ES2215901T3 - Derivados de pirimidinil-metil-indol, con actividad antibacteriana. - Google Patents

Derivados de pirimidinil-metil-indol, con actividad antibacteriana.

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ES2215901T3 ES01936261T ES01936261T ES2215901T3 ES 2215901 T3 ES2215901 T3 ES 2215901T3 ES 01936261 T ES01936261 T ES 01936261T ES 01936261 T ES01936261 T ES 01936261T ES 2215901 T3 ES2215901 T3 ES 2215901T3
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Patrizio Mattei
Philippe Pflieger
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Abstract

Derivados de indol, de la fórmula general I en donde, R1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilalquilsufonilo, dialquilsulfamoílo, N-cicloalquil- N-alquilsulfamoílo, heterociclilalquilo o fenilalquilo; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo, alcanoílo, fenilo, fenilaquilo, ó heterociclilalquilo; R3 es hidrógeno, alquilo; y R4 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilalquilsulfonilo, dialquilsulfamoílo, N-cicloalquil- N-alquilsulfamoílo, hetecociclilalquilo o fenilalquilo; y sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.

Description

Derivados de pirimidinil-metil-indol, con actividad antibacteriana.
La presente invención, se refiere a derivados de indol, de la fórmula general
1
en donde,
R^{1} es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilalquilsufonilo, dialquilsulfamoílo, N-cicloalquil-N-alquilsulfamoílo, heterociclilalquilo o fenilalquilo;
R^{2} es hidrógeno, halógeno, alquilo, alcanoílo, fenilo, fenilaquilo, o heterociclilalquilo;
R^{3} es hidrógeno, alquilo; y
R^{4} es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilalquilsulfonilo, dialquilsulfamoílo, N-cicloalquil-N-alquilsulfamoílo, hetecociclilalquilo o fenilalquilo;
y sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.
Los componentes anteriormente mencionados, arriba, son nuevos, y poseen valiosas propiedades antibióticas. Éstos pueden utilizarse en el control y la prevención de enfermedades infecciosas. De una forma particular, éstos exhiben una pronunciada actividad antibacteriana, incluyendo a las cepas gram-positivas multi-resistentes, tales como las Streptococcus pneumoniae y Staphylococcus aureus. Estos compuestos, pueden también administrarse en combinación con conocidas substancias antibacterialmente activas, y entonces, exhiben un efecto sinérgico. Los compañeros típicos de combinación, son, por ejemplo, sulfonamidas, las cuales pueden administrarse con compuestos de la fórmula I o sus sales, en varios valores de relación.
El documento D3 (Then R. L et al; "Selective inhibition of dihidroftalate reductase from problem human pathogenes" advances in experimental medicine and biology, - Inhbición selectiva de la dihidroftalato reuductasa, procedente de patótenos humanos problemáticos; avances en medicina experimental y biología -, Spring St., New York, USA, volumen 338, 1993, páginas 533 - 36, XP000568203 ISSN: 0065 - 2598), da a conocer varias 2,4-diamino-bencil-pirimidinas sustituidas, de utilidad como agentes antibacterianos, tales como trimetoprim o epiroprim.
Los objetos de la presente invención, son compuestos de la fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, per se, y sus substancias terapéuticamente activas; medicamentos basados en estas substancias, opcionalmente, en combinación con sulfonamidas, y su producción; el uso de estas substancias, como medicamentos, y para la producción de medicamentos antibacterialmente activos; así como la fabricación de los compuestos de fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, e intermediarios para su fabricación.
Los residuos designados anteriormente, arriba, se definen abajo, a continuación. En residuos combinados, tales como cicloalquilalquilo, etc., la ejemplificación, debe entenderse en concordancia.
El término "halógeno", significa flúor, cloro, bromo o , yodo, preferiblemente, cloro o bromo.
El término "alquilo", significa un grupo de cadena lineal, o ramificado, el cual porta e incluye hasta 6 átomos de carbono, de una forma preferible, hasta 4 átomos de carbono, si no se especifica de otra forma. Tales grupos, son, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, sec.-butilo o tert.-butilo.
"Alquenilo" y "alquinilo", significa grupos insaturados de cadena lineal o hidrocarburos ramificados, los cuales portan hasta 6 átomos de carbono, de una forma preferible, hasta 4 átomos de carbono, los cuales tienen por lo menos un doble enlace o un triple enlace, respectivamente, por ejemplo, vinilo, 2-propenilo, 1,3-butadienilo, isopropenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 3-butinilo.
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"Cicloalquilo", significa un hidrocarburo cíclico, el cual porta de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo.
"Cicloalquilalquilo", significa la combinación de cicloalquilo y alquilo, tal y como se definen anteriormente, arriba, por ejemplo, ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, ciclopentilmetilo.
"Alcanoílo", se refiere al grupo formilo, o a un grupo alquilo-CO, en donde, "alquilo", es tal y como se define anteriormente, arriba.
"Heterociclilo", se refiere a anillos heterocíclicos, saturados, de anillos de 3 a 6 miembros, que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre, por ejemplo, aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, acetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, piperidilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, dioxoalanilo, imidazolinilo, oxazolinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolinilo, o 1,4-dioxo-8-aza-espiro[4.5]decan-8-ílo, etc., el grupo heterocíclico puede estar sustituido por uno o más sustituyentes tales como alquilo, alcoxi, halógeno, alcanoílo o fenilo.
"Fenilo" se refiere a fenilo insustituido y fenilo sustituido por uno o más sustituyentes tales como alquilo, alcoxi, halógeno, alcanoílo, o fenilo.
Los compuestos preferidos de la fórmula I, son compuestos, en donde, R^{1}, es alquilsulfunilo, cicloalquilsulfonilo, o cicloalquilalquilsulfonilo, particularmente, isopropilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec.-butilsulfonilo, ciclopropilsulfonilo, o ciclopropil-metilsufonilo. Los significados preferidos para R^{2}, son hidrógeno o alquilo, particularmente, metilo. Los significados preferidos para R^{3}, son hidrógeno o metilo. Los significados preferidos para R^{4}, son alquilo, particularmente, etilo.
Los compuestos preferidos de la fórmula I, son:
6-(2,4-diamino-pirmidin-5-ilmetil)-1-etil-1H-indol-4-il-éster del ácido ciclopropil-metanosulfónico;
6-(2,4-diamino-pirmidin-5-ilmetil)-1-etil-1H-indol-4-il-éster del ácido 2-metil-propano-1-sulfónico;
rac-6-(2,4-diamino-pirmidin-5-ilmetil)-1-etil-1H-indol-4-il-éster del ácido butano-2-sulfónico;
6-(2,4-diamino-pirmidin-5-ilmetil)-1-etil-3-metil-1H-indol-4-il-éster del ácido ciclopropil-metanosulfónico; y
rac-6-(2,4-diamino-pirmidin-5-ilmetil)-1-etil-2-metil-1H-indol-4-il-éster del ácido butano-2-sulfónico;
y sales de adición de ácidos, farmacéuticamente aceptables, de estos compuestos.
Los compuestos de la fórmula I, forman sales de adición de ácidos, con ácidos orgánicos inorgánicos. Los ejemplos de sales de adición de ácidos de compuestos de la fórmula 1, son sales con ácidos minerales, por ejemplo, ácidos halogenhídricos, tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, y ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y por el estilo, sales con ácidos sulfónicos orgánicos, por ejemplo, con ácidos alquil- o arilsufónicos, tales como el ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, y por el estilo, así como también sales con ácidos orgánicos carboxílicos, por ejemplo, con ácido acético, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido ascórbico, y por el estilo.
Los compuestos de la fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden fabricarse en concordancia con la invención, procediendo a
i) hacer reaccionar un producto de la fórmula general
2
en donde, R^{1} - R^{4}, tienen los significados dados anteriormente, arriba y, X, representa un grupo saliente, con guanidina o una sal de ésta, o
ii) introduciendo por lo menos uno de los grupos R^{1}, R^{2}, y R^{4}, en un compuesto de la fórmula general
3
en la cual, R^{3}, es tal y como se ha especificado anteriormente, arriba, y R^{1A}, R^{2A} y R^{4A}, son como R^{1}, R^{2}, y R^{4}, pero, por lo menos una de éstas, es hidrógeno,
o
iii) convirtiendo un compuesto de la fórmula I, en una sal farmacéuticamente aceptable.
La ciclación de los materiales de partida II (en donde, el grupo =CHX puede encontrarse, bien ya sea en la configuración (E) o (Z), con guanidinas o una sal de éstas, en concordancia con la variante i) del procedimiento en concordancia con la invención, se lleva a cabo, de una forma preferente, en un disolvente inerte, preferiblemente, en un alcanol inferior, por ejemplo, etanol, o en dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano o dioxano, y a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente 50 hasta 100ºC. La guanidina, se utiliza, de una forma preferible, en una sal, por ejemplo, como el hidrocloruro, en cuyo caso, la reacción, se lleva preferiblemente a cabo, en presencia de una base, por ejemplo, tert.-butilato potásico. El grupo saliente X es, de una forma preferible, bromo, yodo metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi, fenilsul-foniloxi, o p-tolilsulfoniloxi.
La variante ii) del procedimiento en concordancia con la invención, contiene diversas alternativas. Puede introducirse un grupo fenilo o heterocíclico R^{2}, procediendo a hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general
4
Con un compuesto de la fórmula general
IVR^{21}-Y
en la cual,
R^{1}, R^{3} y R^{4}, tienen el significado facilitado anteriormente, arriba,
R^{21}, es fenilo (el cual puede encontrarse sustituido),
uno de los símbolos X e Y, representan un grupo saliente y, el otro, es un grupo el cual se elimina con este grupo saliente.
En esta reacción, los grupos X e Y, pueden ser:
X = bromo, yodo, metilulfonilixi, trifluorometil-sufoniloxi, fenilsulfoniloxi, o p-tolilsufoniloxi; e
Y = (OH)_{2}B-.
Esta reacción con un derivado del ácido bórico IV, también conocido como "acoplamiento de Suzuki", se efectúa, de una forma preferible, en un disolvente orgánico inerte, como por ejemplo, dioxano, tetrahidrofurano o dimetilsulfóxido, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente 20ºC y el punto de ebullición de la mezcla de reacción. De una forma preferible, se añade una base, tal como un carbonato de metal alcalino, por ejemplo, carbonato potásico, de una forma preferible, así como también un catalizador, de una forma preferible, un complejo de paladio, tal como el tetrakistrifenilfosfin-paladio.
Un compuesto IV con Y = -Sn(alquilo inferior)_{3}, por ejemplo, -Sn(CH_{3})_{3}, o Sn(n-butilo)_{3}("reacción de Still"); -MgHal ("acoplamiento de Grignard"); o -ZnHal y Hal = cloro, bromo o yodo ("acoplamiento de Negishi"), puede ser utilizado, en la reacción anteriormente facilitada, arriba, como el compañero de reacción de fórmula IV. No se utiliza ninguna base en esta reacción, a pesar del hecho de que, de una forma preferible, se utiliza el catalizador descrito anteriormente, arriba. Puede también ser ventajoso, el proceder a añadir una sal inerte, especialmente, el cloruro de litio.
La reacción mencionada anteriormente, arriba, puede también llevarse a cabo con sustituyentes intercambiables X e Y, por ejemplo, con X = -Sn(CH_{3})_{3}, -MgHal, -ZnHall, e Y = bromo, yodo, metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxxi, fenilsulfoniloxi, p-tolilsulfoniloxi. Las condiciones de reacción, son esencialmente las mismas.
Procedimientos adicionales para introducir R^{2}, son la halogenación, alcanoilación, aminometilación y conversión del grupo aminometilo, a metilo, todo ello, en concordancia con procedimientos dados a conocer posteriormente, más abajo, como las procedimiento (p),(r),(s) y /t).
