ES2214038T3 - Polimorfo de producto farmaceutico. - Google Patents
Polimorfo de producto farmaceutico.Info
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Abstract
El polimorfo cristalino de (2S, 3S, 5S)-5-(N-(N-((N- metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)-L- valinil)amino)-2-(N-((5-tiazolil)metoxicarbonil)amino)-1, 6- difenil-3-hidroxihexano con picos característicos en el patrón de difracción de rayos X en polvo a los valores de dos theta de 8, 67º 0, 1º, 9, 88º 0, 1º, 16, 11º 0, 1º, 16, 70º 0, 1º, 17, 36º 0, 1º, 17, 78º 0, 1º, 18, 40º 0, 1º, 18, 93º 0, 1º, 20, 07º 0, 1º, 20, 65º 0, 1º, 21, 71º 0, 1º y 25, 38º 0, 1º.
Description
Polimorfo de productos farmacéuticos.
Esta invención se refiere a nuevos polimorfos
cristalinos de
(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)-L-valinil)amino)-2-(N-((5-tiazolil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano,
a sus métodos de preparación, su uso como agente farmacéutico y a
composiciones farmacéuticas que comprenden el nuevo polimorfo
cristalino.
Se ha aprobado el uso de los inhibidores de la
proteasa del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) en el
tratamiento de la infección por VIH durante varios años. Un
inhibidor de la proteasa de VIH particularmente eficaz es
(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)-L-valinil)amino)-2-(N-((5-tiazolil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano
(ritonavir), que se comercializa como NORVIR®. Se sabe que
ritonavir es útil para inhibir la proteasa del VIH, inhibir la
infección por VIH, inhibir la monooxigenasa del citocromo P450 y
potenciar la farmacocinética de los compuestos que metaboliza la
monooxigenasa del citocromo P450. Ritonavir es particularmente
eficaz para inhibir la infección por VIH cuando se usa solo o en
combinación con uno o más inhibidores de la transcriptasa inversa
y/o uno o más inhibidores distintos de la proteasa del VIH.
El ritonavir y sus procesos de preparación se
describen en la patente de Estados Unidos Nº 5.541.206, expedida el
30 de julio de 1996. Esta patente describe procesos para preparar
ritonavir que producen un polimorfo cristalino de ritonavir que se
denomina Forma cristalina I. La Forma I sustancialmente pura tiene
el patrón de difracción de rayos X en polvo, el espectro de
resonancia magnética nuclear en estado sólido ^{13}C, el espectro
de infrarrojo cercano FT y el espectro de infrarrojo medio FT que
aparece en las figuras 1, 4, 6 y 8, respectivamente. Las posiciones
angulares (dos theta) de los picos característicos en el patrón de
difracción de rayos X en polvo de la Forma I sustancialmente pura
se muestran en la figura 1 y son 3,33º \pm 0,1º, 6,76º \pm
0,1º, 8,33º \pm 0,1º, 14,61º \pm 0,1º, 16,33º \pm 0,1º, 16,76º
\pm 0,1º, 17,03º \pm0,1º, 18,02º \pm 0,1º, 18,62º \pm 0,1º,
19,47º \pm 0,1º, 19,86º \pm 0,1º, 20,25º \pm 0,1º, 21,46º
\pm 0,1º, 23,46 \pm 0,1º y 24,36º \pm 0,1º.
Otro proceso para preparar ritonavir se describe
en la patente de Estados Unidos Nº 5.567.823, expedida el 22 de
octubre de 1996. El proceso descrito en esta patente produce también
ritonavir en la Forma cristalina I.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden
ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas se
describen en las patentes de Estados Unidos Nº 5.541.206, expedida
el 30 de julio de 1996, 5.484.801, expedida el 16 de enero de 1996;
5.725.878, expedida el 10 de marzo de 1998; y 5.559.158, expedida el
24 de septiembre de 1996 y en la solicitud internacional Nº
WO98/22106, publicada el 28 de mayo de 1998 (que corresponde a la
serie de Estados Unidos Nº 08/966.495, presentada el 7 de noviembre
de 1997).
El uso de ritonavir para inhibir una infección
por VIH se describe en la patente de Estados Unidos Nº 5.541.206,
expedida el 30 de julio de 1996. El uso de ritonavir en combinación
con uno o más inhibidores de la transcriptasa inversa para inhibir
una infección por VIH se describe en la patente de Estados Unidos Nº
5.635.523, expedida el 3 de junio de 1997. El uso de ritonavir en
combinación con uno o más inhibidores de la proteasa del VIH para
inhibir una infección por VIH se describe en la patente de Estados
Unidos Nº 5.674.882, expedida el 7 de octubre de 1997. El uso de
ritonavir para inhibir la monooxigenasa del citocromo P450 y para
potenciar la farmacocinética de los compuestos metabolizados por la
monooxigenasa del citocromo P450 se describe en el documento
WO97/01349, publicado el 16 de enero de 1997 (que corresponde a la
serie de Estados Unidos Nº 08/687.774, presentada el 26 de junio de
1996).
Ahora se ha descubierto, inesperadamente, que el
ritonavir se puede preparar como un nuevo polimorfo cristalino que
se denomina Forma cristalina II.
Todas las publicaciones, patentes expedidas y
solicitudes de patentes que se citan en este documento se incorporan
al mismo como referencia.
La figura 1 es el patrón de difracción de rayos X
en polvo del polimorfo cristalino de Forma I sustancialmente puro de
ritonavir (para propósitos comparativos).
La figura 2 es el patrón de difracción de rayos X
en polvo del polimorfo cristalino de Forma II sustancialmente puro
de ritonavir.
La figura 3 es el espectro de resonancia
magnética nuclear en estado sólido ^{13}C a 400 MHz del polimorfo
cristalino de Forma I sustancialmente puro de ritonavir (para
propósitos comparativos).
