP-B-20435/1988 mediante desprotección, o en cefnidir (Handbook of Latest Antibiotics, 9ª ed., Katsuji Sakai, p. 86, 1994).

De acuerdo con la presente invención, los sustituyentes R^{1}, R^{2} y R^{3} de un compuesto mostrado por la fórmula (1) no están implicados en la reacción, esto es, la reacción tiene lugar independientemente del tipo, de tal manera que puede obtenerse un compuesto mostrado por la fórmula (3) que puede ser utilizado como producto intermedio para agentes antibacterianos no naturales útiles.

Modo mejor de llevar a cabo la invención

Aunque la presente invención será descrita con detalle con referencia a los Ejemplos y Ejemplos de Referencia siguientes, la presente invención no se limita en absoluto a estos Ejemplos.

Ejemplo 1

N,N-dimetilformamida (DMF, 600 ml) y 52 ml de cloruro de metanosulfonilo, que fueron enfriados a 3-5ºC fueron añadidos a una mezcla de 180 g de un compuesto mostrado por la fórmula (1) (R^{1} = grupo fenilacetamido; R^{2} = H; R^{3} = grupo difenilmetilo) (1a) y 70 g de carbonato de sodio, y la mezcla fue agitada a 3-5ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción fue vertida en una mezcla de 2 l de cloruro de metileno y 2 l de agua, y se llevó a cabo una extracción para dar lugar a una capa orgánica, que fue lavada dos veces con 2 l de agua, y los solventes fueron eliminados por destilación a presión reducida. Al residuo se añadieron 2 l de metanol al 75% para cristalización y los cristales formados fueron madurados a 3-5ºC durante 1 hora, separados por filtración y secados para dar 195 g del compuesto mostrado por la fórmula (3) (R^{1} a R^{3} son según se definieron anteriormente; R^{4} = grupo metilo) (3a). Rendimiento, 94% (contenido de compuesto \Delta2-cefem, 0,2%).

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,17 (s, 3H), 3,48 (d, J=14 Hz, 1H), 3,56 (d, J=14 Hz, 1H), 3,74 (d, J=18 Hz, 1H), 4,00 (d, J=18 Hz, 1H), 5,26 (d, J=4,6 Hz, 1H), 5,82 (dd, J=4,6, 8,2 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,18-7,52 (m, 15H), 9,23 (d, J=8,2 Hz, 1H).

Ejemplo de Referencia 1

En 1 ml de tetrahidrofurano que estaba mantenido a -5ºC se disolvieron 90 mg del compuesto (1a). A la mezcla se añadieron 19 \mul de cloruro de metanolsulfonilo y 67 \mul de trietilamina, y la mezcla resultante fue agitada a -5ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción fue analizada mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC). Una cantidad de cada producto fue determinada mediante el método del estándar externo, teniendo como resultado que la mezcla de reacción contenía un 8% de compuesto (1a) que permanecía sin reaccionar, 30 mg (26%) de compuesto (3a) y 71 mg (61%) del compuesto \Delta2-cefem.

Ejemplo de Referencia 2

En 1 ml de DMF que estaba mantenida a 0-5ºC se disolvieron 100 mg del compuesto (1a). A la mezcla se añadieron 21 \mul de cloruro de metanosulfonilo y 74 \mul de trietilamina, y la mezcla obtenida se agitó a 0-5ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción obtenida fue analizada por HPLC, teniendo como resultado que la mezcla de reacción contenía 91 mg (82%) del compuesto (3a) y 11 mg (10%) del compuesto \Delta2-cefem.

Ejemplo de Referencia 3

La reacción se llevó a cabo de manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2, excepto en que la temperatura de la DMF añadida y la temperatura de la reacción fue -30ºC. La HPLC reveló que la mezcla de reacción contenía 98 mg (88%) de compuesto (3a) y 4 mg (4%) del compuesto \Delta2-cefem.

