ES2216059T3 - Inhibidores del factor alfa de necrosis tumoral. - Google Patents
Inhibidores del factor alfa de necrosis tumoral.Info
- Publication number
- ES2216059T3 ES2216059T3 ES96930664T ES96930664T ES2216059T3 ES 2216059 T3 ES2216059 T3 ES 2216059T3 ES 96930664 T ES96930664 T ES 96930664T ES 96930664 T ES96930664 T ES 96930664T ES 2216059 T3 ES2216059 T3 ES 2216059T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- substituted
- amino
- methoxyphenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Virology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
UNOS NUEVOS NITRILOS INHIBIDORES DEL FACTOR AL DE NECROSIS TUMORAL Y DE LA FOSFODIESTERASA Y PUEDEN USARSE PARA COMBATIR LA CAQUEXIA, EL SHOCK ENDOTOXICO, LA REPLICACION DE LOS RETROVIRUS, EL ASMA, Y AFECCIONES INFLAMATORIAS. UNA APLICACION TIPICA DE ESTA INVENCION ES EL 3 - FTALIMIDO - 3 - (3,4 DIMETOXIFENIL)PROPIONITRILO.
Description
Inhibidores del factor \alpha de necrosis
tumoral.
La presente invención se refiere a un método para
la reducción de los niveles de TNF\alpha en un mamífero, y a
compuestos y composiciones de utilidad para ello.
El TNF\alpha o factor \alpha de necrosis
tumoral es una citocina que es liberada primordialmente por
fagocitos mononucleares en respuesta a varios inmunoestimuladores.
Cuando se administra a animales o humanos causa inflamación,
fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragia, coagulación y
respuestas de fase aguada similares a las vistas durante las
infecciones agudas y estadios de shock.
La excesiva o no regulada producción de
TNF\alpha ha sido implicada en un cierto número de condiciones de
enfermedad. Estas incluyen la endotoxemia y/o el síndrome del shock
tóxico {Tracey y col., Nature 330,
662-664 (1987) y Hinshaw y col., Circ. Shock
30, 279-292 (1990)}; caquexia {Dezube y
col., Lancet, 335(8690), 662 (1990)}; y Adult Respiratory
Distress Syndrome ("Síndrome del dolor respiratorio adulto")
en donde se ha detectado en aspirados pulmonares de pacientes de
ARDS una concentración de TNF\alpha en exceso de 12.000
pg/mililitros {Millar y col., Lancet 2(8665),
712-714 (1989)} La infusión sistémica de
TNF\alpha recombinante dio también como resultado, cambios
típicamente vistos en ARDS {Ferrai-Baliviera y
col., Arch. Surg. 124(12), 1400-1405
(1989)}.
El TNF\alpha parece estar implicado en
enfermedades de resorción ósea, incluyendo la artritis, en donde se
ha comprobado que cuando se activan los leucocitos se produce una
actividad de resorción ósea y los datos sugieren que el TNF\alpha
contribuye a esta actividad {Bertolini y col., Nature
319, 516-518 (1986) y Johnson y col.,
Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1989)}.
Se ha comprobado que el TNF\alpha estimula la resorción ósea e
inhibe la formación de hueso in vitro e in vivo
mediante estimulación de la formación de osteoclastos y activación
combinada con inhibición de la función osteoblástica. Aunque el
TNF\alpha pueda estar implicado en muchas enfermedades de
resorción ósea, incluyendo la artritis, la vinculación más
convincente con la enfermedad es la asociación entre la producción
de TNF\alpha por el tumor o tejidos anfitriones y la
hipercalcemia asociada a la enfermedad maligna {Calci. Tissue
Int. (US) 46(Suppl.), S3-10 (1990)}. En
"Graft versus Host Reaction" ("El injerto frente a la
reacción del anfitrión"), niveles altos de TNF\alpha en suero
han sido asociados con complicaciones importantes después de
transplantes agudos de médula ósea alogénica {Holler y col.,
Blood, 75(4), 1011-1016 (1990)}.
La malaria cerebral es un síndrome neurológico
hiperagudo letal con altos niveles de TNF\alpha en sangre, y en
los pacientes de malaria tienen lugar las más graves
complicaciones. Los niveles de TNF\alpha en suero son directamente
correlativos con la gravedad de la enfermedad y la prognosis en
pacientes con ataques agudos de malaria {Grau y col., N. Engl.
J. Med. 320(24), 1586-1591 (1989)}.
El TNF\alpha juega también un papel en el área
de las enfermedades crónicas inflamatorias pulmonares. La
deposición de partículas de sílice conduce a la silicosis, una
enfermedad de fallo respiratorio progresivo causado por una reacción
fibrótica. Los anticuerpos al TNF\alpha bloquean completamente la
fibrosis pulmonar inducida por la sílice en los ratones {Pignet y
col., Nature, 344:245-247 (1990)}. Se ha
demostrado la existencia de altos niveles de producción de
TNF\alpha (en suero y en macrófagos aislados) en modelos animales
de fibrosis inducida por la sílice y asbestos {Bissonnette y
col., Inflammation 13(3), 329-339
(1989)}. Se ha descubierto también que los macrofagos alveolares de
pacientes de sarcoidosis pulmonar liberan espontáneamente masivas
cantidades de TNF\alpha, cuando se compara con los macrofagos de
dadores normales {Baughman y col., J. Lab. Clin. Med.
115(1), 36-42 (1990)}.
El TNF\alpha está también implicado en la
respuesta inflamatoria que sigue a la reperfusión, llamada lesión
de reperfusión, y es una causa importante de lesión tisular después
de la pérdida de flujo sanguíneo {Vedder y col., PNAS
87, 2643-2646 (1990)}. El TNF\alpha altera
también las propiedades de las células endoteliales y tiene varias
actividades pro-coagulantes, tales como la de
producir un aumento en la actividad pro-coagulante
del factor tisular y la supresión de la ruta anticoagulante de la
proteína C así como también la regulación a la baja de la expresión
de la trombomodulina {Sherry y col., J. Cell Biol.
107, 1269-1277 (1988)}. El TNF\alpha tiene
actividades pro-inflamatorias las cuales juntamente
con su temprana producción (durante la etapa inicial del episodio
inflamatorio) lo convierten en un probable inductor de la lesión
tisular en varios importantes transtornos incluyendo, pero sin
limitarlo a, infarto de miocardio, apoplejía y shock circulatorio.
Puede ser de una importancia específica la expresión inducida por
TNF\alpha de moléculas de adhesión, tales como la molécula de
adhesión intercelular (ICAM) o la molécula de adhesión a leucocitos
endoteliales (ELAM) sobre células endoteliales {Munro y col.,
Am. J. Path. 135(1), 121-132 (1989)}.
Además, se ha descubierto ahora que el
TNF\alpha es un potente activador de la replicación de retrovirus
incluyendo la activación del HIV-1. {Duh y col.,
Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978
(1989); Poll y col., Proc. Nat. Acad. Sci. 87,
782-785 (1990); Monto y col., Blood
79, 2670 (1990); Clouse y col., J. Immunol.
