ES2214267T3 - Derivado de tiazolidindiona y su uso como antidiabetico. - Google Patents
Derivado de tiazolidindiona y su uso como antidiabetico.Info
- Publication number
- ES2214267T3 ES2214267T3 ES00920895T ES00920895T ES2214267T3 ES 2214267 T3 ES2214267 T3 ES 2214267T3 ES 00920895 T ES00920895 T ES 00920895T ES 00920895 T ES00920895 T ES 00920895T ES 2214267 T3 ES2214267 T3 ES 2214267T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- hydrate
- hydrochloride
- hydrate according
- compound
- diabetes mellitus
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 title description 4
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 title description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims abstract description 5
- OGPFNBLARMQDSP-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-[methyl(pyridin-2-yl)amino]ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O OGPFNBLARMQDSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 8
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 7
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000000428 dust Substances 0.000 claims description 5
- -1 hydrochloride ions Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000694440 Colpidium aqueous Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 102000016679 alpha-Glucosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010028144 alpha-Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000003893 regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N sorbic acid group Chemical group C(\C=C\C=C\C)(=O)O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Monohidrato de hidrocloruro de 5-[4-[2-(N-metil- N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2, 4-diona, caracterizado porque: (i) proporciona un espectro infrarrojo que contiene picos a 3358, 2764, 1245, 833 y 760 cm-1; y/o (ii) proporciona un modelo de difracción de rayos X a través de polvo (XRPD) que contiene picos a 15, 0, 17, 7, 23, 0, 30, 0 y 31, 412è.
Description
Derivado de tiazolidindiona y su uso como
antidiabético.
Esta invención se refiere a un nuevo fármaco, a
un procedimiento para la preparación del fármaco y al uso del
fármaco en medicina.
La solicitud de patente europea con el número de
publicación 0306228 se refiere a ciertos derivados de
tiazolidinadiona descritos como poseedores de actividad
hipoglucemiante e hipolipemiante. El compuesto del ejemplo 30 del
documento EP-0306228 es
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
(denominado en lo sucesivo "Compuesto (I)").
La solicitud de patente internacional con el
número de publicación WO94/05659 describe ciertas sales de los
compuestos del documento EP-0306228 y en particular
la sal de ácido maleico.
Las solicitudes de patentes internacionales con
los números de publicación WO99/31093, WO99/31094 y
WO99/
31095 describen, en cada caso, distintos hidratos de Compuesto (I).
31095 describen, en cada caso, distintos hidratos de Compuesto (I).
Ahora se ha descubierto que el Compuesto I existe
en forma de una nueva sal de hidrocloruro que está monohidratada.
Este nuevo monohidrato de la sal hidrocloruro (también denominada
aquí en lo sucesivo "hidrato de hidrocloruro") es
particularmente adecuado para preparación a granel y manipulación.
La nueva forma se puede preparar por un procedimiento eficiente,
económico y reproducible, particularmente adecuado para preparación
a gran
escala.
escala.
El nuevo hidrato de hidrocloruro también tiene
propiedades farmacéuticas útiles y, en particular, se indica que es
útil para el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes mellitus,
estados asociados con diabetes mellitus y ciertas complicaciones de
la misma.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona monohidrato de hidrocloruro de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona,
caracterizado porque:
(i) proporciona un espectro infrarrojo que
contiene picos a 3358, 2764, 1245, 833 y 760 cm^{-1}; y/o
(ii) proporciona un modelo de difracción de rayos
X a través de polvo (XRPD) que contiene picos a 15,0, 17,7, 23,0,
30,0 y 31,4º 2\theta.
En un aspecto favorecido, el hidrato de
hidrocloruro proporciona un espectro infrarrojo sustancialmente de
acuerdo con la Figura I que proporciona las posiciones de los picos
en infrarrojo en:
3358, 3124, 2764, 1762, 1747, 1707, 1644, 1614,
1587, 1544, 1511, 1414, 1333, 1302, 1268, 1245, 1181, 1154, 1142,
1108, 1075, 1054, 1033, 1012, 988, 938, 905, 859, 833, 817, 760,
738, 716, 663, 652, 636, 620, 605, 564, 540, 525, y 505
cm^{-1}.
En un aspecto favorecido, el hidrato de
hidrocloruro proporciona un modelo de difracción de rayos X a
través de polvo (XRPD) sustancialmente de acuerdo con la Figura II
que proporciona picos a: 8,8, 12,1, 14,1, 14,3, 15,0, 16,5, 17,7,
19,1, 19,9, 20,7, 21,3, 21,7, 23,0, 23,8, 24,3, 24,9, 25,6, 27,0,
27,6, 28,9, 30,0, 31,4, 32,2 y 33,1º 2\theta.
