ES2244647T3 - Sal hidrocloruro de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona. - Google Patents

Sal hidrocloruro de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona.

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ES2244647T3
ES2244647T3 ES01963254T ES01963254T ES2244647T3 ES 2244647 T3 ES2244647 T3 ES 2244647T3 ES 01963254 T ES01963254 T ES 01963254T ES 01963254 T ES01963254 T ES 01963254T ES 2244647 T3 ES2244647 T3 ES 2244647T3
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Andrew Simon Glaxo SmithKline CRAIG
Michael Glaxo SmithKline MILLAN
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Abstract

Un compuesto, sal hidrocloruro de 5-[4- [2-(N-metil-N-(2- piridil)amino)- etoxi]bencil]tiazolidin- 2, 4-diona, que se caracteriza porque proporciona: (i) un espectro infrarrojo con bandas observadas a: 2748, 1742, 1697, 1640, 1604, 1543, 1511, 1413, 1351, 1329, 1251, 1232, 1205, 1179, 1159, 1108, 1057, 1028, 996, 973, 925, 902, 817, 764, 737, 710, 662, 617, 601, 591, 557, 525, y 505 cm-1; y/o (ii) un espectro Raman con bandas observadas a: 3100, 3056, 2931, 1744, 1610, 1586, 1544, 1461, 1440, 1377, 1351, 1319, 1289, 1253, 1232, 1208, 1177, 1095, 1028, 998, 980, 925, 900, 840, 825, 772, 740, 714, 664, 637, 619, 606, 469, 430, 397, 340, y 300 cm-1; y/o (iii) un modelo de difracción de rayos X en polvo (XRPD) con ángulos de difracción XRPD e intensidades relativas (%) de 5, 5 (15, 4), 6, 7 (14, 1), 8, 7 (3, 3), 11, 1 (39, 4), 12, 0 (9, 2), 12, 7 (20, 3), 13, 5, (40, 8), 14, 7 (40, 8), 15, 1 (14, 5), 15, 5 (38, 1), 16, 3 (30, 2), 16, 8 (18, 5), 17, 4 (27, 1), 17, 7 (34, 6), 18, 2 (26, 7), 18,5 (26), 18, 8 (38, 8), 19, 8 (31), 20, 3 (11, 7), 21, 2 (16, 7), 21, 7 (26, 4), 21, 9 (26), 22, 5 (14, 7), 23, 2 (26, 2), 23, 6 (90, 8), 24, 2 (100), 25, 1, (49, 6), 25, 5 (68, 5), 25, 9 (29, 3), 26, 4 (16, 8), 27, 3 (25, 6), 27, 8 (15, 4), 28, 1 (28, 8), 28, 8 (21, 6), 29, 3 (44, 1), 29, 9 (20, 9), 30, 5 (17, 8), 30, 9 (16, 8), 31, 8 (24), 32, 9 (18, 7), 33, 1 (22), y 34, 3 (22, 7) -2-theta; y (iv) un espectro 13C NMR en estado sólido con desplazamientos químicos observados a: 39, 0, 52, 5, 54, 9, 64, 1, 67, 3, 111, 6, 114, 4, 131, 0, 137, 0, 144, 2, 151, 3, 156, 4, 158, 5, 171, 6, 175, 5, y 177, 9 ppm.

Description

Sal hidrocloruro de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona.
Esta invención se refiere a un nuevo producto farmacéutico, a un procedimiento para la preparación del producto farmacéutico y al uso del producto farmacéutico en medicina.
La Solicitud de Patente Europea, Número de Publicación 0.306.228 se refiere a determinados derivados de tiazolidinodiona que presentan actividad hipoglucémica e hipolipidémica. El compuesto del ejemplo 30 del documento EP 0.306.228 es 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (también denominada aquí "Compuesto I").
La Solicitud de Patente Internacional, con Número de Publicación WO 94/05659 describe determinadas sales de los compuestos del documento EP 0,306,228 y en particular la sal de ácido maleico.
Ahora se ha descubierto que el Compuesto I forma una nueva sal de hidrocloruro no solvatada (designada aquí también como el "Hidrocloruro") que es particularmente estable y, por tanto, es adecuada para la preparación y el manejo en grandes cantidades. El hidrocloruro también tiene un punto de fusión elevado, presenta solubilidad especialmente en agua y posee buenas propiedades de flujo en grandes cantidades. Por lo tanto, el hidrocloruro es sorprendentemente adecuado para el procesamiento farmacéutico a gran escala y especialmente para molienda a gran escala.
La forma nueva también puede ser preparada mediante un procedimiento eficiente, económico y reproducible particularmente adecuado para preparación a gran escala.