\newpage

Ejemplo 2

DMF (0,4 ml) y 32 \mul de cloruro de metanosulfonilo que fueron enfriados a 3-5ºC, fueron añadidos a una mezcla de 100 mg del compuesto mostrado por la fórmula (1) (R^{1} = grupo fenilacetamido; R^{2} = H; R^{3} = grupo p-metoxibencilo) (1b) y 43 mg de carbonato de sodio, y la mezcla fue agitada a 3-5ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción resultante fue vertida en una mezcla de 20 ml de diclorometano y 20 ml de agua, y se llevó a cabo una extracción para dar una capa orgánica que fue lavada con 20 ml de agua, secada sobre sulfato de magnesio, y los solventes fueron eliminados por destilación a presión reducida para dar lugar a un residuo que fue purificado mediante cromatografía en columna para dar 122 mg del compuesto mostrado por la fórmula (3) (R^{1} a R^{3} son según se definieron anteriormente; R^{4} = grupo metilo) (3b). No se encontró compuesto \Delta2-cefem durante el fraccionamiento mediante cromatografía en columna. Rendimiento, 95%.

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,05 (s, 3H), 3,55 (d, J=18 Hz, 1H), 3,59 (d, J=16 Hz, 1H), 3,66 (d, J=16 Hz, 1H), 3,77 (d, J=18 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,98 (d, J=4,9 Hz, 1H), 5,16 (d, J=12 Hz, 1H), 5,22 (d, J=12 Hz, 1H), 5,83 (dd, J=4,9, 9.1 Hz, 1H), 6,20 (d, J=9,1 Hz, 1H), 6,82-7,40 (m, 9H).

Ejemplos 3 a 8

Las reacciones se llevaron a cabo de manera similar al Ejemplo 2, excepto en que se utilizaron los solventes mostrados a continuación para dar lugar al compuesto (3b). Los resultados están mostrados en la Tabla 1. Los rendimientos del compuesto \Delta2-cefem fueron del 0,3% o inferiores.

TABLA 1

Ejemplo	solvente	rendimiento (%)

3	NMP	92
4	DMA	90
5	THF	85
6	MDC/DMF	85
7	acetato de etilo/DMF	82
8	THF/DMF	85

Ejemplos 9 a 13

Las reacciones se llevaron a cabo de manera similar al Ejemplo 2, excepto en que se utilizaron el carbonato de metal alcalino o el carbonato de metal alcalinotérreo que se muestran a continuación en lugar de carbonato de sodio para dar el compuesto (3b). Los resultados están mostrados en la Tabla 2. los rendimientos del compuesto \Delta2-cefem fueron del 0,4% o inferiores.

TABLA 2

	carbonato de metal
Ejemplo	alcalino/alcalinotérreo	Rendimiento (%)

9	carbonato de potasio	94
10	carbonato de litio	92
11	carbonato de calcio	84
12	carbonato de estroncio	82
13	carbonato de bario	82

Ejemplo 14

Se añadieron 10 ml de DMF y 648 mg de cloruro de p-toluenosulfonilo, que fueron enfriados a 3-5ºC a una mezcla de 1 g del compuesto (1a) y 360 mg de carbonato de sodio, y la mezcla fue agitada a 3-5ºC durante 2 horas. La mezcla fue tratada de manera similar a la del Ejemplo 2 para dar 1,26 g del compuesto mostrado por la fórmula (3) (R^{1} = grupo fenilacetamido; R^{2} = H; R^{3} = grupo difenilmetilo; R^{4} = grupo p-tolilo) (3c). No se encontró un compuesto \Delta2-cefem mediante fraccionamiento por cromatografía en columna. Rendimiento, 96%.

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,37 (s, 3H), 3,42 (d, J=18 Hz, 1H), 3,58 (d, J=16 Hz, 1H), 3,65 (d, J=16 Hz, 1H), 3,77 (d, J=18 Hz, 1H), 4,99 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,81 (dd, J=4,8, 8,7 Hz, 1H), 6,05 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,15-7,49 (m, 19H).

Ejemplo 15

Se añadieron 10 ml de DMF y 715 mg de cloruro de p-toluenosulfonilo, que fueron enfriados a 3-5ºC a una mezcla de 1 g de compuesto (1b) y 367 mg de carbonato de sodio, y la mezcla fue agitada a 3-5ºC durante 2 horas. La mezcla fue tratada de manera similar a la del Ejemplo 2 para dar 1,27 g del compuesto mostrado por la fórmula (3) (R^{1} = grupo fenilacetamido; R^{2} = H; R^{3} = grupo p-metoxibencilo; R^{4} = grupo p-tolilo) (3d). No se encontró compuesto \Delta2-cefem mediante fraccionamiento por cromatografía en columna. Rendimiento, 95%.