Los grupos R^{1} y R^{4}, pueden introducirse procediendo a hacer reaccionar un compuesto de las fórmulas generales
5 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula general
R^{1}Z o R^{4}, respectivamente,
en la cual, R^{1} - R^{4}, son tal y como se definen anteriormente, arriba, y Z, es un grupo saliente.
El grupo saliente Z, en el caso de una reacción de alquilación, es preferiblemente bromo, yodo, metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi, fenilsul-foniloxi, o p-tolilsulfoniloxi. Para una reacción de sulfonilación, Z, es preferiblemente cloro. La reacción, se lleva a cabo, de una forma preferente, en un disolvente aprótico polar, tal como N,N-dimetilformamida y en la presencia de una base, por ejemplo, tert.-butóxido potásico, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente -20 hasta 20ºC.
La fabricación de las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I, en concordancia con la variante iii), puede efectuarse de una forma en sí misma conocida, por ejemplo, haciendo reaccionar una compuesto de la fórmula I, con una ácido orgánico o inorgánico, en un disolvente orgánico, tal como etanol, metanol, o acetona. La temperatura a la cual se lleva a cabo la formación de sal, no es crítica. Éstas son, de una forma general, las correspondientes a la temperatura ambiente, pero también pueden ser inferiores o mayores, por ejemplo, de un nivel comprendido dentro de unos márgenes que van desde 0ºC hasta +50ºC.
En los esquemas de reacción 1 - 6 que se facilitan a continuación, se subrayan varias posibilidades para la síntesis de compuestos de la fórmula general I.
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Esquema 1
6
Esquema 2
7 
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Esquema 3
8
Esquema 4
9 
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Esquema 5
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10 
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Esquema 6
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11 
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En los esquemas 1 - 6, los símbolos, se definen de la forma siguiente:
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, son tal y como se define anteriormente, arriba;
R^{5}, es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo ó fenilalquilo;
R^{6}, representa un grupo de protección apropiado, especialmente, 2-trimetilsilanil-etoximetilo;
R^{7}, representa un grupo de protección apropiado, especialmente, 2-trimetilsilanil-etoximetilo, bencilo o un derivado de éstos;
R^{8}, es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o fenilalquilo;
R^{9}, representa un grupo de protección apropiado, especialmente, tetrahidropiran-2-ílo, o un derivado de éste;
R^{10}, representa un grupo de protección apropiado, especialmente, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, o un derivado de éstos;
R^{11}, es arilo, heterocíclilo;
R^{12}, es hidrógeno, alquilo;
R^{13}, es dialquilamino, que incluye heterociclos que contienen nitrógeno, los cuales se encuentran unidos a través de un átomos de nitrógeno, especialmente, morfolin-4-ílo, y tiomorfolin-4-ílo.
Las etapas de reacción (a) - (t), se realizan, de una forma preferible, del siguiente modo:
(a) Alquilación del hidroxilo de 1H-indol-4-ol
Esta reacción, se lleva a cabo con un compuesto de la fórmula general R^{5}-X, en donde, X, es un grupo saliente, preferiblemente, Br, en un disolvente aprótico polar, tal como N,N-dimetilformamida y en presencia de una base, de una forma preferible, tert.-butilato de potasio, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes de aproximadamente 0 - 30ºC.
(b) Reducción de la función éster de un 1-H-indol-6-carboxilato de metilo, al correspondiente alcohol
La reacción, se lleva a cabo utilizando un exceso de hidruro de aluminio, especialmente, hidruro de diisobutilaluminio, en un disolvente, tales como tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes de aproximadamente 0 - 20ºC.
(c) Oxidación de un grupo alcohol de un [1H-indol-6-il]-metanol al aldehído correspondiente
Esta reacción, se lleva a cabo utilizando un exceso de dióxido de manganeso, en un disolvente tal como el diclorometano, a temperaturas comprendidas dentro de unos márgenes situados entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente.
(d) Protección del 1H-indol-nitrógeno
Esta reacción, se lleva a cabo con un compuesto de la fórmula R^{6}-X, en donde, X, es un grupo saliente; por ejemplo, Cl, en presencia de base, preferiblemente, tert.-butilato de potasio, en un disolvente polar, tal como N,N-dimetilformamida, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes de aproximadamente 0 - 30ºC.
(e) Transformación de un 1H-indol-6-carbaldehído a un 5(1H-indol-6-ilmetil)2,4-diaminopirmidina)
Estas secuencia en dos etapas, se realiza mediante (e1), condensación catalizada mediante una base, del 1H-indol-6-carbaldehído, con 3-anilinopropionitrilo y, (2e), subsiguiente tratamiento del 1-anilino-2(lH-indol-6-ilmetil)acrilonitrilo, formado con guanidina, aplicando un procedimiento descrito en la patente DE2443682.
(f) Escisión del grupo protector 1H-indol-nitrógeno, R^{6}
Esta reacción, se realiza con fluoruro de tetrabutilamonio, en presencia de etilendiamina y tamices moleculares, a temperaturas comprendidas dentro de unos márgenes situados entre 20ºC y el punto de ebullición del disolvente.
(g) Funcionalización del 1H-indol-nitrógeno
Esta reacción, se lleva a cabo con un compuesto de la fórmula R^{8}-X (en el caso de una reacción de alquilación) o R^{14}-Cl (en el caso de una reacción de sulfonación), en un disolvente aprótico polar, tal como N,N-dimetilformamida y en presencia de una base, por ejemplo, tert.-butóxido de potasio, a unas temperaturas comprendidas dentro de unos márgenes situados entre -20º y 20ºC. X, es un grupo saliente, preferiblemente, Br y R^{14}, es alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilalquilsulfonilo, dialquil-sulfonilo, o N-cicloalquil-N-alquilsulfonilo.
(h) Funcionalización del 1H-indol-nitrógeno
Esta reacción, se lleva a cabo con un compuesto de la fórmula R^{8}-X, en un disolvente aprótico polar, tal como N,N-dimetilformamida y en presencia de una base, por ejemplo, tert.-butóxido de potasio, a unas temperaturas comprendidas dentro de unos márgenes situados entre -20º y 20ºC. X, es un grupo saliente, preferiblemente, Br.
Funcionalización del 1H-indol nitrógeno.
(i) Escisión del grupo fenol de protección, R^{7}
Esta reacción se lleva a cabo,
(i1) en el caso de R^{7}= 2-trimetilsilanil-etoximetilo, bien ya sea mediante fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrufurano, o bien ya sea mediante un ácido fuerte, tal como el ácido sulfúrico, en un alcohol inferior, a temperaturas comprendidas dentro de unos márgenes situados entre 0ºC y el punto de fusión del disolvente;
(i2) en el caso de R^{7} = bencilo, mediante la hidrogenación catalítica utilizando nitrógeno y paladio, en un carbón vegetal activado, en un alcohol inferior, o un ácido alcanocarboxílico, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes de aproximadamente 0 - 50ºC, preferiblemente, a la temperatura ambiente.
(j) Funcionalización del hidroxilo de un 1H-indol-4-ol
Esta reacción, se realiza con un compuesto de la fórmula, o R^{8}-X (en el caso de una reacción de alquilación) o
R^{14}-Cl (en el caso de una reacción de sulfonación), en un disolvente aprótico polar, tal como la N,N-dimetilformamida, y en la presencia de una base, por ejemplo, tert.-butóxido de potasio, a temperaturas comprendidas dentro de unos márgenes situados entre -20ºC y 20ºC. X, es un grupo saliente, preferiblemente, Br, y R^{14}, es tal y como se ha definido anteriormente, arriba.
(k) Protección del hidroxilo de un 1H-indol-6-metanol
Esta reacción, se realiza utilizando 3,4-dihidro-2H-pirano, y una cantidad catalítica de toluen-4-sulfonato de piridinio, en un disolvente, tal como diclorometano, a aproximadamente la temperatura ambiente.
(l) Protección del nitrógeno de un 1H-indol
Esta reacción, se lleva a cabo con un cloruro de sulfonilo apropiado, R^{10}-Cl, preferiblemente, cloruro de bencenosulfonilo, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes de aproximadamente 0 - 50ºC, en una mezcla de dos fases, de un hidróxido de álcali, acuoso, y diclorometano, en presencia de un catalizador de transferencia de fase, tal como el hidrógenosulfato de tetrabutilamonio.
(m) Alquilación de un 1H-indol N(1)-protegido, en C(2)
Esta reacción, se realiza en un alcohol inferior, tal como etanol o tert.-butil-litio, en un disolvente tal como el tetrahidrofurano, y subsiguiente tratamiento del 2-litioindol formado con un compuesto de la fórmula R^{3}-X, en donde, X, es un grupo saliente, por ejemplo, I.
(n) Escisión del grupo protector hidroxilo, R^{9}
Esta reacción, se realiza en un alcohol inferior, tal como el etanol, utilizando una cantidad catalítica de toluen-4-sulfonato de piridinio, a temperaturas comprendidas dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente 30ºC al punto de ebullición del disolvente.
(o) Escisión del grupo protector de nitrógeno, de un 1H-indol, R^{10}
Esta reacción, se lleva a cabo mediante hidrólisis en base acuosa, a temperaturas comprendidas dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente 20ºC al punto de ebullición del disolvente, en donde se añaden disolventes orgánicos miscibles en agua, tales como alcoholes inferiores y / o tetrahidrofurano, para solubilidad incrementada.
(p) Bromación de un 1H-indol en C(3)
Esta reacción, se lleva a cabo, de una forma preferible, utilizando bromo, en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes de aproximadamente 0 - 40ºC.
(q) Reacción de acoplamiento de un 3-bromo-1H-indol, con un ácido bórico, R^{11}-B(OH)_{2} (acoplamiento de Suzuki)
Esta reacción, se realiza, de una forma preferible, en un disolvente inerte, tal como 1,2-dimetoxietano, a temperaturas comprendidas dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente 20ºC al punto de ebullición del disolvente. La reacción, requiere también una base, preferiblemente, un carbonato de alquilo, tal como un carbonato potásico, y una cantidad catalítica de un complejo de paladio, tal como tetrakis(trifenilfosfin)paladio (0).
(r) Alcanoilación de un 1H-indol en C(3)
Esta reacción, se realiza, de una forma preferible, mediante el procedimiento de Vismeier, utilizando una alcanamida N,N-disustituida, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, y oxicloruro de fósforo, como reactivos, y la misma N,N-dialquilalcanamida, como el disolvente, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes de aproximadamente 0 - 80ºC.
(s) Aminometilación de un 1H-indol en C(3)
Esta reacción se lleva a cabo mediante el procedimiento de Mannich, utilizando una amina terciaria, por ejemplo, morfolina y formaldehído, como reactivos, y una mezca de agua y un ácido alcanocarboxílico inferior, por ejemplo, ácido acético, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes de aproximadamente 0 - 80ºC.
(t) Conversión de un 3-(aminometil)-H-indol a un 3-metil-1H-indol
Esta reacción, se realiza mediante hidrogenación catalítica, utilizando hidrógeno y paladio, en carbón vegetal activado, en un alcohol inferior, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes de aproximadamente
0 - 50ºC, de una forma preferible, a la temperatura ambiente.
Tal y como se ha mencionado anteriormente, arriba, los compuestos de la fórmula I sus sales farmacéuticamente aceptables, poseen propiedades antibacterianas valiosas. Éstos son activos contra un gran número de microorganismos patogénicos, tales como, por ejemplo, Staphyloccus aureus, Streptococcus pneumoniae, etc., en virtud de su acción en inhibir dihidrofolato reductasa bacteriana (DHFR).
La inhibición de la enzima, se tomó como una medición para la actividad antibacteriana. Ésta se determina utilizando el procedimiento de Baccanari y Joyner (Biochemistry, 20, 1710 (1981); véase, también, P.G. Hartman et al. FEB 242, 157 - 160 (1988).
Los valores IC_{50} (concentración a la cual la enzima se inhibe a un porcentaje de 50%), se determinan gráficamente.