El nuevo Hidrocloruro también presenta propiedades farmacéuticas de utilidad y en particular está indicado como útil en el tratamiento y/o la profilaxis de la diabetes mellitus, de afecciones asociadas con la diabetes mellitus y de determinadas secuelas.
Por consiguiente, la presente invención proporciona el hidrocloruro de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona que se caracteriza porque proporciona:
(i) un espectro infrarrojo con bandas observadas a: 2748, 1742, 1697, 1640, 1604, 1543, 1511, 1413, 1351, 1329, 1251, 1232, 1205, 1179, 1159, 1108, 1057, 1028, 996, 973, 925, 902, 817, 764, 737, 710, 662, 617, 601, 591, 557, 525, y 505 cm^{-1}; y/o
(ii) un espectro Raman con bandas observadas a: 3100, 3056, 2931, 1744, 1610, 1586, 1544, 1461, 1440, 1377, 1351, 1319, 1289, 1253, 1232, 1208, 1177, 1095, 1028, 998, 980, 925, 900, 840, 825, 772, 740, 714, 664, 637, 619, 606, 469, 430, 397, 340, y 300 cm^{-1}; y/o
(iii) un modelo de difracción de rayos X en polvo (XRPD) con ángulos de difracción XRPD e intensidades relativas (%) de 5,5 (15,4), 6,7 (14,1), 8,7 (3,3), 11,1 (39,4), 12,0 (9,2), 12,7 (20,3), 13,5, (40,8), 14,7 (40,8), 15,1 (14,5), 15,5 (38,1), 16,3 (30,2), 16,8 (18,5), 17,4 (27,1), 17,7 (34,6), 18,2 (26,7), 18,5 (26), 18,8 (38,8), 19,8 (31), 20,3 (11,7), 21,2 (16,7), 21,7 (26,4), 21,9 (26), 22,5 (14,7), 23,2 (26,2), 23,6 (90,8), 24,2 (100), 25,1, (49,6), 25,5 (68,5), 25,9 (29,3), 26,4 (16,8), 27,3 (25,6), 27,8 (15,4), 28,1 (28,8), 28,8 (21,6), 29,3 (44,1), 29,9 (20,9), 30,5 (17,8), 30,9 (16,8), 31,8 (24), 32,9 (18,7), 33,1 (22), y 34,3 (22,7) º2-theta; y
(iv) un espectro ^{13}CNMR en estado sólido con desplazamientos químicos observados a: 39,0, 52,5, 54,9, 64,1, 67,3, 111,6, 114,4, 131,0, 137,0, 144,2, 151,3, 156,4, 158,5, 171,6, 175,5, y 177,9 ppm.
En un aspecto favorecido, el Hidrocloruro proporciona un espectro infrarrojo con bandas observadas a: 2748, 1742, 1697, 1640, 1604, 1543, 1511, 1413, 1351, 1329, 1251, 1232, 1205, 1179, 1159, 1108, 1057, 1028, 996, 973, 925, 902, 817, 764, 737, 710, 662, 617, 601, 591, 557, 525, y 505 cm^{-1}.
En otro aspecto, el Hidrocloruro proporciona un espectro Raman con bandas observadas a: 3100, 3056, 2931, 1744, 1610, 1586, 1544, 1461, 1440, 1377, 1351, 1319, 1289, 1253, 1232, 1208, 1177, 1095, 1028, 998, 980, 925, 900, 840, 825, 772, 740, 714, 664, 637, 619, 606, 469, 430, 397, 340, y 300 cm^{-1}.
En un aspecto favorecido, el Hidrocloruro proporciona un modelo de difracción de rayos X en polvo (XRPD) con ángulos XRPD característicos e intensidades relativas (%) de 5,5 (15,4), 6,7 (14,1), 8,7 (3,3), 11,1 (39,4), 12,0 (9,2), 12,7 (20,3), 13,5, (40,8), 14,7 (40,8), 15,1 (14,5), 15,5 (38,1), 16,3 (30,2), 16,8 (18,5), 17,4 (27,1), 17,7 (34,6), 18,2 (26,7), 18,5 (26), 18,8 (38,8), 19,8 (31), 20,3 (11,7), 21,2 (16,7), 21,7 (26,4), 21,9 (26), 22,5 (14,7), 23,2 (26,2), 23,6 (90,8), 24,2 (100), 25,1, (49,6), 25,5 (68,5), 25,9 (29,3), 26,4 (16,8), 27,3 (25,6), 27,8 (15,4), 28,1 (28,8), 28,8 (21,6), 29,3 (44,1), 29,9 (20,9), 30,5 (17,8), 30,9 (16,8), 31,8 (24), 32,9 (18,7), 33,1 (22), y 34,3 (22,7) º2-theta;.