142, 431-438 (1989); Poll y col.,
AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197
(1992)}. El SIDA resulta de la infección de los linfocitos T con el
virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). Por lo menos han sido
identificados tres tipos de cepas de HIV, a saber,
HIV-1, HIV-2 y
HIV-3. Como consecuencia de la infección por HIV, la
inmunidad inducida por las células T se deteriora y los individuos
infectados manifiestan graves infecciones oportunistas y/o
neoplasmas inusuales. La entrada del HIV dentro de los linfocitos
requiere la activación de los linfocitos T. Otros virus, tales como
el HIV-1 y el HIV-2, infectan los
linfocitos T después de la activación de las células T, y la
expresión de la proteína de dichos virus y/o la replicación está
inducida o mantenida por dicha activación de las células T. Una vez
un linfocito T activado se infecta con HIV, el linfocito T debe
continuar siendo mantenido en un estado activado para permitir la
expresión del gen del HIV y/o la replicación del HIV. Las
citoquinas, específicamente el TNF\alpha, están implicadas en la
expresión de la proteína del HIV inducida por las células T
activadas, y/o la replicación del virus jugando un papel en el
mantenimiento de la activación del linfocito T. Por lo tanto, la
interferencia con la actividad de la citocina tal como mediante la
prevención o inhibición de la producción de citocina, especialmente
el TNF\alpha, en un individuo infectado con HIV ayuda a limitar el
mantenimiento de la activación del linfocito T causada por la
infección con HIV.
Monocitos, macrófagos, y células afines, tales
como las células kupffer y las células glial, han sido también
implicadas en el mantenimiento de la infección con HIV. Estas
células, como las células T, son dianas para la replicación viral y
el nivel de la replicación viral es dependiente del estado de
activación de las células {Rosenberg y col., The
Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology
("Inmunopatogénesis de la Infección por HIV, Avances en
Inmunología"), 57(1989)} Las citocinas tales como el
TNF\alpha han sido mostradas como activadoras de la replicación
del HIV en monocitos y/o macrofagos {Poli y col., Proc.
Natl. Acad. Sci., 87, 782-784
(1990)}, por lo tanto la prevención o inhibición de la producción o
actividad de la citocina ayuda a limitar la progresión del HIV como
se ha descrito anteriormente para las células T. Estudios
adicionales han identificado al TNF\alpha como un factor común en
la activación del HIV in vitro y ha proporcionado un claro
mecanismo de acción vía una proteína reguladora nuclear encontrada
en el citoplasma de células (Osborn y col., PNAS
86, 2336-2340). Esta evidencia sugiere que
una reducción de la síntesis del TNF\alpha puede tener un efecto
antiviral en las infección con HIV, mediante la reducción de la
transcripción y por ello la producción del virus.
La replicación viral del SIDA del latente HIV en
la célula T y las líneas de macrófagos pueden ser inducidas por el
TNF\alpha {Folks y col., PNAS 86,
2365-2368 (1989)}. Un mecanismo molecular para el
virus que induce la actividad es sugerido por la capacidad del
TNF\alpha para activar una proteína reguladora de genes (NFkB)
descubierta en el citoplasma de las células, la cual promueve la
replicación del HIV mediante la unión a una secuencia reguladora de
un gen vírico (LTR) {Osborn y col., PNAS 86,
2336-2340 (1989)}. El TNF\alpha en la caquexia
asociada al SIDA da a entender un elevado TNF\alpha en suero y
altos niveles de producción de TNF\alpha en los monocitos de la
sangre periférica de pacientes {Wright y col., J.
Immunol. 141(1), 99-104 (1988)}.
El TNF\alpha ha sido implicado en varios
papeles con otras infecciones víricas, tales como el cytomegalia
virus (CMV), influenza virus, adenovirus y la familia herpes de
virus por razones similares a las apuntadas.
La prevención o inhibición de la producción o
acción del TNF\alpha (p. ej., con tratamiento con los compuestos
de esta invención) se predice por lo tanto que es una potente
estrategia terapéutica para muchas enfermedades inflamatorias,
infecciosas, inmunológicas o malignas. Estas incluyen pero no están
limitadas al shock séptico, sepsis, shock endotóxico, shock
hemodinámico y síndrome de sepsis, lesión por reperfusión post
isquémica, malaria, infección micobacteriana, meningitis, psoriasis,
fallo cardíaco congestivo, enfermedad fibrótica, caquexia, rechazo
de injerto, cáncer, enfermedad autoinmune, infecciones oportunistas
del SIDA, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide,
osteoartritis, otras condiciones artríticas, enfermedad de Crohn,
colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, lupus eritromatosis
sistémico, ENL de la lepra, lesión por radiación y lesión alveolar
hiperóxica. Los esfuerzos dirigidos a la supresión de los efectos
del TNF\alpha han fluctuado desde la utilización de esteroides
tales como la dexametasona y la prednisolona al empleo de
anticuerpos tanto policlonales como monoclonales {Beutler y
col., Science 234, 470-474
(1985); WO 92/11383}.
El factor nuclear kB (NFkB) es un activador
transcripcional pleiotrópico (Lenardo y col., Cell 1989, 58,
227-29). El NFkB ha sido implicado como un
activador transcripcional en una variedad de enfermedades y estadios
inflamatorios y se cree que regula los niveles de citocina
incluyendo pero sin limitar al TNF\alpha y también que es un
activador de la transcripción del HIV (Dbaibo y col., J.
Biol.. Chem. 1993, 17762-66; Duh y col.,
Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78:
Bachelerie y col., Nature 1991, 350, 709-12;
Boswas y col., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome
("Revista del síndrome de la inmunodeficiencia adquirida"),
1993, 6, 778-786; Suzuki y col., Biochem.
And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki
y col., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1992, 189,
1709-15; Suzuki y col., Biochem. Mol. Bio.
Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov y
col., 1990, 171, 35-47; y Staal y col.,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47). Así
pues, la inhibición de la unión NFKB puede regular la transcripción
del (de los) gen(es) de la citocina y a través de esta
modulación y otros mecanismos ser útil en la inhibición de una
multitud de estadios de enfermedad. Los compuestos reivindicados en
esta patente pueden inhibir la acción del NFKB en el núcleo y de
esta forma ser útil en el tratamiento de una variedad de
enfermedades incluyendo pero sin limitar a, artritis reumatoide,
espondilitis reumatoide, osteoartritis, otras condiciones
artríticas, shock séptico, sepsis, shock endotóxico, enfermedad del
anfitrión frente al injerto, rechazo, enfermedad de Crohn, colitis
ulcerativa, esclerosis múltiple, lupus sistémico eritromatosis, ENL
de la lepra, HIV, SIDA e infecciones oportunistas del SIDA.
Los niveles de TNF\alpha y NFKB están
influenciados mediante un bucle recíproco de retroalimentación.
Como se ha indicado más arriba, los compuestos de la presente
invención afectan los niveles tanto del TNF\alpha como del NFKB.
No se sabe actualmente sin embargo, de qué manera los compuestos de
la presente invención regulan los niveles de TNF\alpha, de NFKB o
de ambos.