El hidrato de hidrocloruro puede existir en
ciertas formas deshidratadas que se convierten reversiblemente en el
hidrato de hidrocloruro cuando entran en contacto con agua, ya sea
en forma líquida o de vapor. La presente invención abarca todas las
formas rehidratables reversiblemente del hidrato de hidrocloruro.
Preferiblemente, se proporciona la forma hidratada como se ha
caracterizado anteriormente.
La presente invención abarca el hidrato de
hidrocloruro aislado en forma pura o cuando está mezclado con otros
materiales.
Así, en un aspecto se proporciona el hidrato de
hidrocloruro en forma aislada.
En un aspecto adicional se proporciona el hidrato
de hidrocloruro en forma pura.
Todavía en otro aspecto adicional se proporciona
el hidrato de hidrocloruro en forma cristalina.
La invención también proporciona un procedimiento
para preparar hidrato de hidrocloruro, caracterizado porque
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
(Compuesto I) se trata con ácido clorhídrico en ácido acético como
disolvente y, después de ello, se recupera el compuesto
requerido.
Adecuadamente, la reacción se lleva a cabo a
temperatura ambiente, pero se puede emplear cualquier temperatura
conveniente que proporcione el producto requerido.
La recuperación del compuesto requerido
generalmente comprende cristalización utilizando un disolvente
apropiado tal como éter dietílico.
En un proceso adicional para preparar el hidrato
de hidrocloruro, una suspensión de Compuesto (I) en un disolvente
orgánico acuoso adecuado, preferiblemente
propan-2-ol, se trata con ácido
clorhídrico, preferiblemente ácido clorhídrico concentrado, a
cualquier temperatura que proporcione el producto requerido, tal
como una temperatura en el intervalo de 20ºC a 30ºC,
preferiblemente a temperatura ambiente. Preferiblemente, la mezcla
de reacción se agita por rotación o por turbulencia.
Preferiblemente, la cantidad total de agua en la última reacción
mencionada anteriormente está en el intervalo de aproximadamente 2%
p/v a aproximadamente 20% p/v, por ejemplo
10% p/v.
10% p/v.
El procedimiento mencionado anteriormente se
puede sembrar con el hidrato de hidrocloruro, pero esto no es
esencial.
En un procedimiento adicional para preparar el
hidrato de hidrocloruro, una solución de Compuesto (I) en un
disolvente orgánico adecuado se hace reaccionar con ácido
clorhídrico para proporcionar agentes reaccionantes sustancialmente
disueltos, y después se induce la cristalización para proporcionar
el hidrato de hidrocloruro.
Preferiblemente, la cantidad total de agua en la
última reacción mencionada anteriormente está en el intervalo de
aproximadamente 2% p/v a aproximadamente 20% p/v, por ejemplo 10%
p/v.
Un disolvente orgánico adecuado es
propan-2-ol o similares. Un
disolvente orgánico adecuado es acetonitrilo o similares.
En un aspecto del procedimiento mencionado
anteriormente, por ejemplo cuando el disolvente orgánico es
propan-2-ol o similar, los agentes
reaccionantes sustancialmente disueltos se obtienen preferiblemente
llevando a cabo la reacción a una temperatura elevada, tal como una
temperatura en el intervalo de 60ºC a 80ºC, adecuadamente 65ºC a
75ºC, por ejemplo 70ºC.
En un aspecto del procedimiento mencionado
anteriormente, por ejemplo cuando el disolvente orgánico es
acetonitrilo o similar, los agentes reaccionantes sustancialmente
disueltos se obtienen llevando a cabo la reacción a temperatura
ambiente o elevada, preferiblemente temperatura ambiente.
En un aspecto del procedimiento mencionado
anteriormente, por ejemplo cuando el disolvente orgánico es
propan-2-ol o similar, la
cristalización se induce adecuadamente enfriando la reacción,
habitualmente a temperatura ambiente, preferiblemente en presencia
de un cristal de siembra del hidrato de hidrocloruro.
En un aspecto adicional del procedimiento
mencionado anteriormente, por ejemplo cuando el disolvente orgánico
es acetonitrilo o similar, la cristalización se induce
adecuadamente por adición de un co-disolvente
apropiado tal como éter dietílico, preferiblemente a temperatura
ambiente y preferiblemente en presencia de un cristal de siembra
del hidrato de hidrocloruro.