En un aspecto favorecido, el Hidrocloruro presenta un espectro de ^{13}C NMR en estado sólido con desplazamientos químicos observados a: 39,0, 52,5, 54,9, 64,1, 67,3, 111,6, 114,4, 131,0, 137,0, 144,2, 151,3, 156,4, 158,5, 171,6, 175,5, y 177,9 ppm.
El Hidrocloruro también proporciona un punto de fusión en el intervalo de 160 a 168ºC, tal como 163 a 167ºC, por ejemplo 167ºC.
La presente invención abarca el Hidrocloruro aislado en forma pura o cuando se encuentra mezclado con otros materiales. De este modo, en un aspecto se proporciona el Hidrocloruro en forma aislada.
En un aspecto adicional se proporciona el Hidrocloruro en forma purificada.
En otro aspecto adicional se proporciona el Hidrocloruro en forma cristalina.
También, la invención proporciona el Hidrocloruro en una forma farmacéuticamente aceptable sólida, tal como una forma de dosificación sólida, especialmente cuando se destina a la administración oral.
Más aún, la invención también proporciona el Hidrocloruro en una forma farmacéuticamente aceptable, especialmente en forma de grandes cantidades, siendo dicha forma particularmente capaz de ser molida. Por lo tanto, la invención también proporciona el Hidrocloruro en una forma molida.
Más aún, la invención proporciona el Hidrocloruro en una forma farmacéuticamente aceptable, especialmente en forma de grandes cantidades, teniendo dicha forma buenas propiedades de flujo, especialmente buenas propiedades de flujo en grandes cantidades.
La invención también proporciona un procedimiento para preparar el Hidrocloruro, que se caracteriza porque se hace reaccionar la 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (Compuesto I) o una sal suya, preferiblemente dispersa o disuelta en un disolvente adecuado, con una fuente de ion cloruro; y después se recupera el Hidrocloruro.
Adecuadamente, se utiliza el Compuesto (I) en la reacción, especialmente en forma protonada.
Adecuadamente, se utiliza una sal del Compuesto (I) en la reacción.
Preferiblemente, el Compuesto (I) está presente en forma protonada.
Un disolvente adecuado es un alcanol, por ejemplo el propan-2-ol, o un hidrocarburo, tal como el tolueno, una cetona, tal como la acetona, un éster, tal como el acetato de etilo, un éter tal como el tetrahidrofurano, un nitrilo tal como el acetonitrilo, un hidrocarburo halogenado tal como el diclorometano, un ácido orgánico tal como el ácido acético, o agua, o una mezcla de ellos.
De forma conveniente, la fuente de ion cloruro es una disolución de cloruro de hidrógeno en un disolvente apropiado, normalmente el disolvente de reacción, por ejemplo propan-2-ol. Alternativamente, la fuente de ion cloruro puede ser una solución acuosa de cloruro de hidrógeno, tal como ácido clorhídrico concentrado.
Una fuente alternativa de ion cloruro para una sal de Compuesto (I) la proporciona una sal básica de ácido clorhídrico, por ejemplo, cloruro de amonio, o la sal de ácido clorhídrico con una amina, por ejemplo etilamina o dietilamina.
La concentración de Compuesto (I) preferiblemente está en el intervalo de 3 a 25% en peso/volumen, más preferiblemente en el intervalo de 5 a 20%. Preferiblemente la concentración de soluciones de ácido clorhídrico está en el intervalo de 3 a 50% en peso/volumen.
Normalmente la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente o a una temperatura elevada, aunque se puede emplear cualquier temperatura conveniente que proporcione el producto requerido. La temperatura preferida se encuentra en el intervalo de 20-120ºC, tal como de 40ºC a 90ºC, por ejemplo 70ºC.
La recuperación del compuesto requerido generalmente comprende la cristalización en un disolvente apropiado, de forma conveniente el propio disolvente de reacción, normalmente enfriando hasta una temperatura en el intervalo de 0ºC a 40ºC, por ejemplo 20ºC. Por ejemplo, el Hidrocloruro puede cristalizar en un alcohol tal como propan-2-ol, un nitrilo tal como acetonitrilo o un éter tal como tetrahidrofurano.
En una forma preferida, la recuperación comprende una cristalización inicial a una temperatura elevada, tal como 50ºC a 90ºC, preferiblemente 65ºC a 75ºC, para después enfriar hasta una segunda temperatura, de forma adecuada en el intervalo de 0ºC a 40ºC, para completar la cristalización.