\newpage
La figura 4 es el espectro de resonancia
magnética nuclear en estado sólido ^{13}C a 400 MHz del polimorfo
cristalino de Forma II sustancialmente puro de ritonavir.
La figura 5 es el espectro de infrarrojo cercano
FT del polimorfo cristalino de Forma I sustancialmente puro de
ritonavir (para propósitos comparativos).
La figura 6 es el espectro de infrarrojo cercano
FT del polimorfo cristalino de Forma II sustancialmente puro de
ritonavir.
La figura 7 es el espectro de infrarrojo medio FT
del polimorfo cristalino de Forma I sustancialmente puro de
ritonavir (para propósitos comparativos).
La figura 8 es el espectro de infrarrojo medio FT
del polimorfo cristalino de Forma II sustancialmente puro de
ritonavir.
De acuerdo con la presente invención, hay un
nuevo polimorfo cristalino sustancialmente puro de
(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)-L-valinil)amino)-2-(N-((-5-tiazolil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano
(ritonavir). Para identificarlo, este polimorfo cristalino se
denomina Forma II del polimorfo cristalino de ritonavir.
La Forma II sustancialmente pura tiene el patrón
de difracción de rayos X en polvo, el espectro de resonancia
magnética nuclear en estado sólido ^{13}C, el espectro de
infrarrojo cercano FT y el espectro de infrarrojo medio FT que
aparece en las figuras 2, 4, 6 y 8, respectivamente. Las posiciones
del ángulo dos-theta de los picos característicos en
los patrones de difracción de rayos X en polvo de la Forma II
sustancialmente pura como se muestran en la figura 2 son: 8,67º
\pm 0,1º, 9,88º \pm 0,1º, 16,11º \pm 0,1º, 16,70º \pm 0,1º,
17,36º \pm 0,1º, 17,78º \pm 0,1º, 18,40º \pm0,1º, 18,93º \pm
0,1º, 20,07º \pm 0,1º, 20,65º \pm 0,1º, 27,71º \pm 0,1º y
25,38º \pm 0,1º.
Más preferiblemente, la Forma II sustancialmente
pura se caracteriza por picos en el patrón de difracción de rayos X
en polvo que tienen posiciones de ángulo dos-theta
como se muestra en la figura 2 de: 8,67º \pm 0,1º, 9,51º \pm
0,1º, 9,88º \pm 0,1º, 10,97º \pm 0,1º, 13,74º \pm 0,1º, 16,11º
\pm 0,1º, 16,70º \pm0,1º, 17,36º \pm 0,1º, 17,78º \pm 0,1º,
18,40º \pm 0,1º, 18,93º \pm 0,1º, 19,52º \pm 0,1º, 19,80º
\pm 0,1º, 20,07º \pm 0,1º, 20,65º \pm 0,1º, 21,49º \pm 0,1º,
21,71º \pm 0,1º, 22,23º \pm0,1º, 25,38º \pm 0,1º, 26,15º \pm
0,1º y 28,62º \pm 0,1º.
El polimorfo cristalino de Forma II
sustancialmente puro de ritonavir de la invención se puede preparar
a partir de ritonavir amorfo poniendo en contacto ritonavir amorfo
con un alcohol de 1 a 3 átomos de carbono. El método de contacto
puede ser por saturación del compuesto amorfo en el disolvente a
temperatura ambiente y después dejando que la mezcla repose durante
un largo período de tiempo (por ejemplo, durante una noche) o
disolviendo el compuesto amorfo en el disolvente a temperatura
elevada, preferiblemente a reflujo, seguido de enfriamiento de la
solución a temperatura ambiente y aislando la Forma II.
En una realización del proceso, el polimorfo
cristalino de Forma II sustancialmente puro de ritonavir se puede
preparar a partir de ritonavir amorfo preparando una solución
saturada de ritonavir amorfo en un alcohol con 1 a 3 átomos de
carbono a temperatura ambiente y aislando la Forma II que aparece.
En la práctica, esto se puede llevar a cabo disolviendo una cantidad
suficiente de ritonavir amorfo en el alcohol con 1 a 3 átomos de
carbono a temperatura elevada (hasta reflujo) tal que cuando la
solución se deja enfriar a temperatura ambiente, se obtiene una
solución saturada, en la que precipita la Forma II y se puede
aislar. Un disolvente preferido para la preparación de la Forma II
es etanol anhidro. El aislamiento del sólido resultante proporciona
la Forma II.
El ritonavir amorfo sustancialmente puro se
prepara a partir del polimorfo cristalino de Ritonavir de Forma I
fundiendo el ritonavir de Forma I y enfriando rápidamente el
fundido. El aislamiento del sólido resultante proporciona ritonavir
amorfo.
El ritonavir amorfo sustancialmente puro se puede
preparar también añadiendo lentamente una solución de ritonavir de
Forma I en un disolvente adecuado (cloruro de metileno y similares;
preferiblemente, cloruro de metileno) a una concentración de,
preferiblemente, aproximadamente 1 g de ritonavir por
aproximadamente 1,5-2,0 ml de disolvente
(preferiblemente, aproximadamente 1 g de ritonavir/aproximadamente
1,5 ml de cloruro de metileno) a un antidisolvente (por ejemplo,
hexano o heptano y similares; preferiblemente, hexano) a una
concentración de aproximadamente 60-110 ml de
antidisolvente/g de ritonavir; preferiblemente, aproximadamente
85-90 ml de hexano/g de ritonavir, seguido de
aislamiento (por ejemplo por filtración) del sólido resultante.