Se apreciará que, en los procedimientos
mencionados anteriormente, el ácido clorhídrico puede ser
reemplazado por cualquier fuente adecuada de iones de hidrocloruro,
siempre que la cantidad de agua en la reacción sea adecuada para la
formación del hidrato de hidrocloruro. La cantidad adecuada de agua
es generalmente al menos un equivalente molar y generalmente un
exceso sobre éste, por ejemplo una cantidad equivalente a la
utilizada en los procedimientos mencionados anteriormente.
Salvo indicación específica en contrario, la
cristalización del hidrato de hidrocloruro se lleva a cabo
generalmente a una temperatura baja hasta la del ambiente, tal como
en el intervalo de 0 a 30ºC, por ejemplo 25ºC; alternativamente, la
cristalización puede iniciarse a una temperatura elevada, tal como
en el intervalo de 30ºC a 60ºC, por ejemplo 50ºC, y completarse
después dejando que la temperatura del disolvente descienda a la
temperatura ambiente o a baja temperatura, tal como en el intervalo
de 0 a 30ºC, por ejemplo 25ºC. La cristalización puede iniciarse
por siembra con cristales del hidrato de hidrocloruro, pero esto no
es esencial salvo indicación específica en
contrario.
contrario.
El Compuesto (I) se prepara de acuerdo con
procedimientos conocidos, tales como los descritos en los documentos
EP 0306228 y WO94/05659.
Cuando se utiliza aquí, la expresión
"profilaxis de estados asociados con diabetes mellitus"
incluye el tratamiento de estados tales como resistencia a
insulina, tolerancia disminuida a la glucosa, hiperinsulinemia y
diabetes gestacional.
Diabetes mellitus significa preferiblemente
diabetes mellitus de Tipo II.
Los estados asociados con diabetes incluyen
hiperglucemia y resistencia a la insulina y obesidad. Otros estados
asociados con diabetes incluyen hipertensión, enfermedad
cardiovascular, especialmente aterosclerosis, ciertos trastornos
alimentarios, en particular la regulación del apetito y la ingesta
de alimentos en individuos que padecen trastornos asociados con una
infra-alimentación, tales como anorexia nerviosa, y
trastornos asociados con una alimentación excesiva, tales como
obesidad y bulimia. Condiciones adicionales asociadas con diabetes
incluyen el síndrome ovárico policístico y resistencia a insulina
inducida por esteroides.
Las complicaciones de estados asociados con
diabetes mellitus abarcadas aquí incluyen enfermedad renal,
especialmente enfermedad renal asociada con el desarrollo de
diabetes de tipo II incluyendo nefropatía diabética,
glomerulonefritis, esclerosis glomerular, síndrome nefrótico,
nefroesclerosis hipertensiva y enfermedad renal en fase
terminal.
terminal.
Como se ha mencionado anteriormente, el compuesto
de la invención tiene propiedades terapéuticas útiles: Por
consiguiente, la presente invención proporciona el hidrato de
hidrocloruro para uso como una sustancia terapéutica activa.
Más particularmente, la presente invención
proporciona hidrato de hidrocloruro para uso en el tratamiento y/o
la profilaxis de diabetes mellitus, estados asociados con diabetes
mellitus y ciertas complicaciones de las mismas.
El hidrato de hidrocloruro se puede administrar
tal cual o, preferiblemente como una composición farmacéutica que
comprende también un vehículo farmacéuticamente aceptable. La
formulación de hidrato de hidrocloruro es generalmente la descrita
para el Compuesto (I) en las publicaciones mencionadas
anteriormente.
Por consiguiente, la presente invención también
proporciona una composición farmacéutica que comprende hidrato de
hidrocloruro y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el
mismo.
Normalmente el hidrato de hidrocloruro se
administra en una forma de dosificación unitaria.
El compuesto activo se puede administrar por
cualquier ruta adecuada, pero habitualmente por ruta oral o
parenteral. Para tal uso, el compuesto se empleará normalmente en
forma de una composición farmacéutica en asociación con un
vehículo, diluyente y/o excipiente farmacéutico, aunque la forma
exacta de la composición dependerá naturalmente del modo de
administración.
Las composiciones se preparan por mezcla y se
adaptan adecuadamente para administración oral, parenteral o tópica,
y por tanto pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas,
preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos, píldoras,
pastillas, polvos reconstituibles, soluciones o suspensiones
inyectables o infundibles, supositorios y dispositivos
transdérmicos. Se prefieren las composiciones administrables por
vía oral, en particular las composiciones orales conformadas, ya que
son más convenientes para uso general.