La cristalización también puede ser iniciada sembrando con cristales del Hidrocloruro, aunque no es preciso.
El Compuesto (I) se prepara de acuerdo con procedimientos conocidos, tales como los descritos en los documentos EP 0306228 y WO94/05659.
Cuando se utiliza en esta memoria, la terminología "T_{inicio}" se determina generalmente por calorimetría diferencial de exploración y tiene un significado generalmente entendido en la técnica, que se expresa, por ejemplo, en Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and Applications'', Ford and Timmins, 1989 como "La temperatura correspondiente a la intersección de la línea basal de pre-transición con el borde anterior extrapolado de la transición".
Cuando se usa en esta memoria en relación con ciertos compuestos, la terminología "buenas propiedades de flujo" se caracteriza adecuadamente porque dicho compuesto tiene un coeficiente de Hausner menor o igual que 1,5, especialmente menor o igual que 1,25.
El "coeficiente de Hausner" es una terminología aceptada en la técnica. Cuando se usa en esta memoria, la terminología "profilaxis de afecciones asociadas con la diabetes mellitus" incluye el tratamiento de afecciones tales como la resistencia a la insulina, la tolerancia limitada a la glucosa, la hiperinsulinemia y la diabetes gestacional.
Diabetes mellitus significa preferiblemente diabetes mellitus de Tipo II.
Las afecciones asociadas con la diabetes incluyen la hiperglucemia y la resistencia a la insulina así como la obesidad. Otras afecciones asociadas con la diabetes incluyen la hipertensión, la enfermedad cardiovascular, especialmente la arteriosclerosis, determinados desórdenes alimenticios, en particular la regulación del apetito y la ingesta de alimentos en sujetos que sufren desórdenes asociados con una alimentación deficiente, tales como la anorexia nerviosa, y desórdenes asociados con una sobrealimentación, tales como la obesidad y la bulimia. Otras afecciones adicionales asociadas a la diabetes incluyen el síndrome de ovario poliquístico y la resistencia a insulina inducida por esteroides.
Las secuelas asociadas con la diabetes mellitus abarcadas aquí incluyen la enfermedad renal, específicamente la enfermedad renal asociada con el desarrollo de diabetes de Tipo II, que incluye la nefropatía diabética, la glomerulonefritis, la esclerosis glomerular, el síndrome nefrótico, la nefroesclerosis hipertensiva y la enfermedad renal de fase terminal.
Como se ha mencionado anteriormente, el compuesto de la invención tiene propiedades terapéuticamente útiles: Por consiguiente, la presente invención proporciona el Hidrocloruro para uso como sustancia terapéutica activa.
Más concretamente, la presente invención proporciona el Hidrocloruro para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de la diabetes mellitus, de afecciones asociadas a la diabetes mellitus y de determinadas secuelas.
El Hidrocloruro puede administrarse per se o, preferiblemente, en la forma de una composición farmacéutica que también comprenda un vehículo farmacéuticamente aceptable. La formulación del Hidrocloruro generalmente es como se describe para el Compuesto (I) en las publicaciones anteriormente mencionadas.
Por consiguiente, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende el Hidrocloruro y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Normalmente el Hidrocloruro se administra en formas de dosis unitarias.
El compuesto activo puede ser administrado mediante cualquier ruta adecuada, pero habitualmente mediante ruta oral o parenteral. Para dicho uso, normalmente el compuesto será empleado en forma de una composición farmacéutica en asociación con un vehículo, diluyente y/o excipiente farmacéutico, aunque la forma exacta de la composición dependerá naturalmente del modo de administración.
Las composiciones se preparan mediante mezcla y son adaptadas de forma adecuada para administración oral, parenteral o tópica, y como tales pueden estar en la forma de pastillas, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos, rombos, polvos reconstituibles, disoluciones o suspensiones inyectables o infundibles, supositorios y dispositivos transdermales. Se prefieren las composiciones administrables oralmente, en particular las composiciones para forma oral, ya que son más convenientes para un uso general.
Las pastillas y las cápsulas para administración oral son presentadas normalmente en una dosis unitaria, y contienen excipientes convencionales tales como agentes de unión, rellenos, diluyentes, agentes de prensado, lubricantes, disgregantes, colorantes, aromatizantes y agentes humectantes. Las pastillas se pueden revestir de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica.
Los rellenos adecuados para su uso incluyen la celulosa, el manitol, la lactosa y otros agentes similares. Los disgregantes adecuados incluyen el almidón, la polivinilpirrolidona y derivados del almidón tales como el glicolato de almidón sódico. Los lubricantes adecuados incluyen por ejemplo el estearato de magnesio. Los agentes humectantes farmacéuticamente aceptables incluyen el laurilsulfato de sodio.