Las tablas 1 y 2 que se facilitan a continuación, contienen concentraciones inhibitorias determinadas en el test de ensayo citado anteriormente, arriba, para miembros representativos de la clase de compuestos definidos por la fórmula I. Se procedió a someter a test de ensayo, a los siguientes microorganismos:
Columna 1: MIC Spn ATCC 49619; \mug/ml (Streptococcus pneumoniae ATCC 49619, trimetoprim- y penilicina-susceptible, cepa de referencia obtenida de la American Type Culture Collection)
Columna 2: MIC Spn1/1; \mug/ml (Streptococcus pneumoniae 1/1, trimetoprim- y penilicina-resistente, Serotipo 6; aislamiento clínico, almacenado a una temperatura de -80ºC). Lit.; H. Locher et al., Can. J. Infect. Dis. Supl. C. p 429C.
Columna 3: DHFR Spn 1/1, \muM - los valores de IC_{50}, en \muM, contra el DHFR purificado de la anteriormente citada cepa 1/1 de Streptococcus pneumoniae.
TABLA 1 Actividades de los compuestos preferidos
Nº de ejemplo Spn 49619 Spn 1/1 Spn 1/1
MIC [\mu/ml] MIC [\mu/ml] IC50 [\mumol/l
Trimetoprim 4 >32 3
Epirotrim 0.125 4 0.19
8b \leq0.015 1 0.0015
8c \leq0.015 2 0.0015
8d 0.03 1 0.0018
12b \leq0.015 4 0.0037
15c 0.03 2 0.0087 
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 2 Actividades de los compuestos preferidos
12
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Los productos en concordancia con la invención, pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas para la administración enteral o parenteral. Los productos en concordancia con la invención, pueden administrarse, por ejemplo, peroralmente, es decir, en forma de tabletas, tabletas recubiertas, drageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones; por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo, en forma de soluciones inyectadas. La invención, de esta forma, se refiere a un procedimiento de profilaxis y / o tratamiento terapéutico de enfermedades infecciosas, el cual comprende la administración de un compuesto de la fórmula I farmacéuticamente aceptable o sal adicional de ácido, solo, o en combinación con una sulfonamida.
La producción de la preparación farmacéutica, puede efectuarse de una forma, la cual sea familiar a cualquier persona especializada en este arte de la técnica, procediendo a aportar las substancias en concordancia con la presente invención, si se desea, en combinación con otras substancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica, conjuntamente con un material o materiales portadores o vehículos apropiados, sólidos o líquidos, terapéuticamente compatibles, no tóxicos y, en caso deseado, los adyuvantes farmacéuticos usuales.
Como tales materiales portadores, son apropiados no únicamente materiales inorgánicos portadores, sino que, también son apropiados, materiales orgánicos portadores. Así, de esta forma, pueden utilizarse lactosa, almidón de maíz, o derivados de éste, talco, ácido esteárico o sus sales, como materiales portadores o vehículos para tabletas, tabletas recubiertas, drageas y cápsulas duras de gelatina. Los materiales portadores apropiados para las cápsulas blandas de gelatina, son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semi-sólidos y líquidos (en dependencia de la naturaleza de la substancia activa, no obstante, no se requieren portadores, en el caso de cápsulas blandas de gelatina). Materiales portadores apropiados para la producción y de soluciones y jarabes, son, por ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar invertido y glucosa. Materiales de soporte apropiados, para las soluciones en forma de inyección, son, por, ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, y aceites vegetales. Materiales apropiados para supositorios, son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles líquidos o semi-líquidos.
Como adyuvantes farmacéuticos, entran en consideración los conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento, y antioxidantes.
Para la administración parenteral, los compuestos de la fórmula y, respectivamente, sus sales, se proporciona, de una forma preferible, como liofilizados o materias en forma seca, para la dilución con soportes convencionales, tales como agua y salina isotónica.
Tal y como se ha mencionado ya, anteriormente, los compuestos de la fórmula I, y sus sales, tienen actividad antibacteriana. Éstos inhiben la dihidrofolato-reductasa bacteriana, y potencian la actividad antibacteriana de sulfonaminas, tales como, por ejemplo, sulfisoxazol, sulfadimetoxina, sulfametoxazol, 4-sulfanilamido-5,6-dimetoxi-pirimidina, 2-sulfonilamido-4,5-dimetil-pirimidina o sulfaquinoxalina, sulfadiazina, sulfamonometoxina, 2-sulfanilamido-4,5-dimetilisoxazol, y otros inhibidores o enzimas, los cuales se encuentran involucrados en la biosíntesis del ácido fólico, tales como, por ejemplo, derivados de pteridina.
Para el tratamiento de húespedes, especialmente, de húespedes de sangre caliente, por ejemplo, en la medicina humana, entra en consideración la administración parenteral, con los compuestos de la fórmula I, o combinación de éstos con sulfonamidas. Para las personas adultas, entra en consideración una dosificación diaria de una cantidad comprendida dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente 0,2 g hasta aproximadamente 2 g de un compuesto de la fórmula I en concordancia con la invención. Cuando se administra en combinación con sulfonamidas antibacterianas, los valores de relación del compuesto I, con respecto a la sulfonamida, pueden variar entre unos márgenes muy extensos; éstos valores de relación, ascienden, por ejemplo, a 1 : 40 (partes en peso) y 1 : 1 (partes en peso); se prefieren los valores de relación comprendidos dentro de unos márgenes que van desde 1 : 10 hasta 1 : 1. Así, por ejemplo, una tableta, puede contener 80 mg de un compuesto de la fórmula I en concordancia con la presente invención y 400 mg de sulfametoxazol, una tableta para niños, puede contener 20 mg del compuesto I en concordancia con la presente invención y 100 mg de sulfametoxazol; un jarabe (para 5 ml), puede contener 40 mg del compuesto y 200 mg de sulfametoxazol.
Los compuestos de la fórmula I, se caracterizan por una alta actividad antibacteriana y, respectivamente, un pronunciado efecto sinérgico, en combinación con sulfonamidas, y una buena tolerancia.
Los ejemplos que se facilitan a continuación, ilustran la invención.
Ejemplo 1
(Intermediario clave)
5-(4-etoxi-1H-indol-6-ilmetil)-pirimidin-2,4-diamina
Este compuesto, se produjo a partir del éster metílico del ácido 4-hidroxi-1H-indol-6-carboxílico (DE 250825), vía las etapas a) - f), tal y como se describen abajo, a continuación.
a) Éster metílico del ácido 4-etoxi-1H-indol-6-carboxílico
Se procedió a añadir tert.-butilato potásico (581 mg, 5,18 mmol), a una temperatura de 0ºC, a una solución de éster metílico del ácido 4-hidroxi-1H-indol-6-carboxílico (900 g, 4,71 mmol) y yodoetano (0,81 g, 5,18 mmol), en N,N-dimetilformamida (10 ml). La mezcla de reacción, se agitó durante un transcurso de tiempo de 30 minutos, a una temperatura de 0ºC, y durante un transcurso de tiempo de 90 minutos, a la temperatura ambiente y, a continuación, se vertió, por colada, sobre hielo, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó. La cromatografía de columna, (SiO_{2}; n-hexano / acetato de etilo, 3:1), proporcionó el compuesto del epígrafe (275 mg, 22%). Sólido de color amarillo.
MS(EI): 219,1(M^{+})
b) (4-etoxi-1H-indol-6-il)-metanol
Se procedió a añadir hidruro de diisobutilaluminio (solución 1M en tetrahidrofurano, 4,9 ml, 4,9 mml), a una temperatura de 0ºC, y en un transcurso de tiempo de 20 minutos, a una solución de éster metílico del ácido 4-etoxi-1H-indol-6-carboxílico (270 mg, 1,23 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml). Después de un transcurso de tiempo de 2,5 horas, se procedió a extinguir la reacción, mediante la adición de agua (2 ml). La adición de salmuera (10 ml), solución acuosa de cloruro amónico, saturada (10 ml), de acetato de etilo (20 ml), el filtrado a través de un auxiliar de filtrado, la separación de la capa orgánica, el secado (MgSO_{4}) y la evaporación, proporcionaron el compuesto del epígrafe (218 mg, 89%). Sólido de color marrón claro.
MS(EI): 191(M^{+})
c) 4-etoxi-1H-indol-6-carbaldehído
Se procedió a someter a reflujo una mezcla de (4-etoxi-1-H-indol-6-il)-metanol (180mg, 0,941 mmol) y dióxido de manganeso (410 mg, 4,71 mmol) en diclorometano (10ml), durante un transcurso de tiempo de 16 horas. Después de proceder a la filtración a través de un auxiliar de filtro, y evaporación, se obtuvo el compuesto de epígrafe (147 mg, 78%). Sólido de color marrón oscuro.
MS(EI): 189(M^{+})
d) 4-etoxi-1(2-trimetilsilanil-etoximetil-1H-indol-6-carbaldehído
Se procedió a añadir tert.-butilato de potasio (753 mg, 6,71 mmol), a una temperatura de 0ºC, a una solución de 4-etoxi-1H-indol-6-carbaldehído (1,27 g, 6,71 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 ml). Después de un tiempo de 1 hora, se añadió cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (1,23 g, 7,38 mmol), y a continuación, después de un tiempo de 2 horas, la mezcla se trató con tert.-butilato potásico (377 mg, 3,36 mmol) y cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (616 mg, 3,69 mol). Se dejó que, la mezcla de reacción, se calentara a la temperatura ambiente y se agitó durante el transcurso de toda la noche y, después, se vertió, por calada, sobre el hielo, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó. La cromatografía de columna, (SiO_{2}; n-hexano / acetato de etilo 2:1), proporcionó el compuesto del epígrafe (2,14 g, 100%). Aceite de color amarillo.
MS(EI): 319 (M^{+})
e) 5-[4-etoxi-1(2-trimetilsilanil-etoximetil-1H-indol-6-ilmetil]-pirimidin-2,4-diamina
Se procedió a añadir, a la temperatura ambiente, una solución caliente de tert.-butilato de potasio (900 mg, 8,02 mmol) en tert.-butanol (7,5 ml), a una solución de 4-etoxi-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil-1H-indol-6-carbaldehído (2,14 g, 6,69 mmol) y 3 anilinopropionitrilo(1,08 g, 7,36 mmol) en meitlsulfóxido (25 ml). Después de un tiempo de 90 minutos, la solución, se trató con agua y, la suspensión formada, se agitó durante un tiempo de 2 horas. El precipitado, se recogió por filtración y se secó. Este material, se añadió a una suspensión de hidrocloruro de guanidina (1,90 g, 19,9 mmol) y tert.-butilato de potasio (2,23 g, 19,9 mmol) en etanol (100 ml) y, la mezcla de reacción, se sometió a reflujo, durante un tiempo de 16 horas y, entonces, la mayoría del disolvente se destiló, y se añadió éter (50 ml). El material insoluble, se retiró mediante filtración, el filtrado, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. EL residuo, se lavó con éter dietílico / n-hexano 4:3), y se evaporó. Sólido de color marrón suave.
MS(ISP): 414,4([M + H]^{+})
f) 5-(4-etoxi-1H-indol-6-ilmetil)-pirimidin-2,4-diamina
Se procedió a agitar una solución de 5-[4-etoxi-1(2-trimetilsilanil-etoximetil-1H-indol-6-ilmetil]-pirimidin-2,4-diamina (1,20 g, 2,90 mmol), etilendiamina (785 mg, 13,1 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1M en tetrahidrofurano, 87 ml, 8,7 mmol), durante un transcurso de tiempo de 18 horas, a una temperatura de 80ºC, en presencia de tamices moleculares (4 \ring{A}). Después de la separación de los tamices moleculares, la mezcla de reacción se vertió, por colada, sobre hielo, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La cromatografía de flash (de evaporación espontánea) (SiO_{2}: CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 90:10:1), proporcionó el compuesto del epígrafe (610 mg, 74%). Sólido amarillo.