Muchas funciones celulares pueden estar inducidas
por los niveles de adenosina 3', 5'-monofosfato
cíclico (cAMP), Estas funciones celulares pueden contribuir a
condiciones inflamatorias y enfermedades en las que se incluyen el
asma, inflamación y otras condiciones (Lowe y Cheng, Drugs of
the Future, 17(9), 799-807,
1922). Se ha comprobado que la elevación del cAMP en los leucocitos
inflamatorios inhibe su activación y la subsiguiente liberación de
los inductores inflamatorios. Niveles aumentados de cAMP conducen
también a la relajación del músculo de fibra lisa de las vías
aéreas.
El mecanismo celular primario para la
inactivación del cAMP es la ruptura del cAMP por una familia de
isoenzimas conocidas con el nombre de nucleótido fosfodiesterasas
cíclicas (PDE). Existen siete miembros conocidos de la familia de
PDEs. Se reconoce por ejemplo, que la inhibición de la PDE tipo IV
es particularmente efectiva tanto en la inhibición de la liberación
del inductor inflamatorio como en la relajación del músculo liso de
las vías aéreas. Así pues, los compuestos que inhiben el PDE IV
específicamente, exhibirían la inhibición deseada de la inflamación
y relajación del músculo liso de las vías aéreas con un mínimo de
efectos colaterales no deseados, tales como efectos cardiovasculares
o antiplaquetarios. Los inhibidores del PDE IV corrientemente
empleados carecen de acción selectiva a dosis terapéuticamente
aceptables.
Los compuestos de la presente invención son
útiles en la inhibición de las fosfodiesterasas, particularmente la
PDE III y PDE IV, y en el tratamiento de estadios de enfermedad
inducidos por ellas.
La presente invención se basa en el
descubrimiento de que una clase de imidas de no polipéptidos,
descritas aquí más completamente, parecen inhibir la acción del
TNF\alpha.
La presente invención se refiere al empleo de un
compuesto en la elaboración de un medicamento para reducir los
niveles de TNF\alpha o inhibir la fosfodiesterasa de un mamífero,
el cual compuesto tiene la fórmula:
en la
cual:
Y es -C\equivN o
-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}(CH_{2})_{m}CH_{3};
m es 0-3;
R^{5} es: (i) o-fenileno, sin
substituir o substituído con uno o más substituyentes, cada uno
seleccionado independientemente de nitro, ciano, trifluormetilo,
carbetoxilo, carbo-metoxilo, carbopropoxilo,
acetilo, carbamoilo, carbamoilo substituído con un alquilo de 1 a 3
átomos de carbono, acetoxilo, carboxilo, hidroxilo, amino, amino
substituído con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1
a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o halo;
(ii) el radical divalente de piridina, pirrolidina, imidizol,
naftaleno o tiofeno, en donde los enlaces divalentes están en los
átomos de carbono del anillo vecino; (iii) un cicloalquilo divalente
de 4 - 10 átomos de carbono, sin substituir o substituído con uno o
más substituyentes cada uno seleccionado independientemente entre
sí del grupo constituído por nitro, ciano, trifluormetilo,
carbetoxilo, carbometoxilo, carbopropoxilo, acetilo, carbamoilo,
acetoxilo, carboxilo, hidroxilo, amino, amino substituído, alquilo
de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono,
fenilo o halo; (iv) vinileno disubstituído, substituído con nitro,
ciano, trifluormetilo, carbetoxilo, carbometoxilo, carbopropoxilo,
acetilo, carbamoilo, carbamoilo substituído con un alquilo de 1 a 3
átomos de carbono, acetoxilo, carboxilo, hidroxilo, amino, amino
substituído con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1
a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o halo;
o (v) etileno, sin substituir o substituído con 1 ó 2
substituyente cada uno seleccionado independientemente entre nitro,
ciano, trifluormetilo, carbetoxilo, carbometoxilo, carbopropoxilo,
acetilo, carbamoilo, carbamoilo substituído con un alquilo de 1 a 3
átomos de carbono, acetoxilo, carboxilo, hidroxilo, amino, amino
subs-tituído con un alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4
átomos de carbono, o halo;
R^{6} es -CO-, -CH_{2}-, -CH_{2}CO- o
-SO_{2}-;
R^{7} es (i) alquilo lineal o ramificado de 1 a
12 átomos de carbono; (ii) alquilo cíclico o bicíclico de 4 a 12
átomos de carbono; (iii) piridilo; (iv) fenilo substituído con uno
o más substituyentes cada uno seleccionado independientemente entre
nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxilo, carbometoxilo,
carbopropoxilo, acetilo, carbamoilo, acetoxilo, carboxilo,
hidroxilo, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, lineal,
ramificado, cíclico o bicíclico, alcoxilo de 1 a 10 átomos de
carbono, lineal, ramificado, cíclico o bicíclico, CH_{2}R en
donde R es un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono cíclico o
bicíclico, o halo; (v) bencilo substituído con uno o tres
substituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo
formado por nitro, ciano, tri-fluormetilo,
carbetoxilo, carbometoxilo, carbopropoxilo, acetilo, carbamoilo,
acetoxilo, carboxilo, hidroxilo, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, o halo; (vi) naftilo;
o (vii) benciloxilo;
y
en donde n tiene un valor de 0, 1, 2 ó 3;
Una primera subclase preferida pertenece a
compuestos en los cuales:
Y es -C\equivN;
R^{5} es o-fenileno,
substituído o sin substituir;
R^{6} es -CO- o -CH_{2}-;
R^{7} es un arilo; y
n es 1.