Las composiciones orales sólidas pueden prepararse mediante métodos convencionales de mezcla, llenado, prensado u otros similares. Se pueden usar operaciones de mezcla sucesivas para distribuir el agente activo en las composiciones empleando grandes cantidades de relleno. Por supuesto, dichas operaciones son convencionales en la técnica.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones, disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u oleosos, o se pueden presentar como un producto seco para reconstituirlo con agua u otro vehículo adecuado antes de usarlo. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas hidrogenadas comestibles, agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos tales como ésteres de glicerol, propilenglicol, o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico, y, si se desea, agentes saporíferos o colorantes convencionales.
Para la administración parenteral, se preparan formas de dosis unitarias fluidas que contienen un compuesto de la presente invención y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración, puede estar suspendido o disuelto. Normalmente las disoluciones parenterales se preparan disolviendo el compuesto activo en un vehículo y esterilizando en filtro antes de rellenarlas en viales o ampollas adecuadas y de sellarlas. De forma ventajosa, también se disuelven en el vehículo adyuvantes tales como anestésicos locales, conservantes y agentes de tamponamiento. Para mejorar la estabilidad, la composición se puede congelar después de cargarla en el vial y el agua se puede retirar al vacío.
Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma manera, excepto en que el compuesto activo es suspendido en el vehículo en lugar de ser disuelto, y es esterilizado mediante exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en el vehículo estéril. De forma ventajosa, se incluye un tensioactivo o un agente humectante en la composición para facilitar una distribución uniforme del compuesto activo.
Como es práctica habitual, las composiciones normalmente estarán acompañadas de instrucciones de uso escritas o impresas para su uso en el tratamiento médico dado.
Como se utiliza en esta memoria, la terminología "farmacéuticamente aceptable" abarca compuestos, composiciones e ingredientes tanto para uso humano como veterinario: por ejemplo, la terminología "sal farmacéuticamente aceptable" abarca una sal veterinariamente aceptable.
La presente invención proporciona también un método para el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes mellitus, afecciones asociadas con la diabetes mellitus y ciertas secuelas de la misma, en un mamífero humano o no humano, que comprende administrar una cantidad eficaz y no tóxica del Hidrocloruro a un mamífero humano o no humano con necesidad de ello.
Las composiciones se formulan de acuerdo con métodos convencionales, tales como los descritos en textos de referencia clásicos, por ejemplo las Farmacopeas Británica y de EE.UU., Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Complete Drug Reference (Londres, The Pharmaceutical Press) y Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books). Convenientemente, el ingrediente activo se puede administrar como una composición farmacéutica como se definió anteriormente y esto constituye un aspecto particular de la presente invención.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de Hidrocloruro para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de la diabetes mellitus, de afecciones asociadas con la diabetes mellitus y de determinadas afecciones derivadas.
En el tratamiento y/o la profilaxis de la diabetes mellitus, de afecciones asociadas con la diabetes mellitus y de determinadas secuelas, se puede administrar el Hidrocloruro en cantidades como las de administración del Compuesto I en dosis adecuadas, tal como las descritas en los documentos EP 0,306,228 y WO94/05659.
En los tratamientos anteriormente mencionados no se indican efectos toxicológicos adversos para los compuestos de la invención.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención pero no la limitan en modo alguno.
Ejemplo 1 Hidrocloruro de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona
Una mezcla de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazo-lidin-2,4-diona (9,0 g) y propan-2-ol (180 ml) se agitó y calentó hasta 75ºC. Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en propan-2-ol (7,5 ml, 5-6 N) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora a 75ºC y después se enfrió a 21ºC. El producto se recogió por filtración, se lavó con propan-2-ol (25 ml) y se secó a vacío sobre pentóxido de fósforo durante 16 horas para dar el compuesto del título (9,8 g) como un sólido cristalino blanco.
Contenido de cloro iónico: 8,7% peso/peso
Contenido de agua (Karl-Fisher) : 0,3% peso/peso
^{1}H-NMR ppm, DMSO-d_{6}): concordante con hidrocloruro de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona conteniendo propan-2-ol al 2,1% peso/peso.
Ejemplo 2 Hidrocloruro de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona
Una mezcla de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona (6,0 g) y propan-2-ol (120 ml) se calentó a 50ºC antes de añadir una solución de cloruro de hidrógeno en propan-2-ol (5,0 ml, 5-6 N). La temperatura de reacción ascendió hasta 70ºC y se continuó la agitación a esta temperatura durante 2 horas, tiempo durante el cual se observó que había comenzado la cristalización. Después de enfriar a 21ºC, se recogió el producto por filtración, se lavó con propan-2-ol (20 ml) y se secó a vacío, sobre pentóxido de fósforo, para dar hidrocloruro de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (6,31 g) como un sólido cristalino blanco.