De manera similar, también se puede preparar
ritonavir amorfo sustancialmente puro añadiendo lentamente una
solución de ritonavir de Forma I en un disolvente adecuado tal como
metanol o similar a una concentración de, preferiblemente,
aproximadamente 1 g de ritonavir por aproximadamente
1,5-2,0 ml de disolvente (preferiblemente,
aproximadamente 1 g de ritonavir/aproximadamente 1,5 ml de metanol)
a un antidisolvente tal como metil t-butiléter
(MTBE) o similar a una concentración de aproximadamente
60-150 ml de antidisolvente/g de ritonavir,
preferiblemente aproximadamente 90-110 ml de MTBE/g
de ritonavir y, más preferiblemente, aproximadamente 100 ml de MTBE/
g de ritonavir, seguido de aislamiento (por ejemplo, por filtración)
del sólido resultante.
El ritonavir amorfo sustancialmente puro se puede
preparar también añadiendo lentamente una solución de ritonavir de
Forma I en un disolvente adecuado (por ejemplo, metanol y similares;
preferiblemente, metanol) a una concentración de aproximadamente 1 g
de ritonavir por aproximadamente 1,5-2,0 ml de
disolvente (preferiblemente, aproximadamente 1 g de
ritonavir/aproximadamente 1,6 ml de metanol) a agua a
aproximadamente 0ºC a una concentración de aproximadamente
400-500 ml de agua/g de ritonavir (preferiblemente,
aproximadamente 400 ml de agua/ g de ritonavir), seguido de
aislamiento (por ejemplo, por filtración) y secando el sólido
resultante.
El ritonavir amorfo sustancialmente puro se puede
preparar también por liofilización de una solución de ritonavir de
Forma I. Los disolventes preferidos son alcoholes con 1 a 6 átomos
de carbono. Un disolvente más preferido es isobutanol.
Alternativamente, en un proceso preferido de la
invención, la Forma II sustancialmente pura se puede preparar
sembrando una solución de ritonavir de Forma I en un disolvente
adecuado (preferiblemente, un alcohol con 1 a 3 átomos de carbono;
más preferiblemente etanol) con
(2S)-N-((1S)-1-bencil-2-((4S,5S)-4-bencil-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)etil)-2-((((2-isopropil-1,3-tiazol-4-il)metil)amino)-carbonil)amino)-3-metilbutanamida
sin disolver. En un método preferido, el ritonavir de Forma I se
disuelve en etanol (preferiblemente, etanol 200 proof) a una
concentración de aproximadamente 150 g/l aproximadamente 200 g/l,
preferiblemente aproximadamente 160 g/l. A la solución se le añaden
cristales de siembra de
(2S)-N-((1S)-1-bencil-2-((4S,5S)-4-bencil-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)etil)-2-((((2-isopropil-1,3-tiazol-4-il)metil)amino)carbonil)-amino)-3-metilbutonamida
en una cantidad de aproximadamente 0,02 g a aproximadamente 0,10 g
de cristales de siembra/g de ritonavir. La cantidad de cristales de
siembra añadida es tal que sobrepasa la cantidad de saturación en
el disolvente que se está usando de manera que hay cristales de
siembra sin disolver presentes en la solución de ritonavir. La
mezcla se deja reposar a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 15ºC (preferiblemente, aproximadamente 5ºC) de
aproximadamente 12 horas a aproximadamente 48 horas
(preferiblemente, aproximadamente 24 horas). La Forma II cristalina
de ritonavir resultante se aísla por filtración.
Aún en otro método alternativo preferido, la
Forma II sustancialmente pura se puede preparar por recristalización
de la Forma I o mezclas de la Forma I y Forma II a partir de una
solución en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetato de etilo o
acetato de isopropilo o cloroformo y otros disolventes similares
con una constante dieléctrica similar; preferiblemente, acetato de
etilo), sembrando con cristales de Forma II seguido de adición de un
antidisolvente (por ejemplo, heptano, hexano, tolueno, éter de
petróleo y otros antidisolventes similares con una constante
dieléctrica similar; preferiblemente, heptano). La cantidad de
cristales de siembra añadida es tal que sobrepasa la cantidad de
saturación en el disolvente que se está usando de manera que hay
cristales de siembra sin disolver presentes en la solución de
ritonavir. En un método preferido, se disuelve ritonavir (Forma I o
una mezcla de Forma I y Forma II) en acetato de etilo (de
aproximadamente 4,0 l a aproximadamente 6,0 l/kg de ritonavir) con
calentamiento (de aproximadamente 65º a aproximadamente 70ºC). La
solución se enfría lentamente de aproximadamente 55ºC a
aproximadamente 50ºC, preferiblemente a aproximadamente 52ºC. Se
añaden cristales de siembra de ritonavir de Forma II (de
aproximadamente 0,5 g de cristales de siembra de la Forma II/ kg de
ritonavir a aproximadamente 10,0 g de cristales de siembra de la
Forma II/kg de ritonavir, preferiblemente aproximadamente 1,25 g de
cristales de siembra de la Forma II/ kg de ritonavir) y la mezcla
se agita durante aproximadamente 1 hora a una temperatura de
aproximadamente 55ºC a aproximadamente 50ºC, preferiblemente a
aproximadamente 52ºC. La cantidad de cristales de siembra añadida
es tal que sobrepasa la cantidad de saturación en el disolvente que
se está usando de manera que hay cristales de siembra sin disolver
presentes en la solución de ritonavir. Se añade heptano (de
aproximadamente 1,0 l/kg de ritonavir a aproximadamente 4,0 l/kg de
ritonavir; preferiblemente, aproximadamente 2,8 l/kg de ritonavir),
mezclando, y la mezcla se deja que se enfríe lentamente a
aproximadamente 25ºC y después se agita durante al menos 12 horas a
aproximadamente 25ºC. El producto se aísla por
filtración/centrifugación y se seca al vacío con calentamiento. A
escala de fabricación (lotes de 300-400 kg) se ha
observado que el aislamiento por filtración/centrifugación es
considerablemente más rápido para la Forma II que para la cantidad
de Forma I correspondiente (16 horas frente a 24-30
horas).
