JP2003531902A - 抗菌活性を有するピリミジニルメチルインドール誘導体 - Google Patents

抗菌活性を有するピリミジニルメチルインドール誘導体

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルアルキルスルホニル、ジアルキルスルファモイル、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルスルファモイル、ヘテロシクリルアルキル又はフェニルアルキルであり；Ｒ2は、水素、ハロゲン、アルキル、アルカノイル、フェニル、フェニルアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり；Ｒ3は、水素、アルキルであり；そしてＲ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルアルキルスルホニル、ジアルキルスルファモイル、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルスルファモイル、ヘテロシクリルアルキル、又はフェニルアルキルである）のインドール誘導体；及びこれらの化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩、治療活性物質としてのこれらの使用；場合によりスルホンアミド類と組合せた、これらの物質に基づく医薬、及びこれらの製造法；医薬としての、及び抗菌活性医薬の製造のためのこれらの物質の使用；更には式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容しうる酸付加塩の製造法、並びにこれらの製造のための中間体に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化６】
【０００３】 〔式中、 Ｒ1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキル
アルキルスルホニル、ジアルキルスルファモイル、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−ア
ルキルスルファモイル、ヘテロシクリルアルキル又はフェニルアルキルであり； Ｒ2は、水素、ハロゲン、アルキル、アルカノイル、フェニル、フェニルアル
キル又はヘテロシクリルアルキルであり； Ｒ3は、水素、アルキルであり；そして Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキル
アルキルスルホニル、ジアルキルスルファモイル、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−ア
ルキルスルファモイル、ヘテロシクリルアルキル、又はフェニルアルキルである
〕で示されるインドール誘導体、及びこれらの化合物の薬学的に許容しうる酸付
加塩に関する。
【０００４】 上記化合物は、新規であり、そして有用な抗生物質作用を持つ。これらは、感
染症の制御及び予防において使用することができる。特に、これらは、Streptoc
occus pneumoniae及びStaphylococcus aureusのような、多剤耐性グラム陽性菌
株を含めて、顕著な抗菌活性を示す。これらの化合物はまた、既知の抗菌活性物
質と組合せて投与することができ、そして相乗効果を示しうる。典型的な組合せ
のパートナーは、例えば、スルホンアミド類であり、そしてこれらを式（Ｉ）の
化合物又はその塩と種々の比で混合することができる。
【０００５】 本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩それ自
体、並びに治療上活性な物質としてのこれらの使用；場合によりスルホンアミド
類と組合せた、これらの物質に基づく医薬、及びこれらの製造；医薬としての、
及び抗菌活性医薬の製造のための、これらの物質の使用；更には、式（Ｉ）の化
合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩の製造、並びにこれらの製造のための中
間体である。
【０００６】 上で指定された基は、以下に定義される。シクロアルキルアルキルなどのよう
な組合せた基では、しかるべく典型例が理解されよう。
【０００７】 「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ
素、塩素又は臭素を意味する。
【０００８】 「アルキル」という用語は、他に特定されていなければ、６個以下、好ましく
は４個以下の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖基を意味する。このような基は、例
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブ
チル又はｔ−ブチルである。
【０００９】 「アルケニル」及び「アルキニル」は、それぞれ少なくとも１つの二重結合又
は少なくとも１つの三重結合を有する、６個以下、好ましくは４個以下の炭素原
子を持つ不飽和の直鎖又は分岐鎖炭化水素基、例えば、ビニル、２−プロペニル
、１，３−ブタジエニル、イソプロペニル、１−プロピニル、２−プロピニル、
１−ブチニル、３−ブチニルを意味する。
【００１０】 「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を持つ環状炭化水素基、例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを意味する。
【００１１】 「シクロアルキルアルキル」は、上記と同義のシクロアルキルとアルキルとの
組合せ、例えば、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、シクロペ
ンチルメチルを意味する。
【００１２】 「アルカノイル」は、ホルミル基又はアルキル−ＣＯ−基（ここで、「アルキ
ル」は、上記と同義である）を意味する。
【００１３】 「ヘテロシクリル」とは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個又は２個の
ヘテロ原子を含む、複素環式の飽和３〜６員環、例えば、アジリジニル、オキシ
ラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル
、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、テトラヒドロピラ
ニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジ
ニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリ
ジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、又は１，４−ジオキソ−８−アザ−
スピロ〔４．５〕デカン−８−イルなどのことをいい、この複素環基は、アルキ
ル、アルコキシ、ハロゲン、アルカノイル又はフェニルのような１つ以上の置換
基により置換されていてもよい。
【００１４】 「フェニル」とは、非置換フェニル、及びアルキル、アルコキシ、ハロゲン、
アルカノイル又はフェニルのような１つ以上の置換基により置換されているフェ
ニルのことをいう。
【００１５】 好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1が、アルキルスルホニル、シクロアルキル
スルホニル、又はシクロアルキルアルキルスルホニルであり、特にイソプロピル
スルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、シクロプロピ
ルスルホニル又はシクロプロピルメチルスルホニルである化合物である。Ｒ2の
好ましい意味は、水素又はアルキルであり、特にメチルである。Ｒ3の好ましい
意味は、水素又はメチルである。Ｒ4の好ましい意味は、アルキルであり、特に
エチルである。
【００１６】 好ましい式（Ｉ）の化合物は、 シクロプロピル−メタンスルホン酸６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５
−イルメチル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−４−イルエステル； ２−メチル−プロパン−１−スルホン酸６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン
−５−イルメチル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−４−イルエステル； ｒａｃ−ブタン−２−スルホン酸６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−４−イルエステル； シクロプロピル−メタンスルホン酸６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５
−イルメチル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルエステ
ル；及び ｒａｃ−ブタン−２−スルホン酸６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−１−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルエステル
並びにこれらの化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩である。
【００１７】 式（Ｉ）の化合物は、有機及び無機酸と薬学的に許容しうる酸付加塩を形成す
る。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩の例は、鉱酸、例えば、ハロゲン化水素酸（塩
酸、臭化水素酸及びヨウ化水素酸など）、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩、有機
スルホン酸、例えば、アルキル−及びアリールスルホン酸（メタンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸など）との塩、更には有機カルボ
ン酸、例えば、酢酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、
アスコルビン酸などとの塩である。
【００１８】 式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩は、本発明により以下の
とおり製造することができる： ｉ）一般式（II）：
【００１９】
【化７】
【００２０】 〔式中、Ｒ1〜Ｒ4は、上記と同義であり、そしてＸは、離脱基を表す〕で示され
る化合物を、グアニジン若しくはその塩と反応させること、又は ii）一般式（III）：
【００２１】
【化８】
【００２２】 〔式中、Ｒ3は、上記と同義であり、そしてＲ1A、Ｒ2A及びＲ4Aは、Ｒ1、Ｒ2及
びＲ4と同義であるが、そのうち少なくとも１つは、水素である〕で示される化
合物に基：Ｒ1、Ｒ2及びＲ4の少なくとも１つを導入すること、又は iii）式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換すること。
【００２３】 本発明の方法の変法ｉ）の、出発物質（II）（ここで、＝ＣＨＸ基は、（Ｅ）
−又は（Ｚ）立体配置のいずれかであってよい）の、グアニジン又はその塩によ
る環化は、好ましくは不活性有機溶媒中、好ましくは低級アルカノール、例えば
、エタノール中、又はジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン若しくはジオ
キサン中で、約５０〜１００℃で行われる。グアニジンは、好ましくは塩として
、例えば、塩酸塩として使用されるが、この場合に反応は、好ましくは塩基、例
えば、カリウムｔ−ブチラートの存在下で行われる。離脱基Ｘは、好ましくは臭
素、ヨウ素、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、
フェニルスルホニルオキシ又はｐ−トリルスルホニルオキシである。
【００２４】 本発明の方法の変法ii）は、幾つかの代替法を含む。フェニル又はヘテロシク
リル基のＲ2は、一般式（IIIa）：
【００２５】
【化９】
【００２６】 で示される化合物を一般式（IV）：
【００２７】
【化１０】
【００２８】 で示される化合物と反応させることにより導入することができる〔ここで、 Ｒ1、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義であり、 Ｒ21は、フェニル（置換されていてもよい）であり、 記号：Ｘ及びＹの一方は、離脱基を表し、そしてもう一方は、この離脱基と共
に離脱される基である〕。
【００２９】 この反応において、基：Ｘ及びＹは、以下であることができる： Ｘ＝臭素、ヨウ素、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニル
オキシ、フェニルスルホニルオキシ又はｐ−トリルスルホニルオキシ；そして Ｙ＝（ＯＨ）2Ｂ−。
【００３０】 「スズキ（Suzuki）カップリング」としても知られている、ボロン酸誘導体（
IV）とのこの反応は、好ましくは、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン又
はジメチルスルホキシドのような不活性有機溶媒中で、約２０℃と反応混合物の
沸点との間の温度で行われる。好ましくは、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸
カリウムのような塩基が、触媒、好ましくはテトラキストリフェニルホスフィン
−パラジウムのようなパラジウム錯体と共に加えられる。
【００３１】 Ｙ＝−Ｓｎ（低級アルキル）3、例えば、−Ｓｎ（ＣＨ3）3若しくは−Ｓｎ（
ｎ−ブチル）3（「スティル（Stille）反応」）；−ＭｇＨａｌ（「グリニャー
ルカップリング」）；又は−ＺｎＨａｌであり、そしてＨａｌ＝塩素、臭素又は
ヨウ素（「ネギシ（Negishi）カップリング」）である化合物（IV）は、式（IV
）の反応パートナーとして上記反応において使用することができる。この反応に
は塩基は使用されないが、好ましくは上述の触媒が使用される。また、不活性塩
、特に塩化リチウムを加えることも有利である。
【００３２】 上述の反応はまた、交換された置換基：Ｘ及びＹ、例えば、Ｘ＝−Ｓｎ（ＣＨ3 ）3、−ＭｇＨａｌ又は−ＺｎＨａｌであり、そしてＹ＝臭素、ヨウ素、メチル
スルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニル
オキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシでも行うことができる。反応条件は、本質
的に同じである。
【００３３】 Ｒ2を導入するための更に別の方法は、ハロゲン化、アルカノイル化、アミノ
メチル化及びアミノメチル基のメチルへの変換であり、全て工程（ｐ）、（ｒ）
、（ｓ）及び（ｔ）として以下に開示される方法による。
【００３４】 基：Ｒ1及びＲ4は、一般式（IIIb）、（IIIc）：
【００３５】
【化１１】
【００３６】 で示される化合物を、それぞれ一般式：Ｒ1Ｚ又はＲ4Ｚで示される化合物と反応
させることにより導入することができる（ここで、Ｒ1〜Ｒ4は、上記と同義であ
り、そしてＺは、離脱基である）。
【００３７】 アルキル化反応の場合に離脱基Ｚは、好ましくは臭素、ヨウ素、メチルスルホ
ニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ
又はｐ−トリルスルホニルオキシである。スルホニル化反応では、Ｚは好ましく
は塩素である。この反応は、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのよう
な極性非プロトン性溶媒中で、かつ塩基、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ドの存在下で、約−２０℃〜２０℃の温度で行われる。
【００３８】 変法iii）の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩の製造は、それ
自体既知の方法で、例えば、式（Ｉ）の化合物を有機又は無機酸と、エタノール
、メタノール又はアセトンのような有機溶媒中で反応させることにより達成する
ことができる。塩形成が行われる温度は、決定的に重要ではない。これは一般に
、室温であるが、それより低くても高くても、例えば、０℃〜＋５０℃の範囲で
よい。
【００３９】 一般式（Ｉ）の化合物を合成するための種々の可能性は、下記の反応スキーム
１〜６に略述される。
【００４０】
【化１２】
【００４１】 スキーム１〜６において、記号は以下のとおり定義される： Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、上記と同義であり； Ｒ5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、ヘテロシクリルアルキル又はフェニルアルキルであり； Ｒ6は、適切な保護基、特に２−トリメチルシラニル−エトキシメチルを表し
； Ｒ7は、適切な保護基、特に２−トリメチルシラニル−エトキシメチル、ベン
ジル又はその誘導体を表し； Ｒ8は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリ
ルアルキル又はフェニルアルキルであり； Ｒ9は、適切な保護基、特にテトラヒドロピラン−２−イル又はその誘導体を
表し； Ｒ10は、適切な保護基、特にアルキルスルホニル、フェニルスルホニル、又は
その誘導体を表し； Ｒ11は、アリール、ヘテロシクリルであり； Ｒ12は、水素、アルキルであり； Ｒ13は、窒素原子を介して結合している窒素含有複素環、特にモルホリン−４
−イル及びチオモルホリン−４−イルを包含する、ジアルキルアミノである。
【００４２】 反応工程（ａ）〜（ｔ）は、好ましくは以下のとおり行われる： （ａ）１Ｈ−インドール−４−オールのヒドロキシルのアルキル化。この反応
は、一般式：Ｒ5−Ｘ（ここで、Ｘは、脱離基、好ましくはＢｒである）の化合
物と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中で、塩基
、好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブチラートの存在下で、約０〜３０℃で行われ
る。
【００４３】 （ｂ）対応するアルコールへの１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルのエ
ステル官能基の還元。この反応は、過剰の水素化アルミニウム、特に水素化ジイ
ソブチルアルミニウムを用いて、テトラヒドロフランのような溶媒中で、約０〜
２０℃で行われる。
【００４４】 （ｃ）〔１Ｈ−インドール−６−イル〕−メタノールのアルコール基の対応す
るアルデヒドへの酸化。この反応は、過剰の二酸化マンガンを用いて、ジクロロ
メタンのような溶媒中で、０℃と溶媒の沸点の間の温度で行われる。
【００４５】 （ｄ）１Ｈ−インドール窒素の保護。この反応は、式：Ｒ6−Ｘ（ここで、Ｘ
は、離脱基、例えば、Ｃｌである）の化合物と、塩基、好ましくはカリウムｔｅ
ｒｔ−ブチラートの存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒
中で、約０〜３０℃で行われる。
【００４６】 （ｅ）１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒドの５−（１Ｈ−インドール−６
−イルメチル）−２，４−ジアミノピリミジンへの変換。この２連続工程は、特
許DE 2443682に記載される方法を適用して、（ｅ１）１Ｈ−インドール−６−カ
ルバルデヒドの３−アニリノプロピオニトリルとの塩基触媒縮合、及び（ｅ２）
続く生成した１−アニリノ−２−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）アクリ
ロニトリルのグアニジンでの処理により実施される。
【００４７】 （ｆ）１Ｈ−インドール窒素保護基Ｒ6の開裂。この反応は、好ましくはテト
ラヒドロフラン中でフッ化テトラブチルアンモニウムと、エチレンジアミン及び
分子ふるいの存在下で、２０℃と溶媒の沸点の間の温度で行われる。
【００４８】 （ｇ）１Ｈ−インドール窒素の官能基化。この反応は、式：Ｒ8−Ｘ（アルキ
ル化反応の場合）又はＲ14−Ｃｌ（スルホン化反応の場合）の化合物と、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中で、かつ塩基、例えば
、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で、−２０℃と２０℃の間の温度で行
われる。Ｘは、離脱基、好ましくはＢｒであり、そしてＲ14は、アルキルスルホ
ニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルアルキルスルホニル、ジアル
キルスルファモイル、又はＮ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルスルファモイルで
ある。
【００４９】 （ｈ）１Ｈインドール窒素の官能基化。この反応は、式：Ｒ8−Ｘの化合物と
、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中で、かつ塩基
、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で、−２０℃と２０℃の間の
温度で行われる。Ｘは、離脱基、好ましくはＢｒである。
【００５０】 （ｉ）フェノール保護基Ｒ7の開裂。この反応は、以下のように行われる： （ｉ１）Ｒ7＝２−トリメチルシラニル−エトキシメチルの場合には、テト
ラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムによるか、又は低級アルコ
ール中の硫酸のような強酸のいずれかにより、０℃と溶媒の沸点の間の温度で行
われる； （ｉ２）Ｒ7＝ベンジルの場合には、水素及びパラジウム担持活性炭を用い
る接触水素化により、低級アルコール又は低級アルカンカルボン酸中で、約０〜
５０℃、好ましくは室温で行われる。
【００５１】 （ｊ）１Ｈ−インドール−４−オールのヒドロキシルの官能基化。この反応は
、式：Ｒ8−Ｘ（アルキル化反応の場合）又はＲ14−Ｃｌ（スルホン化反応の場
合）の化合物と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒
中で、かつ塩基、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で、−２０℃
と２０℃の間の温度で行われる。Ｘは、離脱基、好ましくはＢｒであり、そして
Ｒ14は、上記と同義である。
【００５２】 （ｋ）１Ｈ−インドール−６−イルメタノールのヒドロキシルの保護。この反
応は、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン及び触媒量のトルエン−４−スルホン酸
ピリジニウムを用いて、ジクロロメタンのような溶媒中で、ほぼ室温で行われる
。
【００５３】 （ｌ）１Ｈ−インドールの窒素の保護。この反応は、適切なスルホニルクロリ
ドであるＲ10−Ｃｌ、好ましくはベンゼンスルホニルクロリドと、約０〜５０℃
で、アルカリ水酸化物水溶液とジクロロメタンとの２相混合物中で、硫酸水素テ
トラブチルアンモニウムのような相関移動触媒の存在下で行われる。
【００５４】 （ｍ）Ｎ（１）保護１Ｈ−インドールのＣ（２）のアルキル化。この反応は、
テトラヒドロフランのような溶媒中のｔｅｒｔ−ブチルリチウムによる脱保護、
及びこれに続く生成した２−リチオインドールの、式：Ｒ3−Ｘ（ここで、Ｘは
、脱離基、例えば、Ｉである）の化合物での処理により行われる。
【００５５】 （ｎ）ヒドロキシル保護基Ｒ9の開裂。この反応は、エタノールのような低級
アルコール中で、触媒量のトルエン−４−スルホン酸ピリジニウムを用いて、約
３０℃と溶媒の沸点の間の温度で行われる。
【００５６】 （ｏ）１Ｈ−インドールの窒素保護基Ｒ10の開裂。この反応は、塩基水溶液中
での加水分解により、２０℃と溶媒の沸点の間の温度で行われる（ここで、溶解
度を上昇させるために低級アルコール及び／又はテトラヒドロフランのような水
混和性有機溶媒を加える）。
【００５７】 （ｐ）１Ｈ−インドールのＣ（３）の臭素化。この反応は、好ましくは元素の
臭素を用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、約０〜４０℃
で行われる。
【００５８】 （ｑ）３−ブロモ−１Ｈ−インドールのボロン酸：Ｒ11−Ｂ（ＯＨ）2とのカ
ップリング反応（スズキカップリング）。この反応は、好ましくは１，２−ジメ
トキシエタンのような不活性溶媒中で、約２０℃と溶媒の沸点の間の温度で行わ
れる。この反応はまた、塩基、好ましくは炭酸カリウムのようなアルカリ炭酸塩
、及び触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のよう
なパラジウム錯体を必要とする。
【００５９】 （ｒ）１Ｈ−インドールのＣ（３）のアルカノイル化。この反応は、好ましく
はビルスマイアー（Vilsmeier）法により、Ｎ，Ｎ−二置換アルカンアミド、例
えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及びオキシ塩化リンを試薬として用い、
かつ同じＮ，Ｎ−ジアルキルアルカンアミドを溶媒として用いて、約０〜８０℃
の温度で行われる。
【００６０】 （ｓ）１Ｈ−インドールのＣ（３）のアミノメチル化。この反応は、マンニッ
ヒ（Mannich）法により、試薬として、第３級アミン、例えば、モルホリン、及
びホルムアルデヒドを用いて、水と低級アルカンカルボン酸、例えば、酢酸との
混合物中で、約０〜８０℃で行われる。
【００６１】 （ｔ）３−（アミノメチル）−１Ｈ−インドールの３−メチル−１Ｈ−インド
ールへの変換。この反応は、水素及びパラジウム担持活性炭を用いる接触水素化
により、低級アルコール中で、約０〜５０℃で、好ましくは室温で行われる。
【００６２】 前述のように、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、有用な抗
菌性を持つ。これらは、細菌のジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）を阻害するそ
の作用のため、例えば、Staphylococcus aureus、Streptococcus pneumoniaeの
ような多数の病原性微生物に対して活性である。
【００６３】 この酵素の阻害は、抗菌活性についての測定法として採用した。これは、Bacc
anariとJoynerの方法（Biochemistry 20, 1710 (1981)）を用いて求められる；P
.G. Hartmanら, FEB 242, 157-160 (1988)も参照のこと。
【００６４】 ＩＣ50値（酵素が５０％まで阻害される濃度）は、グラフにより求められる。
【００６５】 以下の表１及び２は、式（Ｉ）により定義される化合物の代表的メンバーに関
して上記試験で求められた阻害濃度を含む。以下の微生物を試験した： カラム１：ＭＩＣ Ｓｐｎ ＡＴＣＣ４９６１９；μg/ml（Steptococcus pne
umoniae ＡＴＣＣ４９６１９、トリメトプリム−及びペニシリン感受性、参考株
、American Type Culture Collectionから入手）。 カラム２：ＭＩＣ Ｓｐｎ１／１；μg/ml（Steptococcus pneumoniae １／１
、トリメトプリム−及びペニシリン耐性、血清型６；臨床分離株、−８０℃で貯
蔵）。文献：H. Locherら, Can. J. Infect. Dis. 6: Suppl. C, p 469C。 カラム３：ＤＨＦＲ Ｓｐｎ１／１；μM−Steptococcus pneumoniae の上記
株Ｓｐｎ１／１の精製ＤＨＦＲに対するＩＣ50値（μM）。
【００６６】
【表１】
【００６７】 本発明の生成物は、医薬として、例えば、経腸投与又は非経口投与のための医
薬製剤の形で使用することができる。本発明の生成物は、例えば、経口的に、例
えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳
剤又は懸濁剤の剤形で、直腸内に、例えば、坐剤の剤形で、あるいは非経口的に
、例えば、注射液の剤形で投与することができる。よって本発明はまた、式（Ｉ
）の化合物又は薬学的に許容しうるその酸付加塩を、単独又はスルホンアミドと
組合せて投与することを特徴とする、感染症の予防的及び／又は治療的処置の方
法に関する。
【００６８】 本医薬製剤の製造は、当業者が精通している方法で、本発明の物質を、所望で
あれば他の治療上有用な物質と組合せて、適切な非毒性の不活性な治療適合性の
固体又は液体担体材料、及び所望であれば、通常の製剤補助剤と共に製剤投与剤
形にすることにより果たすことができる。
【００６９】 無機担体材料だけでなく、有機担体材料もこのような担体材料として適してい
る。即ち、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステ
アリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル
剤用の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適した担
体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪並びに半固体及び液体ポリオールである（し
かし、活性物質の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合担体を必要とし
ない）。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体材料は、例えば、水、ポリオー
ル、ショ糖、転化糖及びグルコースである。注射用液剤に適した担体材料は、例
えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン及び植物油である。坐剤に適し
た担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオ
ールである。
【００７０】 通常の保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、香味料、浸透圧
を変化させる塩、緩衝剤、コーティング剤及び酸化防止剤が、製剤補助剤として
考慮される。
【００７１】 非経口投与のためには、式（Ｉ）の化合物及びその塩はそれぞれ、好ましくは
、水又は等張性食塩水のような従来の担体で希釈するための、凍結乾燥品又は乾
燥粉末として提供される。
【００７２】 すでに言及されたように、式（Ｉ）の化合物及びその塩は、抗菌活性を有する
。これらは、細菌のジヒドロ葉酸還元酵素を阻害し、かつスルホンアミド類（例
えば、スルフイソキサゾール、スルファジメトキシン、スルファメトキサゾール
、４−スルファニルアミド−５，６−ジメトキシ−ピリミジン、２−スルファニ
ルアミド−４，５−ジメチル−ピリミジン又はスルファキノキサリン、スルファ
ジアジン、スルファモノメトキシン、２−スルファニルアミド−４，５−ジメチ
ル−イソオキサゾールなど）及び葉酸生合成に関係する酵素の他のインヒビター
（例えば、プテリジン誘導体など）の抗菌活性を強化する。
【００７３】 式（Ｉ）の化合物又はスルホンアミド類とのその組合せでの、宿主、特に温血
宿主の治療には、例えば、ヒトの医療においては、経口、直腸内及び非経口投与
が考慮される。成人には約０．２ｇ〜約２ｇの本発明の式（Ｉ）の化合物の１日
用量が考慮される。抗菌性スルホンアミド類と組合せて投与する場合、スルホン