Ejemplo 3 Hidrocloruro de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona
Una mezcla de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona (6,0 g) y acetonitrilo (120 ml) se agitó y calentó a 50ºC y se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en propan-2-ol (5,0 ml, 5-6 N). La mezcla de reacción se calentó hasta 70ºC y se agitó a esta temperatura durante 60 minutos, tiempo durante el cual se observó que había comenzado la cristalización. Después de enfriar a 21ºC, se recogió el producto por filtración, se lavó con acetonitrilo (20 ml) y después se secó a vacío, sobre pentóxido de fósforo, para dar hidrocloruro de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (5,7 g) como un sólido cristalino blanco.
Ejemplo 4 Hidrocloruro de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona
Se agitó una mezcla de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazo-lidin-2,4-diona (6,0 g) y tetrahidrofurano (120 ml) se agitó y calentó hasta 65ºC. Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en propan-2-ol (5,0 ml, 5-6 N) y la mezcla de reacción se agitó a 65ºC durante 2 horas y después se enfrió a 21ºC. El producto se recogió por filtración, se lavó con tetrahidrofurano (20 ml) y se secó a vacío, sobre pentóxido de fósforo, para dar hidrocloruro de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)-etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (6,25 g) como un sólido cristalino blanco.
Ejemplo 5 Hidrocloruro de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (0,85 ml) a una solución agitada de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (3,0 g) en propan-2-ol (90 ml) a reflujo. La solución se mantuvo a reflujo durante 15 minutos y después se enfrió a 0ºC observándose la precipitación de un aceite. Después la mezcla se calentó hasta 55ºC para producir una solución clara, que luego se enfrió hasta 50ºC para iniciar la cristalización. Luego, la mezcla se enfrió a 21ºC y el sólido se recogió por filtración para dar hidrocloruro de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (2,61 g) como un sólido cristalino blanco.
Datos de caracterización registrados para el producto del Ejemplo 1
El espectro de absorción infrarroja de una dispersión en aceite mineral del producto se obtuvo utilizando un espectrómetro Nicolet 710 FT-IR en resolución 2 cm^{-1} (Figura 1). Los datos se digitalizaron a intervalos de 1 cm^{-1}. Se observaron bandas a: 2748, 1742, 1697, 1640, 1604, 1543, 1511, 1413, 1351, 1329, 1251, 1232, 1205, 1179, 1159, 1108, 1057, 1028, 996, 973, 925, 902, 817, 764, 737, 710, 662, 617, 601, 591, 557, 525, 505 cm^{-1}.
El espectro infrarrojo del producto sólido se registró utilizando un espectrómetro Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR equipado con un accesorio ATR universal. Se observaron bandas a: 2748, 1742, 1687, 1639, 1603, 1543, 1510, 1461, 1413, 1328, 1301, 1250, 1231, 1205, 1179, 1156, 1056, 1028, 996, 973, 925, 901, 817, 762, 738, 709, 661 cm^{-1}.
El espectro Raman del producto (Figura 2) se registró con la muestra en un vial de vidrio utilizando un espectrómetro Perkin-Elmer 2000R FT-Raman, a resolución 4 cm^{-1} con excitación procedente de un láser de Nd:YAG (1064 nm) con una potencia de 400 mW. Se observaron bandas a: 3100,3056, 2931, 1744, 1610, 1586, 1544, 1461, 1440, 1377, 1351, 1319, 1289, 1253, 1232, 1208, 1177, 1095, 1028, 998, 980, 925, 900, 840, 825, 772, 740, 714, 664, 637, 619, 606, 469, 430, 397, 340, 300 cm^{-1}.
El difractograma de rayos X a través de polvo del producto (Figura 3) se registró utilizando las siguientes condiciones de adquisición: Ánodo tubular: Cu, Tensión del generador: 40 kV, Corriente del generador: 40 mA, Ángulo inicial: 2,0 º2\theta, Ángulo final: 35,0 º2\theta, Tamaño del paso: 0,02 º2\theta, Tiempo por paso: 2,5 segundos. Los ángulos característicos de DRXP y las intensidades relativas están recogidos en la Tabla 1.