Los siguientes ejemplos servirán para ilustrar
adicionalmente la preparación de la nueva Ritonavir de Forma II de
la invención.
El polimorfo cristalino de ritonavir de Forma I
(100 g) se fundió a 125ºC calentando la Forma I. El fundido se
mantuvo a una temperatura de 125ºC durante 3 horas. El fundido se
enfrió rápidamente colocando el recipiente que contenía el fundido
en un matraz Dewar que contenía nitrógeno líquido. El vidrio
resultante se molió con un mortero y una mano de mortero para
proporcionar ritonavir amorfo (100 g). El análisis de difracción de
rayos X en polvo confirmó que el producto era amorfo. El análisis
calorimétrico diferencial de barrido determinó que el punto de
transición vítrea era de aproximadamente 45ºC a aproximadamente
49ºC. (La medida comienza a 45,4ºC y termina a 49,08ºC, con un punto
medio de 48,99ºC).
Se disolvió ritonavir amorfo (40,0 g) en etanol
anhidro hirviendo (100 ml). Después de dejar que esta solución se
enfriara a temperatura ambiente, se obtuvo una solución saturada.
Después de reposar durante una noche a temperatura ambiente, el
sólido resultante se aisló de la mezcla por filtración y se secó al
aire para proporcionar la Forma II (aproximadamente 24,0 g).
Se mezclaron la sal de
(2S,3S,5S)-2-amino-3-hidroxi-5-t-butiloxicarbonilamino-1,6-difenilhexano
succinato (30 g, 63 mmol; patente de Estados Unidos Nº 5.654.466),
clorhidrato de
((5-tiazolil)metil)-(4-nitrofenil)carbonato
(22,2 g; patente de Estados Unidos Nº 5.597.926) y bicarbonato
sódico (16,2 g) con 300 ml de agua y 300 ml de acetato de etilo y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente
30 minutos. Después se separó la capa orgánica y se calentó
aproximadamente a 60ºC durante 12 horas, y después se agitó a
20-25ºC durante 6 horas. Se añadieron 3 ml de
hidróxido amónico (29% de amonio en agua) y la mezcla se agitó
durante 1,5 horas. La mezcla resultante se lavó con 4 x 200 ml de
carbonato potásico acuoso al 10% y la capa orgánica se separó y
evaporó al vacío para proporcionar un aceite. El aceite se
suspendió en aproximadamente 250 ml de heptano. El heptano se
evaporó al vacío para proporcionar un sólido amarillo. El sólido
amarillo se disolvió en 300 ml de THF y se añadieron 25 ml de
hidróxido sódico acuoso al 10%. Después de agitar durante
aproximadamente 3 horas, se ajustó el pH de la mezcla a 7 añadiendo
HCL 4N (aproximadamente 16 ml). El THF se evaporó al vacío para
dejar un residuo acuoso al que se añadieron 300 ml de agua
destilada. Después de agitar esta mezcla, se obtuvo una suspensión
de sólidos finos. El sólido se recogió por filtración y el sólido
filtrado se lavó con agua (1400 ml) en varias partes, dando como
resultado el producto deseado.
El producto húmedo y en bruto del ejemplo 3a se
suspendió en HCL 1N (192 ml) y la suspensión se calienta a 70ºC con
agitación. Después de 1 hora, se añadió THF (100 ml) y se continuó
agitando a 65ºC durante 4 horas. Después se dejó que la mezcla se
enfriara a 20-25ºC y se agitó durante una noche a
20-25ºC. El THF se retiró por evaporación al vacío y
la solución acuosa resultante se enfrió a aproximadamente 5ºC,
haciendo que tuviera lugar algo de precipitación. El pH de la mezcla
acuosa se ajustó a 7 añadiendo hidróxido sódico al 50%
(aproximadamente 18,3 g). La mezcla resultante se extrajo con
acetato de etilo (2 x 100 ml) a aproximadamente 15ºC. Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con 100 ml de salmuera y la capa
orgánica se separó y se agitó con sulfato sódico (5 g) y Darco
G-60 (3 g). Esta mezcla se calentó en una placa
caliente durante 1 hora a 45ºC. La mezcla caliente se filtro
entonces a través de un lecho de tierra diatomea y el elemento de
filtro se lavó con acetato de etilo (100 ml). El filtrado se evaporó
a vacío para proporcionar un aceite. El aceite se redisolvió en
cloruro de metileno (300 ml) y el disolvente se evaporó al vacío.
El aceite resultante se secó a temperatura ambiente al vacío para
proporcionar el producto deseado (18,4 g) en forma de un jarabe
vidrioso.
Se disolvieron
N-((N-metil-N((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)-L-valina
(10,6 g, 33,9 mmol; patente de Estados Unidos Nº 5.539.122 y
solicitud internacional de patente Nº WO98/00410), el producto del
ejemplo 3b (10,0 g, 32,2 mmol) y
1-hidroixibenzotriazol (5,2 g, 34 mmol) en THF (200
ml). Después se añadió 1,3-diciclohexilcarbodiimida
(DCC, 7,0 g, 34 mmol) a la mezcla de THF y la mezcla se agitó a 22ºC
durante 4 horas. Se añadió ácido cítrico (25 ml de solución acuosa
al 10%) y se continuó agitando durante 30 minutos. Después se
evaporó el THF al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo
(250 ml) y se lavó con solución de ácido acético al 10% (175 ml).