Los comprimidos y cápsulas para administración
oral se presentan habitualmente en una dosificación unitaria, y
contienen excipientes convencionales tales como agentes
aglutinantes, cargas, diluyentes, agentes de prensado, lubricantes,
disgregantes, colorantes, saborizantes y agentes humectantes. Los
comprimidos se pueden revestir de acuerdo con métodos bien
conocidos en la técnica.
Las cargas adecuadas para usar incluyen celulosa,
manitol, lactosa y otros agentes similares. Disgregantes adecuados
incluyen almidón, polivinilpirrolidona y derivados de almidón tales
como almidón-glicolato sódico. Los lubricantes
adecuados incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio. Los agentes
humectantes farmacéuticamente aceptables incluyen
lauril-sulfato de sodio.
Las composiciones orales sólidas se pueden
preparar por métodos convencionales de mezcladura, carga, prensado o
similares. Se pueden utilizar repetidas operaciones de mezcladura
para distribuir el agente activo uniformemente en las composiciones
que emplean grandes cantidades de cargas. Por supuesto, tales
operaciones son convencionales en la técnica.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar,
por ejemplo en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones,
jarabes o elixires, acuosos u oleosos, o se pueden presentar como
un producto seco para reconstituirlo con agua u otro vehículo
adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden
contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión,
por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina,
hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de
aluminio o grasas comestibles hidrogenadas, agentes emulsionantes,
por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga;
vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por
ejemplo, aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres
oleosos tales como ésteres de glicerina, propilenglicol, o alcohol
etílico; conservantes, por ejemplo,
p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido
sórbico, y si se desea, agentes saborizantes o colorantes
convencionales deseados.
Para administración parenteral, se preparan
formas de dosificación unitaria fluidas que contienen un compuesto
de la presente invención y un vehículo estéril. El compuesto,
dependiendo del vehículo y la concentración, o bien puede ponerse en
suspensión o bien puede disolverse. Las soluciones parenterales
normalmente se preparan disolviendo el compuesto activo en un
vehículo y esterilizando por filtración antes de cargarlo en un
vial o ampolla adecuado y sellarlo. Ventajosamente, también se
disuelven adyuvantes tales como un anestésico local, conservantes y
tampones en el vehículo. Para intensificar la estabilidad, la
composición se puede congelar después de cargarla en el vial y el
agua puede separarse bajo vacío.
Las suspensiones parenterales se preparan
sustancialmente de la misma manera excepto que el compuesto activo
se suspende en el vehículo en lugar de disolverse y se esteriliza
por exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en el
vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un agente tensioactivo
o humectante en la composición para facilitar la distribución
uniforme del compuesto activo.
Además, el hidrato de hidrocloruro se puede
utilizar en combinación con otros agentes antidiabéticos tales como
secretagogos de insulina, por ejemplo sulfonilureas, biguanidas,
tales como metformina, inhibidores de
alfa-glucosidasas, tales como acarbosa,
beta-agonistas, e insulina, tales como los descritos
en los documentos WO98/57649, WO98/57634, WO98/57635 o WO98/57636.
Los otros agentes antidiabéticos, sus cantidades y los métodos de
administración son como los descritos en las publicaciones
mencionadas anteriormente. La formulación del hidrato de
hidrocloruro y sus dosificaciones en dichas combinaciones son
generalmente los descritos para el Compuesto (I) en las
publicaciones mencionadas anteriormente.
Como es práctica habitual, las composiciones
normalmente irán acompañadas de instrucciones escritas o impresas
para uso en el tratamiento médico interesado.
Como se utiliza aquí, la expresión
"farmacéuticamente aceptable" abarca compuestos, composiciones
e ingredientes tanto para uso humano o veterinario: por ejemplo, la
expresión "sal farmacéuticamente aceptable" abarca una sal
veterinariamente aceptable.
Convenientemente, el ingrediente activo se puede
administrar como una composición farmacéutica definida aquí en lo
que antecede, y esto constituye un aspecto particular de la
presente invención.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de hidrato de hidrocloruro para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes
mellitus, estados asociados con diabetes mellitus y ciertas
complicaciones de los mismos.
En el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes
mellitus, estados asociados con diabetes mellitus y ciertas
complicaciones de los mismos, el hidrato de hidrocloruro se puede
tomar en dosis, tales como las descritas en las publicaciones
mencionadas anteriormente.