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,45 (s, 3H), 3,34 (d, J=19 Hz, 1H), 3,57 (d, J=16 Hz, 1H), 3,62 (d, J=19 Hz, 1H), 3,64 (d, J=16 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,94 (d, J=4,8 Hz, 1H), 4,98 (d, J=12 Hz, 1H), 5,03 (d, J=12 Hz, 1H), 5,79 (dd, J=4,8, 9,0 Hz, 1H), 6,17 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6.85-7,75 (m, 13H).

Ejemplo 16

Se añadieron 3 ml de DMF y 0,12 ml de cloruro de trifluorometanosulfonilo, que fueron enfriados a 3-5ºC, a una mezcla de 300 mg de compuesto (1a) y 108 mg de carbonato de sodio, y la mezcla fue agitada a 3-5ºC durante 2 horas. La mezcla fue tratada de manera similar a la del Ejemplo 2 para dar 349 mg del compuesto mostrado por la fórmula (3) (R^{1} = grupo fenilacetamido; R^{2} = H; R^{3} = grupo difenilmetilo; R^{4} = grupo trifluorometilo) (3e). No se encontró compuesto \Delta2-cefem mediante fraccionamiento por cromatografía en columna. Rendimiento, 92%.

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,50 (d, J=14 Hz, 1H), 3,58 (d, J=14 Hz, 1H), 3,82 (d, J=18 Hz, 1H), 4,03 (d, J=18 Hz, 1H), 5,32 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,90 (dd, J=8,1 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,20-7,54 (m, 15H), 9,26 (d, J=8,1 Hz, 1H).

Ejemplo 17

Se añadieron 3 ml de DMF y 0,13 ml de cloruro de trifluorometanosulfonilo, que fueron enfriados a 3-5ºC, a una mezcla de 300 mg de compuesto (1b) y 119 mg de carbonato de sodio, y la mezcla fue agitada a 3-5ºC durante 2 horas. La mezcla fue tratada de manera similar a la del Ejemplo 2 para dar 348 mg del compuesto mostrado por la fórmula (3) (R^{1} = grupo fenilacetamido; R^{2} = H; R^{3} = grupo p-metoxibencilo; R^{4} = grupo trifluorometilo) (3f). No se encontró compuesto \Delta2-cefem mediante fraccionamiento por cromatografía en columna. Rendimiento, 90%.

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,36 (d, J=18 Hz, 1H), 3,57 (d, J=16 Hz, 1H), 3,65 (d, J=16 Hz, 1H), 3,69 (d, J=18 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,98 (d, J=4,6 Hz, 1H), 5,14 (d, J=12 Hz, 1H), 5,33 (d, J=12 Hz, 1H), 5,85 (dd, J=4,6, 8,6 Hz, 1H), 6,19 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,83-7,40 (m, 9H).

Ejemplos 18 a 22

Las reacciones se llevaron a cabo de manera similar a la del Ejemplo 2, excepto en que se cambiaron las temperaturas de reacción según se muestra a continuación para dar el compuesto (3b). Los resultados están mostrados en la Tabla 3. El compuesto \Delta2-cefem se formó en un 0,5% o menos en cada ejemplo.

TABLA 3

			contenido de
			compuesto
Ejemplo	temperatura (^{o}C)	rendimiento (%)	\Delta2-cefem (%)

18	-30 \sim -25	93	0,1
19	-10 \sim -5	92	0,1
20	10 \sim 15	90	0,3
21	25 \sim 30	87	0,3
22	40 \sim 45	72	0,5

Ejemplo 23

Se añadieron 3 ml de DMF y 0,09 ml de cloruro de metanosulfonilo, que habían sido enfriados a 3-5ºC, a una mezcla de 300 mg del compuesto (1) (R^{1} = p-CH_{3}O-C_{6}H_{4}-CH=N-; R^{2} = H; R^{3} = grupo difenilmetilo) (1c) y 117 mg de carbonato de sodio, y la mezcla fue agitada a 3-5ºC durante 2 horas. La mezcla fue tratada de manera similar a la del Ejemplo 2 para dar 318 mg del compuesto mostrado por la fórmula (3) (Compuesto 3 g). Rendimiento, 92% (contenido de compuesto \Delta2-cefem: 0,2%).