Compuestos típicos empleados en esta invención
incluyen:
| R^{6} | R^{7} |
| -CO- | 3,4-dimetoxifenilo |
| -CO- | 3-etoxi-4-metoxifenilo |
| -CH_{2}CO- | 3,4-dimetoxifenilo |
| -CH_{2}CO- | 3-etoxi-4-metoxifenilo |
| -CO- | 3-propoxi-4-metoxifenilo |
| -CH_{2}CO- | 3-propoxi-4-metoxifenilo |
| -CO- | 3-ciclopentoxi-4-metoxifenil (ciclopentoxi = |
| C_{5}H_{9}O- cíclico) | |
| -CH_{2}CO- | 3-ciclopentoxi-4-metoxifenilo |
| -CO- | 3,4-dimetilfenilo |
| -CO- | 3-etoxi-4-cianofenilo |
| -CH_{2}- | 3,4-dimetoxifenilo |
| -CH_{2}- | 3-etoxi-4-metoxifenilo |
| -CH_{2}- | 3,4-dimetilfenilo |
La presente invención se refiere además a un
compuesto que tiene la fórmula
en
donde
Y es -C\equivN o
-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}(CH_{2})_{m}CH_{3};
m es 0-3;
R^{5} es: (i) o-fenileno, sin
substituir o substituído con uno o más substituyentes, cada uno
seleccionado independientemente de nitro, ciano, trifluormetilo,
carbetoxilo, carbometoxilo, carbopropoxilo, acetilo, carbamoilo,
carba-moilo substituído con un alquilo de 1 a 3
átomos de carbono, acetoxilo, carboxilo, hidroxilo, amino, amino
substituído con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1
a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o halo;
(ii) el radical divalente de piridina, pirrolidina, imidizol,
naftaleno o tiofeno, en donde los enlaces divalentes están sobre los
átomos de carbono del anillo vecino; (iii) un cicloalquilo
divalente de 4 - 10 átomos de carbono, sin substituir o substituído
con uno o más substituyentes cada uno seleccionado
independientemente entre sí del grupo constituído por nitro, ciano,
trifluormetilo, carbetoxilo, carbometoxilo, carbopropoxilo,
acetilo, carbamoilo, acetoxilo, carboxilo, hidroxilo, amino, amino
substituído, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a
10 átomos de carbono, fenilo o halo; (iv) vinileno disubstituído,
substituído con nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxilo,
carbometoxilo, carbopropoxilo, acetilo, carbamoilo,
carba-moilo substituído con un alquilo de 1 a 3
átomos de carbono, acetoxilo, carboxilo, hidroxilo, amino, amino
substituído con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1
a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o halo;
o (v) etileno, sin substituir o substituído con 1 ó 2 substituyente
cada uno seleccionado independientemente entre nitro, ciano,
trifluormetilo, carbetoxilo, carbometoxilo, carbopropoxilo, acetilo,
carbamoilo, carbamoilo substituído con un alquilo de 1 a 3 átomos
de carbono, acetoxilo, carboxilo, hidroxilo, amino, amino
substituído con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1
a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o
halo;
R^{6} y R^{7} se seleccionan de:
| R^{6} | R^{7} |
| -CO- | 3,4-dimetoxifenilo |
| -CO- | 3-etoxi-4-metoxifenilo |
| -CH_{2}CO- | 3,4-dimetoxifenilo |
| -CH_{2}CO- | 3-etoxi-4-metoxifenilo |
| -CO- | 3-propoxi-4-metoxifenilo |
| -CH_{2}CO- | 3-propoxi-4-metoxifenilo |
| -CO- | 3-ciclopentoxi-4-metoxifenilo |
| -CH_{2}CO- | 3-ciclopentoxi-4-metoxifenilo |
| -CO- | 3,4-dimetilfenilo |
| -CO- | 3-etoxi-4-cianofenilo |
| -CH_{2}- | 3,4-dimetoxifenilo |
| -CH_{2}- | 3-etoxi-4-metoxifenilo |
| -CH_{2}- | 3,4-dimetilfenilo |
y en donde n tiene un valor de 0, 1, 2 ó
3.
El término alquilo como se emplea en la presente,
significa una cadena de hidrocarburo saturado univalente ramificado
o lineal. A no ser que se indique otra cosa, estas cadenas pueden
contener de 1 a 18 átomos de carbono. Son representativos de estos
grupos, los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo,
hexilo, isohexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo,
dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo,
heptadecilo, octadecilo, y similares, Cuando se califica de
"inferior" el grupo alquilo contiene de 1 a 6 átomos de
carbono. El mismo contenido en carbonos se aplica al término
original "alcano" y a los términos derivados tales como
"alcoxilo".
El término cicloalquilo (o alquilo cíclico) como
se emplea en la presente, significa una cadena de hidrocarburo
cíclico saturado. A no ser que se indique otra cosa, dichas cadenas
pueden contener de 1 a 18 átomos de carbono. Son representativos de
dichos grupos cicloalquilo, los grupos metilo, etilo, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo,
ciclononilo, ciclo-decilo, cicloundecilo,
ciclododecilo, ciclotridecilo, ciclo-tetradecilo,
ciclopentadecilo, ciclohexadecilo,
ciclohepta-decilo, ciclooctadecilo, terpenos
cíclicos, y similares. Cuando se califica de "inferior" el
grupo cicloalquilo contiene de 3 a 6 átomos de carbono. El mismo
contenido de carbonos se aplica al término original
"cicloalcano" y a los términos derivados tales como
"cicloalcoxilo".
Los compuestos pueden emplearse bajo la
supervisión de profesionales cualificados, para inhibir los efectos
indeseables del TNF\alpha y/o la fosfodiesterasa. Los compuestos
pueden administrarse oralmente, rectalmente o parenteralmente,
solos o en combinación con otros agentes terapéuticos, incluyendo
los antibióticos, esteroides, etc., para un mamífero necesitado del
tratamiento. Las formas de dosificación oral incluyen los
comprimidos, cápsulas, grageas y formas farmacéuticas comprimidas
de forma similar. Soluciones salinas isotónicas conteniendo
20-100 milígramos/mililitro pueden emplearse para
administración parenteral la cual incluye las rutas de
administración intramuscular, intratecal, intravenosa e
intraarterial. La administración rectal puede efectuarse mediante
el empleo de supositorios formulados a partir de soportes
convencionales tales como la manteca de cacao.
Los regímenes de dosificación deben estar
diseñados para la indicación particular de cada caso, como la edad,
peso y condición física general del paciente y la respuesta
deseada, pero en general las dosificaciones serán desde
aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 miligramos/día según sea
necesario en una administración diaria única o múltiple. En
general, un régimen de tratamiento inicial puede copiarse de uno ya
conocido por ser efectivo en interferir con la actividad
TNF\alpha para otros estadios de enfermedad inducidos por el
TNF\alpha, mediante los compuestos de la presente invención. Los
individuos tratados se someterán regularmente a un chequeo
efectuando determinaciones del número de células T y los ratios
T4/T8, y/o mediciones de la viremia tales como los niveles de
transcriptasa inversa o proteínas víricas, y/o la progresión de
problemas asociados con la enfermedad inducidos por la citocina
tales como la caquexia o degeneración muscular. Si no se observa
ningún efecto siguiendo el régimen de tratamiento normal, entonces
se aumenta la cantidad administrada de agente interferidor de la
actividad de la citocina, p. ej., un cincuenta por ciento a la
semana.
Los compuestos de la presente invención pueden
también emplearse tópicamente en el tratamiento o profilaxis de
estadios de enfermedades tópicas inducidas o exacerbadas por una
excesiva producción de TNF\alpha, tales como infecciones víricas,
por ejemplo las causadas por los virus del herpes o conjuntivitis
vírica, psoriasis, otros transtornos y enfermedades de la piel,
etc.
Los compuestos pueden también emplearse en el
tratamiento veterinario de mamíferos distintos de los humanos en
necesidad de prevención o inhibición de la producción de
TNF\alpha. Las enfermedades inducidas por el TNF\alpha para
tratamiento terapéutico o profiláctico en animales, incluyen
estadios de enfermedades tales como las que se han indicado más
arriba, pero en particular las infecciones víricas. Como ejemplos
pueden citarse el virus de la inmunodeficiencia felina, virus de la
anemia infecciosa equina, virus de la artritis cáprica, virus
visna, y virus maedi, así como también otros
lenti-virus.
