JPH09512005A

JPH09512005A - アミロイドーシスに基づく疾患の治療のためのメイラード反応阻害剤の使用

Info

Publication number: JPH09512005A
Application number: JP7526804A
Authority: JP
Inventors: コラコ，カミロ; ジョセフローザー，ブルース
Original assignee: クアドラントホールディングスケンブリッジリミテッド
Priority date: 1994-04-13
Filing date: 1995-04-13
Publication date: 1997-12-02
Also published as: WO1995028151A1; PT755249E; DK0755249T3; GB2288732B; US6034080A; DE69532804D1; DE69532804T2; EP0755249B1; AU2219795A; ATE262895T1; US5891873A; GB2288732A; EP0755249A1; GB9407305D0; ES2216012T3

Abstract

(57)【要約】メイラード反応の阻害剤はアミロイドーシスに基づく疾患、特にアルツハイマー症の治療又は予防に有用である。具体的な例としてアミノグアニジン及びアンフォテリシンＢが挙げられる。

Description

【発明の詳細な説明】アミロイドーシスに基づく疾患の治療のためのメイラード反応阻害剤の使用本発明は、非老人性痴呆症（特に、アルツハイマー病）のようなアミロイド脳症を含む、アミロイドーシスに基づく疾患の予防と治療に使用するための製剤に関する。アルツハイマー病は、成人（典型的には中年）の衰弱性の最終的に死に至る疾患である。その病原体はいまだに解明されていないが、この疾患は他の痴呆症、特に、ヒツジのスクレーピー（scrapie）、クロイツフェルトヤコブ（Creutzfel dt-Jacob）病やゲルストマン−ストラウスラー−シェインカー（Gerstmann-Stra ussler-Scheinker）症候群、およびウシ海綿様脳症（bovine spongiform enceph alopathy）（ＢＳＥ）と類似性を有する。これらの疾患は、中性のアミロイドを生成するという組織病理学的特徴を有する。具体例としては、アルツハイマー病患者の脳中のもつれた神経原線維変化（neurofibrillar tangles）を形成する対らせんフィラメント（paired helical filaments）、およびスクレーピーや他の海綿様脳症に見いだされる原繊維（fibrils）がある。これらの病変は、正常な細胞性蛋白の修飾に由来する：アルツハイマー病の場合はタウ（ｔａｕ）蛋白であり、海綿様脳症の場合はプリオン蛋白（ＰｒＰ）である。この修飾の本質はまだ不明であるが、アミロイド斑、ニューロン変性や空胞形成、および星状膠細胞の増殖を引き起こす。同様に、これらの疾患についての治療法は知られていないが、スクレーピーの発症は、ポリエン抗生物質であるアンフォテリシンＢの存在下で遅延することが報告されている（ユウ（You）ら、Nature，356，598-601（1992））。我々は、予想外にアンフォテリシンBがメイラード反応（Maillard reaction）の阻害剤として作用することを発見した。さらに我々は、アルツハイマー病患者の脳の可溶性タウ（ｔａｕ）を糖化するとアミロイド繊維が生成し、メイラード反応阻害剤であるアミノグアニジンはこの凝集を阻害することを証明した。メイラード反応は、グルコースのような還元糖の存在下で糖化蛋白を生成する公知の蛋白の分解であり、これは糖尿病の合併症（例えば、白内障、神経症、網膜症および動脈硬化症）に関係するとされている。メイラード反応を阻害する種々のクラスの化合物が知られており、従ってこれらは糖尿病の合併症や老齢に関連する疾患の治療や予防に有用である。例えば、ヨーロッパ特許出願第０４３３６７９号は、以下の式の４−ヒドロキシ−５，８−ジオキソキノリン誘導体を記載している：（ａ）式（Ｉ）の４−ヒドロキシ−５，８−ジオキソキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩：（式中、Ｒ₁とＲ₂は、それぞれ水素、メチル、トリフルオロメチル、カルボキシ、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルであり、Ｒ₃は水素またはヒドロキシである）；（ｂ）式（II）の４，５，８−トリヒドロキシキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩：（式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、上記で定義したものである）；（ｃ）式（III）の３−オキソフェノキサジン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩：（式中、Ｒ₄とＲ₅は、それぞれ水素であるか、またはＣ₁およびＣ₂炭素原子を取り込んで、随時ヒドロキシル基および／またはカルボキシル基で置換された縮合［２，１−ｂ］ピリジン環を形成し、そしてＲ₆は水素またはヒドロキシである）；または（ｄ）式（IV）の３−オキソフェノキサジンＮ−オキシドまたはその薬剤学的に許容される塩：（式中、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は、上記で定義したものである）。同様にヨーロッパ特許出願第０４３００４５号は、メイラード反応阻害作用を有する、アスコルビン酸トコフェリルリン酸ジエステル、すなわち下記の式の化合物：（式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、互いに独立に水素またはメチルである）、またはその薬剤学的に許容される塩を開示している。またヨーロッパ特許出願第０３２５９３６号は、下記の一般式：（式中、Ｒ^1bは、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基またはアルコキシ基、ニトロ基、フェノキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、および２〜４個の炭素原子を有するアシルアミノ基より選択される１〜３個の基により置換された、または非置換の、炭素環または複素環を表し、Ｘ_bは、一重結合、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基、または２〜４個の炭素原子を有するアルケニレン基を表すか、または、Ｒ^1bはＸ_bと一緒に、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｒ^2bは、水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、またはハロゲン原子、１〜１４個の炭素原子を有するアルキル基またはアルコキシ基、ヒドロキシ基およびニトロ基より選択される１〜３個の基により置換された、または非置換のフェニル基を表す）のアミノグアニジン誘導体、またはその酸付加塩を記載している。本発明により、非老人性痴呆、特にヒトにおけるそのような病気、とりわけアルツイハマー病などのアミロイド脳障害を含むアミロイドーシスに基づく疾患の治療または予防のための薬学的組成物の製造における薬理学的に許容しうるメイラード反応阻害剤の使用が提供される。また、本発明により、メイラード反応阻害剤を用いたそのような疾患の治療または予防方法が提供される。メイラード反応阻害剤には、上記したいずれのタイプのものも、そしてアンフォテリシンＢ及びそのアナログなどのアミノグリコシド、また、簡便ｉｎｖｉｔｒｏテストにおいてメイラード反応を抑制することを示すことのできる他の薬理学的に許容しうる生成物も含まれる。活性物質の投与割合いは、他の症状の治療に用いるのと同様の範囲であり、問題となる化合物の毒性によって決定される最大値までである。以下の記述は、アミノグアニジンとアンフォテリシンＢのメイラード抑制効果、並びにアルツハイマー対らせんフィラメントにおけるメイラード反応を意味する証拠について説明する。例１正常脳あるいはアルツハイマー脳からの溶解性タウ蛋白質を、メイラード反応インヒビターであるアミノグアニジンの存在下あるいは非存在下で、５０ｍＭリン酸バッファーｐＨ６．８，１ｍＭＰＭＳＦ及び０．１ｍＭＧＴＰ中の１０ｍＭ還元糖溶液において１ｍｇ／ｍｌの濃度で３７℃で２４時間インキュベートした。蛋白質凝集の形成を、ネガティブ染色による電子マイクロスコープにより分析した。アルツイハイマー脳からの溶解性タウ蛋白質のみが、グリケーション（glycation）において凝集を形成し、この凝集はアミノグアニジンによって抑制された。グルコースによるグリケーションにおいて形成された凝集は、アルツハイマー脳において見られるアミロイドフィブリルに似ており、メイラード反応阻害剤であるアミノグアニジンは、これらのフィラメント凝集の形成を抑制した。例２還元糖を含む溶液からのウシ血清アルブミンを乾燥し、さまざまな濃度のメイラード（Maillard）反応阻害剤アミノグアニジン（aminoguanindine）又は抗生物質アンフォテリシンＢのいずれかの存在下又は非存在下、５５℃で３週間インキュベートした。メイラード反応の程度は褐色の形成により分光学的に定量した。その結果、未知のメカニズムにより動物疾患におけるスクレイピーの開始を遅らせることがすでに示されていた抗生物質アンフォテリシンＢが予期せぬことにアミノグアニジンに類似したメイラード反応阻害剤として作用することが示された。