MS(ISP): 284,2([M + H]^{+})
Ejemplo 2a 5-(1-ciclopropilmetil-4-etoxi-1H-indol-6-ilmetil)-pirimidin-2,4-diamina
Se procedió a añadir tert.-butilato de potasio (67 mg, 0,60 mmol), a la temperatura ambiente, a una solución de 5-(4-etoxi-1H-indol-6-ilmetil)-pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 1; 141 mg, 0,50 mmol), en N,N-dimetilformamida (2ml). Después de un transcurso de tiempo de 30 minutos, se añadió (bromometil)ciclopropano (87 mg, 0,65 mmol) y, a continuación, después de un tiempo de reacción de 1 hora, la mezcla de reacción, se vertió por colada, en hielo - agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La cromatografía de flash (de evaporación espontánea) (SiO_{2}: CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 19:1:0,5), proporcionó el compuesto del epígrafe (65 mg, 38%). Sólido blanquecino.
MS(ISP): 338,3([M + H]^{+})
Ejemplo 2b 5-(1-ciclopentil-4-etoxi-1H-indol-6-ilmetil)-pirimidin-2,4-diamina
Este compuesto, se produjo mediante la reacción de 5-(4-etoxi-1H-indol-6-ilmetil)-pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 1; 100 mg, 0,353 mmol) con bromociclopentano (334 mg, 2,24 mmol), siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 2a. Rendimiento productivo: 66 mg (53%). Sólido blanquecino.
MS(ISP): 352,3([M + H]^{+})
Ejemplo 2c 5-(1-bencil-4-etoxi-1H-indol-6-ilmetil)-pirimidin-2,4-diamina
Este compuesto, se produjo mediante la reacción de 5-(4-etoxi-1H-indol-6-ilmetil)-pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 1; 100 mg, 0,353 mmol) con bromuro de bencilo (73 mg, 0,42 mmol), siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 2a. Rendimiento productivo: 100 mg (76%). Sólido blanquecino.
MS(ISP): 374,4([M + H]^{+})
Ejemplo 2d 5-(4-etoxi-1-(propano-2-sulfonil)-H-indol-6-ilmetil)-pirimidin-2,4-diamina
Se procedió a añadir tert.-butilato de potasio (71 mg, 0,64 mmol), a la temperatura ambiente, a una solución de 5-(4-etoxi-1H-indol-6-ilmetil)-pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 1; 150 mg, 0,53 mmol), en N,N-dimetilformamida (4 ml), la cual contenía tamices moleculares (4 \ring{A}). Después de un transcurso de tiempo de 20 minutos, se añadió cloruro de propano-2-sulfenilo (91 mg, 0,64 mmol) y, a continuación, después de un tiempo de reacción de 90 minutos, la mezcla de reacción, se trató con tert.-butilato potásico (24 mg, 0,21 mmol) y cloruro de propano-2-sulfonilo (31 mg, 0,21 mmol). Después de un tiempo de 90 minutos, la mezcla de reacción, se vertió por colada, sobre hielo, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La cromatografía de flash (de evaporación inatantánea) (SiO_{2}: CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 19:1:0,5), proporcionó el compuesto del epígrafe (109 mg, 53%). Sólido de color blanco.
MS(EI): 339(M^{+})
Ejemplo 2e Dimetilamida del ácido 6-(2,4-diaminopirimidinin-5-ilmetil)-4-etoxi-indol-1-sulfónico
Se procedió a añadir tert.-butilato de potasio (42 mg, 0,37 mmol), a una solución de 5-(4-etoxi-1H-indol-6-ilmetil)-pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 1; 100 mg, 0,353 mmol), en N,N-dimetilformamida (5ml). Después de un transcurso de tiempo de 15 minutos, se añadió cloruro de dimetilsulfamoílo (53 mg, 0,37 mmol) y, a continuación, después de un tiempo de 30 minutos, el disolvente se destiló y, el residuo, se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa, saturada, de hidrogenocarbonato sódico. La capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La suspensión del residuo en éter, y la recogida del precipitado, proporcionó el compuesto del epígrafe (73 mg, 53%). Sólido blanquecino.
MS(ISP): 374,4 ([M + H]^{+})
Ejemplo 3 5-(4-etoxi-1-etil-1H-indol-6-ilmetil)-pirimidin-2,4-diamina
Este compuesto, se produjo a partir del éster metílico del ácido 4-hidroxi-1H-indol-6-carboxílico (DE 2508251) vía las etapas a) - d)- tal y como se describe abajo, a continuación.
a) éster metílico del ácido 4-hidroxi-1-etil-1H-indol-6-carboxílico
Se procedió a añadir tert.-butilato de potasio (3,13 g, 27,9 mmol), a una solución éster metílico del ácido
4-hidroxi-1H-indol-6-carboxílico (4,85 g, 25,4 mmol) y bromoetano (3,04 g, 25,4 mmol), en un transcurso de tiempo de 30 minutos, a una temperatura de 0ºC. Después de un tiempo de 75 minutos, el disolvente, se evaporó y, el residuo, se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La cromatografía de columna (SiO_{2}; hexano / acetato de etilo 3:1), proporcionó el compuesto del epígrafe (550 mg, 9%). Sólido amarillo claro.
MS(EI): 244 (M^{+})
b) 4-etoxi-1-etil-1H-indol-6-il)metanol
Este compuesto, se produjo mediante la reacción del éster metílico del ácido 4-etoxi-1-etil-1H-indol-6-carboxílico (540 mg, 2,18 mmol), con hidruro de diisobutilaluminio (solución 1M en tetrahidrofurano, 6,5 mg, 6,5 mmol), siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 1, etapa b. Rendimiento productivo 457 mg (95%). Sólido amarillo claro.
MS(EI): 219(M^{+})
c) 4-etoxi-1-etil-1H-indol-6-carbaldehído
Este compuesto, se produjo mediante la reacción de 4-etoxi-1-etil-1H-indol-6-il)metanol (431 mg, 1,97 mmol), con dióxido de manganeso (1,03 mg, 11,7 mmol), siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 1, etapa c. Rendimiento productivo: 364 mg (85%). Sólido amarillo claro.
MS(EI): 217(M^{+})
d) 5-(4-etoxi-1-etil-1H-indol-6-ilmetil)-piperamidin-2,4-diamina
Este compuesto, se produjo mediante la reacción del éster metílico del 4-etoxi-1-etil-1H-indol-6-carbaldehído (316 mg, 1,46 mmol), 3-anilinopropionitrilo (234 mg, 1,60 mml), e hidrocloruro de guanidina (256 mg, 2,67 mmol), siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 1, etapa f. Rendimiento productivo: 165 mg (36%). Sólido de color marrón claro.
MS(ISP): 312,2 ([M +H]^{+})
\newpage
Ejemplo 4
(intermediario clave)
6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-metil-1H-indol-4-ol
Este compuesto, se produjo a partir del éster metílico del ácido 4-acetil-1H-indol-6-carboxílico (J. Prakt. Chem. 1973, 315, 295 - 299), vía las etapas a) - g), tal y como se describen abajo, a continuación.
a) Éster metílico del ácido 1-acetil-4-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indol-6-carboxílico
Se procedió a añadir tert.-butilato potásico (477 mg, 4,17 mmol), a una solución de éster metílico del ácido 4-acetil-1H-indol-6-carboxílico (972 g, 4,71 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml), a una temperatura de 0ºC. Después de un tiempo de 1 hora, se procedió a añadir cloruro de 2-(trimeitilsilil)etoximetilo (849 mg, 458 mmol) y, a continuación, después de un transcurso de tiempo de 2 horas, la mezcla, se vertió, por colada, sobre hielo, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó, para proporcionar el compuesto del epígrafe (1,40 g, 92%). Sólido de color marrón claro.
MS(ISP): 364,4 ([M +H]^{+}), 381,4 ([M +NH_{4}]^{+})
b) Éster metílico del ácido 4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-1H-indol-6-carboxílico
Se procedió a agitar una solución de éster metílico del ácido 1-acetil-4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-1H-indol-6-carboxílico (4,50 g, 12,4 mmol) en metanol (200 ml), agua (50 ml) y solución acuosa, saturada, de hidrógenocarbonato sódico (50 ml), durante un transcurso de tiempo de 105 minutos, a la temperatura ambiente y, a continuación, se vertió, por colada, sobre hielo, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó, para proporcionar el compuesto del epígrafe (3,52 g, 91). Aceite de color marrón.
MS(EI): 263 ([M - CH_{2}O - C_{2}H_{4}]^{+}), 321, (M^{+})
c) Éster metílico del ácido 1-metil-4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-1H-indol-6-carboxílico
Se procedió a añadir tert.-butilato potásico (2,98 g, 26,0 mmol), a una solución de éster metílico del ácido 4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-1H-indol-6-carboxílico (7,60 g, 23,6 mmol) en N,N-dimetilformamida (110 ml). Después de un tiempo de 45 minutos, la mezcla, se repartió entre una solución acuosa, saturada, de cloruro amónico y acetato de etilo. La capa orgánica, se lavó con una solución acuosa, saturada, de hidrógenocarbonato sódico, agua, y salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó, para proporcionar el compuesto del epígrafe (7,92 g, 100%). Aceite rojo.
MS(EI): 277 ([M - CH_{2}O - C_{2}H_{4}]^{+}), 335, (M^{+})
d) 1-metil-4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-1H-indol-6-il]metanol
Este compuesto, se produjo mediante la reacción del éster metílico del ácido 1-metil-4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-1H-indol-6-carboxílico (7,98 g, 23,8 mmol), con hidruro de diisobutilaluminio (solución 1M en tetrahidrofurano, 96 ml, 96 mmol), siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 1, etapa b. Rendimiento productivo: 6,32 g (86%). Aceite de color rojo.
MS(ISP): 308,3 ([M +H]^{+})
e) 1-metil-4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-1H-indol-6-carbaldehído
Este compuesto, se produjo mediante la reacción del éster metílico del [1-metil-4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-1H-indol-6-il]-metanol (6,27 g, 20,4 mmol), con dióxido de manganeso (9,85 g, 102 mmol) siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 1, etapa c. Rendimiento productivo: 6,06 g (97%). Sólido amarillo.
MS(EI): 247 ([M - CH_{2}O - C_{2}H_{4}]^{+}), 335, (M^{+})
f) 5-[1-metil-4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-1H-indol-6-ilmetil]-pirmidin-2,4-diamina
Se procedió a añadir una solución caliente de tert.-butilato potásico (2,68 g, 23,4 mmol), a una solución a la temperatura ambiente de 1-metil-4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-1H-indol-6-carbaldehído (5,95 g, 19,5 mmol) y anilinopropionitrilo (3,20 g, 21,4 mmol) en metilsufóxido (70 ml). Después de un transcurso de tiempo de 2 horas, la solución, se diluyó con acetato de etilo y salmuera, se secó, (MgSO_{4}) y se evaporó. Este material, se disolvió en etanol (70 ml) y se añadió a una suspensión de hidrocloruro de guanidina (6,21 g, 64,4 mmol) en etanol (210 ml) y, la mezcla, se agitó a una temperatura de 70ºC, durante un transcurso de tiempo de 22 horas. La mayoría de los disolventes, se destilaron y, el residuo, se repartió entre agua y éter. La capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó. La cromatografía de flash (de evaporación inatantánea) (SiO_{2}: CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 19:1:0,5), proporcionó el compuesto del epígrafe (3,32 g, 43%). Sólido de color amarillo..