No se indican efectos toxicológicos adversos en
los tratamientos mencionados anteriormente para los compuestos de la
invención.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención
pero no la limitan en absoluto.
A una solución de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
(10 g) en ácido acético (100 g) se añadió ácido clorhídrico
concentrado (10 ml). Después de 15 min la solución clara se trató
con éter dietílico (150 ml). El líquido sobrenadante se decantó y
el residuo se agitó con éter dietílico (100 ml). El líquido se
decantó de nuevo y el residuo se agitó con éter dietílico de nueva
aportación (50 ml). El producto se filtró y lavó con éter dietílico
y se secó bajo vacío a 50ºC para dar el compuesto del título (7,67
g, 66,5%), punto de fusión: 100-3ºC con
resolidificación y refusión a 150-4ºC.
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (1,0 ml)
a una suspensión agitada de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
(4,0 g) en una mezcla de propan-2-ol
(100 ml) y agua (10 ml) a 21ºC. La mezcla se calentó a 25ºC y se
agitó a esta temperatura durante un período de 1 hora. El producto
se recogió por filtración, se lavó con
propan-2-ol (20 ml) y se secó bajo
vacío para dar hidrato de hidrocloruro (3,8 g).
Una mezcla de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
(4,0 g), propan-2-ol (100 ml) y
agua (10 ml) se calentó a 75ºC con agitación. Se añadió ácido
clorhídrico acuoso (2,3 M, 5,0 ml) a la suspensión agitada y la
solución resultante se enfrió a 21ºC durante un período de 1 hora.
La mezcla se sembró con cristales del hidrato de hidrocloruro y se
agitó durante 30 minutos. El producto se recogió por filtración
para dar el hidrato de hidrocloruro como un sólido cristalino
blanco (3,9 g).
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (2,0 ml)
a una mezcla de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
(2,0 g) y acetonitrilo (20 ml) y la mezcla se agitó a 21ºC hasta
que se observó una solución transparente. Se añadió éter dietílico
(15 ml) a la solución agitada, seguido de cristales de siembra del
hidrato de hidrocloruro (20 mg). Después de agitar durante 5
minutos, se añadió éter dietílico (15 ml) y se continuó la
agitación durante 1 hora. El producto se recogió por filtración, se
lavó con éter dietílico/acetonitrilo (2:1, 20 ml) y se secó bajo
vacío durante 5 horas para dar el hidrato de hidrocloruro como un
sólido cristalino blanco
(1,9 g).
(1,9 g).
Una mezcla de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
(10,0 g) y propan-2-ol (140 ml) se
agitó y calentó a 60ºC. Se añadió ácido clorhídrico acuoso (4 M, 14
ml) a la mezcla agitada y la temperatura se elevó a 70ºC y se
mantuvo a esta temperatura durante 10 minutos. La solución clara
resultante se enfrió a 21ºC a lo largo de un período de
aproximadamente 1 hora. El producto se recogió por filtración, se
lavó con propan-2-ol (30 ml) y se
secó bajo vacío sobre pentóxido de fósforo durante 20 horas para dar
el hidrato de hidrocloruro como un sólido cristalino blanco (10,4
g).
Se generaron los siguientes datos caracterizantes
para el hidrato de hidrocloruro:
Este dato se determinó como 4,5% p/p utilizando
un aparato Karl Fischer (valor teórico para monohidrato 4,37%
p/p).
Este dato se determinó como 8,7% p/p (valor
teórico para el monohidrato 8,61% p/p).
El espectro de absorción infrarroja de una
dispersión del hidrato de hidrocloruro en aceite mineral se obtuvo
utilizando un espectrómetro Nicolet 710 FT-IR a una
resolución de 2 cm^{-1}. Los datos se digitalizaron a intervalos
de 1 cm^{-1}. El espectro obtenido se indica en la Figura I. Las
posiciones de los picos son las siguientes: 3358, 3124, 2764, 1762,
1747, 1707, 1644, 1614, 1587, 1544, 1511, 1414, 1333, 1302, 1268,
1245, 1181, 1154, 1142, 1108, 1075, 1054, 1033, 1012, 988, 938, 905,
859, 833, 817, 760, 738, 716, 663, 652, 636, 620, 605, 564, 540, 525
y
505 cm^{-1}.
505 cm^{-1}.
El modelo de XRPD del hidrato de hidrocloruro se
indica más adelante en la Figura II y, en la Tabla I, se
proporciona un resumen de los ángulos de XRPD y de las distancias
reticulares calculadas características del hidrato de
hidrocloruro.