Se añadió NaCl (5 g) para acelerar la separación de las capas. La
capa orgánica se lavó secuencialmente con carbonato sódico acuoso al
10% (2 x 200 ml) y agua (200 ml). Después, se secó la capa orgánica
sobre sulfato sódico (20 g), se filtró y se evaporó al vacío. El
producto resultante (20,7 g de una espuma) se disolvió en acetato de
etilo caliente (150 ml) y después se añadió heptano (75 ml). Tras
enfriar, se añadieron otros 75 ml de heptano, y la mezcla se
calentó a reflujo. Tras enfriar a temperatura ambiente, no se formó
precipitado. Los disolventes se evaporaron al vacío y el residuo se
redisolvió en una mezcla de 200 ml de acetato de etilo/100 ml de
heptano. La pequeña cantidad de sólido sin disolvente se retiró por
filtración. El filtrado se evaporó al vacío y el residuo se disolvió
en una mezcla de 100 ml de acetato de etilo/50 ml de heptano, dando
una solución transparente. La solución se enfrió a -10ºC y se formó
un precipitado blanco. La mezcla se dejó reposar a -15ºC durante 24
horas. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con
acetato de etilo/heptano 1:1 (2 x 24 ml) y se secó en un horno de
vacío a 55ºC para proporcionar el producto deseado en forma de un
sólido beige (16,4 g).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 7,84 (1H, doblete J=8,6), 7,71 (1H, singlete),
7,32-7,11 (11H, multiplete), 6,09 (1H, doblete
J=8,5), 4,51 (1H AB J=16,2), 4,43 (1H AB J=16,2), 4,22 (1H,
multiplete), 4,07 (1H, multiplete), 3,96 (1H, doblete de doblete
J=7,3, 7,4), 3,65 (1H, multiplete), 3,23 (1H, septuplete J=6,9),
2,89 (3H, singlete), 2,84-2,60 (4H, multiplete),
1,94 (1H, multiplete), 1,76-1,49 (2H, multiplete),
1,30 (6H, doblete J=6,9), 0,80 (3H, doblete J=5,8), 0,77 (3H,
doblete J=5,8)
^{13}C RMN (DMSO-d_{6})
\delta 177,2, 171,5, 157,6, 157,5, 152,8, 138,3, 136,5, 129,5,
129,2, 128,2, 128,0, 126,4, 126,0, 114,0, 77,2, 59,9, 57,6, 48,2,
46,2, 40,4, 40,1, 39,1, 34,5, 32,4, 30,3, 22,8, 19,4, 18,3.
A una solución de 1,595 g de ritonavir de Forma I
en 10 ml de etanol 200 proof se añadió una cantidad del producto del
ejemplo 3c (aproximadamente 50 microgramos) de manera que la
cantidad añadida del producto del ejemplo 3c no se disolvió. Esta
mezcla se dejó reposar aproximadamente 5ºC durante 24 horas. Los
cristales resultantes se aislaron por filtración a través de un
filtro de nylon de 0,45 micrómetros y se secaron al aire para
proporcionar ritonavir de Forma II.
Se añadió acetato de etilo (6,0 l/kg de
ritonavir) a ritonavir (Forma I o una mezcla de Forma I y Forma II)
en un tanque de reacción. La mezcla se agitó y se calentó a 70ºC
hasta que se disolvieron todos los sólidos. La solución se filtró
(utilizando una bomba centrífuga y cartuchos de filtro de 5 x 20
pulgadas (12,7 x 50,8 cm) que tiene una porosidad de 1,2
micrómetros) y el filtrado se dejó enfriar a 52ºC a una velocidad
de 2-10ºC/hora. A esta solución se le añadió una
cantidad de cristales de siembra de ritonavir de Forma II
(aproximadamente 1,25 g de cristales de siembra de Forma II/kg de
ritonavir) de manera que no todos los cristales de siembra se
disolvieron y la mezcla se agitó a 52ºC durante no menos de 1 hora a
una velocidad de agitación de 15 rpm. Después la mezcla se dejó
enfriar a 40ºC a una velocidad de 10ºC/hora. Se añadió heptano (2,8
l/kg de ritonavir) a una velocidad de 7 l/minuto, mezclando. La
mezcla se dejó enfriar a 25ºC a una velocidad de 10ºC/hora con
mezcla. Después, la mezcla se agitó durante no menos de 12 horas a
25ºC. El producto se aisló por filtración usando una centrífuga de
tipo Heinkel (durante un tiempo de aproximadamente 16 horas). El
producto se secó a 55ºC al vacío (55 mm de Hg (6,67 kPa)) durante
16-25 horas para proporcionar la Forma II cristalina
de ritonavir.
Ejemplo 6
comparativo
Se disolvió ritonavir de Forma I (40 g) en
cloruro de metileno (60 ml). Esta solución se añadió lentamente
durante 15 minutos a un matraz de fondo redondo equipado con un
agitador en la parte superior y que contiene hexanos (3,5 l). La
suspensión resultante se permitió agitar durante 10 minutos. El
precipitado se filtró y se secó a temperatura ambiente en un horno
de vacío para proporcionar ritonavir amorfo (40 g).
Ejemplo 7
comparativo
Se disolvió el ritonavir de Forma I (5 g) en
metanol (8 ml). Esta solución se añadió lentamente a un matraz de
fondo redondo equipado con un agitador en la parte superior y que
contenía agua destilada (2 l), manteniendo la temperatura interna
cerca de 0ºC. El sólido resultante se filtró para dar un sólido
pegajoso que se secó en un horno de vacío a 20-25ºC
durante 12-18 horas para dar ritonavir amorfo (2,5
g).
Ejemplo 8
comparativo
Se añadió ritonavir de Forma II (1 kg) a un
reactor (A), seguido de la adición de acetato de etilo (4 l). Esta
mezcla se sometió a reflujo hasta que se disolvieron todos los
sólidos.