MS(ISP): 400,4 ([M + H]^{+})
g) 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-metil-1H-indol-4-ol
Se procedió a añadir una solución de ácido sulfúrico (7,25 ml) en metanol (240 ml), a la temperatura ambiente, en un transcurso de tiempo de 30 minutos, a una solución de 5-[1-metil-4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-1H-indol-6-ilmetil]-pirimidin-2,4-diamina (3,22 g, 8,05 mmol) en metanol (240 ml) y tetrahidrofurano (240 ml). Después de un transcurso de tiempo de 20 minutos, el producto, se precipitó mediante la adición de NH_{4}OH (36 ml). El disolvente, se evaporó, el residuo, se suspendió en agua (160 ml), el pH, se ajustó a un valor de 9 - 10, con un una solución acuosa de amoníaco al 25% y, la mezcla, se agitó durante un transcurso de tiempo de 45 minutos. El precipitado, se filtró, se lavó con agua, y se secó, para proporcionar el producto del epígrafe (2,17 g, 100%). Sólido amarillo.
MS(ISP): 270,4 ([M + H]^{+})
Ejemplo 5a 5-(4-ciclopropilmetoxi-1-metil-1H-indol-6-ilmetil)-pirimidin-2,4-diamina
Se procedió a añadir tert.-butilato potásico (82 mg, 0,72 mmol), a una temperatura de 0ºC, a una solución de 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-metil-1H-indol-4-ol (Ejemplo 4; 162 mg, 0.60 mmol) en N,N-dimetilformamida ( 100 mg, 0,72 mmol). La mezcla de reacción, se dejó calentar a la temperatura ambiente, se agitó durante un transcurso de tiempo de 2,5 horas y, a continuación, se vertió, por colada, en hielo - agua, se ajustó a un valor pH de 9 - 10, con una solución acuosa de amoníaco al 25%, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó. La cromatografía de flash (de evaporación instantánea) (SiO_{2}: CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 19:1:0,5), proporcionó el compuesto del epígrafe (127 mg, 65%). Sólido de color amarillo..
MS(ISP): 324,4 ([M + H]^{+})
Ejemplo 5b 5-(4-isopropil-1-metil-1H-indol-6-ilmetil)-pirimidin-2,4-diamina
Este compuesto, se produjo mediante la reacción de 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-metil-1H-indol-4-ol (Ejemplo 4; 293 mg, 1,09 mmol) con 2-bromopropano (162 mg, 1,31 mmol), siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 5a. Rendimiento productivo: 132 mg (39%). Sólido de color naranja.
MS(ISP): 312,2 ([M + H]^{+})
Ejemplo 5c 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-metil-1H-indol-4-il-éster del ácido propano-2-sulfónico
Se procedió a añadir tert.-butilato potásico (150 mg, 1,31 mmol), a una temperatura de 0ºC (baño de hielo), a una solución de 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-metil-iH-indol-4-ol (Ejemplo 4; 293 mg, 1,09 mmol) en N,N-dimetilformamida. Después de transcurso de tiempo de 30 minutos, la solución, se trató con cloruro de propano-2-sulfonilo (190 mg,1,31 mmol) y, el baño de hielo, se retiró. Después de un transcurso de tiempo de 2,5 horas, la solución, se vertió, por colada, en hielo - agua, se ajustó a un valor pH de 9 - 10, con una solución acuosa de amoníaco al 25%, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó. La cromatografía de flash (de evaporación inatantánea) (SiO_{2}: CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 19:1:0,5), proporcionó el compuesto del epígrafe (153 mg, 37%). Sólido de color blanco.
MS(ISP): 376,4 ([M + H]^{+})
Ejemplo 5d 6-(2,4-dimamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-metil-1H-indol-4-il-éster del ácido 2-metil-propano-1-sulfónico
Este compuesto, se produjo mediante la reacción de 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-metil-1H-indol-4-ol (Ejemplo 4; 269 mg, 1,00 mmol) con cloruro de 2-metilpropano-1-sulfónico (188 mg, 1,20 mmol), siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 5c. Rendimiento productivo: 58 mg (15%). Sólido de color blanco.
MS(ISP): 390,3 ([M + H]^{+})
Ejemplo 5e Rac-6-(2,4-dimamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-metil-1H-indol-4-il-éster del ácido rac-butano-2-sulfónico
Este compuesto, se produjo mediante la reacción de 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-metil-1H-indol-4-ol (Ejemplo 4; 294 mg, 1,09 mmol) con cloruro de rac-butano-2-sulfonilo (205 mg, 1,31 mmol), siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 5c. Rendimiento productivo: 107 mg (25%). Sólido de color blanco.
MS(ISP): 390,3 ([M + H]^{+})
Ejemplo 6
(Intermediario clave)
6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-1H-indol-4-ol
Este compuesto, se produjo a partir del éster metílico del ácido 4-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indol-6-carboxílico (Ejemplo 4, etapa b) vía las etapas a) - e), tal y como se describe abajo, a continuación.
a) Éster metílico del ácido 1-etil-4-(2-trimetil-silanil-etoximetoxi)-1H-indol-6-carboxílico
Se procedió a añadir tert.-butilato potásico (3,92 g, 34,2 mmol), a la temperatura ambiente, a una solución de éster metílico del ácido 4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-1H-indol-6-carboxílico (10,0 g, 31,1 mmol). Después de un transcurso de tiempo de 45 minutos, la solución, se trató con bromoetano (3,77 g, 34,2 mmol) y, a continuación, después de un transcurso de tiempo de 45 minutos, el disolvente se evaporó y, el residuo se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de cloruro amónico. La capa orgánica, se lavó con solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato sódico, agua, y salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó, para proporcionar el compuesto del epígrafe (10,1 g, 93%). Sólido de color rojo.
MS(ISP): 350,3 ([M + H]^{+})
b) [1-etil-4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-1H-indol-6-il]-metanol
Este compuesto, se produjo mediante la reacción del éster metílico del ácido 1-etil-4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-1H-indol-6-carboxílico (9,09 g, 2,60 mmol), con hidruro de diisobutilaluminio (solución 1M en tetrahidrofurano, 104 ml, 104 mmol), siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 1, etapa b. Rendimiento productivo: 7,86 g (94%). Aceite de color naranja.
MS(EI): 263 ([M - CH_{2}O - C_{2}H_{4}]^{+}), 321, (M^{+})
c) 1-etil-4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-1H-indol-6-carbaldehído
Este compuesto, se produjo mediante la reacción del éster metílico del ácido [1-etil-4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-1H-indol-6-il]-metanol (7,72 g, 2,40 mmol), con dióxido de manganeso (11,6 g 120 mmol), siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 1, etapa. Rendimiento productivo: 7,49 g (98%). Aceite de color amarillo.
MS(EI): 261 ([M - CH_{2}O - C_{2}H_{4}]^{+}), 319 (M^{+})
d) 5-[1-etil-4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-1H-indol-6-ilmetil]-pirimidin-2,4-diamina
Este compuesto, se produjo a partir del 1-etil-4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-1H-indol-6-carbaldehído (630 mg, 1,97 mmol), 1-anilinopopionitrilo (324 mg, 217 mmol) y hidrocloruro de guanidina (634 mg, 6,60 mmol), siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 1, etapa f. Rendimiento productivo: 425 mg (53%). Sólido de color amarillo.
MS(EI): 414,4 ([M +H]^{+})
e) 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-1H-indol-4-ol
Se procedió a añadir fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1M en tetrahidrofurano, 33,4 ml, 33,4 moml) y etilendiamina (3,02 g, 50,1 mmol), a la temperatura ambiente, a una solución de 5-[1-etil-4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-lH-indol-6-ilmetil]-pirimidin-2.4-diamina (4,60 g, 11,1 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml) que contiene tamices moleculares (4 \ring{A}). Después de proceder a calentar la mezcla, a una temperatura de 80ºC, durante un transcurso de tiempo de 3,5 horas, el disolvente, se evaporó. El residuo, se disolvió en metanol caliente (500 ml), se añadió SiO_{2}, (10 g), el disolvente se evaporó y, el residuo, se cargó en una columna (90g SiO_{2}) y se cromatografió, (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 19:10:1), proporcionando el compuesto del epígrafe (1,04 g, 33%). Sólido de color amarillo.
MS(ISP): 284,2 ([M + H]^{+})
Ejemplo 7a 5-(4-ciclopropilmetoxi-1-etil-1H-indol-6-ilmetil)-pirimidin-2,4-diamina
Este compuesto, se produjo mediante la reacción de 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-1H-indol-4-ol
(Ejemplo 6; 94 mg, 0,33 mmol) con (bromometil)ciclopropano (55 mg, 0,40 mmol), siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 5a. Rendimiento productivo: 50 mg (45%). Sólido amarillo.
MS(EI): 337 (M^{+})
Ejemplo 7b 5-(1-etil-4-metoxi-1H-indol-6-ilmetil)-pirimidin-2,4-diamina
Este compuesto, se produjo mediante la reacción de 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-1H-indol-4-ol
(Ejemplo 6; 196 mg, 0,69 mmol) con yodometano (118 mg, 0,83 mmol), siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 5a. Rendimiento productivo: 77 mg (37%). Sólido de color naranja.
MS(ISP): 298,3 ([M + H]^{+})
Ejemplo 7c 5-(1-etil-4-isopropil-1H-indol-6-ilmetil)-pirimidin-2,4-diamina
Este compuesto, se produjo mediante la reacción de 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-1H-indol-4-ol
(Ejemplo 6; 292 mg, 1,03 mmol) con 2-bromopropano (153 mg,1,23 mmol), siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 5a. Rendimiento productivo:89 mg (27%). Sólido amarillo.
MS(ISP): 326,4 ([M + H]^{+})
Ejemplo 7d 5-(1-etil-4-propil-2-iniloxi-1H-indol-6-ilmetil)-piri-midin-2,4-diamina
Este compuesto, se produjo mediante la reacción de 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-1H-indol-4-ol
(Ejemplo 6; 141 mg, 0,498 mmol) con cloruro de propargilo (solución al 77% en tolueno, 66 \mul, 0,60 mmol), siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 5a. Rendimiento productivo: 48 mg (30%). Sólido marrón.
MS(ISP): 322,3 ([M + H]^{+})
Ejemplo 7e 5-[4-([1,3]dioxalan-2-ilmetiloxi)-1-etil-1H-indol-6-ilmetil]-pirimidin-2,4-diamina
Este compuesto, se produjo mediante la reacción de 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-1H-indol-4-ol
(Ejemplo 6; 57 mg, 0,20 mmol) con 2-bromometilsiloxano (40 mg, 0,24 mmol), siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 5a. Rendimiento productivo: 21 mg (28%). Sólido amarillo.
MS(ISP): 370,3 ([M + H]^{+})
Ejemplo 7f 5-(4-ciclobutilmetoxi-1-etil-1H-indol-6-ilmetil)piri-midin-2,4-diamina
Este compuesto, se produjo mediante la reacción de 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-1H-indol-4-ol
(Ejemplo 6; 196 mg, 0,69 mmol) con (bromometil)ciclobutano (128 mg, 0,83 mmol), siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 5a. Rendimiento productivo: 69 mg (28%). Sólido de color naranja.
MS(ISP): 352,3 ([M + H]^{+})
Ejemplo 7g 5-(1-etil-4-ixobutoxi-1H-indol-6-ilmetil]-pirimidin-2,4-diamina
Este compuesto, se produjo mediante la reacción de 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-1H-indol-4-ol
(Ejemplo 6; 196 mg, 0,69 mmol) con 1-bromo-2-metilpropano 118 mg, 0,83 mmol), siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 5a. Rendimiento productivo: 71 mg (30%). Sólido amarillo.
MS(EI): 339,2 (M^{+})
Ejemplo 7h 5-[1-etil-4-(1-metil-ciclopropilmetoxi)-1H-indol-6-ilmetil]-pirimidin-2,4-diamina
Este compuesto, se produjo mediante la reacción de 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-1H-indol-4-ol
(Ejemplo 6; 196 mg, 0,69 mmol) con 1-bromometil-1-metilciclopropano (124 mg, 0,83 mmol), siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 5a. Rendimiento productivo: 167 mg (68%). Sólido amarillo.