Algunos de estos compuestos poseen centros de
quiralidad y pueden existir como isómeros ópticos. Tanto los
racematos de estos isómeros como los propios isómeros individuales,
así como también los diastereoisómeros, cuando existen dos centros
quirales están dentro del ámbito de la presente invención. Los
racematos pueden emplearse como tales o pueden separarse en sus
isómeros individuales mecánicamente o bien por cromatografía
empleando un absorbente quiral. Alternativamente, los isómeros
individuales pueden prepararse en forma quiral o químicamente
separados a partir de una mezcla formando sales con un ácido
quiral, tales como los enantiómeros individuales del ácido
10-canfosulfónico, ácido canfórico, ácido
alfabromocanfórico, ácido metoxiacético, ácido tartárico, ácido
diacetiltartárico, ácido málico, ácido
pirrolidon-5-carboxílico y
similares, y a continuación liberando una o las dos bases
resueltas, opcionalmente repitiendo el proceso, y así hasta obtener
uno cualquiera o ambos isómeros substancialmente libres del otro;
es decir, en una forma que tiene una pureza óptica de > 95%.
La prevención o inhibición de la producción de
TNF\alpha mediante estos compuestos puede ensayarse
convenientemente empleando métodos ya conocidos en la técnica. Por
ejemplo, se han realizado ensayos de inhibición del TNF\alpha en
células PBMC estimuladas con LPS, como sigue:
Se obtuvieron células PBMC de dadores normales
mediante centrifugación por densidad
Ficoll-Hypaque. Las células se cultivaron en RPMI
suplementado con 10% de AB + suero, 2 mM de
L-glutamina, 100 U/ml de penicilina y 100 \mug/ml
de estreptomicina.
Se disolvieron los fármacos en DMSO (Sigma
Chemical), y además se hicieron diluciones en RPMI suplementado. La
concentración final de DMSO en presencia o ausencia de fármaco en
las suspensiones de PBMC fue del 0,25% en peso. Los fármacos fueron
ensayados en diluciones semilogarítmicas a partir de 50 \mug/ml.
Los fármacos se añadieron a células PBMC (10^{6} células/ml) en
placas de 96 pocillos una hora antes de la adición de LPS.
Se estimularon las células PBMC (10^{6}
células/ml) en presencia o ausencia de fármaco mediante tratamiento
con
1 \mug/ml de LPS de Salmonella minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA). Las células fueron incubadas a continuación a 37ºC durante 18-20 horas. Los sobrenadantes fueron recogidos a continuación y ensayados inmediatamente para determinar los niveles de TNF\alpha o se guardaron congelando a -70ºC (durante no más de 4 días) hasta que se ensayaron.
1 \mug/ml de LPS de Salmonella minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA). Las células fueron incubadas a continuación a 37ºC durante 18-20 horas. Los sobrenadantes fueron recogidos a continuación y ensayados inmediatamente para determinar los niveles de TNF\alpha o se guardaron congelando a -70ºC (durante no más de 4 días) hasta que se ensayaron.
La concentración de TNF\alpha en el
sobrenadante se determinó mediante los kits ELISA para TNF\alpha
humano (ENDOGEN, Boston, MA) siguiendo las instrucciones del
fabricante.
Los compuestos pueden prepararse empleando
métodos ya conocidos en general para la preparación de nitrilos.
Los esquemas de reacción generales están ilustrados por las
fórmulas:
en donde X es CO_{2}H, CONH_{2}, o
CN.
Los ejemplos que siguen sirven para tipificar
además, la naturaleza de esta invención pero no deben concebirse
como una limitación al ámbito de la misma, el cual ámbito está
definido únicamente mediante las reivindicaciones del apéndice.
A una suspensión en agitación, enfriada con un
baño de hielo, de
3-ftalimido-3-(3,4-dietoxifenil)propionamida
(0,96 g, 2,5 mmoles) y 4-metilmorfolina (0,66 ml, 6
mmoles) en DMF (9 ml) en atmósfera de nitrógeno, se añadió cloruro
de tionilo (0,35 ml, 4,8 mmoles) gota a gota. Tuvo lugar una
reacción ligeramente exotérmica, después de la cual la mezcla se
agitó a 0-5ºC durante 30 minutos y a temperatura
ambiente durante 2 horas. La reacción se monitorizó mediante HPLC
(columna Waters Nova Pack/C-18, 3,9 x 150 mm, 4
micras, 1 ml/minuto, 240 nm, 50/50 CH_{3}CN/H_{3}PO_{4} 0,1%
(solución acuosa)). La mezcla de reacción se vertió sobre una
mezcla de NaHCO_{3} (8,5 ml) y hielo (40 g) y se agitó hasta que
el hielo se fundió. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con
gran cantidad de H_{2}O. El sólido húmedo se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y la capa orgánica se separó y se secó con
MgSO_{4} y se concentró al vacío hasta obtener un
semisólido viscoso. El sólido se purificó dos veces mediante
columna cromatográfica flash (silica gel, 3% acetato de
etilo/cloruro de metileno) obteniéndose un sólido que se secó al
vacío (50ºC, <1 mm) obteniéndose
\hbox{0,5 g}
(55%) de un producto en forma de un sólido de color amarillo pálido.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,91-7,65 (m, 4H),
7,12-6,98 (m, 2H),
6,90-6,78(m, 1H), 5,61 (dd, J = 6,4, 10,3 Hz,
1H), 4,19-3,96 (m, 4H), 3,83(dd, J = 10,3,
16,8 Hz, 1H), 3,26 (dd, J = 6,4, 16,8 Hz, 1H), 1,55 -1,30 (m, 6H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 167,7, 149,2, 148,9, 134,3,
131,5, 129,1, 123,6, 120,2, 116,9, 113,2, 112,9, 64,7, 64,5, 51,1,
21,1, 14,7; HPLC 98,4%. Anal. calculado para
C_{21}H_{ZO}N_{2}O_{4}, teórico: C, 69,22; H,5,53, N,7,69,
encontrado: C, 69,06; H, 5,48; N, 7,58.
A una suspensión enfriada en un baño de hielo,
con agitación, de
3-ftalimido-3-(3,4-dimetoxifenil)propionamida
(1,77 g, 5,00 mmoles) y 4-metilmorfolina (1,3 ml, 12
mmoles) en DMF (17 ml) en atmósfera de N_{2}, se añadió cloruro
de tionilo (0,7 ml, 9,6 mmoles) gota a gota mediante una jeringa.
Tuvo lugar una reacción ligeramente exotérmica, y después de 30
minutos se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción
se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se vertió sobre una mezcla de NaHCO_{3} (17 g) y 75 ml de
agua de hielo y se agitó hasta que el hielo se fundió. La
suspensión se filtró y el sólido se lavó con gran cantidad de
H_{2}O. El sólido húmedo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y
la capa orgánica se separó, se secó con Na_{2}SO_{4} y se
concentró al vacío obteniéndose un sólido de color naranja.
El sólido se purificó mediante columna cromatográfica flash (silica
gel, 5/95 EtOAc/CH_{2}Cl_{2}, columna id de 50 mm) obteniéndose
1,32 g (79%) de un producto en forma de un sólido de color blanco:
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,9-7,6 (m, 4H),
7,10 (m, 2H), 6,83 (m, 1H), 5,64 (dd; J = 6,5, 10,2 Hz, 1H), 3,88
(s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (dd, IH), 3,30 (dd, J = 6,5, 16,8 Hz,
1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 167,7, 149,5, 149,2, 134,4,
131,5, 129,1, 123,6, 120,1, 116,9, 111,1, 110,7, 56,0, 55,9, 51,1,
21,1. Anal. calculado para C_{19}H_{16}N_{2}O_{4} - 0,18
H_{2}O, teórico: C, 76,2; H,4,85; N,8,25, Encontrado: C, 67,23; H,
4,79; N, 8,27.