Se utilizó un difractómetro de rayos X a través
de polvo, Philips PW17010 (fuente de rayos X de Cu) para generar el
modelo utilizando las siguientes condiciones de adquisición.
| Ánodo de tubo: | Cu |
| Tensión del generador: | 40 kV |
| Corriente del generador: | 30 mA |
| Ángulo inicial: | 3,5º 2\theta |
| Ángulo final: | 35,0º 2\theta |
| Tamaño del paso: | 0,020º 2\theta |
| Tiempo por paso: | 2,3 s |
| Ángulo de difracción (º2\theta) | Distancia reticular (Angstroms) |
| 8,8 | 10,06 |
| 12,1 | 7,31 |
| 14,1 | 6,30 |
| 14,3 | 6,17 |
| 15,0 | 5,90 |
| 16,5 | 5,38 |
| 17,7 | 5,01 |
| 19,1 | 4,62 |
| 19,9 | 4,46 |
| 20,7 | 4,28 |
| 21,3 | 4,17 |
| 21,7 | 4,09 |
| 23,0 | 3,86 |
| 23,8 | 3,73 |
| 24,3 | 3,66 |
| 24,9 | 3,57 |
| 25,6 | 3,48 |
| 27,0 | 3,30 |
| 27,6 | 3,23 |
| 28,9 | 3,08 |
| 30,0 | 2,97 |
| 31,4 | 2,85 |
| 32,2 | 2,78 |
| 33,1 | 2,71 |
Claims (11)
1. Monohidrato de hidrocloruro de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona,
caracterizado porque:
(i) proporciona un espectro infrarrojo que
contiene picos a 3358, 2764, 1245, 833 y 760 cm^{-1}; y/o
(ii) proporciona un modelo de difracción de rayos
X a través de polvo (XRPD) que contiene picos a 15,0, 17,7, 23,0,
30,0 y 31,4º 2\theta.
2. Un hidrato según la reivindicación 1, que
proporciona posiciones de los picos en el espectro infrarrojo a:
3358, 3124, 2764, 1762, 1747, 1707, 1644, 1614, 1587, 1544, 1511,
1414, 1333, 1302, 1268, 1245, 1181, 1154, 1142, 1108, 1075, 1054,
1033, 1012, 988, 938, 905, 859, 833, 817, 760, 738, 716, 663, 652,
636, 620, 605, 564, 540, 525, y 505 cm^{-1}.
3. Un hidrato según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, que proporciona un modelo de difracción de rayos
X a través de polvo (XRPD) que contiene picos a: 8,8, 12,1, 14,1,
14,3, 15,0, 16,5, 17,7, 19,1, 19,9, 20,7, 21,3, 21,7, 23,0, 23,8,
24,3, 24,9, 25,6, 27,0, 27,6, 28,9, 30,0, 31,4, 32,2 y 33,1º
2\theta.
4. Un hidrato según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en forma pura o cuando está mezclado con
otros materiales.
5. Un hidrato según la reivindicación 4, en forma
pura.
6. Un hidrato según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en forma cristalina.
7. Un procedimiento para preparar un hidrato
según la reivindicación 1, caracterizado porque o bien
- (a)
- la 5-[4-[2-(N- metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil] -tiazolidina-2,4-diona (Compuesto I) se trata con una fuente de iones hidrocloruro en ácido acético como disolvente; o bien
- (b)
- una suspensión de (Compuesto I) en un disolvente orgánico acuoso se trata con una fuente de iones hidrocloruro a una temperatura en el intervalo de 20ºC a 30ºC, o bien
- (c)
- una solución de (Compuesto I) en un disolvente orgánico se hace reaccionar con una fuente de iones hidrocloruro para proporcionar los reaccionantes sustancialmente disueltos, se induce luego la cristalización para proporcionar el hidrato de hidrocloruro; y después se recupera el compuesto requerido.
8. Una composición farmacéutica, que comprende
una cantidad eficaz y no tóxica de un hidrato según la
reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el
mismo.
9. Un hidrato según la reivindicación 1, para uso
como una sustancia terapéutica activa.
10. Un hidrato según la reivindicación 1, para
uso en el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes mellitus,
estados asociados con diabetes mellitus y ciertas complicaciones de
los mismos que consisten en enfermedad renal, nefropatía diabética,
glomerulonefritis, esclerosis glomerular, síndrome nefrótico,
nefroesclerosis hipertensiva y enfermedad renal en fase
terminal.