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,72 (s, 3H), 2,56 (d, J=18 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,85 (d, J=18 Hz, 1H), 5,16 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,34 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,88-7,76 (m, 14H), 6,98 (s, 1H), 8,46 (s, 1H).

El solvente de revelado de la cromatografía en columna utilizado en los Ejemplos 2 a 22 fue benceno:hexano = 4:1 a 6:1.

Ejemplo de Referencia 4

Síntesis de ceftibuteno a partir del compuesto (3a)

El compuesto (3a) obtenido en el Ejemplo 1 puede ser convertido en ceftibuteno mediante el método descrito en Pure & Appl. Chem., 59, 1041 (1987).

El compuesto (3a) se hace reaccionar con el reactivo pentacloruro de fósforo/piridina utilizando cloruro de metileno como solvente, y la mezcla de reacción se enfría a -35ºC y se trata con metanol para dar clorhidrato de 7-amino-3-metanosulfoniloxicefem (4), el cual es reducido por la acción de zinc en ácido acético para dar clorhidrato de 7-amino-3-cefem (5), que se hace reaccionar con un cloruro de ácido (6) en presencia de una base para dar un precursor (7) que es desprotegido (desprotección final) para dar ceftibuteno.

3

[Ph = fenilo, Z = benzoilo, PRN = -CH_{2}CH = C (CH_{3})_{2}].

Ejemplo de Referencia 5

Síntesis de cefixima a partir del compuesto (3a)

El compuesto (3a) obtenido en el Ejemplo 1 es convertido mediante el método descrito en la Solicitud de Patente Japonesa Nº 247272/1999 en el compuesto 3-vinil-3-cefem (8), el cual se hace reaccionar con el reactivo pentacloruro de fósforo/piridina utilizando cloruro de metileno como solvente, y la mezcla de reacción se enfría a -35ºC y se trata con metanol para dar clorhidrato de 7-amino-3-vinil-3-cefem (9), al cual se añade fenol y la mezcla obtenida se calienta a 45ºC durante 1 hora para su reacción con el fin de producir ácido 7-amino-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico (10), el cual es sometido a la reacción con respecto a la cadena lateral en posición 7, y a la desprotección final, mediante el método descrito en JP-B-20435/1988, para dar cefixima.

4

Aplicabilidad industrial

La presente invención puede producir un compuesto 3-sulfoniloxi-3-cefem con una pureza elevada y un alto rendimiento, el cual es un producto intermedio para agentes antibacterianos no naturales útiles que tienen un amplio espectro antibacteriano, sustancialmente sin la formación de un compuesto \Delta2-cefem como producto secundario.

Claims

1. Un método para producir un compuesto 3-sulfoniloxi-3-cefem mostrado por la fórmula (3), que comprende la reacción de un compuesto 3-hidroxi-3-cefem mostrado por la fórmula (1) con un haluro de sulfonilo mostrado por la fórmula (2), en un solvente orgánico en presencia de un carbonato de metal alcalino o de un carbonato de metal alcalinotérreo

5

(2)R^{4}SO_{2}X

6

(R^{1} a R^{4} son los mismos que anteriormente).

2. Un proceso como el definido en la reivindicación 1, en el que el solvente orgánico es al menos uno seleccionado del grupo que consta de un solvente amida y un solvente éter cíclico.

3. Un proceso como el definido en la reivindicación 1, en el que el compuesto haluro de sulfonilo (2) es cloruro de metanosulfonilo, cloruro de trifluorometanosulfonilo o cloruro de p-toluenosulfonilo.

4. Un proceso como el definido en la reivindicación 1, en el que el carbonato de metal alcalino o el carbonato de metal alcanilotérreo es carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de litio, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, carbonato de bario o carbonato de estroncio.