A un reactor diferente (B) se añadió una cantidad
de cristales de siembra de ritonavir de Forma I (5 g), seguido de
adición de heptano (4 l), de manera que no se disolvieron todos los
cristales de siembra. Esta mezcla (una suspensión) se agitó a 23ºC
\pm 5ºC.
La solución caliente del reactor A se filtró
lentamente, usando un cartucho de fieltro de 0,2 micrómetros, en la
mezcla del reactor B durante no menos de 2 horas. La suspensión
resultante en el reactor B se enfrió a 20ºC y se agitó durante no
menos de 3 horas. La suspensión resultante se filtró, el sólido
filtrado se lavó con heptano y después se secó en un horno de vacío
a 65ºC para proporcionar ritonavir de Forma I.
Una composición farmacéutica preferida que
comprende ritonavir de Forma II tiene la siguiente composición,
encapsulada en una cápsula de gelatina elástica blanda.
| Ritonavir de Forma II | 100,0 mg |
| Etanol, deshidratado | 120,0 mg |
| Ácido oleico | 709,75 mg |
| Hidroxitolueno butilado | 0,25 mg |
| Aceite de ricino Polioxil 35 (Cremophor EL®) | 60,0 mg |
| Agua | 10,0 mg |
La composición preferida se puede preparar de
acuerdo con el siguiente método.
Se utiliza el siguiente protocolo en la
preparación de 1000 cápsulas de gelatina blanda:
| Escala (mg/cápsula) | Nombre | Cantidad (g) |
| Q.S. | Nitrógeno, N.F. | Q.S |
| 118,0 | Etanol, deshidratado, USP, 200 proof | 118,0 |
| 2,0 | Etanol, deshidratado, USP, 200 proof | 2,0 |
| 0,25 | Hidroxitolueno butilado, NF | 0,25 |
| 704,75 | Ácido oleico, NF | 704,75 |
| 100,0 | Ritonavir de Forma II | 100,0 |
| 10,0 | Agua, purificada, USP (destilada) | 10,0 |
| 60,0 | Aceite de ricino Polioxil 35, NF | 60,0 |
| 5,000 | Ácido oleico, NF | 5,000 |
Se purga con nitrógeno un tanque de mezcla y un
recipiente adecuado. Se pesan 118,0 g de etanol, se encamisan con
nitrógeno y se mantienen así para un uso posterior. La segunda
alícuota de etanol (2 g) se pesa entonces y se mezcla con 0,25 g de
hidroxitolueno butilado hasta que se hace transparente. La mezcla se
encamisa con nitrógeno y se mantiene. El tanque de mezcla principal
se calienta a 28ºC (sin sobrepasar los 30ºC); después se cargan
704,75 g de ácido oleico al tanque de mezcla. Después se añaden
100,0 g de ritonavir de Forma II al ácido oleico, mezclando. Después
se añade el etanol/hidroxitolueno butilado al tanque de mezcla,
seguido de 118,0 g de etanol medidos previamente y se mezclan
durante al menos 10 minutos. Después se cargan 10 g de agua al
tanque y se mezcla hasta que la solución se hace transparente
(durante no menos de 30 minutos). Se cargan 60,0 g de aceite de
ricino Polioxil 35 al tanque y se mezclan hasta que se hace
uniforme. La solución se almacena a 2-8ºC hasta que
se encapsula. Según los procedimientos descritos en la solicitud
internacional de patente WO98/22106, se llena cada cápsula de
gelatina blanda con 1,0 g de la solución, y después las cápsulas de
gelatina blanda se secan, y se almacenan a
2-8ºC.
Según se usa en este documento el término
"sustancialmente puro", cuando se usa en referencia a un
polimorfo de ritonavir, se refiere a un polimorfo de ritonavir, de
Forma I o Forma II, que es puro en aproximadamente un 90% o mayor.
Esto significa que el polimorfo de ritonavir no contiene más de
aproximadamente el 10% de cualquier otro compuesto, y en particular,
que no contiene más de aproximadamente el 10% de cualquier otra
forma de ritonavir. Más preferiblemente, el término
"sustancialmente puro" se refiere a un polimorfo de ritonavir,
de Forma I o Forma II, que es puro en aproximadamente un 95% o
mayor. Eso significa que el polimorfo de ritonavir no contiene más
de aproximadamente el 5% de cualquier otro compuesto y, en
particular, que no contiene más de aproximadamente el 5% de
cualquier otra forma de ritonavir. Incluso más preferiblemente, el
término "sustancialmente puro" se refiere a un polimorfo de
ritonavir, de Forma I o Forma II, que es puro en aproximadamente un
97% o mayor. Esto significa que el polimorfo de ritonavir no
contiene más de aproximadamente el 3% de cualquier otro compuesto y,
en particular, que no contiene más de aproximadamente el 3% de
cualquier otra forma de ritonavir.
Según se usa en este documento, el término
"sustancialmente puro", cuando se usa en referencia a ritonavir
amorfo, se refiere a ritonavir amorfo que es puro en
aproximadamente un 90% o superior. Esto significa que el ritonavir
amorfo no contiene más de aproximadamente el 10% de cualquier otro
compuesto y, en particular, que no contiene más de aproximadamente
el 10% de cualquier otra forma de ritonavir. Más preferiblemente, el
término "sustancialmente puro", cuando se usa en referencia a
ritonavir amorfo, se refiere a ritonavir amorfo que es puro en
aproximadamente un 95% o mayor. Esto significa que el ritonavir
amorfo no contiene más de aproximadamente el 5% de cualquier otro
compuesto y, en particular, que no contiene más de aproximadamente
el 5% de cualquier otra forma de ritonavir. Incluso más
preferiblemente, el término "sustancialmente puro", cuando se
usa en referencia a ritonavir amorfo, se refiere a ritonavir amorfo
que es puro en aproximadamente un 97% o mayor. Esto significa que
el ritonavir amorfo no contiene más de aproximadamente el 3% de
cualquier otro compuesto y, en particular, que no contiene más de
aproximadamente el 3% y cualquier otra forma de ritonavir.