Una suspensión agitada de anhídrido
3-nitroftálico (0,24 g, 1,13 mmoles) y
3-amino-3-(3'-etoxi-4'-metoxifenil)propio-nitrilo
(0,25 g, 1,13 mmoles) en 6 ml de ácido acético, se calentó a
reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 12 horas. El ácido
acético se eliminó al vacío obteniéndose una goma de color
naranja que se disolvió en cloruro de metileno (10 ml) y se lavó con
una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x 10 ml).
La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con cloruro
de metileno (10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron
con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al
vacío obteniéndose un aceite de color amarillo. El producto en
crudo se purificó mediante columna cromatográfica flash (silica gel,
5% acetato de etilo/cloruro de metileno) y el sólido resultante se
secó al vacío (60ºC, < 1 mm) obteniéndose 0,25 g (56%)
del producto en forma de un sólido de color amarillo: p.f.
155,5-157ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
8,20-8,09 (m, 2 H), 8,02-7,86 (m,
1H), 7,15-7,02 (m, 2H), 6,88-6,76
(m, 1H), 5,64 (dd, J = 6,3, 10,6 Hz, 1H), 4,09 (q, J = 7 Hz, 2H),
3,85 (s, 3H), 3,84 (dd, J = 10,6, 16,7 Hz, 1H), 3,26 (dd, J = 6,3,
16,7 Hz, 1H), 1,46 (t, J = 7 Hz, 3H); ^{13}C RMN (CDCl_{3})
\delta 165,3, 162,3, 150,1, 148,7, 144,9, 135,7, 133,5, 129,0,
128,1, 127,4, 123,2, 120,3, 116,6, 112,1, 111,5, 64,6, 55,9, 51,9,
20,9, 14,7; Anal. calculado para C_{20}H_{17}N_{3}O_{6},
teórico: C, 60,76; H, 4,33; N, 10,63, encontrado: C, 60,59; H,
4,22; N, 10,65.
A una solución de
3-(3'-nitroftalimido)-3-(3'-etoxi-
4'- metoxifenil) propionitrilo: (0,2 g, 0,5 mmoles) en 30 ml de
acetato de etilo se añadieron 0,05 g del catalizador 10% paladio
sobre carbón. La mezcla se hidrogenó en un aparato
Parr-Shaker apparatus a 55-60
psi de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró
a través de celite y el filtrado se concentró al vacío
obteniéndose un aceite de color amarillo. El producto crudo se
purificó mediante columna cromatográfica flash (silica gel, 3%
acetato de etilo/cloruro de metileno). El sólido resultante de
color amarillo se secó a continuación al vacío (60ºC,
< 1 mm) obteniéndose 0,09 g (50%) del producto: p.f.
171-172,5ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,47-7,35 (m, 1H); 7,19-7,00 (m,
3H), 6,90-6,29 (m, 2 H), 5,56 (dd, J = 6,6, 10 Hz, 1
H), 5,24 (s, 2H), 4,09 (q,
J = 7 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,77 (dd, J = 10, 16,8 Hz, 1H), 3,27 (dd, J = 6,6, 16,8 Hz, 1H), 1,45 (t, J = 7 Hz, 3H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 169,4, 167,9, 149,6, 148,5, 145,5, 135,5, 132,1, 129,4, 121,3, 120,0, 117,1, 113,0, 112,2, 111,4, 110,6, 64,5, 55,9, 50,7, 21,1, 14,7; HPLC (Waters Nova-Pak columna C_{18} de 3,9 x 150 mm, 4 micras, 1 ml/minuto, 240 nm, 40/60, CH_{3}CN/0,1% H_{3}PO_{4} (acuoso) 4,5 minutos, 100%; Anal., calculado para C_{20}H_{I9}N_{3}O_{4}, teórico: C, 65,74, H, 5,24, N, 11,50, encontrado: C, 65,54; H, 5,23; N, 11,23.
J = 7 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,77 (dd, J = 10, 16,8 Hz, 1H), 3,27 (dd, J = 6,6, 16,8 Hz, 1H), 1,45 (t, J = 7 Hz, 3H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 169,4, 167,9, 149,6, 148,5, 145,5, 135,5, 132,1, 129,4, 121,3, 120,0, 117,1, 113,0, 112,2, 111,4, 110,6, 64,5, 55,9, 50,7, 21,1, 14,7; HPLC (Waters Nova-Pak columna C_{18} de 3,9 x 150 mm, 4 micras, 1 ml/minuto, 240 nm, 40/60, CH_{3}CN/0,1% H_{3}PO_{4} (acuoso) 4,5 minutos, 100%; Anal., calculado para C_{20}H_{I9}N_{3}O_{4}, teórico: C, 65,74, H, 5,24, N, 11,50, encontrado: C, 65,54; H, 5,23; N, 11,23.
Cloruro de oxalilo (0,49 ml, 5,64 mmoles) se
añadió gota a gota a una solución enfriada con un baño de hielo,
agitada, de DMF (0,48 ml, 6,16 mmoles) en acetonitrilo (10 ml). Se
formó inmediatamente un precipitado de color blanco acompañado de un
desprendimiento de gas. La mezcla se agitó durante 30 minutos a
2-3ºC y a continuación se añadió lentamente una
solución de
3-ftalimido-3-(3'-etoxi-4'-metoxifenil)propionamida
(1,89 g, 5,13 mmoles) en DMF (15 ml). Después de 10 minutos se
añadió piridina y la mezcla se agitó durante 30 minutes a
2-3ºC. La mezcla de reacción se vertió a
continuación en 60 ml de hielo y se agitó durante 20 minutos. La
suspensión se filtró y el sólido se lavó con agua, se secó al aire y
a continuación se secó al vacío (60ºC, < 1 mmHg)
obteniéndose 1,7 g (95%) del producto en forma de un sólido de color
blanco: p.f. 135-137ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 7,86-7,71 (m, 4H),
7,08-7,05 (m, 2H), 6,84-6,81 (m,
1H), 5,63 (dd, J = 6,5, 10,3 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 7 Hz, 2H),
3,88-3,77 (m, 1H), 3,84 (s, 3H),
3,32-3,23 (m, lH), 1,45 (t, J = 7 Hz, 3H); ^{13}C
RMN (DMSO-d_{6}) \delta 167,4, 149,0, 147,8,
134,9, 130,8, 129,2, 123,5, 119,4, 118,2, 112,1, 111,7, 63,8, 55,4,
50,0, 20,5, 14,6; Anal. calculado para
C_{20}H_{18}N_{2}O_{4}, teórico: C, 68,56, H, 5,18, N, 8,00.
encontrado: C, 68,46; H, 5,37; N, 8,02.
A una suspensión enfriada en hielo, en agitación,
de
1-(1'-oxo-isoindolin)-1-(3',4'-dimetoxifenil)propionamida
(1,7 g, 5,0 mmoles) y 4-metilmorfolina (1,3 ml, 12
mmoles) in DMF (20 ml) en atmósfera de N_{2}, se añadió cloruro
de tionilo (0,7 ml, 9,6 mmoles) gota a gota mediante una jeringa.