【手続補正書】特許法第１８４条の７第１項【提出日】１９９５年９月２０日【補正内容】請求の範囲１．アミロイドーシスに基づく疾患の治療又は予防のための薬剤組成物の製造における薬剤的に許容可能なメイラード反応阻害剤の使用。２．メイラード反応阻害剤がアミノグアニジンからなる請求項１記載の使用。３．メイラード反応阻害削がアンフォテリシンＢからなる請求項１記載の使用。４．薬剤的に許容可能なメイラード反応阻害剤の有効量を患者に投与することからなるアミロイドーシスに基づく疾患の治療又は予防方法。５．メイラード反応阻害剤がアミノグアニジンからなる請求項４記載の方法。６．メイラード反応阻害剤がアンフォテリシンＢからなる請求項４記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ローザー，ブルースジョセフイギリス国シービー１６ディーエスケンブリッジシャー，バルシャム，チャーチレーン，ジオールドビカレージ（番地なし)

Claims

【特許請求の範囲】１．アミロイドーシスに基づく疾患の治療又は予防のための薬剤組成物の製造における薬剤的に許容可能なメイラード反応阻害剤の使用。２．メイラード反応阻害剤がアミノグアニジンからなる請求項１記載の使用。３．メイラード反応阻害剤がアンフォテリシンＢからなる請求項１記載の使用。