El análisis de difracción de rayos X en polvo de
las muestras se llevó a cabo de la siguiente manera. Las muestras
para el análisis de difracción de rayos X se prepararon extendiendo
la muestra en polvo (no es necesario una molienda anterior) en una
capa fina sobre el soporte de la muestra y aplastando suavemente la
muestra con un portaobjetos de microscopio. Se usó un sistema de
difracción de rayos X Nicolet 12/V con los siguientes parámetros:
fuente de rayos X: Cu-K\alpha1; Intervalo:
2,00-40,00º dos-theta; Velocidad de
exploración: 1,00 grados/minutos; Paso de progresión: 0,02 grados;
Longitud de onda: 1,540562 angstroms.
Las posiciones características de pico del patrón
de difracción de rayos X en polvo se presentan para los polimorfos
en términos de las posiciones angulares (dos-theta)
con una variabilidad permitida de \pm 0,1º. Esta variabilidad
permitida se especifica en la U.S. Pharmacopeia, páginas
1843-1844 (1995). Se pretende usar la variabilidad
de \pm0,1º cuando se comparan dos patrones de difracción de rayos
X en polvo. En la práctica, si a un pico del patrón de difracción
de un patrón se le asigna un intervalo de posiciones angulares
(dos-theta) que es la posición del pico medida \pm
0,1º y a un pico del patrón de difracción del otro patrón se le
asigna un intervalo de posiciones angulares
(dos-theta) que es la posición de pico medida \pm
0,1º, estos intervalos de posiciones de pico solapan, entonces se
considera que los dos picos tienen la misma posición angular
(dos-theta) por ejemplo, si un pico de patrón de
difracción de un patrón se determina que tiene una posición de pico
de 2,20º, para propósitos comparativos, la variabilidad permitida
permite que al pico se le asigne una posición en el intervalo
5,10º-5,30º. Si un pico comparativo del otro patrón de difracción
se determina que tiene una posición de pico de 5,35º, para
propósitos comparativos, la variabilidad permitida permite que se
asigne una posición al pico en el intervalo 5,25º-5,45º. Debido a
que hay solapamiento entre los dos intervalos de posiciones del
pico (es decir, 5,10º-5,30º y 5,25º-5,45º) se considera que los dos
picos comparados tienen la misma posición angular
(dos-theta).
El análisis de resonancia magnética nuclear en
estado sólido de las muestras se llevó a cabo de la siguiente
manera. Se usó un instrumento Bruker AMX-400 MHz con
los siguientes parámetros: CP-MAS (ángulo mágico de
giro polarizado transversalmente); la frecuencia del espectrómetro
para ^{13}C fue de 100,627952576 MHz; la secuencia de pulso fue
de cp2lev; el tiempo de contacto fue de 2,5 milisegundos; la
temperatura fue de 27,0ºC; la velocidad de giro fue de 7000 Hz; el
retraso de relajación fue de 6,000 segundos; el ancho del 1^{er}
pulso fue de 3,8 microsegundos; el ancho del 2º pulso fue de 8,6
microsegundos; el tiempo de adquisición fue de 0,034 segundos; la
amplitud de exploración fue de 30303,0 Hz; 2000 exploraciones.
El análisis de infrarrojo cercano FT de las
muestras se llevó a cabo de la siguiente manera. Las muestras se
analizaron en forma de polvo puro sin diluir contenido en viales de
vidrio transparente de 1 dram (dracma = 3,55 ml o = 1,77 g). Se usó
un espectrómetro Nicolet Magna System 750 FT-IR con
una sonda accesoria de fibra óptica de infrarrojo cercano Nicolet
SabIR con los siguientes parámetros: la fuente fue luz blanca; el
detector fue PbS; el divisor del haz fue CaF_{2}; el espaciado de
la muestra fue de 1,0000; el digitalizador de bits fue 20; la
velocidad del espejo fue de 0,3165; la apertura fue de 50,00; la
ganancia de la muestra fue de 1,0; el filtro de paso alto fue de
200,0000; el filtro de paso bajo fue de 11000,0000; el número de
exploraciones de la muestra fue de 64; la duración de recogida fue
de 75,9 segundos; la resolución fue de 8,000; el número de puntos
de exploración fue 8480; el número de puntos FFT fue 8192; la
frecuencia del láser fue 15798,0 cm^{-1}; la posición del pico del
interferograma fue 4096; la apodización fue de tipo
Happ-Genzel; el número de exploraciones de fondo
fue 64 y la ganancia del fondo fue 1,0.
El análisis de infrarrojo medio FT de las
muestras se llevó a cabo de la siguiente manera; las muestras se
analizaron en forma de polvo puro sin diluir. Se usó un
espectrómetro Nicolet Magna System 750 FT-IR con un
accesorio de microanálisis de video Spectra-Tech
InspectIR y una reflectancia total atenuada con cristal de germanio
(Ge ATR) con los siguientes parámetros: la fuente fue infrarrojo; el
detector fue MCT/A; el divisor del haz fue KBr; el espaciado de la
muestra fue 2,0000; el digitalizador de bits fue 20; la velocidad
del espejo fue 1,8988; la apertura fue 100,00; la ganancia de la
muestra fue 1,0; el filtro de paso alto fue 200,0000; el filtro de
paso bajo fue 20000,0000; el número de exploraciones de la muestra
fue 128; la duración de recogida fue 79,9 segundos; la resolución
fue 4,000; el número de puntos de exploración fue 8480; el número de
puntos FFT fue 8192; la frecuencia del láser fue 15798,0 cm^{-1};
la posición del pico del interferograma fue 4096; la apodización
fue triangular; el número de exploraciones de fondo fue 128 y la
ganancia de fondo fue 1,0.