MS(ISP): 352,4 ([M + H]^{+})
Ejemplo 7i Rac-5-[1-etil-4-(tetrahidro-furan-2-i1-metoxi)-1H-indol-6-ilmetil]-pirimidin-2,4-diamina
Este compuesto, se produjo mediante la reacción de 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-1H-indol-4-ol
(Ejemplo 6; 198 mg, 0,70 mmol) con rac-bromuro de tetrahidrofurfurilo (193 mg, 1,05 mmol), siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 5a. Rendimiento productivo: 65 mg (25%). Sólido marrón claro.
MS(ISP): 368,3 ([M + H]^{+})
Ejemplo 8a 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-1H-indol-4-il-éster del ácido propano-2-sulfónico
Se procedió a añadir cloruro de propano-2-sulfonilo (180 mg, 1,24 mmol) y tert.-butilato potásico (142 mg, 1,24 mmol), a la temperatura ambiente, a una solución de 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-1H-indol-4-ol (293 mg, 1,03 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 ml). Después de un transcurso de tiempo de 20 minutos, la mezcla de reacción, se vertió, por colada, en hielo-agua y, el pH, se ajustó a un valor de 9 -10, con una solución acuosa de amoníaco, al 25%. La mezcla, se agitó durante un transcurso de tiempo de 5 minutos, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La cromatografía de flash (de evaporación instantánea) (SiO_{2}: CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 19: 1: 0,05), proporcionó el compuesto del epígrafe (76 mg, 19%). Sólido amarillo claro.
MS(ISP): 390,3([M + H]^{+})
Ejemplo 8b 6(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-1H-indol-4-il-éster del ácido ciclopropil-metanosulfónico
Este compuesto, se produjo mediante la reacción de 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-1H-indol-4-ol
(Ejemplo 6; 196 mg, 0,690 mmol) con cloruro de ciclopropilmetanosulfonilo (95 mg, 0,83 mmol), siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 8a. Rendimiento productivo: 113 mg (40%). Sólido de color amarillo.
MS(EI): 282,2 ([M -C_{4}H_{6}SO_{2}]^{+}), 401,1 (M^{+})
^{1}H NMR (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO): 7,53 (s, 1 H), 7,40 (d, J = 3,2 1 H); 7,38 (s, 1 H); 6,86 (s, 1 H); 6,45 (d, J = 3,2, 1 H); 6,09 (s, 2 H); 5,67 (s, 2 H); 4,17 (q, J, = 7,2 2 H); 3,72 (s, 2 H); 3,52 (d, 7,2; 2H), 1,35 (t, J = 7,2 3 H); 1,25 - 1,15 (m, 1 H); 0,70 - 0,65 (m, 2 H); 0,45 (m, 2 H).
Ejemplo 8c 6(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-1H-indol-4-il-éster del ácido 2-metil-propano-1-sulfónico
Este compuesto, se produjo mediante la reacción de 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-1H-indol-4-ol
(Ejemplo 6; 196 mg, 0,690 mmol) con cloruro de metilpropano-1-sulfonilo (218 mg, 1,39 mmol), siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 8a. Rendimiento productivo: 68 mg (24%). Sólido de color amarillo.
MS(IP): 404,5 ([M + H]^{+})
^{1}H NMR (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO): 7,53 (s, 1 H), 7,45 - 7,35 (m, 2 H); 6,84 (s, 1 H); 6,45 (d, J = 2,8, 1 H); 6,08 (s, 2 H); 5,67 (s, 2 H); 4,28 (q, J = 7,2, 2 H); 3,75 (s, 2 H), 3,44 (d, J = 6,8, 2 H); 2,30 - 2,20 (m, 1 H), 1,36 (q, J = 7,2 3 H); 1,07 (d, J = 6,4, 6 H).
Ejemplo 8d Rac-6(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-1H-indol-4-il-éster del ácido butano-2-sulfónico
Este compuesto, se produjo mediante la reacción de 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-1H-indol-4-ol
(Ejemplo 6; 196 mg, 0,690 mmol) con rac-cloruro de butano-2-sulfonilo (131 mg, 0,83 mmol), siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 8a. Rendimiento productivo: 81 mg (29%). Sólido de color amarillo.
MS(ISP): 404,5 ([M + H]^{+})
^{1}H NMR /400 MHz, (CD_{3})_{2}SO): 7,53 (s, 1 H), 7,40 (d, J = 2,8 1 H); 7,38 (s, 1 H); 6,82 (s, 1 H); 6,41 (d, J = 2,8, 1 H); 6,09 (s, 2 H); 5,68 (s, 2 H); 4,17 (q, J, = 7,2, 2 H); 3,72 (s, 2 H); 3,60 - 3,50 (m, 1, H); 2,10 - 2,00 (m, 1 H), 1,70 - 1,60 (m, 1 H), 1,45 (d, J = 6,8, 3 H), 1,35 (t, J = 7,2 3H); 1,02 (t, J = 7,2 3 H).
Ejemplo 9 6(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-1H-indol-4-il-éster del ácido dimetilsulfámico
Este compuesto, se produjo procediendo a añadir bromuro de tetrabutilamonio (61 mg, 0,19 mmol) y una solución acuosa al 50% de hidróxido sódico (7,8 ml), a una suspensión de 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-1H-indol-4-ol (Ejemplo 6; 436 mg, 1,45 mmol) en diclorometano (130 ml) y, la mezcla, se agitó vigorosamente, durante un transcurso de tiempo de 15 minutos. Se procedió, a continuación, a añadir cloruro de dimetilsulfamoílo (226 mg, 1,57 mmol) y, después, pasadas 2 horas, se añadió otra porción de cloruro de dimetilsulfamoílo (60 mg, 0,42 mmol). Después de un transcurso de tiempo de 16 horas, la mezcla de reacción, se repartió entre diclorometano (130 ml) y agua (50 ml), se procedió a lavar la fase orgánica con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó. El producto crudo, se purificó mediante HPLC preparada, para proporcionar el compuesto del epígrafe (51 mg, 9%). Sólido de color marrón.
MS(ISP): 391,3 ([M + H]^{+})
Ejemplo 10a 5-(4-ciclopropilmetoxi-1-etil-3-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-6-ilmetil)-pirimidin-2,4-diamina
Este compuesto, se produjo procediendo a añadir formaldehído (solución acuosa al 35%, 41 \mul, 0,48 mmol), a la temperatura ambiente, a una solución de morfolina (142 mg, 1,60 mmol) en ácido acético (1,6 ml) y agua (0,2 ml). Después de un transcurso de tiempo de 10 minutos, se procedió a añadir 5-(4-ciclopropilmetoxi-1-etil-1H-indol-6-ilmetil)-pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 7a; 134 mg, 0,40 mmol) y, entonces, después de un transcurso de tiempo de 45 minutos, la solución, se concentró. Se añadió una solución acuosa 1M de hidróxido sódico (10 ml), al residuo viscoso y, a continuación, la suspensión formada, se agitó a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 1 hora, se retiró el disolvente y, el precipitado gomoso, se lavó con agua, y se secó, para proporcionar el compuesto del epígrafe (121 mg, 69%). Sólido blanquecino
MS(ISP): 350,4 ([M - CH_{4}H_{8}NO]^{+}), 437,5 ([M + H]^{+})
Ejemplo 10b 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-3-morfolino-4-ilmetil-1H-indol-4-il-éster del ácido propano-2-sulfónico
Este compuesto, se produjo a partir del 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-1H-indol-4-il-éster del ácido propano-2-sulfónico (Ejemplo 8a; 400 mg, 1,03 mmol),formaldehído (solución acuosa al 35%, 106 \mul, 1,23 mmol), y morfolina (358 mg, 4,11 mmol), siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 10a. Rendimiento productivo: 353 mg (70%). Sólido amarillo claro.
MS(ISP): 402,5 ([M - CH_{4}H_{8}NO]^{+}), 489,4 ([M + H]^{+})
Ejemplo 10c 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-3-tiomorfolin-4-ilmetil-1H-indol-4-il-éster del ácido propano-2-sulfónico
Este compuesto, se produjo a partir del 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-1H-indol-4-il-éster del ácido propano-2-sulfónico (Ejemplo 8a; 105 mg, 0,27 mmol), timorfolina (114 mg, 1,08 mmol), y formaldehído (solución acuosa al 35%, 28 \mul, 0,32 mmol), siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 10a. Rendimiento productivo: 108 mg (80%). Sólido blanco.
MS(ISP): 402,5 ([M - CH_{4}H_{8}NO]^{+}), 505,3 ([M + H]^{+})
Ejemplo 10d (cis-trans)-6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-3-(2,6-dimetil-morfolin-4-ilmetil)1-etil-1H-indol-4-il-éster del ácido propano-2-sulfónico
Este compuesto, se produjo a partir del 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-1H-indol-4-il-éster del ácido propano-2-sulfónico (Ejemplo 8a; 105 mg, 0,27 mmol), (cis/trans-)-2,6-dimetilmofolina (128 mg, 1,08 mml), y formaldehído (solución acuosa al 35%, 28 \mul,0,32 mmol), siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 10a. Rendimiento productivo:97 mg (69%). Sólido de color blanquecino.
MS(ISP): 402,5 ([M - CH_{6}H_{10}NO]^{+}), 517,3 ([M + H]^{+})
Ejemplo 10e 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-3-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-4-il-éster del ácido ciclopropil-metano-sulfónico
Este compuesto, se produjo a partir del 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-1H-indol-4-il-éster del ácido ciclopropil-metano-sulfónico (Ejemplo 8b; 129 mg, 0,32 mmol),morfolina (114 mg, 1,28 mmol) y formaldehído (solución acuosa al 35%, 33 \mul, 0,38 mmol), siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 10a. Rendimiento productivo: 138 mg (86%). Sólido de color amarillo claro.
MS(ISP): 414,3 ([M - CH_{4}H_{8}NO]^{+}), 517,3 ([M + H]^{+})
Ejemplo 11 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-3-formil-1H-indol-4-il-éster del ácido propano-2-sulfónico
Se procedió a añadir oxicloruro de fósoforo (133 mg, 0,867 mol), a N,N-dimetilformamida (0,95 ml), en un transcurso de tiempo de 20 minutos, a una temperatura de 5ºC. Se procedió, a continuación, a añadir 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-1H-indol-4-il-éster del ácido propano-2-sulfónico (Ejemplo 8a; 277 mg, 0,710 mmol), a una temperatura de +2ºC y, la mezcla de reacción, se agitó, a una temperatura de 40ºC,durante un transcurso de tiempo de 5,5 horas. Después de la evaporación del disolvente y adición de la solución acuosa saturada de carbonato sódico (15 ml) y etanol (1 ml), la mezcla resultante, se agitó durante un transcurso de tiempo de 2 horas, a la temperatura ambiente. La extracción con acetato de etilo, lavado de la capa orgánica con agua y salmuera, secado (MgSO_{4}), y purificación con HPLC preparativa, proporcionó el compuesto del epígrafe (32 mg, 11%. Sólido blanco.
MS(ISP): 418,3 ([M + H]^{+})
Ejemplo 12a 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-3-metil-1H-indol-4-il-éster del ácido propano-2-sulfónico
Se procedió a disolver 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-3-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-4-il-éster del ácido propano-2-sulfónico (Ejemplo 10d; 270 mg, 0,55 mmol), en metanol (50 ml) y una solución 1M de ácido clorhídrico (0,6 ml), y se hidrogenó a la temperatura ambiente, a la presión atmosférica, durante un transcurso de tiempo de 16 horas, en presencia de paladio en carbón vegetal activado (10%, 170 mg). El catalizador, se eliminó mediante filtración, a través de un auxiliar de filtro y, el producto de la filtración, se concentró. El residuo, se disolvió en agua (10 ml) y, el pH, se ajustó a un valor = 9, con una solución acuosa de amoníaco al 25%. El precipitado, se recogió mediante filtración, y se purificó mediante HPLC preparativa, para proporcionar el compuesto del epígrafe, (63 mg, 28%). Sólido blanquecino.