11. El uso del hidrato para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes
mellitus, estados asociados con diabetes mellitus y ciertas
complicaciones de los mismos que consisten en enfermedad renal,
nefropatía diabética, glomerulonefritis, esclerosis glomerular,
síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva y enfermedad renal
en fase terminal.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9909075 | 1999-04-20 | ||
| GBGB9909075.5A GB9909075D0 (en) | 1999-04-20 | 1999-04-20 | Novel pharmaceutical |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2214267T3 true ES2214267T3 (es) | 2004-09-16 |
Family
ID=10851922
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00920895T Expired - Lifetime ES2214267T3 (es) | 1999-04-20 | 2000-04-19 | Derivado de tiazolidindiona y su uso como antidiabetico. |
Country Status (42)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1411054A1 (es) |
| JP (2) | JP4283450B2 (es) |
| KR (1) | KR100677815B1 (es) |
| CN (2) | CN101125851A (es) |
| AP (1) | AP1680A (es) |
| AR (2) | AR023567A1 (es) |
| AT (1) | ATE262524T1 (es) |
| AU (1) | AU773112B2 (es) |
| BG (1) | BG65428B1 (es) |
| BR (1) | BR0009898A (es) |
| CA (1) | CA2370270A1 (es) |
| CO (1) | CO5170420A1 (es) |
| CZ (1) | CZ300934B6 (es) |
| DE (1) | DE60009276T2 (es) |
| DK (1) | DK1173437T3 (es) |
| DZ (1) | DZ3163A1 (es) |
| EA (1) | EA004769B1 (es) |
| EG (1) | EG23946A (es) |
| ES (1) | ES2214267T3 (es) |
| GB (1) | GB9909075D0 (es) |
| HK (1) | HK1045304B (es) |
| HR (1) | HRP20010771B1 (es) |
| HU (1) | HUP0200785A3 (es) |
| IL (1) | IL146077A0 (es) |
| MA (1) | MA26784A1 (es) |
| MX (1) | MXPA01010695A (es) |
| MY (1) | MY125209A (es) |
| NO (1) | NO320573B1 (es) |
| NZ (1) | NZ515164A (es) |
| OA (1) | OA11867A (es) |
| PE (1) | PE20010047A1 (es) |
| PL (1) | PL351115A1 (es) |
| PT (1) | PT1173437E (es) |
| RS (1) | RS50137B (es) |
| SI (1) | SI1173437T1 (es) |
| SK (1) | SK284990B6 (es) |
| TR (1) | TR200103041T2 (es) |
| TW (1) | TWI291463B (es) |
| UA (1) | UA72245C2 (es) |
| UY (1) | UY26113A1 (es) |
| WO (1) | WO2000063206A2 (es) |
| ZA (1) | ZA200108721B (es) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9909075D0 (en) * | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB0006133D0 (en) | 2000-03-14 | 2000-05-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB0014005D0 (en) * | 2000-06-08 | 2000-08-02 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| EP1448559B1 (en) * | 2001-11-21 | 2006-12-27 | Smithkline Beecham Plc | 5-(4-(2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione benzenesulfonate; process for its preparation; polymorphs i, ii and iii thereof; and its use as pharmaceutical active ingredient |
| KR100450700B1 (ko) * | 2002-03-22 | 2004-10-01 | 주식회사종근당 | 티아졸리딘디온 유도체 화합물 및 이를 함유하는 약제학적조성물 |
| US20050105328A1 (en) * | 2003-11-17 | 2005-05-19 | Ho Chiahua | Perpendicular MRAM with high magnetic transition and low programming current |
| CZ298424B6 (cs) * | 2005-05-24 | 2007-09-26 | Zentiva, A. S. | Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel |
| EP1842850A1 (en) * | 2006-03-23 | 2007-10-10 | Sandoz AG | Rosiglitazone hydrochloride hemihydrate |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SG59988A1 (en) * | 1987-09-04 | 1999-02-22 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB9909075D0 (en) * | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
-
1999
- 1999-04-20 GB GBGB9909075.5A patent/GB9909075D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-04-18 MY MYPI20001653A patent/MY125209A/en unknown
- 2000-04-18 PE PE2000000362A patent/PE20010047A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 RS YUP-816/01A patent/RS50137B/sr unknown
- 2000-04-19 AP APAP/P/2001/002332A patent/AP1680A/en active
- 2000-04-19 DZ DZ003163A patent/DZ3163A1/xx active
- 2000-04-19 NZ NZ515164A patent/NZ515164A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 HR HR20010771A patent/HRP20010771B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 SK SK1489-2001A patent/SK284990B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 BR BR0009898-1A patent/BR0009898A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 CN CNA2007101427470A patent/CN101125851A/zh active Pending
- 2000-04-19 EG EG20000501A patent/EG23946A/xx active