アミドに対する化合物（Ｉ）の比は、広い範囲内で変化させることができる；例
えば、１：４０（重量部）と１：１（重量部）の間になる；１：１０〜１：１が
好ましい比である。即ち、例えば、１錠の錠剤は、８０mgの本発明の化合物（Ｉ
）と４００mgのスルファメトキサゾールを含むことができ、１錠の小児用錠剤は
、２０mgの本発明の化合物（Ｉ）と１００mgのスルファメトキサゾールを含むこ
とができる；シロップ剤（５ml当たり）は、４０mgの化合物（Ｉ）と２００mgの
スルファメトキサゾールを含むことができる。
【００７４】 式（Ｉ）の化合物は、それぞれ、高い抗菌活性、並びにスルホンアミドと組合
せた顕著な相乗効果及び良好な耐容性を特徴とする。
【００７５】 以下の実施例により本発明を説明する。
【００７６】 実施例１（重要な中間体） ５−（４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−ピリミジン−２，
４−ジアミン。 この化合物は、４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエ
ステル（DE 2508251）から、以下に記述されるように工程ａ）〜ｆ）を介して製
造した。
【００７７】 ａ）４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル。 カリウムｔｅｒｔ−ブチラート（５８１mg、５．１８mmol）を０℃で、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−６
−カルボン酸メチルエステル（９００mg、４．７１mmol）とヨードエタン（０．
８１ｇ、５．１８mmol）の溶液に加えた。反応混合物を０℃で３０分間、及び室
温で９０分間撹拌し、次に氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ2；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、３：１）により標題化合物（２７５m
g、２２％）を得た。黄色の固体。 ＭＳ（ＥＩ）：２１９．１（Ｍ+）
【００７８】 ｂ）（４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノール。 水素化ジイソブチルアルミニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、４．９mL
、４．９mmol）を０℃で２０分かけて、テトラヒドロフラン（１０mL）中の４−
エトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（２７０mg、１．
２３mmol）の溶液に加えた。２．５時間後、反応物を水（２mL）の添加によりク
エンチした。食塩水（１０mL）、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）、酢酸
エチル（２０mL）を加え、濾過助剤で濾過し、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）して溶媒を留去することにより、標題化合物（２１８mg、８９％）を得た。
明褐色の固体。 ＭＳ（ＥＩ）：１９１（Ｍ+）
【００７９】 ｃ）４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒド。 （４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノール（１８０mg、０
．９４１mmol）と二酸化マンガン（４１０mg、４．７１mmol）との混合物をジク
ロロメタン（１０mL）中で１６時間還流した。濾過助剤により濾過し、溶媒を留
去後、標題化合物（１４７mg、７８％）を得た。暗褐色の固体。 ＭＳ（ＥＩ）：１８９（Ｍ+）
【００８０】 ｄ）４−エトキシ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−
インドール−６−カルバルデヒド。 カリウムｔｅｒｔ−ブチラート（７５３mg、６．７１mmol）を０℃で、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（２５mL）中の４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−
カルバルデヒド（１．２７ｇ、６．７１mmol）の溶液に加えた。１時間後に塩化
２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（１．２３ｇ、７．３８mmol）を加え
、次いで２時間後、混合物をカリウムｔｅｒｔ−ブチラート（３７７mg、３．３
６mmol）及び塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（６１６mg、３．６
９mmol）で処理した。反応混合物が室温に温まるのを待ち、一晩撹拌し、次に氷
上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4
）して、溶媒を留去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ｎ−ヘキ
サン／酢酸エチル、２：１）により標題化合物（２．１４ｇ、１００％）を得た
。黄色の油状物。 ＭＳ（ＥＩ）：３１９（Ｍ+）
【００８１】 ｅ）５−〔４−エトキシ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−
１Ｈ−インドール−６−イルメチル〕−ピリミジン−２，４−ジアミン。 ｔｅｒｔ−ブタノール（７．５mL）中のカリウムｔｅｒｔ−ブチラート（９０
０mg、８．０２mmol）の温溶液を室温で、メチルスルホキシド（２５mL）中の４
−エトキシ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インド
ール−６−カルバルデヒド（２．１４ｇ、６．６９mmol）及び３−アニリノプロ
ピオニトリル（１．０８ｇ、７．３６mmol）の溶液に加えた。９０分後、この溶
液を水で処理し、生成した懸濁液を２時間撹拌した。沈殿物を濾過により回収し
て乾燥した。この物質を、エタノール（１００mL）中の塩酸グアニジン（１．９
０ｇ、１９．９mmol）とカリウムｔｅｒｔ−ブチラート（２．２３ｇ、１９．９
mmol）との懸濁液に加え、この反応混合物を１６時間還流し、次に溶媒の大部分
を留去して、エーテル（５０mL）を加えた。不溶性物質を濾過により除去し、濾
液を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、溶媒を留去した。残渣をジエチルエ
ーテル／ｎ−ヘキサン、４：３（７０mL）で洗浄することにより標題化合物（１
．７１ｇ、６２％）を得た。明褐色の固体。 ＭＳ（ＩＳＰ）：４１４．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【００８２】 ｆ）５−（４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−ピリミジン−
２，４−ジアミン。 ５−〔４−エトキシ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１
Ｈ−インドール−６−イルメチル〕−ピリミジン−２，４−ジアミン（１．２０
ｇ、２．９０mmol）、エチレンジアミン（７８５mg、１３．１mmol）及びフッ化
テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、８．７mL、８．７
mmol）の溶液を８０℃で１８時間、分子ふるい（４Å）の存在下で撹拌した。こ
のふるいの分離後、反応混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を
食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、溶媒を留去した。フラッシュクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ2；ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、９０：１０：１）
により標題化合物（６１０mg、７４％）を得た。黄色の固体。 ＭＳ（ＩＳＰ）：２８４．２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【００８３】 実施例２ａ ５−（１−シクロプロピルメチル−４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル
メチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン。 カリウムｔｅｒｔ−ブチラート（６７mg、０．６０mmol）を室温で、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（２mL）中の５−（４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６
−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（実施例１；１４１mg、０．５
０mmol）の溶液に加えた。３０分後、（ブロモメチル）シクロプロパン（８７mg
、０．６５mmol）を加え、次いで１時間後に反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、酢
酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）して溶媒を留去した。カラム
クロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、１９：１：
０．０５）により標題化合物（６５mg、３８％）を得た。オフホワイト色の固体
。 ＭＳ（ＩＳＰ）：３３８．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【００８４】 実施例２ｂ ５−（１−シクロペンチル−４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−イルメチル
）−ピリミジン−２，４−ジアミン。 この化合物は、５−（４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−
ピリミジン−２，４−ジアミン（実施例１；１００mg、０．３５３mmol）とブロ
モシクロペンタン（３３４mg、２．２４mmol）との反応により、実施例２ａに詳
述される手順にしたがい製造した。収量：６６mg（５３％）。オフホワイト色の
固体。 ＭＳ（ＩＳＰ）：３５２．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【００８５】 実施例２ｃ ５−（１−ベンジル−４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−ピ
リミジン−２，４−ジアミン。 この化合物は、５−（４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−
ピリミジン−２，４−ジアミン（実施例１；１００mg、０．３５３mmol）と臭化
ベンジル（７３mg、０．４２mmol）との反応により、実施例２ａに詳述される手
順にしたがい製造した。収量：１００mg（７６％）。オフホワイト色の固体。 ＭＳ（ＩＳＰ）：３７４．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【００８６】 実施例２ｄ ５−〔４−エトキシ−１−（プロパン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−
６−イルメチル〕−ピリミジン−２，４−ジアミン。 カリウムｔｅｒｔ−ブチラート（７１mg、０．６４mmol）を室温で、分子ふる
い（４Å）を含む、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の５−（４−エト
キシ−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（
実施例１；１５０mg、０．５３mmol）の溶液に加えた。２０分後にプロパン−２
−スルホニルクロリド（９１mg、０．６４mmol）を加え、次いで９０分後、反応
混合物をカリウムｔｅｒｔ−ブチラート（２４mg、０．２１mmol）及びプロパン
−２−スルホニルクロリド（３１mg、０．２１mmol）で処理した。９０分後、反
応混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し
て、溶媒を留去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ＣＨ2Ｃｌ2／
ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、１９：１：０．０５）により標題化合物（１０９mg、５
３％）を得た。白色の固体。 ＭＳ（ＥＩ）：３８９（Ｍ+）
【００８７】 実施例２ｅ ６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−４−エトキシ−イン
ドール−１−スルホン酸ジメチルアミド。 カリウムｔｅｒｔ−ブチラート（４２mg、０．３７mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（５mL）中の５−（４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル
メチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（実施例１；１００mg、０．３５３mm
ol）の溶液に加えた。１５分後、ジメチルスルファモイルクロリド（５３mg、０
．３７mmol）を加え、次いで３０分後に溶媒を留去して、残渣を酢酸エチルと飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）して、溶媒を留去した。残渣をエーテルに懸濁して、沈殿物を回収す
ることにより、標題化合物（７３mg、５３％）を得た。オフホワイト色の固体。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３７４．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【００８８】 実施例３ ５−（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−ピリ
ミジン−２，４−ジアミン。 この化合物は、４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエ
ステル（DE 2508251）から、以下に記述されるように工程ａ）〜ｄ）を介して製
造した。
【００８９】 ａ）４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエス
テル。 カリウムｔｅｒｔ−ブチラート（３．１３ｇ、２７．９mmol）を３０分かけて
、４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（４．８
５ｇ、２５．４mmol）とブロモエタン（３．０４ｇ、２７．９mmol）との溶液に
０℃で加えた。７５分後、溶媒を留去して、残渣を酢酸エチルと水とに分液した
。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）して、溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ2；ヘキサン／酢酸エチル、３：１）により標題化合物（５５０mg、
９％）を得た。明黄色の固体。 ＭＳ（ＥＩ）：２４７（Ｍ+）
【００９０】 ｂ）（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノール
。 この化合物は、４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン
酸メチルエステル（５４０mg、２．１８mmol）と水素化ジイソブチルアルミニウ
ム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、６．５mL、６．５mmol）との反応により、
実施例１、工程ｂに詳述される手順にしたがい製造した。収量：４５７mg（９５
％）。明黄色の固体。 ＭＳ（ＥＩ）：２１９（Ｍ+）
【００９１】 ｃ）４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒド。 この化合物は、（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イル）
−メタノール（４３１mg、１．９７mmol）と二酸化マンガン（１．０３ｇ、１１
．７mmol）との反応により、実施例１、工程ｃに詳述される手順にしたがい製造
した。収量：３６４mg（８５％）。明黄色の固体。 ＭＳ（ＥＩ）：２１７（Ｍ+）
【００９２】 ｄ）５−（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−
ピリミジン−２，４−ジアミン。 この化合物は、４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−６−カルバル
デヒド（３１６mg、１．４６mmol）、３−アニリノプロピオニトリル（２３４mg
、１．６０mmol）、及び塩酸グアニジン（２５６mg、２．６７mmol）から、実施
例１、工程ｆに詳述される手順にしたがい製造した。収量：１６５mg（３６％）
。明褐色の固体。 ＭＳ（ＩＳＰ）：３１２．２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【００９３】 実施例４（重要な中間体） ６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−
インドール−４−オール。 この化合物は、４−アセチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエス
テル（J. Prakt. Chem. 1973, 315, 295-299）から、以下に記述されるように工
程ａ）〜ｇ）を介して製造した。
【００９４】 ａ）１−アセチル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−１Ｈ
−インドール−６−カルボン酸メチルエステル。 カリウムｔｅｒｔ−ブチラート（４７７mg、４．１７mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（１５mL）中の４−アセチル−１Ｈ−インドール−６−カルボ
ン酸メチルエステル（９７２mg、４．１７mmol）の溶液に０℃で加えた。１時間
後に塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（８４９mg、４．５８mmol）
を加え、次いで２時間後、反応混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、溶媒を留去することに
より、標題化合物（１．４０ｇ、９２％）を得た。明褐色の固体。 ＭＳ（ＩＳＰ）：３６４．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）、３８１．４（〔Ｍ＋ＮＨ4〕+）
【００９５】 ｂ）４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−１Ｈ−インドール−
６−カルボン酸メチルエステル。 メタノール（２００mL）、水（５０mL）、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（５０mL）中の１−アセチル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキ
シ）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（４．５０ｇ、１２．
４mmol）の懸濁液を室温で１０５分間撹拌し、次に氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、溶媒を留去するこ
とにより、標題化合物（３．５２ｇ、９１％）を得た。褐色の油状物。 ＭＳ（ＥＩ）：２６３（〔Ｍ−ＣＨ2Ｏ−Ｃ2Ｈ4〕+）、３２１（Ｍ+）
【００９６】 ｃ）１−メチル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−１Ｈ−
インドール−６−カルボン酸メチルエステル。 カリウムｔｅｒｔ−ブチラート（２．９８ｇ、２６．０mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（１１０mL）中の４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ
メトキシ）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（７．６０ｇ、
２３．６mmol）の溶液に加えた。４５分後ヨードメタン（３．７３ｇ、２６．０
mmol）を加え、次いで４５分後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢
酸エチルとに分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び食塩水
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、溶媒を留去することにより、標題化合物（
７．９２ｇ、１００％）を得た。赤色の油状物。 ＭＳ（ＥＩ）：２７７（〔Ｍ−ＣＨ2Ｏ−Ｃ2Ｈ4〕+）、３３５（Ｍ+）
【００９７】 ｄ）〔１−メチル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−１Ｈ
−インドール−６−イル〕−メタノール。 この化合物は、１−メチル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキ
シ）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（７．９８ｇ、２３．
８mmol）と水素化ジイソブチルアルミニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、
９６mL、９６mmol）との反応により、実施例１、工程ｂに詳述される手順にした
がい製造した。収量：６．３２ｇ（８６％）。赤色の油状物。 ＭＳ（ＩＳＰ）：３０８．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【００９８】 ｅ）１−メチル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−１Ｈ−
インドール−６−カルバルデヒド。 この化合物は、〔１−メチル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメト
キシ）−１Ｈ−インドール−６−イル〕−メタノール（６．２７ｇ、２０．４mm
ol）と二酸化マンガン（９．８５ｇ、１０２mmol）との反応により、実施例１、
工程ｃに詳述される手順にしたがい製造した。収量：６．０６ｇ（９７％）。黄
色の固体。 ＭＳ（ＥＩ）：２４７（〔Ｍ−ＣＨ2Ｏ−Ｃ2Ｈ4〕+）、３０５（Ｍ+）
【００９９】 ｆ）５−〔１−メチル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−
１Ｈ−インドール−６−イルメチル〕−ピリミジン−２，４−ジアミン。 ｔｅｒｔ−ブタノール（２０mL）中のカリウムｔｅｒｔ−ブチラート（２．６
８ｇ、２３．４mmol）の温溶液を、メチルスルホキシド（７０mL）中の１−メチ
ル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−１Ｈ−インドール−
６−カルバルデヒド（５．９５ｇ、１９．５mmol）と３−アニリノプロピオニト
リル（３．２０ｇ、２１．４mmol）との室温溶液に加えた。２時間後、この溶液
を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、溶媒
を留去した。この物質をエタノール（７０mL）に溶解して、エタノール（２１０
mL）中の塩酸グアニジン（６．２１ｇ、６４．４mmol）の懸濁液に加え、この混
合物を７０℃で２２時間撹拌した。溶媒の大部分を留去して、残渣を水とエーテ
ルとに分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、溶媒を留
去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／Ｎ
Ｈ4ＯＨ、１９：１：０．０５）により標題化合物（３．３２ｇ、４３％）を得
た。黄色の固体。 ＭＳ（ＩＳＰ）：４００．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１００】 ｇ）６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−１−メチル−１
Ｈ−インドール−４−オール。 メタノール（２４０mL）中の硫酸（７．２５mL）の溶液を室温で３０分かけて
、メタノール（２４０mL）及びテトラヒドロフラン（２４０mL）中の５−〔１−
メチル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−１Ｈ−インドー
ル−６−イルメチル〕−ピリミジン−２，４−ジアミン（３．２２ｇ、８．０５
mmol）の溶液に加えた。２０分後にＮＨ4ＯＨ（３６mL）の添加により生成物を
沈殿させた。溶媒を留去して、残渣を水（１６０mL）に懸濁し、２５％アンモニ
ア水溶液でｐＨを９〜１０に合わせて、この混合物を４５分間撹拌した。沈殿物
を濾過し、水で洗浄して、乾燥することにより、標題化合物（２．１７ｇ、１０
０％）を得た。黄色の固体。 ＭＳ（ＩＳＰ）：２７０．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１０１】 実施例５ａ ５−（４−シクロプロピルメトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル
メチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン。 カリウムｔｅｒｔ−ブチラート（８２mg、０．７２mmol）を０℃で、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（１６．５mL）中の６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン
−５−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−オール（実施例４；
１６２mg、０．６０mmol）の溶液に加えた。４５分後、この溶液を（ブロモメチ
ル）シクロプロパン（１００mg、０．７２mmol）で処理した。反応混合物が室温
に温まるのを待ち、２．５時間撹拌し、次に氷水中に注ぎ入れ、２５％アンモニ
ア水溶液でｐＨ９〜１０に合わせて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食
塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、溶媒を留去した。カラムクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ2；ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、１９：１：０．０５）に
より標題化合物（１２７mg、６５％）を得た。黄色の固体。 ＭＳ（ＩＳＰ）：３２４．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１０２】 実施例５ｂ ５−（４−イソプロポキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）
−ピリミジン−２，４−ジアミン。 この化合物は、６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−１
−メチル−１Ｈ−インドール−４−オール（実施例４；２９３mg、１．０９mmol
）と２−ブロモプロパン（１６２mg、１．３１mmol）との反応により、実施例５
ａに詳述される手順にしたがい製造した。収量：１３２mg（３９％）。明橙色の
固体。 ＭＳ（ＩＳＰ）：３１２．２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１０３】 実施例５ｃ プロパン−２−スルホン酸６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチ
ル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルエステル。 カリウムｔｅｒｔ−ブチラート（１５０mg、１．３１mmol）を０℃（氷浴）で
、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３３mL）中の６−（２，４−ジアミノ−ピリ
ミジン−５−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−オール（実施
例４；２９３mg、１．０９mmol）の溶液に加えた。３０分後、溶液をプロパン−
２−スルホニルクロリド（１９０mg、１．３１mmol）で処理して、氷浴を取り外
した。２．５時間後、反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、２５％アンモニア水溶液
でｐＨ９〜１０に合わせて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗
浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィー（
ＳｉＯ2；ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、１９：１：０．０５）により標題
化合物（１５３mg、３７％）を得た。白色の固体。 ＭＳ（ＩＳＰ）：３７６．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１０４】 実施例５ｄ ２−メチル−プロパン−１−スルホン酸６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−
５−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルエステル。 この化合物は、６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−１
−メチル−１Ｈ−インドール−４−オール（実施例４、２６９mg、１．００mmol
）と２−メチルプロパン−１−スルホニルクロリド（１８８mg、１．２０mmol）
との反応により、実施例５ｃに詳述される手順にしたがい製造した。収量：５８
mg（１５％）。白色の固体。 ＭＳ（ＩＳＰ）：３９０．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１０５】 実施例５ｅ ｒａｃ−ブタン−２−スルホン酸６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イ
ルメチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルエステル。 この化合物は、６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−１
−メチル−１Ｈ−インドール−４−オール（実施例４；２９４mg、１．０９mmol
）とｒａｃ−ブタン−２−スルホニルクロリド（２０５mg、１．３１mmol）との
反応により、実施例５ｃに詳述される手順にしたがい製造した。収量：１０７mg
（２５％）。白色の固体。 ＭＳ（ＩＳＰ）：３９０．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１０６】 実施例６（重要な中間体） ６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−１−エチル−１Ｈ−
インドール−４−オール。 この化合物は、４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−１Ｈ−
インドール−６−カルボン酸メチルエステル（実施例４、工程ｂ）から、以下に
記述されるように工程ａ）〜ｅ）を介して製造した。
【０１０７】 ａ）１−エチル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−１Ｈ−
インドール−６−カルボン酸メチルエステル。 カリウムｔｅｒｔ−ブチラート（３．９２ｇ、３４．２mmol）を室温で、４−
（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−１Ｈ−インドール−６−カル
ボン酸メチルエステル（１０．０ｇ、３１．１mmol）の溶液に加えた。４５分後
、この溶液をブロモエタン（３．７７ｇ、３４．２mmol）で処理し、次いで４５
分後に溶媒を留去して、残渣を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液とに分
液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、及び食塩水で洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ4）して、溶媒を留去することにより、標題化合物（１０．１ｇ、
９３％）を得た。赤色の固体。 ＭＳ（ＩＳＰ）：３５０．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１０８】 ｂ）〔１−エチル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−１Ｈ
−インドール−６−イル〕−メタノール。 この化合物は、１−エチル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキ
シ）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（９．０９ｇ、２．６
０mmol）と水素化ジイソブチルアルミニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、
１０４mL、１０４mmol）との反応により、実施例１、工程ｂに詳述される手順に
したがい製造した。収量：７．８６ｇ（９４％）。橙色の油状物。 ＭＳ（ＥＩ）：２６３（〔Ｍ−ＣＨ2Ｏ−Ｃ2Ｈ4〕+）、３２１（Ｍ+）
【０１０９】 ｃ）１−エチル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−１Ｈ−
インドール−６−カルバルデヒド。 この化合物は、〔１−エチル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメト
キシ）−１Ｈ−インドール−６−イル〕−メタノール（７．７２ｇ、２．４０mm
ol）と二酸化マンガン（１１．６ｇ、１２０mmol）との反応により、実施例１、
工程ｃに詳述される手順にしたがい製造した。収量：７．４９ｇ（９８％）。黄
色の固体。 ＭＳ（ＥＩ）：２６１（〔Ｍ−ＣＨ2Ｏ−Ｃ2Ｈ4〕+）、３１９（Ｍ+）
【０１１０】 ｄ）５−〔１−エチル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−
１Ｈ−インドール−６−イルメチル〕−ピリミジン−２，４−ジアミン。 この化合物は、１−エチル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキ
シ）−１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒド（６３０mg、１．９７mmol）、２
−アニリノプロピオニトリル（３２４mg、２．１７mmol）、及び塩酸グアニジン
（６３４mg、６．６０mmol）から、実施例４、工程ｆに詳述される手順にしたが
い製造した。収量：４２５mg（５３％）。黄色の固体。 ＭＳ（ＩＳＰ）：４１４．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１１１】 ｅ）６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−１−エチル−１
Ｈ−インドール−４−オール。 フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、３３．４
mL、３３．４mmol）及びエチレンジアミン（３．０２ｇ、５０．１mmol）を室温
で、分子ふるい（４Å）を含む、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）中の
５−〔１−エチル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−１Ｈ
−インドール−６−イルメチル〕−ピリミジン−２，４−ジアミン（４．６０ｇ
、１１．１mmol）の溶液に加えた。この混合物を８０℃に３．５時間加熱後、溶
媒を留去した。残渣を熱メタノール（５００mL）に溶解し、ＳｉＯ2（１０ｇ）
を加え、溶媒を留去し、残渣をカラム（９０ｇ、ＳｉＯ2）に添加してクロマト
グラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、９０：１０：１）に付すこと
により、粗生成物を得て、これをエーテルに懸濁した。沈殿物を濾過することに
より標題化合物（１．０４ｇ、３３％）を得た。黄色の固体。 ＭＳ（ＩＳＰ）：２８４．２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１１２】 実施例７ａ ５−（４−シクロプロピルメトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イル
メチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン。 この化合物は、６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−１
−エチル−１Ｈ−インドール−４−オール（実施例６；９４mg、０．３３mmol）
と（ブロモメチル）シクロプロパン（５５mg、０．４０mmol）との反応により、
実施例５ａに詳述される手順にしたがい製造した。収量：５０mg（４５％）。黄
色の固体。 ＭＳ（ＥＩ）：３３７（Ｍ+）
【０１１３】 実施例７ｂ ５−（１−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−ピリ
ミジン−２，４−ジアミン。 この化合物は、６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−１
−エチル−１Ｈ−インドール−４−オール（実施例６；１９６mg、０．６９mmol
）とヨードメタン（１１８mg、０．８３mmol）との反応により、実施例５ａに詳
述される手順にしたがい製造した。収量：７７mg（３７％）。橙色の固体。 ＭＳ（ＩＳＰ）：２９８．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１１４】 実施例７ｃ ５−（１−エチル−４−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）
−ピリミジン−２，４−ジアミン。 この化合物は、６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−１
−エチル−１Ｈ−インドール−４−オール（実施例６；２９２mg、１．０３mmol
）と２−ブロモプロパン（１５３mg、１．２３mmol）との反応により、実施例５
ａに詳述される手順にしたがい製造した。収量：８９mg（２７％）。黄色の固体
。 ＭＳ（ＩＳＰ）：３２６．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１１５】 実施例７ｄ ５−（１−エチル−４−プロパ−２−イニルオキシ−１Ｈ−インドール−６−イ
ルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン。 この化合物は、６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−１
−エチル−１Ｈ−インドール−４−オール（実施例６；１４１mg、０．４９８mm
ol）と塩化プロパルギル（トルエン中７０％溶液、６６μL、０．６０mmol）と
の反応により、実施例５ａに詳述される手順にしたがい製造した。収量：４８mg
（３０％）。褐色の固体。 ＭＳ（ＩＳＰ）：３２２．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１１６】 実施例７ｅ ５−〔４−（〔１，３〕ジオキソラン−２−イルメトキシ）−１−エチル−１Ｈ
−インドール−６−イルメチル〕−ピリミジン−２，４−ジアミン。 この化合物は、６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−１
−エチル−１Ｈ−インドール−４−オール（実施例６；５７mg、０．２０mmol）
と２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン（４０mg、０．２４mmol）との反応
により、実施例５ａに詳述される手順にしたがい製造した。収量：２１mg（２８
％）。黄色の固体。 ＭＳ（ＩＳＰ）：３７０．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１１７】 実施例７ｆ ５−（４−シクロブチルメトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルメ
チル）−ピリミジン−２，４−ジアミン。 この化合物は、６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−１
−エチル−１Ｈ−インドール−４−オール（実施例６；１９６mg、０．６９mmol
）と（ブロモメチル）シクロブタン（１２８mg、０．８３mmol）との反応により
、実施例５ａに詳述される手順にしたがい製造した。収量：６９mg（２８％）。
橙色の固体。 ＭＳ（ＩＳＰ）：３５２．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１１８】 実施例７ｇ ５−（１−エチル−４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−
ピリミジン−２，４−ジアミン。 この化合物は、６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−１
−エチル−１Ｈ−インドール−４−オール（実施例６；１９６mg、０．６９mmol
）と１−ブロモ−２−メチルプロパン（１１８mg、０．８３mmol）との反応によ
り、実施例５ａに詳述される手順にしたがい製造した。収量：７１mg（３０％）
。黄色の固体。 ＭＳ（ＥＩ）：３３９．２（Ｍ+）
【０１１９】 実施例７ｈ ５−〔１−エチル−４−（１−メチル−シクロプロピルメトキシ）−１Ｈ−イン
ドール−６−イルメチル〕−ピリミジン−２，４−ジアミン。 この化合物は、６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−１
−エチル−１Ｈ−インドール−４−オール（実施例６；１９６mg、０．６９mmol
）と１−ブロモメチル−１−メチルシクロプロパン（１２４mg、０．８３mmol）
との反応により、実施例５ａに詳述される手順にしたがい製造した。収量：１６
７mg（６８％）。黄色の固体。 ＭＳ（ＩＳＰ）：３５２．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１２０】 実施例７ｉ ｒａｃ−５−〔１−エチル−４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）
−１Ｈ−インドール−６−イルメチル〕−ピリミジン−２，４−ジアミン。 この化合物は、６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−１
−エチル−１Ｈ−インドール−４−オール（実施例６；１９８mg、０．７０mmol
）と臭化ｒａｃ−テトラヒドロフルフリル（１９３mg、１．０５mmol）との反応
により、実施例５ａに詳述される手順にしたがい製造した。収量：６５mg（２５
％）。明褐色の固体。 ＭＳ（ＩＳＰ）：３６８．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１２１】 実施例８ａ プロパン−２−スルホン酸６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチ
ル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−４−イルエステル。 プロパン−２−スルホニルクロリド（１８０mg、１．２４mmol）及びカリウム
ｔｅｒｔ−ブチラート（１４２mg、１．２４mmol）を室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（３０mL）中の６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメ
チル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−４−オール（２９３mg、１．０３mmol
）の溶液に加えた。２０分後、反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、２５％アンモニ
ア水溶液でｐＨを９〜１０に合わせた。この混合物を５分間撹拌して、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、溶媒
を留去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ
／ＮＨ4ＯＨ、１９：１：０．０５）により標題化合物（７６mg、１９％）を得
た。明黄色の固体。 ＭＳ（ＩＳＰ）：３９０．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１２２】 実施例８ｂ シクロプロピル−メタンスルホン酸６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−４−イルエステル。 この化合物は、６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−１
−エチル−１Ｈ−インドール−４−オール（実施例６；１９６mg、０．６９０mm
ol）とシクロプロピルメタンスルホニルクロリド（９５mg、０．８３mmol）との
反応により、実施例８ａに詳述される手順にしたがい製造した。収量：１１３mg
（４０％）。黄色の固体。
【０１２３】
【表２】
【０１２４】 実施例８ｃ ２−メチル−プロパン−１−スルホン酸６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−
５−イルメチル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−４−イルエステル。 この化合物は、６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−１
−エチル−１Ｈ−インドール−４−オール（実施例６；１９６mg、０．６９０mm
ol）と２−メチルプロパン−１−スルホニルクロリド（２１８mg、１．３９mmol
）との反応により、実施例８ａに詳述される手順にしたがい製造した。収量：６
８mg（２４％）。黄色の固体。
【０１２５】
【表３】
【０１２６】 実施例８ｄ ｒａｃ−ブタン−２−スルホン酸６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イ
ルメチル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−４−イルエステル。 この化合物は、６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−１
−エチル−１Ｈ−インドール−４−オール（実施例６；１９６mg、０．６９０mm
ol）とｒａｃ−ブタン−２−スルホニルクロリド（１３１mg、０．８３mmol）と
の反応により、実施例８ａに詳述される手順にしたがい製造した。収量：８１mg
（２９％）。黄色の固体。
【０１２７】
【表４】
【０１２８】 実施例９ ジメチル−スルファミン酸６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチ
ル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−４−イルエステル。 臭化テトラブチルアンモニウム（６１mg、０．１９mmol）及び５０％水酸化ナ
トリウム水溶液（７．８mL）を、ジクロロメタン（１３０mL）中の６−（２，４
−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−
４−オール（実施例６；４３６mg、１．５４mmol）の懸濁液に加え、この混合物
を１５分間激しく撹拌した。ジメチルスルファモイルクロリド（２２６mg、１．
５７mmol）を加え、次いで２時間後、更にジメチルスルファモイルクロリド（６
０mg、０．４２mmol）を加えた。１６時間後、反応混合物をジクロロメタン（１
３０mL）と水（５０mL）とに分液して、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）して、溶媒を留去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することによ
って、標題化合物（５１mg、９％）を得た。明褐色の固体。 ＭＳ（ＩＳＰ）：３９１．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１２９】 実施例１０ａ ５−（４−シクロプロピルメトキシ−１−エチル−３−モルホリン−４−イルメ
チル−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン。 ホルムアルデヒド（３５％水溶液、４１μL、０．４８mmol）を室温で、酢酸
（１．６mL）及び水（０．２mL）中のモルホリン（１４２mg、１．６０mmol）の
溶液に加えた。１０分後、５−（４−シクロプロピルメトキシ−１−エチル−１
Ｈ−インドール−６−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（実施例７
ａ；１３４mg、０．４０mmol）を加え、次いで４５分後、この溶液を濃縮した。
１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０mL）をこの粘性残渣に加え、次に生成した懸
濁液を室温で１時間撹拌し、溶媒を除去して、ゴム状沈殿物を水で洗浄して乾燥
することにより、標題化合物（１２１mg、６９％）を得た。オフホワイト色の固
体。 ＭＳ（ＩＳＰ）：３５０．４（〔Ｍ−Ｃ4Ｈ8ＮＯ〕+）、４３７．５（〔Ｍ＋Ｈ
〕+）
【０１３０】 実施例１０ｂ プロパン−２−スルホン酸６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチ
ル）−１−エチル−３−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−４−
イルエステル。 この化合物は、プロパン−２−スルホン酸６−（２，４−ジアミノ−ピリミジ
ン−５−イルメチル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−４−イルエステル（実
施例８ａ；４００mg、１．０３mmol）、ホルムアルデヒド（３５％水溶液、１０
６μL、１．２３mmol）、及びモルホリン（３５８mg、４．１１mmol）から、実
施例１０ａに詳述される手順にしたがい製造した。収量：３５３mg（７０％）。
明黄色の固体。 ＭＳ（ＩＳＰ）：４０２．５（〔Ｍ−Ｃ4Ｈ8ＮＯ〕+）、４８９．４（〔Ｍ＋Ｈ
〕+）
【０１３１】 実施例１０ｃ プロパン−２−スルホン酸６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチ
ル）−１−エチル−３−チオモルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−
４−イルエステル。 この化合物は、プロパン−２−スルホン酸６−（２，４−ジアミノ−ピリミジ
ン−５−イルメチル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−４−イルエステル（実
施例８ａ；１０５mg、０．２７mmol）、チオモルホリン（１１４mg、１．０８mm
ol）、及びホルムアルデヒド（３５％水溶液、２８μL、０．３２mmol）から、
実施例１０ａに詳述される手順にしたがい製造した。収量：１０８mg（８０％）
。白色の固体。 ＭＳ（ＩＳＰ）：４０２．５（〔Ｍ−Ｃ4Ｈ8ＮＳ〕+）、５０５．３（〔Ｍ＋Ｈ
〕+）
【０１３２】 実施例１０ｄ （ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−プロパン−２−スルホン酸６−（２，４−ジアミノ−
ピリミジン−５−イルメチル）−３−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イ
ルメチル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−４−イルエステル。 この化合物は、プロパン−２−スルホン酸６−（２，４−ジアミノ−ピリミジ
ン−５−イルメチル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−４−イルエステル（実
施例８ａ；１０５mg、０．２７mmol）、（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−２，６−ジメ
チルモルホリン（１２８mg、１．０８mmol）、及びホルムアルデヒド（３５％水
溶液、２８μL、０．３２mmol）から、実施例１０ａに詳述される手順にしたが
い製造した。収量：９７mg（６９％）。オフホワイト色の固体。 ＭＳ（ＩＳＰ）：４０２．５（〔Ｍ−Ｃ6Ｈ10ＮＯ〕+）、５１７．３（〔Ｍ＋Ｈ
〕+）
【０１３３】 実施例１０ｅ シクロプロピル−メタンスルホン酸６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−１−エチル−３−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドー
ル−４−イルエステル。 この化合物は、シクロプロピル−メタンスルホン酸６−（２，４−ジアミノ−
ピリミジン−５−イルメチル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−４−イルエス
テル（実施例８ｂ；１２９mg、０．３２mmol）、モルホリン（１１４mg、１．２
８mmol）、及びホルムアルデヒド（３５％水溶液、３３μL、０．３８mmol）か
ら、実施例１０ａに詳述される手順にしたがい製造した。収量：１３８mg（８６
％）。明黄色の固体。 ＭＳ（ＩＳＰ）：４１４．３（〔Ｍ−Ｃ4Ｈ8ＮＯ〕+）、５１７．３（〔Ｍ＋Ｈ
〕+）
【０１３４】 実施例１１ プロパン−２−スルホン酸６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチ
ル）−１−エチル−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−イルエステル。 オキシ塩化リン（１３３mg、０．８６７mmol）を２０分かけてＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（０．９５mL）に−５℃で加えた。次にプロパン−２−スルホン
酸６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−１−エチル−１Ｈ
−インドール−４−イルエステル（実施例８ａ；２７７mg、０．７１０mmol）を
＋２℃で加え、反応混合物を４０℃で５．５時間撹拌した。溶媒の留去並びに飽
和炭酸ナトリウム水溶液（１５mL）及びエタノール（１mL）の添加後、生じた混
合物を室温で２時間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び食塩水で洗
浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を留去して、分取ＨＰＬＣにより精製するこ
とによって、標題化合物（３２mg、１１％）を得た。白色の固体。 ＭＳ（ＩＳＰ）：４１８．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１３５】 実施例１２ａ プロパン−２−スルホン酸６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチ
ル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルエステル。 プロパン−２−スルホン酸６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメ
チル）−１−エチル−３−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−４
−イルエステル（実施例１０ｄ；２７０mg、０．５５mmol）をメタノール（５０
mL）及び１Ｍ塩酸水溶液（０．６mL）に溶解して、室温及び大気圧で１６時間パ
ラジウム担持活性炭（１０％、１７０mg）の存在下で水素化した。触媒は、濾過
助剤による濾過によって除去して、濾液を濃縮した。残渣を水（１０mL）に溶解
して、２５％アンモニア水溶液でｐＨを≒９に合わせた。沈殿物を濾過により回
収して、分取ＨＰＬＣにより精製することによって、標題化合物（６３mg、２８
％）を得た。オフホワイト色の固体。 ＭＳ（ＩＳＰ）：４０４．５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１３６】 実施例１２ｂ シクロプロピル−メタンスルホン酸６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルエステル
。 この化合物は、シクロプロピル−メタンスルホン酸６−（２，４−ジアミノ−
ピリミジン−５−イルメチル）−１−エチル−３−モルホリン−４−イルメチル
−１Ｈ−インドール−４−イルエステル（実施例１０ｅ；２５０mg、０．５０mm
ol）から、実施例１２ａに詳述される手順にしたがい製造した。収量：１６４mg
（７５％）。オフホワイト色の固体。
【０１３７】
【表５】
【０１３８】 実施例１３ ５−（３−ブロモ−４−シクロプロピルメトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドー
ル−６−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン。 この化合物は、６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−１
−エチル−１Ｈ−インドール−４−オール（実施例６）から、以下に記述される
ように工程ａ）〜ｂ）を介して製造した。
【０１３９】 ａ）３−ブロモ−６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−１
−エチル−１Ｈ−インドール−４−オール。 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の臭素（１９２mg、１．２０mmol）
の溶液を室温で、６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−１
−エチル−１Ｈ−インドール−４−オール（２８３mg、１．００mmol）の溶液に
４５分かけて加えた。１時間後、この混合物を、０．１％メタ重亜硫酸ナトリウ
ムを含む氷冷０．５％アンモニア水溶液（２００mL）中に注ぎ入れて、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、溶媒を留去
した。このゴム状残渣にメタノールを加えることにより沈殿物を得て、これを濾
過により回収して乾燥することにより、標題化合物（９０mg、２５％）を得た。
オフホワイト色の固体。 ＭＳ（ＩＳＰ）：３６２．１／３６４．１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１４０】 ｂ）５−（３−ブロモ−４−シクロプロピルメトキシ−１−エチル−１Ｈ−イン
ドール−６−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン。 この化合物は、３−ブロモ−６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−４−オール（７７mg、０．２１mmol
）と（ブロモメチル）シクロプロパン（３４mg、０．２６mmol）との反応により
、実施例５ａに詳述される手順にしたがい製造した。収量：３４mg（３８％）。
明褐色の固体。 ＭＳ（ＩＳＰ）：４１６．４／４１８．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１４１】 実施例１４（重要な中間体） ６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−１−エチル−２−メ
チル−１Ｈ−インドール−４−オール。 この化合物は、（４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタ
ノール（DE 2508251）から、以下に記述されるように工程ａ）〜ｉ）を介して製
造した。
【０１４２】 ａ）ｒａｃ−４−ベンジルオキシ−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキ
シメチル）−１Ｈ−インドール。 ジクロロメタン（１５０mL）及びテトラヒドロフラン（１５０mL）中の（４−
ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノール（１９．１ｇ、７
５．３mmol）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１９．０ｇ、２２６mmol）、
及びトルエン−４−スルホン酸ピリジニウム（１．８９ｇ、７．５３mmol）の溶
液を室温で１時間撹拌した。次にこの溶液を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、溶媒を留去した。フラッシュクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ2；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／ＮＨ4ＯＨ、７５：２５：０．１
）により標題化合物（２１．４ｇ、８４％）を得た。白色の固体。 ＭＳ（ＥＩ）：３３７．２（Ｍ+）
【０１４３】 ｂ）ｒａｃ−１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−６−（テトラヒド
ロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−１Ｈ−インドール。 ｒａｃ−４−ベンジルオキシ−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ
メチル）−１Ｈ−インドール（２１．４ｇ、６３．３mmol）及び硫酸水素テトラ
ブチルアンモニウム（３２．２ｇ、９５．０mmol）をトルエン（１５０mL）中で
溶解するまで加熱した。２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４０mL）の添加後、トル
エン（９０mL）中のベンゼンスルホニルクロリド（１６．８ｇ、９５．０mmol）
の溶液を室温で５分かけて加えた。４５分後、この２相混合物を氷中に注ぎ入れ
、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、
溶媒を留去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ｎ−ヘキサン／酢
酸エチル／ＮＨ4ＯＨ、８５：１５：０．１）により標題化合物（２８．４ｇ、
９４％）を得た。無色のゴム状物。 ＭＳ（ＥＩ）：４７７．１（Ｍ+）
【０１４４】 ｃ）ｒａｃ−１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−２−メチル−６−
（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−１Ｈ−インドール。 テトラヒドロフラン（１５０mL）中のｒａｃ−１−ベンゼンスルホニル−４−
ベンジルオキシ−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−１Ｈ
−インドール（２８．４ｇ、５９．５mmol）の溶液を−３０℃に冷却して、ｔｅ
ｒｔ−ブチルリチウム（ｎ−ペンタン中の１．５Ｍ溶液、７９．３mL、１１９mm
ol）で処理した。この溶液が室温に温まるのを待ち、次に−３０℃に冷却して、
テトラヒドロフラン（１００mL）中のヨードメタン（２１．１ｇ、１４９mmol）
の溶液で処理した。生じた溶液が室温に達するのを待ち、次に飽和塩化アンモニ
ウム水溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ4）して、溶媒を留去した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／ＮＨ4ＯＨ、８０：２０：０．１）に次いでメ
タノール中で再結晶することにより、標題化合物（１３．４ｇ、４６％）を得た
。白色の固体。 ＭＳ（ＥＩ）：４９１．１（Ｍ+）
【０１４５】 ｄ）（１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−２−メチル−１Ｈ−イン
ドール−６−イル）−メタノール。 エタノール（５００mL）中のｒａｃ−１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジル
オキシ−２−メチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−
１Ｈ−インドール（１０．１ｇ、２０．６mmol）とトルエン−４−スルホン酸ピ
リジニウム（５１８mg、２．０６mmol）との混合物を６０℃で３時間撹拌した。
溶媒の留去に次ぐフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ｎ−ヘキサン／酢
酸エチル／ＮＨ4ＯＨ、７０：３０：０．１）により標題化合物（７．５５ｇ、
９０％）を得た。白色の固体。 ＭＳ（ＩＳＰ）：４０８．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１４６】 ｅ）１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−２−メチル−１Ｈ−インド
ール−６−カルバルデヒド。 この化合物は、（１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−２−メチル
−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノール（７．５０ｇ、１８．４mmol）と
二酸化マンガン（１７．８ｇ、１８４mmol）との反応により、実施例１、工程ｃ
に詳述される手順にしたがい製造した。収量：７．２５ｇ（９７％）。白色の固
体。 ＭＳ（ＥＩ）：４０５．０（Ｍ+）
【０１４７】 ｆ）４−ベンジルオキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒド
。 １−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−２−メチル−１Ｈ−インドー
ル−６−カルバルデヒド（７．４５ｇ、１８．３mmol）をメタノール（５５０mL
）及びテトラヒドロフラン（１５０mL）中で溶解するまで加熱した。２Ｍ水酸化
カリウム水溶液（１８６mL）の添加後、生成した懸濁液を７０℃で１時間撹拌し
た。溶媒の留去により残渣を得て、これをエーテルと水とに分液した。有機層を
食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、溶媒を留去することにより、標題化
合物（４．８７ｇ、１００％）を得た。明黄色の固体。 ＭＳ（ＥＩ）：２６５．１（Ｍ+）
【０１４８】 ｇ）４−ベンジルオキシ−１−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−カ
ルバルデヒド。 この化合物は、４−ベンジルオキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−カ
ルバルデヒド（４．８７ｇ、１８．４mmol）とブロモエタン（６．００ｇ、５５
．１mmol）との反応により、実施例６、工程ａに詳述される手順にしたがい製造
した。収量：４．４５ｇ（８３％）。黄色の固体。 ＭＳ（ＩＳＰ）：２９４．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１４９】 ｈ）５−（４−ベンジルオキシ−１−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−
６−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン。 この化合物は、４−ベンジルオキシ−１−エチル−２−メチル−１Ｈ−インド
ール−６−カルバルデヒド（２．５０ｇ、８．５２mmol）、３−アニリノプロピ
オニトリル（１．１８ｇ、８．１０mmol）、及び塩酸グアニジン（２．６９ｇ、
２８．１mmol）から、実施例４、工程ｆに詳述される手順にしたがい製造した。
収量：１．６６ｇ（５０％）。黄色の固体。 ＭＳ（ＩＳＰ）：３８８．２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１５０】 ｉ）６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−１−エチル−２
−メチル−１Ｈ−インドール−４−オール。 メタノール（７５mL）及びテトラヒドロフラン（３０mL）中の５−（４−ベン
ジルオキシ−１−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−
ピリミジン−２，４−ジアミン（１．５５ｇ、４．００mmol）及びパラジウム担
持活性炭（１０％、７７．５mg）の混合物を、大気圧及び室温で１時間水素化し
た。この懸濁液を濾過助剤に通して、濾過助剤を熱Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドで徹底的に洗浄した。濾液からの溶媒の留去及びフラッシュクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ2；ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ、９０：１０：０．２５）によ
り標題化合物（１．０８ｇ、９１％）を得た。橙色の固体。 ＭＳ（ＩＳＰ）：２９８．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１５１】 実施例１５ａ ５−（４−エトキシ−１−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルメ
チル）−ピリミジン−２，４−ジアミン。 この化合物は、６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−１
−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−オール（実施例１４；８３mg、
０．２８mmol）とブロモエタン（３２mg、０．２９mmol）との反応により、実施
例５ａに詳述される手順にしたがい製造した。収量：８９mg（９８％）。褐色の
固体。 ＭＳ（ＩＳＰ）：３２６．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１５２】 実施例１５ｂ ５−（４−シクロプロピルメトキシ−１−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドー
ル−６−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン。 この化合物は、６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−１
−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−オール（実施例１４；８００mg
、１．６９mmol）及び（ブロモメチル）シクロプロパン（３８１mg、２．８２mm
ol）から、実施例５ａに詳述される手順にしたがい製造した。収量：６７mg（７
２％）。明褐色の固体。 ＭＳ（ＩＳＰ）：３５２．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１５３】 実施例１５ｃ ｒａｃ−ブタン−２−スルホン酸６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イ
ルメチル）−１−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルエステル。 この化合物は、６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−１
−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−オール（実施例１４；２５０mg
、０．８４１mmol）とｒａｃ−ブタン−２−スルホニルクロリド（１８４mg、１
．１８mmol）との反応により、実施例８ａに詳述される手順にしたがい製造した
。収量：７０mg（２０％）。橙色の泡状物。
【０１５４】
【表６】
【０１５５】 実施例１６（重要な中間体） ６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−１−エチル−３−（
３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−４−オール。 この化合物は、４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチ
ルエステル（DE 2508251）から、以下に記述されるように工程ａ）〜ｇ）を介し
て製造した。
【０１５６】 ａ）４−ベンジルオキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチ
ルエステル。 この化合物は、４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチ
ルエステル（４３．９ｇ、１５６mmol）とブロモエタン（１９．３ｇ、１７２mm
ol）との反応により、実施例６、工程ａに詳述される手順にしたがい製造した。
収量：４８．２ｇ（１００％）。褐色の固体。 ＭＳ（ＥＩ）：３０９．２（Ｍ+）
【０１５７】 ｂ）４−ベンジルオキシ−３−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インドール−６−カ
ルボン酸メチルエステル。 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の臭素（１．５５ｇ、９．７０mmol
）の溶液を室温で３分かけて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８５mL）中の４
−ベンジルオキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエス
テル（３．００ｇ、９．７０mmol）の溶液に加えた。１６時間後、反応混合物を
、０．１％メタ重亜硫酸ナトリウムを含む０．５％アンモニア水溶液（６００mL
）中に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）して、溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ｎ−ヘ
キサン／酢酸エチル、５：１）により、粗生成物を得て、これをｎ−ヘキサンで
洗浄することにより、標題化合物（１．９５ｇ、５２％）を得た。白色の固体。
ＭＳ（ＥＩ）：３８７．０／３８９．０（Ｍ+）
【０１５８】 ｃ）４−ベンジルオキシ−１−エチル−３−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ
−インドール−６−カルボン酸メチルエステル。 ４−ベンジルオキシ−３−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インドール−６−カル
ボン酸メチルエステル（１．８８ｇ、４．８５mmol）及びエタノール中の３−メ
トキシベンゼンボロン酸（１．１４ｇ、７．２８mmol）の溶液を室温で、１，２
−ジメトキシエタン（３mL）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（２８０mg、０．２４２mmol）の懸濁液に加えた。１０分後、２Ｍ炭酸ナト
リウム水溶液（２０．６mL）を加え、混合物を９０℃で１時間撹拌した。次に有
機溶媒を留去して、得られた混合物を水とジクロロメタンとに分液した。有機層
を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、溶媒を留去した。カラムクロマト
グラフィー（ＳｉＯ2；ヘキサン／酢酸エチル、５：１）により標題化合物（１
．３７ｇ、６８％）を得た。黄色のゴム状物。 ＭＳ（ＩＳＰ）：４１６．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１５９】 ｄ）〔４−ベンジルオキシ−１−エチル−３−（３−メトキシ−フェニル）−１
Ｈ−インドール−６−イル〕−メタノール。 この化合物は、４−ベンジルオキシ−１−エチル−３−（３−メトキシ−フェ
ニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（１．３２ｇ、３．
１７mmol）と水素化ジイソブチルアルミニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液
、１３mL、１３mmol）との反応により、実施例１、工程ｂに詳述される手順にし
たがい製造した。収量：１．１７ｇ（９５％）。 ＭＳ（ＥＩ）：３８７．１（Ｍ+）
【０１６０】 ｅ）４−ベンジルオキシ−１−エチル−３−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ
−インドール−６−カルバルデヒド。 この化合物は、〔４−ベンジルオキシ−１−エチル−３−（３−メトキシ−フ
ェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル〕−メタノール（１．１０ｇ、２．８４
mmol）と二酸化マンガン（１．２３ｇ、１４．２mmol）との反応により、実施例
１、工程ｃに詳述される手順にしたがい製造した。収量：１．０９ｇ（１００％
）。褐色の油状物。 ＭＳ（ＥＩ）：３８５．１（Ｍ+）
【０１６１】 ｆ）５−〔４−ベンジルオキシ−１−エチル−３−（３−メトキシ−フェニル）
−１Ｈ−インドール−６−イルメチル〕−ピリミジン−２，４−ジアミン。 この化合物は、４−ベンジルオキシ−１−エチル−３−（３−メトキシ−フェ
ニル）−１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒド（９４０mg、２．４４mmol）、
３−アニリノプロピオニトリル（３９２mg、２．６８mmol）、及び塩酸グアニジ
ン（８５９mg、８．９９mmol）から、実施例１、工程ｅに詳述される手順にした
がい製造した。収量：７１１mg（６１％）。明褐色の固体。 ＭＳ（ＩＳＰ）：４８０．４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１６２】 ｇ）６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−１−エチル−３
−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−４−オール。 この化合物は、５−〔４−ベンジルオキシ−１−エチル−３−（３−メトキシ
−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イルメチル〕−ピリミジン−２，４−ジ
アミン（６５０mg、１．３６mmol）の水素化により、実施例１４、工程ｉに詳述
される手順にしたがい製造した。収量：５０５mg（９３％）。オフホワイト色の
固体。 ＭＳ（ＩＳＰ）：３９０．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１６３】 実施例１７ａ ５−〔４−エトキシ−１−エチル−３−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イ
ンドール−６−イルメチル〕−ピリミジン−２，４−ジアミン。 この化合物は、６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−１
−エチル−３−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−４−オール（
実施例１６；１５０mg、０．３９mmol）とヨードエタン（６６mg、０．４２mmol
）との反応により、実施例５ａに詳述される手順にしたがい製造した。収量：４
２mg（２６％）。褐色の固体。 ＭＳ（ＩＳＰ）：４１８．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１６４】 実施例１７ｂ ５−〔１−エチル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イ
ンドール−６−イルメチル〕−ピリミジン−２，４−ジアミン。 この化合物は、６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−１
−エチル−３−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−４−オール（
実施例１６；１００mg、０．２６mmol）とヨードメタン（４４mg、０．３１mmol
）との反応により、実施例５ａに詳述される手順にしたがい製造した。収量：３
５mg（３４％）。褐色の固体。 ＭＳ（ＩＳＰ）：４０４．５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１６５】 実施例Ａ 錠剤： スルファメトキサゾール ４００mg 式（Ｉ）の化合物、例えば、シクロプロピル−メタンスルホン酸 ６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−１− エチル−１Ｈ−インドール−４−イルエステル ８０mg プリモジェル（PRIMOJEL）（デンプン誘導体） ６mg ポビドンＫ３０（ポリビニルピロリドン） ８mg ステアリン酸マグネシウム ６mg 総重量 ５００mg
【０１６６】 実施例Ｂ 錠剤： 式（Ｉ）の化合物、例えば、２−メチル−プロパン−１−スルホン酸 ６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−１− エチル−１Ｈ−インドール−４−イルエステル １００mg トウモロコシデンプン １５mg タルク ３mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 総重量 １２０mg
【０１６７】 実施例Ｃ 注射液： 式（Ｉ）の化合物、例えば、ｒａｃ−ブタン−２−スルホン酸 ６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−１− エチル−１Ｈ−インドール−４−イルエステル ５mg グリコフロール（Glycofurol）７５ ０．２ml 無菌二重蒸留水 加えて１．０mlとする
【０１６８】 実施例Ｄ 注射液： 式（Ｉ）の化合物、例えば、ｒａｃ−ブタン−２−スルホン酸 ６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−１− エチル−１Ｈ−インドール−４−イルエステル ５mg プロピレングリコール ０．５ml 無菌二重蒸留水 加えて１．０mlとする
【手続補正書】
【提出日】平成１４年１１月７日（２００２．１１．７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 〔式中、 Ｒ1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキル
アルキルスルホニル、ジアルキルスルファモイル、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−ア
ルキルスルファモイル、ヘテロシクリルアルキル、又はフェニルアルキルであり
； Ｒ2は、水素、ハロゲン、アルキル、アルカノイル、フェニル、フェニルアル
キル又はヘテロシクリルアルキルであり； Ｒ3は、水素、アルキルであり；そして Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキル
アルキルスルホニル、ジアルキルスルファモイル、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−ア
ルキルスルファモイル、ヘテロシクリルアルキル又はフェニルアルキルである〕
で示されるインドール誘導体、及びこれらの化合物の薬学的に許容しうる酸付加
塩。
【化２】 〔式中、Ｒ1〜Ｒ4は、請求項１と同義であり、そしてＸは、離脱基を表す〕で示
される化合物。
【化３】 〔式中、Ｒ3は、請求項１と同義であり、そして Ｒ1A、Ｒ2A及びＲ4Aは、請求項１で定義されるＲ1、Ｒ2及びＲ4と同義である
が、そのうち少なくとも１つは、水素である〕で示される化合物。
【化４】 〔式中、Ｒ1〜Ｒ4は、請求項１と同義であり、そしてＸは、離脱基を表す〕で示
される化合物を、グアニジン若しくはその塩と反応させること、又は ii）一般式（III）：
【化５】 〔式中、Ｒ3は、請求項１と同義であり、そしてＲ1A、Ｒ2A及びＲ4Aは、請求項
１で定義されるＲ1、Ｒ2及びＲ4と同義であるが、そのうち少なくとも１つは、
水素である〕で示される化合物に基：Ｒ1、Ｒ2及びＲ4の少なくとも１つを導入
すること、又は iii）請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換するこ
と を特徴とする方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 403/14 Ｃ０７Ｄ 403/14 413/14 413/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB03 CC29 CC54 DD06 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC42 BC73 BC88 GA07 GA09 MA01 MA04 NA14 ZB35

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｒ1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキ
    ルアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキル
    アルキルスルホニル、ジアルキルスルファモイル、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−ア
    ルキルスルファモイル、ヘテロシクリルアルキル、又はフェニルアルキルであり
    ； Ｒ2は、水素、ハロゲン、アルキル、アルカノイル、フェニル、フェニルアル
    キル又はヘテロシクリルアルキルであり； Ｒ3は、水素、アルキルであり；そして Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキ
    ルアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキル
    アルキルスルホニル、ジアルキルスルファモイル、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−ア
    ルキルスルファモイル、ヘテロシクリルアルキル又はフェニルアルキルである〕
    で示されるインドール誘導体、及びこれらの化合物の薬学的に許容しうる酸付加
    塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル又
    はシクロアルキルアルキルスルホニルである、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が、イソプロピルスルホニル、イソブチルスルホニル、
    ｓｅｃ−ブチルスルホニル、シクロプロピルスルホニル又はシクロプロピルメチ
    ルスルホニルである、請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ2が、水素又はアルキルである、請求項１〜３のいずれか
    １項記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ2が、メチルである、請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ3が、水素又はメチルである、請求項１〜５のいずれか１
    項記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ4が、アルキルである、請求項１〜６のいずれか１項記載
    の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ4が、エチルである、請求項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】 シクロプロピル−メタンスルホン酸６−（２，４−ジアミノ
    −ピリミジン−５−イルメチル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−４−イルエ
    ステル； ２−メチル−プロパン−１−スルホン酸６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン
    −５−イルメチル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−４−イルエステル； ｒａｃ−ブタン−２−スルホン酸６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
    イルメチル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−４−イルエステル； シクロプロピル−メタンスルホン酸６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５
    −イルメチル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルエステ
    ル；及び ｒａｃ−ブタン−２−スルホン酸６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
    イルメチル）−１−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルエステル
    から選択される、請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 一般式（II）： 【化２】 〔式中、Ｒ1〜Ｒ4は、請求項１と同義であり、そしてＸは、離脱基を表す〕で示
    される化合物。
  11. 【請求項１１】 一般式（III）： 【化３】 〔式中、Ｒ3は、請求項１と同義であり、そして Ｒ1A、Ｒ2A及びＲ4Aは、請求項１で定義されるＲ1、Ｒ2及びＲ4と同義である
    が、そのうち少なくとも１つは、水素である〕で示される化合物。
  12. 【請求項１２】 請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物、及び治療上不
    活性な担体を含む、医薬。
  13. 【請求項１３】 更にスルホンアミドを含む、請求項１２記載の医薬。
  14. 【請求項１４】 スルホンアミドに対する本化合物の比が、１：４０〜１：
    １重量部の間、好ましくは１：１０〜１：２重量部の間にある、請求項１３記載
    の医薬。
  15. 【請求項１５】 請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物の製造方法であ
    って、 ｉ）一般式（II）： 【化４】 〔式中、Ｒ1〜Ｒ4は、請求項１と同義であり、そしてＸは、離脱基を表す〕で示
    される化合物を、グアニジン若しくはその塩と反応させること、又は ii）一般式（III）： 【化５】 〔式中、Ｒ3は、請求項１と同義であり、そしてＲ1A、Ｒ2A及びＲ4Aは、請求項
    １で定義されるＲ1、Ｒ2及びＲ4と同義であるが、そのうち少なくとも１つは、
    水素である〕で示される化合物に基：Ｒ1、Ｒ2及びＲ4の少なくとも１つを導入
    すること、又は iii）式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換すること を特徴とする方法。
  16. 【請求項１６】 請求項１５記載の方法により、又はその明白な化学的に同
    等な方法により製造される、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 医薬として使用するための、請求項１〜９のいずれか１項
    記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 抗生物質として活性である医薬の製造における、請求項１
    〜９のいずれか１項記載の化合物の使用。
  19. 【請求項１９】 感染症の予防及び／又は治療処置のための方法であって、
    有効量の請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物をヒトに投与することを特徴
    とする方法。
  20. 【請求項２０】 本明細書に記載される発明。
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