MS(ISP): 404,5 ([M + H]^{+})
Ejemplo 12b 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-3-metil-1H-indol-4-il-éster del ácido ciclopropil-metano-sulfónico
Este compuesto, se produjo a partir de 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-3-morfolin-4-ilmetil)-1-etil-3-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-4-il-éster del ácido ciclo-propil-metano-sulfónico (Ejemplo 10e; 250 mg, 0,50 mmol), siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 12a. Rendimiento productivo: 164 mg (75%). Sólido blanquecino.
MS(ISP): (416,4 ([M + H]^{+})
^{1}H NMR /400 MHz, (CD_{3})_{2}SO): 7,51 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H); 7,12 (s, 1 H); 6,82 (s, 1 H); 6,18 (s, 2 H); 5,76 (s, 2 H); 4,10 (q, J, = 7,2 2 H); 3,70 (s, 2 H); 3,53 (d, J = 7,2 2 H), 2,34 (s, 3 H), 1,31 )(t, J = 3 H), 1,25 - 1,15 (m, 1 H); 0,70 - 0,65 (m, 2 H); 0,45 - 0,40 (m, 2, H).
Ejemplo 13 5-(3-bromo-4-ciclopropilmetoxi-1-etil-1H-indol-6-ilmetil)-pirimidin-2,4-diamina
Este compuesto, se produjo mediante la reacción de 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-1H-indol-4-ol
(Ejemplo 6) vía las etapas a) - b), tal y como se describe posteriormente, abajo.
a) 3-bromo-6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-1H-indol-4-ol
Se procedió a añadir una solución de bromo (192 mg, 1,20 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 ml), a la temperatura ambiente, a una solución de 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-1H-indol-4-ol (283 mg, 1,00 mmol), en un transcurso de tiempo de 45 minutos. Después de un transcurso de tiempo de 1 hora, la mezcla, se vertió por colada en una solución acuosa de amoníaco, al 0,5% con un contenido de un 0,1% de metabisulfito sódico (200 ml), enfriada con hielo y, después, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó (Mgso_{4}), y se evaporó. La adición de metanol, al residuo gomoso, proporcionó un precipitado, el cual se recogió mediante filtración, y se secó, para proporcionar el compuesto del epígrafe. Sólido de color blanquecino.
MS(ISP): 362,1 / 364,1 ([M + H]^{+})
b) 5-(3-bromo-4-ciclopropilmetoxi-1-etil-1H-indol-6-ilmetil)-pirimidin-2,4-diamina
Este compuesto, se produjo mediante la reacción de 3-bromo-6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-1H-indol-4-ol (77mg, 0,21 mmol) con (bromometil)-ciclopropano (34 mg, 0,26 mmol), siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 5a. Rendimiento productivo: (34 mg, 38%). Sólido de color marrón claro.
MS(ISP): 461,4 / 418,4 ([M + H]^{+})
Ejemplo 14
(Intermediario clave)
6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-2-metil-1H-indol-4-ol
Este compuesto, se produjo a partir de(4-benociloxi-1H-indol-6-il)-metanol (DE 2509251), vía las etapas a) - i), tal y como se describe posteriormente, abajo.
a) rac-4-benciloxi-6-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-1H-indol
Se procedió a agitar una solución de (4-benciloxi-1H-indol-6-il)-metanol (1,91 g, 75,3 mmol), 3,4-dihidro-2H-pirano (19,0 g, 226 mmol), y toluen-4-sulfonato de piridinio (1,89 g, 7,53 mmol), en diclorometano (150 ml) y tetrahidrofurano (150 ml), durante un transcurso de tiempo de 1 hora, a la temperatura ambiente. La solución, se disolvió, a continuación, con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La cromatografía de flash (de evaporación instantánea) (SiO_{2}); n-hexano / acetato de etilo / NH_{4}OH 75 : 25 : 0,1), proporcionó el compuesto del epígrafe (21,4 g, 84%). Sólido de color blanco.
MS (EI) : 337,2 (M^{+})
b) rac-1-bencenosulfonil-4-benciloxi-6-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-1H-indol
Se procedió a calentar, en tolueno (150 ml), hasta su disolución, rac-4-benciloxi-6-(tetrahidro-piran-2-iloxi-metil)-1H-indol (21,4 g, 63,3 mmol) e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (32,2 g, 95,0 mmol). Después de la adición de una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (40 ml), se procedió a añadir una solución de cloruro de bencenosulfonilo (16,8 g, 95,0 mmol) en tolueno (90 ml), durante un transcurso de tiempo de 5 minutos, a la temperatura ambiente. Después de un transcurso de tiempo de 45 minutos, la mezcla de dos fases, se vertió, por colada, en hielo, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La cromatografía de flash (de evaporación instantánea) (SiO_{2}); n-hexano / acetato de etilo / NH_{4}OH 85 : 15 : 0,1), proporcionó el compuesto del epígrafe (28,4 g, 94%). Goma incolora.
MS (EI) : 477,1 (M^{+})
c) rac-1-bencenosulfonil-4-benciloxi-2-metil-6-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-1H-indol
Se procedió a enfriar una solución de rac-1-bencenosulfonil-4-benciloxi-6-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-1H-indol (28,4 g, 59,5 mmol) en tetrahidrofurano (150 ml), a una temperatura de -30ºC, y se trató con tert.-butil-litio (solución 1 M en n-pentano, 79,3 ml, 119 mmol). Se dejó que la solución se calentara a la temperatura ambiente y, a continuación, se enfrió a una temperatura de -30ºC y se trató con una solución de yodometano (21,1 g, 149 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml). La solución resultante, se dejó que alcanzara la temperatura ambiente y, a continuación, se vertió, por colada, en solución saturada de cloruro amónico, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La cromatografía de flash (de evaporación instantánea) (SiO_{2}); n-hexano / acetato de etilo / NH_{4}OH 80 : 20 : 0,1), seguida de recristalización en metanol, proporcionó el compuesto del epígrafe (13,4 g, 46%). Sólido de color blanco.
MS (EI) : 491,1 (M^{+})
d) (1-bencenosulfonil-4-benciloxi-2-metil-1H-indol-6-il)-metanol
Se procedió a agitar una mezcla de rac-1-bencenosulfonil-4-benciloxi-2-metil-6-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-1H-indol (10,1 g, 20,6 mmol) y tolueno-4-sulfonato de piridinio (518 mg, 2,06 mmol) en etanol (500 ml), a una temperatura de 60ºC, durante un transcurso de tiempo de 3 horas. La evaporación del disolvente, seguido de cromatografía de flash (de evaporación instantánea) (SiO_{2}); n-hexano / acetato de etilo / NH_{4}OH 70 : 30 : 0,1), proporcionó el compuesto del epígrafe (7,55 g, 90%). Sólido de color blanco.
MS (EI) : 408,3 (M^{+})
e) 1-bencenosulfonil-4-benciloxi-2-metil-1H-indol-6-carbaldehído
Este compuesto, se produjo mediante la reacción de (1-bencenosulfoni-4-benciloxi-2-metil-1H-indol-6-il)-metanol (7,50 g, 18,4 mmol), con dióxido de manganeso (17,8 g, 184 mmol), seguido del procedimiento detallado en el Ejemplo 1, etapa c. Rendimiento productivo: 7,25 g (97%). Sólido blanco.
MS (EI) : 450,0 (M^{+}).
f) 4-benciloxi-2-metil-1H-indol-6-carbaldehído
Se procedió a calentar 1-bencenosulfonil-4-benciloxi-2-metil-1H-indol-6-carbaldehído (7,45 g, 18,3 mmol), en metanol (550 ml) y tetrahidrofurano (150 ml), hasta su disolución. Después de la adición de una solución acuosa 2 M de hidróxido potásico, la suspensión formada, se agitó a una temperatura de 70ºC, durante un transcurso de tiempo de 1 hora. La evaporación del disolvente, proporcionó un residuo, el cual se repartió entre éter y agua. La capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, para proporcionar el producto del epígrafe (4,87 g, 100%). Sólido de color amarillo.
MS (EI): 265,1 (M^{+})
g) 4-benciloxi-1-etil-2-metil-1H-indol-6-carbaldehído
Este compuesto, se produjo mediante la reacción de 4-benciloxi-2-metil-1H-indol-6-carbaldehído (4,87 g, 18,4 mmol) con bromoetano (6,00 g, 55,1 mmol), siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 6, etapa a. Rendimiento productivo: 4,45 g (83%). Sólido amarillo.
MS (ISP) : 294,3 ([M + H]^{+})
h) 5-(4-benciloxi-1-etil-2-metil-1H-indol-6-ilmetil)-pirimimidin-2,4-diamina
Este compuesto, se produjo a partir de 4-benciloxi-1-etil-2-metil-1H-indol-6-carbaldehído (2,50 g, 8,25 mmol), 3-anilinopropionitrilo (1,18 g, 8,10 mmol), e hidrocloruro de guanidina (2,69 g, 28,1 mmol), siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 4, etapa f. Rendimiento productivo: 1,66 g (50%). Sólido amarillo.
MS (ISP) : 388,2 ([M + H]^{+})
i) 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-2-metil-1H-indol-4-ol
Se procedió a hidrogenar, a la presión atmosférica y la temperatura ambiente, una mezcla de 5-(4-benciloxi-1-etil-2-metil-1H-indol-6-ilmetil)-primimidin-2,4-diamina (1,55 g, 4,00 mmol) y paladio en carbón vegetal activado (10%, 77,5 mg) en metanol (75 ml) y tetrahidrofurano (30 ml), durante un transcurso de tiempo de 1 hora. La suspensión, se pasó a través de un auxiliar de filtro y, ésta último, se lavó con N,N-dimetilformamida caliente. La evaporación del filtrado y la cromatografía de flash (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2}; MeOH : NH_{4}OH 90 : 10: 0,25 ), proporcionó el compuesto del epígrafe (1,08 g, 91%). Sólido de color naranja.
MS (ISP): 298,3 ([M + H]^{+})
Ejemplo 15a 5-(4-etoxi-1-etil-2-metil-1H-indol-6-ilmetil)-pirimidin-2,4-diamina
Este compuesto, se produjo mediante la reacción de 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-2-metil-1H-indol-4-ol. Ejemplo 14; 83 mg, 0,28 mmol) con bromoetano (32 mg,0,29 mmol), seguido del procedimiento detallado en el Ejemplo 5a. Rendimiento productivo: 89 mg (98%). Sólido de color marrón.
MS (ISP) : 326,4 ([M + H]^{+})
Ejemplo 15b 5-(4-ciclopropilmetoxi-1-etil-2-metil-1H-indol-6-ilmetil)-pirimidin-2,4-diamina
Este compuesto, se produjo a partir de 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-2-metil-1H-indol-4-ol. Ejemplo 14; 800 mg, 1,69 mmol) y (bromometil)ciclopropano (381 mg, 2,82 mmol), seguido del procedimiento detallado en el Ejemplo 5a. Rendimiento productivo: 67 mg (72%). Sólido de color marrón claro.
MS (ISP) : 352,4 ([M + H]^{+})
Ejemplo 15c Rac-6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-2-metil-1H-indol-4-il-éster del ácido butano-2-sulfónico
Este compuesto, se produjo mediante la reacción de 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-2-metil-1H-indol-4-ol. Ejemplo 14; 250 mg, 0,841 mmol) con rac-cloruro de butano-2-sulfonilo (184 mg, 1,18 mmol), seguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 8a. Rendimiento productivo: 70 mg (20%). Espuma de color naranja.
MS (ISP) : 418,3 ([M + H]^{+})
^{1}H NMR (250 MHz, (CD_{3})_{2}SO): 7,50 (s, 1 H), 7,30 (s, 1 H); 6,77 (s, 1 H); 6,20 (s, 1 H); 6,09 (s, 2 H); 5,69 (s, 2 H); 4,12 (q, J, = 7,2 2 H); 3,70 (s, 2 H); 3,60 - 3,45 (m, 1 H); 2,15 - 2,00 (m, 1 H); 1,75 - 1,60 (m, 1, H); 1,44 (d, J = 6,83 H); 1,24 (d, J = 7,2 3H); 1,02 (d, J = 7,23 H).