- 2000-04-19 HU HU0200785A patent/HUP0200785A3/hu unknown
- 2000-04-19 TR TR2001/03041T patent/TR200103041T2/xx unknown
- 2000-04-19 IL IL14607700A patent/IL146077A0/xx unknown
- 2000-04-19 CA CA002370270A patent/CA2370270A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-19 CZ CZ20013758A patent/CZ300934B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 AT AT00920895T patent/ATE262524T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 HK HK02105155.8A patent/HK1045304B/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 AU AU41311/00A patent/AU773112B2/en not_active Ceased
- 2000-04-19 AR ARP000101869A patent/AR023567A1/es unknown
- 2000-04-19 JP JP2000612296A patent/JP4283450B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 EP EP20030079072 patent/EP1411054A1/en not_active Withdrawn
- 2000-04-19 PT PT00920895T patent/PT1173437E/pt unknown
- 2000-04-19 SI SI200030340T patent/SI1173437T1/xx unknown
- 2000-04-19 PL PL00351115A patent/PL351115A1/xx unknown
- 2000-04-19 KR KR1020017013423A patent/KR100677815B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 OA OA1200100269A patent/OA11867A/en unknown
- 2000-04-19 DK DK00920895T patent/DK1173437T3/da active
- 2000-04-19 UY UY26113A patent/UY26113A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 EP EP00920895A patent/EP1173437B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 EA EA200101102A patent/EA004769B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 ES ES00920895T patent/ES2214267T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 WO PCT/GB2000/001527 patent/WO2000063206A2/en not_active Ceased
- 2000-04-19 UA UA2001117791A patent/UA72245C2/uk unknown
- 2000-04-19 CN CN00801933A patent/CN1327446A/zh active Pending
- 2000-04-19 MX MXPA01010695A patent/MXPA01010695A/es active IP Right Grant
- 2000-04-19 DE DE60009276T patent/DE60009276T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 AR ARP000101864A patent/AR023563A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 CO CO00028928A patent/CO5170420A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-24 TW TW089107634A patent/TWI291463B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-19 NO NO20015105A patent/NO320573B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-10-19 MA MA26370A patent/MA26784A1/fr unknown
- 2001-10-23 ZA ZA200108721A patent/ZA200108721B/en unknown
- 2001-11-20 BG BG106120A patent/BG65428B1/bg unknown
-
2009
- 2009-02-17 JP JP2009033833A patent/JP2009161544A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2243458T3 (es) | Sales de hidrocloruro de 5-(4-(2-(-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi) bencil)tiazolidin-2,4-diona. | |
| ES2203453T3 (es) | Polimorfo de sal del acido maleico de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi)bentil)tiazolidina-2,4-diona. | |
| ES2204557T3 (es) | Derivado de tiazolidindiona y su uso como antidiabetico. | |
| AU770818B2 (en) | Substituted thiazolidinedione derivative, process for its preparation and its pharmaceutical use | |
| JP2009143954A (ja) | チアゾリジンジオン誘導体および抗糖尿病薬としてのその使用 | |
| US20040097553A1 (en) | Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt | |
| ES2214267T3 (es) | Derivado de tiazolidindiona y su uso como antidiabetico. | |
| US20020099081A1 (en) | Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt | |
| ES2270955T3 (es) | Sal mesilato de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi)bencil)tiazolidina-2,4-diona. | |
| ES2244647T3 (es) | Sal hidrocloruro de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona. | |
| ES2302506T3 (es) | Sales tartrato de derivado de tiazolidinadiona. | |
| ES2248385T3 (es) | Un derivado de tiazolidinadiona y su uso como antidiabetico. | |
| ES2296772T3 (es) | Sal tartrato del derivado de tiazolidindiona. | |
| ES2299498T3 (es) | Sales tartrato de derivados de tiazolidindiona. | |
| ES2278977T3 (es) | Bencenosulfonato de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona; procedimiento para su preparacion; polimorfos i, ii y iii de los mismos; y su uso como ingrediente activo farmaceutico. | |
| AU774613B2 (en) | Hydrate of 5-(4-(2- (N-methyl-N- (2-pyridil)amino) ethoxy)benzyl) thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt | |
| AU2754902A (en) | Novel pharmaceutical | |
| HK1063472A (en) | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |