ES2216012T3 - Utilizacion de inhibidores de la reaccion de amillard para el tratamiento de enfermedades basadas en amiloidosis. - Google Patents

Abstract

LOS INHIBIDORES DE LA REACCION MAILLARD TIENEN UTILIDAD EN EL TRATAMIENTO O PROFILAXIS DE ENFERMEDADES BASADAS EN LA AMILOIDOSIS, PARTICULARMENTE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER. EJEMPLOS CONCRETOS PUEDEN SER LA AMINOGUANIDINA Y LA AMFOTERICINA B.

Description

Utilización de inhibidores de la reacción de Maillard para el tratamiento de enfermedades basadas en amiloidosis.

La presente invención se refiere a preparaciones útiles en la profilaxis y tratamiento de enfermedades basadas en amiloidosis, incluyendo encefalopatías amiloides tales como demencias no seniles, en particular la enfermedad de Alzheimer.

La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad debilitadora y fatal a largo plazo que afecta a adultos maduros, típicamente de una edad mediana. Todavía no se conoce cual es el agente causante, pero presenta similitudes con otras demencias, en particular el "scrapie" en ovejas y los síndromes de Creutzfeldt-Jakob y Gerstmann-Straussler-Scheinker y la encefalopatía espongiforme bovina (BSE). Estas enfermedades están caracterizadas por las características histopatológicas de la amiloidogenesis neuronal. Entre los ejemplos particulares se encuentran los filamentos helicoidales pareados que forman los ovillos neurofibrilares en los cerebros con Alzheimer y las fibrillas encontradas en el "scrapie" y otras encefalopatías espongiformes. Estas lesiones derivan de la modificación de proteínas celulares normales: tau en el caso de la enfermedad de Alzheimer y la proteína prión (PrP) en el caso de las encefalopatías espongiformes. La naturaleza de la modificación resulta desconocida, pero conduce a la formación de placas amiloides, degeneración y vacuolización neuronal, junto con proliferación astroglial.

De forma similar, no se conoce ningún tratamiento para estas enfermedades aunque se ha informado (You et al., Nature, 356, 598-601 (1992)) que el inicio del "scrapie" se retrasa en presencia del antibiótico poliénico anfotericina B.

Los presentes inventores han descubierto que la anfotericina B actúa inesperadamente como un inhibidor de la reacción de Maillard. Además, han demostrado que la glicación de la proteína tau soluble de cerebros con Alzheimer conduce a la formación de filamentos amiloides y que el inhibidor de la reacción de Maillard aminoguanidina inhibe tal agregación. La reacción de Maillard comprende la bien conocida degradación de proteínas en presencia de azúcares reductores tales como glucosa para formar proteínas glucosiladas que se encuentran implicadas en las complicaciones de la diabetes tales como cataratas, nefropatía, retinopatía y aterosclerosis. Se conocen varios tipos de compuestos que exhiben un efecto inhibidor de la reacción de Maillard y que por lo tanto son útiles en el tratamiento o profilaxis de las complicaciones de la diabetes y en enfermedades relacionadas con el envejecimiento. Así, por ejemplo, el documento EP-A-0 433 679 describe derivados de 4-hidroxi-5,8-dioxoquinolina de las fórmulas siguientes:

(a) un derivado de 4-hidroxi-5,8-dioxoquinolina de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

1

en la que R_{1} y R_{2} son cada uno hidrógeno, metilo, trifluorometilo, carboxi, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, y R_{3} es hidrógeno o hidroxi;

(b) un derivado de 4,5,8-trihidroxiquinolina de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

2

en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} son tal como se define anteriormente;

(c) un derivado de 3-oxofenoxazina de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

3

en la que R_{4} y R_{5} son cada uno hidrógeno o forman mediante la incorporación de átomos de carbono C_{1} y C_{2} un anillo condensado de [2,1-b] piridina opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo y/o un grupo carboxilo, y R_{6} es hidrógeno o hidroxi; o

(d) un N-óxido de 3-oxofenoxazina de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

4

en la que R_{4}, R_{5} y R_{6} son tal como se define anteriormente.

De forma similar, el documento EP-A-0 430 045 da a conocer diésteres tocoferil fosfato del ácido ascórbico que presentan una acción de inhibición de la reacción de Maillard, a saber compuestos de fórmula:

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en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} independientemente entre sí designan hidrógeno o metilo, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Asimismo el documento EP-A-0 325 936 describe derivados de la aminoguanidina de fórmula general:

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(en la que R^{1b} representa un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido o sin sustituir con entre 1 y 3 grupos seleccionados de entre átomo de halógeno, grupo alquilo o alcoxi de entre 1 y 4 átomos de carbono, grupo nitro, grupo fenoxi, grupo amino, grupo hidroxi y grupo acilamino de entre 2 y 4 átomos de carbono, X_{b} representa enlace simple, grupo alquileno de entre 1 y 4 átomos de carbono o grupo alquenileno de entre 2 y 4 átomos de carbono, o R^{1b} junto con X_{b} representa un grupo alquilo de entre 1 y 4 átomos de carbono, R^{2b} representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo de entre 1 y 4 átomos de carbono o grupo fenilo sustituido o sin sustituir con entre 1 y 3 grupos seleccionados de entre átomo de halógeno, grupo alquilo o alcoxi de entre 1 y 14 átomos de carbono, hidroxi y grupo nitro), o una sal de adición de ácido del mismo.

De acuerdo con la presente invención se proporciona la utilización de un inhibidor de la reacción de Maillard farmacéuticamente aceptable en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad basada en amiloidosis, incluyendo encefalopatías amiloides tales como demencias no seniles, en particular dicha enfermedad en humanos, especialmente la enfermedad de Alzheimer.

Los inhibidores de la reacción de Maillard a utilizar pueden comprender cualquiera de los tipos distintos mencionados anteriormente y también aminoglucósidos tales como amfotericina B y sus análogos, así como también cualquier otro producto farmacéuticamente aceptable del que se pueda demostrar que inhibe la reacción de Maillard en un ensayo in vitro simple.

Se prevé que las dosis de los materiales activos serán del mismo orden que las utilizadas en el tratamiento de otros trastornos, hasta un máximo determinado por la toxicidad del compuesto en cuestión.

La siguiente descripción ilustra el efecto inhibidor de la reacción de Maillard de la aminoguanidina y la amfotericina B y pone en evidencia la implicación de la reacción de Maillard en los filamentos helicoidales pareados de la enfermedad de Alzheimer.

Ejemplo 1

Se incubó proteína tau soluble aislada a partir de cerebros normales o con Alzheimer durante 24 h a 37ºC a una concentración de 1 mg/ml en soluciones 10 mM de azúcares reductores en tampón fosfato 50 mM pH 6,8, PMSF 1 mM y GTP 0,1 mM, en presencia o ausencia del inhibidor de la reacción de Maillard aminoguanidina. La formación de agregados de proteína se analizó por microscopia electrónica mediante tinción negativa. Únicamente la proteína tau soluble aislada a partir de cerebros con Alzheimer formó agregados por glicación y esta agregación era inhibida por la aminoguanidina. Los agregados formados por glicación con glucosa se parecían a las fibrillas amiloides observadas en los cerebros con Alzheimer y el inhibidor de la reacción de Maillard, la aminoguanidina, inhibió la formación de estos agregados filamentosos.

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Ejemplo 2

Se secó albúmina de suero bovino a partir de soluciones que contenían azúcares reductores y se incubó a 55ºC durante 3 semanas, en presencia o ausencia de concentraciones variables del inhibidor de la reacción de Maillard aminoguanidina o el antibiótico amfotericina B. El alcance de la reacción de Maillard se cuantificó espectrofotométricamente mediante el desarrollo de color marrón. Los resultados mostraron que el antibiótico amfotericina B, del que se había demostrado previamente que retrasaba el inicio del "scrapie" en una animal enfermo mediante un mecanismo desconocido, actuaba inesperadamente como un inhibidor de la reacción de Maillard similar a la aminoguanidina.

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Claims (3)

1. Utilización de un inhibidor de la reacción de Maillard seleccionado de entre:

(a) un compuesto de fórmula

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en la que R_{1} y R_{2} son cada uno hidrógeno, metilo, trifluorometilo, carboxi, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, y R_{3} es hidrógeno o hidroxi;

(b) un compuesto de fórmula

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en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} son tal como se ha definido para la fórmula (I);

(c) un compuesto de fórmula

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en la que R_{4} y R_{5} son cada uno hidrógeno o forman, mediante la incorporación de los átomos de carbono C_{1} y C_{2}, un anillo condensado de [2,1-b] piridina opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo y/o un grupo carboxi, y R_{6} es hidrógeno o hidroxi, o la forma N-óxido del compuesto; o

(d) un compuesto de fórmula

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en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} independientemente entre sí designan hidrógeno o metilo; y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmulas I-IV en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad basada en amiloidosis.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que la enfermedad basada en amiloidosis es una demencia no senil.

3. Utilización según la reivindicación 2, en la que la demencia es la enfermedad de Alzheimer.