TABLA 1
Ángulo 2-Theta º Intensidad rel. %
5,5 15,4
6,7 14,1
8,7 3,3
11,1 39,4
12,0 9,2
12,7 20,3
13,5 40,8
14,7 40,8
15,1 14,5
15,5 38,1
16,3 30,2
16,8 18,5
17,4 27,1
17,7 34,6
18,2 26,7
18,5 26
18,8 38,8
19,8 31
20,3 11,7
21,2 16,7
21,7 26,4
21,9 26
22,5 14,7
23,2 26,2
23,6 90,8
24,2 100
25,1 49,6
25,5 68,5
25,9 29,3
26,4 16,8
27,3 25,6
TABLA 1 (continuación)
Ángulo 2-Theta º Intensidad rel. %
27,8 15,4
28,1 28,8
28,8 21,6
29,3 44,1
29,9 20,9
30,5 17,8
30,9 16,8
31,8 24
32,9 18,7
33,1 22
34,3 22,7 
\vskip1.000000\baselineskip
El espectro de NMR en estado sólido del producto (Figura 4) se registró en un instrumento Bruker AMX36 que opera a 90,55 MHz: El sólido se comprimió en un rotor MAZ de zirconia de 4 mm equipado con una caperuza Kel-F, con el rotor girando a aproximadamente 10 kHz. El espectro ^{13}CMAS se obtuvo por polarización cruzada de protones emparejados Hartmann-Hahn (tiempo de contacto CP 3 ms, tiempo de repetición 15 s) y los protones se desacoplaron durante la adquisición usando una secuencia compuesta de modulación en fase de dos impulsos (TPPM, por sus siglas en inglés). Los desplazamientos químicos se referenciaron externamente a la señal del carboxilato de la glicina a 176,4 ppm respecto del TMS y se observaron a: 39,0, 52,5, 54,9, 64,1, 67,3, 111,6, 114,4, 131,0, 137,0, 144,2, 151,3, 156,4, 158,5, 171,6, 175,5, 177,9 ppm.
Propiedades del Hidrocloruro, registradas para el producto del Ejemplo 1 Estabilidad del Hidrocloruro en estado sólido
La estabilidad en estado sólido del fármaco se determinó almacenando aproximadamente 1,0 g del material en una botella de vidrio a) a 40ºC / 75% de humedad relativa (RH), sin cerrar, durante 1 mes y b) a 50ºC, cerrada, durante 1 mes. El material se examinó por HPLC para determinar el contenido final y los productos de degradación en ambos casos.
a) 40ºC / 75% RH: No se observa degradación significativa (examen por HPLC 100% del valor inicial).
b) 50ºC: No se observa degradación significativa (examen por HPLC 101% del valor inicial).
Solubilidad del Hidrocloruro
La solubilidad del material se determinó por adición de agua en alícuotas de 1 a 1000 ml a aproximadamente 100 mg de fármaco hasta que el polvo se había disuelto. La solubilidad visual se confirmó por un examen HPLC de una solución saturada. Solubilidad: 25 mg/ml.
Punto de fusión del Hidrocloruro
El punto de fusión del Hidrocloruro se determinó de acuerdo con el método descrito en la Farmacopea de EEUU, USP 23, 1995, <741> "Melting range or temperature, Procedure for Class Ia", utilizando un instrumento de punto de fusión Buchi 545.
Punto de fusión: 167ºC
T_{inicio} del Hidrocloruro
La T_{inicio} del fármaco se determinó por calorimetría diferencial de exploración utilizando un aparato DSC Perkin-Elmer DSC.
Producto del ejemplo 1: T_{inicio}(10ºC/minuto, cubeta abierta): 165ºC
Producto del ejemplo 2: T_{inicio}(10ºC/minuto, cubeta abierta): 163ºC

Claims (10)

  1. \global\parskip0.970000\baselineskip
    1. Un compuesto, sal hidrocloruro de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)-etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona, que se caracteriza porque proporciona:
    (i) un espectro infrarrojo con bandas observadas a: 2748, 1742, 1697, 1640, 1604, 1543, 1511, 1413, 1351, 1329, 1251, 1232, 1205, 1179, 1159, 1108, 1057, 1028, 996, 973, 925, 902, 817, 764, 737, 710, 662, 617,601, 591, 557, 525, y 505 cm^{-1}; y/o
    (ii) un espectro Raman con bandas observadas a: 3100, 3056, 2931, 1744, 1610, 1586, 1544, 1461, 1440, 1377, 1351, 1319, 1289, 1253, 1232, 1208, 1177, 1095, 1028, 998, 980, 925, 900, 840, 825, 772, 740, 714, 664, 637, 619, 606, 469, 430, 397, 340, y 300 cm^{-1}; y/o
    (iii) un modelo de difracción de rayos X en polvo (XRPD) con ángulos de difracción XRPD e intensidades relativas (%) de 5,5 (15,4), 6,7 (14,1), 8,7 (3,3), 11,1 (39,4), 12,0 (9,2), 12,7 (20,3), 13,5, (40,8), 14,7 (40,8), 15,1 (14,5), 15,5 (38,1), 16,3 (30,2), 16,8 (18,5), 17,4 (27,1), 17,7 (34,6), 18,2 (26,7), 18,5 (26), 18,8 (38,8), 19,8 (31), 20,3 (11,7), 21,2 (16,7), 21,7 (26,4), 21,9 (26), 22,5 (14,7), 23,2 (26,2), 23,6 (90,8), 24,2 (100), 25,1, (49,6), 25,5 (68,5), 25,9 (29,3), 26,4 (16,8), 27,3 (25,6), 27,8 (15,4), 28,1 (28,8), 28,8 (21,6), 29,3 (44,1), 29,9 (20,9), 30,5 (17,8), 30,9 (16,8), 31,8 (24), 32,9 (18,7), 33,1 (22), y 34,3 (22,7) º2-theta; y
    (iv) un espectro ^{13}C NMR en estado sólido con desplazamientos químicos observados a: 39,0, 52,5, 54,9, 64,1, 67,3, 111,6, 114,4, 131,0, 137,0, 144,2, 151,3, 156,4, 158,5, 171,6, 175,5, y 177,9 ppm.