El análisis calorimétrico diferencial de barrido
de las muestras se llevó a cabo de la siguiente manera; se usó un
analizador térmico ATA 3100 con un modulo 2910 de calorimetría
diferencial de barrido, junto con el software Modulated DSC versión
1.1A. Los parámetros de análisis fueron: peso de la muestra: 2,28
mg, colocada en un recipiente cubierto de aluminio liso; velocidad
de calentamiento: de temperatura ambiente a 150ºC a 5ºC/minutos con
purga de nitrógeno.
Claims (10)
1. El polimorfo cristalino de
(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)-L-valinil)amino)-2-(N-((5-tiazolil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano
con picos característicos en el patrón de difracción de rayos X en
polvo a los valores de dos theta de 8,67º \pm 0,1º, 9,88º \pm
0,1º, 16,11º \pm 0,1º, 16,70º \pm 0,1º, 17,36º \pm 0,1º,
17,78º \pm 0,1º, 18,40º \pm0,1º, 18,93º \pm 0,1º, 20,07º \pm
0,1º, 20,65º \pm 0,1º, 21,71º \pm 0,1º y 25,38º \pm 0,1º.
2. El polimorfo cristalino de la reivindicación 1
con picos característicos en el patrón de difracción de rayos X en
polvo a los valores de dos theta de 8,67º \pm 0,1º, 9,51º \pm
0,1º, 9,88º \pm 0,1º, 10,97º \pm 0,1º, 13,74º \pm 0,1º, 16,11º
\pm 0,1º, 16,70º \pm0,1º, 17,36º \pm 0,1º, 17,78º \pm 0,1º,
18,40º \pm 0,1º, 18,93º \pm 0,1º, 19,52º \pm 0,1º, 19,80º
\pm 0,1º, 20,07º \pm 0,1º, 20,65º \pm 0,1º, 21,49º \pm 0,1º,
21,71º \pm 0,1º, 22,23º \pm0,1º, 25,38º \pm 0,1º, 26,15º \pm
0,1º y 28,62º \pm 0,1º.
3. El polimorfo cristalino puro en un 90% o mayor
de
(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)-L-valinil)amino)-2-(N-((5-tiazolil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano
con picos característicos en el patrón de difracción de rayos X en
polvo a valores de dos theta de 8,67º \pm 0,1º, 9,88º \pm 0,1º,
16,11º \pm 0,1º, 16,70º \pm 0,1º, 17,36º \pm 0,1º, 17,78º
\pm 0,1º, 18,40º \pm0,1º, 18,93º \pm 0,1º, 20,07º \pm 0,1º,
20,65º \pm 0,1º, 27,71º \pm 0,1º y 25,38º \pm 0,1º.
4. El polimorfo cristalino puro en un 90% o mayor
de la reivindicación 3 con picos característicos en el patrón de
difracción de rayos X a los valores de dos theta de 8,67º \pm
0,1º, 9,51º \pm 0,1º, 9,88º \pm 0,1º, 10,97º \pm 0,1º, 13,74º
\pm 0,1º, 16,11º \pm 0,1º, 16,70º \pm0,1º, 17,36º \pm 0,1º,
17,78º \pm 0,1º, 18,40º \pm 0,1º, 18,93º \pm 0,1º, 19,52º
\pm 0,1º, 19,80º \pm 0,1º, 20,07º \pm 0,1º, 20,65º \pm 0,1º,
21,49º \pm 0,1º, 21,71º \pm 0,1º, 22,23º \pm0,1º, 25,38º \pm
0,1º, 26,15º \pm 0,1º y 28,62º \pm 0,1º.
5. Un proceso para preparar el polimorfo
cristalino puro en un 90% o superior de la reivindicación 3, que
comprende sembrar una solución de ritonavir con cristales de siembra
de
(2S)-N-((1S)-1-bencil-2-((4S,5S)-4-bencil-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)etil)-2-((((2-isopropil-1,3-tiazol-4-il)metil)amino)-carbonil)amino)-3-metilbutanamida
en un una cantidad tal que quedan cristales de siembra sin disolver
en la solución de ritonavir.
6. Un proceso para preparar el polimorfo
cristalino puro en un 90% o mayor de la reivindicación 3, que
comprende sembrar una solución de ritonavir en un alcohol con 1 a 3
átomos de carbono con cristales de siembra de
(2S)-N-((1S)-1-bencil-2-((4S,5S)-4-bencil-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)etil)-2-((((2-isopropil-1,3-tiazol-4-il)metil)amino)-carbonil)amino)-3-metilbutanamida
en un una cantidad tal que quedan cristales de siembra sin disolver
en la solución de ritonavir.
7. El proceso de la reivindicación 6, en el que
el alcohol con 1 a 3 átomos de carbono es etanol.
8. Un proceso para preparar el polimorfo
cristalino puro en un 90% o mayor de la reivindicación 3, que
comprende sembrar una solución de ritonavir con cristales de siembra
de ritonavir de Forma II, seguido de adición de un
antidisolvente.
9. Un proceso para preparar el polimorfo
cristalino puro en un 90% o mayor de la reivindicación 3, que
comprende sembrar una solución de ritonavir en acetato de etilo con
cristales de siembra de ritonavir de Forma II, seguido de adición de
heptano.
10. Un proceso para preparar el polimorfo
cristalino puro en un 90% o mayor de la reivindicación 3, que
comprende sembrar una solución de ritonavir en acetato de etilo de
aproximadamente 50ºC a aproximadamente 55ºC con cristales de siembra
de ritonavir de Forma II, seguido de adición de heptano y
enfriamiento a aproximadamente 25ºC.
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