Tuvo lugar una reacción ligeramente exotérmica y después de 1 hora
se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó
durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
vertió en 100 ml de hielo y se agitó hasta que el hielo se fundió.
La suspensión se filtró y el sólido se lavó con grandes cantidades
de agua. El sólido se purificó dos veces mediante cromatografía de
columna flash (silica gel, 1/9 y 24/76, EtOAc/CH_{2}Cl_{2}). El
sólido resultante se secó al vacío obteniéndose 0,97
g (60%) del producto en forma de un sólido de color canela naranja:
p.f. 119-121ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,94-7,85 (m, lH), 7,61-7,30 (m,
3H), 7,05-6,85 (m, 3H), 5,73 (t, J = 7 Hz, 1H), 4,46
(d, J =16,7 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,86
(s, 3H), 3,23 (m, 2H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 168,5,
149,5, 149,4, 141,1, 131,9, 131,8, 128,7, 128,2, 123,9, 122,9,
119,1, 117,4, 111,2, 111,0, 56,0, 55,9, 51,6, 47,3, 21,1; Anal.
calculado para C_{19}H_{18}N_{2}O_{3}, teórico: C, 70,79; H,
5,63; N, 8,69, encontrado: C, 70,26; H, 5,56; N, 8,47.
A una suspensión enfriada en hielo, en agitación
de
1-(1'-oxo-isoindolin)-1-(3'-etoxi-4'-metoxifenil)propionamida
(1,0 g, 2,8 mmoles) y 4-metilmorfolina (0,75 mL,
6,8 mmoles) in DMF (10 ml) en atmósfera de N_{2}, se añadió
cloruro de tionilo (0,4 ml, 5,5 mmoles) gota a gota mediante una
jeringa. Tuvo lugar una reacción ligeramente exotérmica y después
de 1 hora se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción
se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se vertió en 100 ml de hielo y se agitó hasta que el hielo
se fundió. La suspensión se filtró y el sólido se lavó con gran
cantidad de agua. El sólido se purificó mediante cromatografía flash
de columna (silica gel, 1,5/8,5, EtOAc/CH_{2}Cl_{2}). El sólido
resultante se secó al vacío obteniéndose 0,57 g (60%) de un
producto de color marfil: p.f. 125-125,5ºC; ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,88 (d, J = 7 Hz, 1H),
7,60-7,30 (m, 3H), 7,05-6,80 (m,
3H), 5,71 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 14 Hz, 1H),
4,20-4,00 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 1,44
(t, 7 Hz, 3H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 168,5, 149,7,
148,8, 141,2, 131,9, 131,8, 128,6, 128,2, 123,9, 122,9, 119,2,
117,4, 112,4, 111,5, 64,6, 55,9, 51,6, 47,3, 21,1, 14,6; Anal.
calculado para C_{20}H_{20}N_{2}O_{3}, teórico: C, 71,41; H,
5,99; N, 8,33, encontrado: C, 71,11; H, 5,91; N, 8,17.
Pueden prepararse comprimidos conteniendo cada
uno 50 milígramos de ingrediente activo, de la siguiente
manera:
| Constituyentes (para 1000 comprimidos) | |
| ingrediente activo | 50,0 gramos |
| lactosa | 50,7 gramos |
| almidón de trigo | 7,5 gramos |
| polietilenglicol 6000 | 5,0 gramos |
| talco | 5,0 gramos |
| estearato de magnesio | 1,8 gramos |
| agua desmineralizada | c.s. |
Los ingredientes sólidos en primer lugar se
fuerzan a través de un tamiz de 0,6 mm de ancho de malla de 0,6 mm.
El ingrediente activo, la lactosa, el talco, el estearato de
magnesio y la mitad del almidón se mezclan a continuación. La otra
mitad del almidón se suspende en 40 mililitros de agua y esta
suspensión se añade a una solución hirviendo de polietilenglicol en
100 mililitros de agua. La pasta resultante se añade a las
substancias pulverulentas y la mezcla se granula si es necesario
con adición de agua. El granulado se seca durante la noche a 35ºC,
se fuerza a través de un tamiz de 1,2 mm de ancho de malla y se
comprime para formar comprimidos de aproximadamente 6 mm de
diámetro, cóncavos por ambos lados.
Pueden prepararse comprimidos que contienen cada
uno 100 miligramos de ingrediente activo, de la manera
siguiente:
| Constituyentes (para 1000 comprimidos) | |
| ingrediente activo | 100,0 gramos |
| lactosa | 100,0 gramos |
| almidón de trigo | 47,0 gramos |
| estearato de magnesio | 3,0 gramos |
Todos los ingredientes sólidos se fuerzan en
primer lugar a través de un tamiz de 0,6 mm de ancho de malla. El
ingrediente activo, la lactosa, el estearato de magnesio y la mitad
del almidón se mezclan a continuación. La otra mitad del almidón se
suspende en 40 mililitros de agua y esta suspensión se añade a 100
mililitros de agua hirviendo. La pasta resultante se añade a las
substancias pulverulentas y la mezcla se granula si es necesario con
adición de agua. El granulado se seca durante la noche a 35ºC, se
fuerza a través de un tamiz de 1,2 mm de ancho de malla y se
comprime para formar comprimidos de aproximadamente 6 mm de
diámetro, cóncavos por ambos lados.
Pueden prepararse comprimidos para masticar, cada
uno conteniendo 75 miligramos de ingrediente activo, de la
siguiente manera:
| Composición (para 1000 comprimidos) | |
| ingrediente activo | 75,0 gramos |
| manitol | 230,0 gramos |
| lactosa | 150,0 gramos |
| talco | 21,0 gramos |
| glicina | 12,5 gramos |
| ácido esteárico | 10,0 gramos |
| sacarina | 1,5 gramos |
| solución de gelatina al 5% | c.s. |
Todos los ingredientes sólidos se pasan en primer
lugar a través de un tamiz de 0,25 mm de ancho de malla. Se mezclan
el manitol y la lactosa, se granulan con adición de la solución de
gelatina, se hace pasar a través de un tamiz de 2 mm de ancho de
malla, se seca a 50ºC y se pasa de nuevo a través de un tamiz de
1,7 mm de ancho de malla. El ingrediente activo, la glicina y la
sacarina se mezclan cuidadosamente, se añade el manitol, la lactosa
granulada, el ácido esteárico y el talco y el conjunto se mezcla a
fondo y se comprime para formar comprimidos de aproximadamente 10
mm de diámetro, cóncavos por ambos lados y que tienen una ranura en
la cara superior para facilitar su rotura.
Se pueden preparar comprimidos, cada uno
conteniendo 10 miligramos de ingrediente activo, de la siguiente
manera:
| Composición (para 1000 comprimidos) | |
| ingrediente activo | 10,0 gramos |
| lactosa | 328,5 gramos |
| almidón de maíz | 17,5 gramos |
| polietilenglicol 6000 | 5,0 gramos |
| talco | 25,0 gramos |
| estearato de magnesio | 4,0 gramos |
| agua desmineralizada | c.s. |
Los ingredientes sólidos se fuerzan en primer
lugar a través de un tamiz de 0,6 mm de ancho de malla. A
continuación se mezclan íntimamente el ingrediente activo, la
lactosa, el talco, el estearato de magnesio y la mitad del almidón.