Ejemplo 16
(Intermediario clave)
6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-3-(3-metoxi-fenil)-1H-indol-4-o
Este compuesto, se produjo a partir del éster metílico del ácido 4-benciloxi-1H-indol-carboxílico (DE 2508251), vía las etapas a) - g), tal y como se describe posteriormente, a continuación.
a) Éster metílico del ácido 4-benciloxi-1-etil-indol-6-carboxílico
Este compuesto, se produjo mediante la reacción del éster metílico del ácido 4-benciloxi-1H-indol-6-carboxílico (43,9 g, 1,56 mmol) con bromoetano (19,3 g, 172 mmol); siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 6, etapa a, rendimiento productivo: 48,2 g (100%). Sólido de color marrón.
MS(EI): 309,2 (M^{+})
b) Éster metílico del ácido 4-benciloxi-3-bromo-1-etil-1H-indol-6-carboxílico
Se procedió añadir una solución de bromo (1,55 g, 9,70 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml), a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 3 minutos, a una solución de éster metílico del ácido 4-benciloxi-1-etil-1H-indol-6-carboxílico (3,00 g, 9,70 mmol) en N,N-dimetilformamida (85 ml). Después de un transcurso de tiempo de 16 horas, la mezcla de reacción, se vertió, por colada, en una solución acuosa de amoníaco al 0,5%, con un contenido de un 0,1% de metabisulfito sódico (600 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La cromatografía de flash (de evaporación espontánea) (SiO_{2}: n-hexano / acetato de etilo 5 : 1), proporcionó el compuesto del epígrafe (1,95 g, 52%). Sólido blanco.
MS(EI): 387,0 / 389,0 (M^{+})
c) Éster metílico del ácido 4-benciloxi-1-etil-3-(3-metoxi-fenil)-1H-indol-6-carboxílico
Se procedió a añadir, éster metílico del ácido 4-benciloxi-3-bromo-1-etil-1H-indol-6-carboxílico (1,88, 4,85 mmol) y una solución de ácido 3-metoxibencenobórico (1,14 g, 7,28 mmol) en etanol, a la temperatura ambiente, a una suspensión de tetrakis(trifenilfosfin)-paladio (280 mg, 0,242 mmol) en 1,2-dimetoxietano (3 ml). Después de un transcurso de tiempo de 10 minutos, se procedió a añadir una solución acuosa 2 M de carbonato sódico (20,6 ml) y, la mezcla, se agitó a una temperatura de 90ºC, durante un transcurso de tiempo de 1 hora. El disolvente orgánico, se evaporó y, la mezcla obtenida, se repartió entre agua y diclorometano. La capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La cromatografía de flash (de evaporación instantánea) (SiO_{2}: n-hexano / acetato de etilo 5 : 1), proporcionó el compuesto del epígrafe (1,37 g, 68%). Goma de color amarillo.
MS(ISP): 416,3 ([M + H]^{+})
d) [4-benciloxi-1-etil-3-(3-metoxi-fenil)-1H-indol-6-il]-metanol
Este compuesto, se produjo mediante la reacción del éster metílico del ácido 4-benciloxi-1-etil-3-(3-metoxi-fenil)-1H-indol-6-il]-carboxílico (1,32 g, 3,17 mmol) con hidruro de diisobutilaluminio (solución 1 M en tetrahidrofurano, 13 ml, 3,17 mmol), siguiendo del procedimiento detallado en el Ejemplo 1, etapa b. Rendimiento productivo: 1,17 g (95%).
MS (EI): 387,1 (M^{+})
e) 4-benciloxi-1-etil-3-(3-metoxi-fenil)-1H-indol-6-carbaldehído
Este compuesto, se produjo mediante la reacción de [4-benciloxi-1-etil-3-(3-metoxi-fenil)-1H-indol-6-il]-metanol (1,10 g, 2,84 mmol) con dióxido de manganeso (1,23 g, 14,2 mmol), siguiendo del procedimiento detallado en el Ejemplo 1, etapa c. Rendimiento productivo: 1,09 g (100%). Aceite de color marrón.
MS (EI): 385,1 (M^{+})
f) 5-[4-benciloxi-1-etil-3-(3-metoxi-fenil)-1H-indol-6-ilmeil]-piramidina
Este compuesto, se produjo a partir del 4-benciloxi-1-etil-3-(3-metoxi-fenil)-1H-indol-6-carbaldehído (940 mg, 2,44 mmol), 3-anilinopropionitrilo (3,92 mg, 2,68 mmol), y clorhidruro de guanidina (859 mg, 8,99 mmol), siguiendo del procedimiento detallado en el Ejemplo 1, etapa e. Rendimiento productivo: 711 mg (61%). Sólido de color marrón.
MS (EI): 480,4 ([M + H]^{+})
g) 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-3-(3-metoxi-fenil)-1H-indol-4-ol
Este compuesto, se produjo mediante la hidrogenación de 5-[4-benciloxi-1-etil-3-(3-metoxi-fenil)-1H-indol-6-ilmetil-piramidin-2,4-diamina (650 mg, 1,36 mmol), siguiendo del procedimiento detallado en el Ejemplo 14, etapa i. Rendimiento productivo: 505 mg (93%). Sólido de color blanquecino.
MS (ISP): 390,3 ([M + H]^{+})
Ejemplo 17a 5-[4-etoxi-1-etil-3-(3-metoxi-fenil)-1H-indol-6-ilmeil]-piramidin-2,4-diamina
Este compuesto, se produjo mediante la reacción de 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-3-(3-metoxi-fenil)-1H-4-ol (Ejemplo 16; 150 mg, 0, 39 mmol) con yodoetano (66 mg, 0,42 mmol), siguiendo del procedimiento detallado en el Ejemplo 5a. Rendimiento productivo: 42 mg (26%). Sólido de color marrón.
MS (ISP): 418,3 ([M + H]^{+})
Ejemplo 17b 5-[1-etil-4-metoxi-3-(3-metoxi-fenil)-1H-indol-6-ilmetil]-piramidin-2,4-diamina
Este compuesto, se produjo mediante la reacción de 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-3-(3-metoxi-fenil)-1H-4-ol (Ejemplo 16; 100 mg, 0,26 mmol) con yodometano (44 mg, 0,31 mmol), siguiendo del procedimiento detallado en el Ejemplo 5a. Rendimiento productivo: 35 mg (32%). Sólido de color marrón.
MS (ISP): 404,5 ([M + H]^{+})
Ejemplo A Tabletas
Sulfametoxazol 400 mg
Compuesto de la fórmula I, por ejemplo, 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-
1H-indol-4-il-éster del ácido cloropropil-metanosulfónico 80 mg
PRIMOJEL (derivado del almidón) 6 mg
PROVIDONA K30 (polivinilpirrolidona) 8 mg
Estearato magnésico 6 mg
Peso total: 500 mg
Ejemplo B
Compuesto de la fórmula I, por ejemplo, 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-
1H-indol-4-il-éster del ácido 2-metil-propano-1-sulfónico 100 mg
Almidón de maíz 15 mg
Talco 3 mg
Estearato magnésico 2 mg
Peso total: 120 mg
Ejemplo C
Compuesto de la fórmula I, por ejemplo, rac-6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-
1H-indol-4-il-éster del ácido butano-2-sulfónico 5 mg
Glicofurol 75 0,2 mg
Agua bidestilada estéril ad. 1,0 ml
Ejemplo D
Compuesto de la fórmula I, por ejemplo, rac-6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-1-etil-
1H-indol-4-il-éster del ácido butano-2-sulfónico 5 mg
Propilenglicol 0,5 ml
Agua bidestilada estéril ad. 1,0 ml

Claims (17)

1. Derivados de indol, de la fórmula general
14
en donde,
R^{1} es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquil-
alquilsufonilo, dialquilsulfamoílo, N-cicloalquil-N-alquilsulfamoílo, heterociclilalquilo o fenilalquilo;
R^{2} es hidrógeno, halógeno, alquilo, alcanoílo, fenilo, fenilaquilo, o heterociclilalquilo;
R^{3} es hidrógeno, alquilo; y
R^{4} es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquil-
alquilsulfonilo, dialquilsulfamoílo, N-cicloalquil-N-alquilsulfamoílo, hetecociclilalquilo o fenilalquilo;
y sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en donde, R^{1}, es alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo o cicloalquilalquilsulfonilo.
3. Compuestos según la reivindicación 1, en donde, R^{1}, es isopropilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec.-butilsulfonilo, ciclopropilsulfonilo o ciclopropilmetilsulfonilo.
4. Compuestos, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en donde, R^{2}, es hidrógeno o alquilo.
5. Compuestos, según la reivindicación 4, en donde, R^{2}, es metilo.
6. Compuestos, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, en donde, R^{3}, es hidrógeno o metilo.
7. Compuestos, según una cualquiera de las reivindicaiciones 1 - 6, en donde, R^{4}, es alquilo.
8. Compuestos, según la reivindicación 7, en donde, R^{4}, es etilo.
9. El compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre
6-(2,4-diaminino-pirmidin-5-ilmetil)-1-etil-1H-indol-4-il-éster del ácido ciclopropil-metanosulfónico;
6-(2,4-diaminino-pirmidin-5-ilmetil)-1-etil-1H-indol-4-il-éster del ácido 2-metil-propano-1-sulfónico;
rac-6-(2,4-diaminino-pirmidin-5-ilmetil)-1-etil-1H-indol-4-il-éster del ácido butano-2-sulfónico;
6-(2,4-diaminino-pirmidin-5-ilmetil)-1-etil-3-metil-1H-indol-4-il-éster del ácido ciclopropil-metanosulfónico; y
rac-6-(2,4-diaminino-pirmidin-5-ilmetil)-1-etil-2-metil-1H-indol-4-il-éster del ácido butano-2-sulfónico;
y sales de adición de ácidos, farmacéuticamente aceptables, de estos compuestos.
10. Compuestos de la fórmula general
15
en donde, R^{1} - R^{4}, tiene los significados dados anteriormente, arriba y, X, representa un grupo saliente.
11. Compuestos de la fórmula general
16
en la cual, R^{3}, es tal y como se ha especificado anteriormente, arriba, y R^{1A}, R^{2A} y R^{4A}, son tal y como se ha definido en la reivindicación 1 para R^{1}, R^{2}, y R^{4}, pero, por lo menos una de éstas, es hidrógeno.
12. Un medicamento que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9, y un portador terapéuticamente inerte.
13. Un medicamento según la reivindicación 12, el cual contiene adicionalmente sulfonamida.
14. Un medicamento según la reivindicación 13, en el cual, el valor de la relación del compuesto con respecto a la sulfonamida, se encuentra comprendido dentro de unos márgenes que van desde 1 : 40 hasta 1 : 1 partes en peso, de una forma preferible, desde 1 : 10 hasta 1 : 2 partes en peso.
15. Procedimiento para la fabricación de los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9, el cual comprende
(i) hacer reaccionar un producto de la fórmula general
17
en donde, R^{1} - R^{4}, tienen los significados dados anteriormente, arriba y, X, representa un grupo saliente, con guanidina o una sal de ésta, o
ii) introducir por lo menos uno de los grupos R^{1}, R^{2}, y R^{4}, en un compuesto de la fórmula general
18
en la cual, R^{3}, es tal y como se ha especificado anteriormente, arriba, y R^{1A}, R^{2A} y R^{4A}, son como R^{1}, R^{2}, y R^{4}, pero, por lo menos una de éstas, es hidrógeno, o
iii) convertir un compuesto de la fórmula I, en una sal farmacéuticamente aceptable.
16. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9, para su uso como medicamentos.
17. El uso de los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9, en la fabricación de medicamentos antibióticamente activos.
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