  2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque proporciona dos o más de:
    (i) un espectro infrarrojo con bandas observadas a: 2748, 1742, 1697, 1640, 1604, 1543, 1511, 1413, 1351, 1329, 1251, 1232, 1205, 1179, 1159, 1108, 1057, 1028, 996, 973, 925, 902, 817, 764, 737, 710, 662, 617, 601, 591, 557, 525, y 505 cm^{-1};
    (ii) un espectro Raman con bandas observadas a: 3100, 3056, 2931, 1744, 1610, 1586, 1544, 1461, 1440, 1377, 1351, 1319, 1289, 1253, 1232, 1208, 1177, 1095, 1028, 998, 980, 925, 900, 840, 825, 772, 740, 714, 664, 637, 619, 606, 469, 430, 397, 340, y 300 cm^{-1};
    (iii) un modelo de difracción de rayos X en polvo (XRPD) con ángulos de difracción XRPD e intensidades relativas (%) de 5,5 (15,4), 6,7 (14,1), 8,7 (3,3), 11,1 (39,4), 12,0 (9,2), 12,7 (20,3), 13,5, (40,8), 14,7 (40,8), 15,1 (14,5), 15,5 (38,1), 16,3 (30,2), 16,8 (18,5), 17,4 (27,1), 17,7 (34,6), 18,2 (26,7), 18,5 (26), 18,8 (38,8), 19,8 (31), 20,3 (11,7), 21,2 (16,7), 21,7 (26,4), 21,9 (26), 22,5 (14,7), 23,2 (26,2), 23,6 (90,8), 24,2 (100), 25,1, (49,6), 25,5 (68,5), 25,9 (29,3), 26,4 (16,8), 27,3 (25,6), 27,8 (15,4), 28,1 (28,8), 28,8 (21,6), 29,3 (44,1), 29,9 (20,9), 30,5 (17,8), 30,9 (16,8), 31,8 (24), 32,9 (18,7), 33,1 (22), y 34,3 (22,7) º2-theta;
    (iv) un espectro ^{13}CNMR en estado sólido con desplazamientos químicos observados a: 39,0, 52,5, 54,9, 64,1, 67,3, 111,6, 114,4, 131,0, 137,0, 144,2, 151,3, 156,4, 158,5, 171,6, 175,5, y 177,9 ppm; y
    (v) un punto de fusión en el intervalo de 160 a 168ºC.
  3. 3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en forma purificada.
  4. 4. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en forma de dosificación sólida.
  5. 5. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en una forma farmacéuticamente aceptable capaz de molerse, o en una forma molida.
  6. 6. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en una forma farmacéuticamente aceptable y con un coeficiente Hausner menor o igual que 1,5.
  7. 7. Un procedimiento para preparar el Hidrocloruro, según la reivindicación 1, que se caracteriza porque se hace reaccionar la 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (Compuesto I) o una de sus sales, preferiblemente dispersa o disuelta en un disolvente adecuado, con una fuente de ion cloruro; y después se recupera el Hidrocloruro.
  8. 8. Una composición farmacéutica que comprende el Hidrocloruro de acuerdo con la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  9. 9. Un Hidrocloruro según la reivindicación 1, para uso como sustancia terapéutica activa.
  10. 10. Un uso del Hidrocloruro según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de la diabetes mellitus, de afecciones asociadas con la diabetes mellitus y de determinadas secuelas de la misma.
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