La otra mitad del almidón se suspende en 65 mililitros de agua y
esta suspensión se añade a una solución hirviendo de
polietilenglicol en 260 mililitros de agua. La pasta resultante se
añade a las substancias pulverulentas y el conjunto se mezcla y se
granula si es necesario con adición de agua. El granulado se seca
durante la noche a 35ºC, se fuerza a través de un tamiz de 1,2 mm de
ancho de malla y se comprime para formar comprimidos de
aproximadamente 10 mm de diámetro, cóncavos por ambos lados y que
tienen una ranura en la cara superior para facilitar su rotura.
Pueden preparase cápsulas de gelatina llenas en
seco, cada una conteniendo 100 miligramos de ingrediente activo, de
la siguiente manera:
| Composición (para 100 cápsulas) | |
| ingrediente activo | 100,0 gramos |
| celulosa microcristalina | 30,0 gramos |
| lauril sulfato de sodio | 2,0 gramos |
| estearato de magnesio | 8,0 gramos |
El lauril sulfato de sodio se tamiza añadiéndose
al ingrediente activo a través de un tamiz de 0,2 mm de ancho de
malla y los dos componentes se mezclan íntimamente durante 10
minutos. La celulosa microcristalina se añade a continuación a
través de un tamiz de 0,9 mm de ancho de malla y el conjunto se
mezcla de nuevo íntimamente durante 10 minutos. Finalmente, el
estearato de magnesio se añade a través de un tamiz de 0,8 mm de
ancho y, después de mezclar durante 3 minutos más, se introduce la
mezcla en porciones de 140 miligramos cada una en cápsulas de
gelatina llenas en seco del tamaño 0 (alargadas).
Puede prepararse una solución del 0,2% para
inyección o infusión, por ejemplo, de la siguiente manera:
| ingrediente activo | 5,0 gramos |
| cloruro de sodio | 22,5 gramos |
| tampón de fosfato pH 7,4 | 300,0 gramos |
| agua desmineralizada hasta | 2500,0 mililitros |
El ingrediente activo se disuelve en 1000
mililitros de agua y se filtra a través de un microfiltro o se
suspende en 1000 ml de H_{2}O. Se añade la solución tampón y el
conjunto se completa hasta 2500 mililitros con agua. Para preparar
formas unitarias de dosificación, se introducen porciones de 1,0 ó
2,5 mililitros cada una en ampollas de vidrio (cada una conteniendo
respectivamente 2,0 ó 5,0 miligramos de ingrediente activo).
Claims (6)
1. Empleo de un compuesto en la elaboración de un
medicamento para reducir los niveles de TNF\alpha o inhibir la
fosfodiesterasa en un mamífero, en donde el compuesto tiene la
fórmula
en la
cual:
Y es -C\equivN o
-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}(CH_{2})_{m}CH_{3};m es 0-3;
R^{5} es: (i) o-fenileno, sin
substituir o substituído con uno o más substituyentes, cada uno
seleccionado independientemente de nitro, ciano, trifluormetilo,
carbetoxilo, carbo-metoxilo, carbopropoxilo,
acetilo, carbamoilo, carbamoilo substituído con un alquilo de 1 a 3
átomos de carbono, acetoxilo, carboxilo, hidroxilo, amino, amino
substituído con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de
1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o
halo; (ii) el radical divalente de piridina, pirrolidina, imidizol,
naftaleno o tiofeno, en donde los enlaces divalentes están en los
átomos de carbono del anillo vecino; (iii) un cicloalquilo divalente
de 4 - 10 átomos de carbono, sin substituir o substituído con uno o
más substituyentes cada uno seleccionado independientemente entre
sí del grupo constituído por nitro, ciano, trifluormetilo,
carbetoxilo, carbometoxilo, carbopropoxilo, acetilo, carbamoilo,
acetoxilo, carboxilo, hidroxilo, amino, amino substituído, alquilo
de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono,
fenilo o halo; (iv) vinileno disubstituído,
subs-tituído con nitro, ciano, trifluormetilo,
carbetoxilo, carbometoxilo, carbopropoxilo, acetilo, carbamoilo,
carba-moilo substituído con un alquilo de 1 a 3
átomos de carbono, acetoxilo, carboxilo, hidroxilo, amino, amino
substituído con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1
a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o halo;
o (v) etileno sin substituir o substituído con 1 ó 2 substituyentes
cada uno seleccionado independientemente entre nitro, ciano,
trifluormetilo, carbetoxilo, carbometoxilo, carbopropoxilo, acetilo,
carbamoilo, carbamoilo substituído con un alquilo de 1 a 3 átomos
de carbono, acetoxilo, carboxilo, hidroxilo, amino, amino
substituído con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1
a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o
halo;
R^{6} es -CO-, -CH_{2}-, -CH_{2}CO- o
-SO_{2}-;
R^{7} es (i) alquilo lineal o ramificado de 1 a
12 átomos de carbono; (ii) alquilo cíclico o bicíclico de 4 a 12
átomos de carbono; (iii) piridilo; (iv) fenilo substituído con uno
o más substituyentes cada uno seleccionado independientemente entre
sí de nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxilo, carbometoxilo,
carbopropoxilo, acetilo, carbamoilo, acetoxilo, carboxilo,
hidroxilo, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, lineal,
ramificado, cíclico o bicíclico; alcoxilo de 1 a 10 átomos de
carbono, lineal, ramificado, cíclico o bicíclico; CH_{2}R en
donde R es un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono cíclico o
bicíclico, o halo; (v) bencilo substituído con uno o tres
substituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo
formado por nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxilo,
carbometoxilo, carbopropoxilo, acetilo, carbamoilo, acetoxilo,
carboxilo, hidroxilo, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, o halo; (vi) naftilo; o (vii)
benciloxilo;
y
en donde n tiene un valor de 0, 1, 2 ó 3.
2. Empleo de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde
Y es -C\equivN;
R^{5} es o-fenileno, sin
substituir o substituído con uno o más substituyentes, cada uno
seleccionado independientemente entre sí de nitro, ciano,
trifluormetilo, carbetoxilo, carbometoxilo, carbopropoxilo, acetilo,
carbamoilo, carba-moilo substituído con un alquilo
de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxilo, carboxilo, hidroxilo, amino,
amino substituído con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de
carbono, o halo;
R^{6} es -CO-, o -CH_{2}-;
R^{7} es un arilo; y
n es 1.
3. Empleo de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde R^{6} y R^{7} están seleccionados
de:
4. Un compuesto que tiene la fórmula
en la
cual:
Y es -C\equivN o
-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}(CH_{2})_{m}CH_{3};m es 0-3;
R^{5} es: (i) o-fenileno, sin
substituir o substituído con uno o más substituyentes, cada uno
seleccionado independientemente de nitro, ciano, trifluormetilo,
carbetoxilo, carbometoxilo, carbopropoxilo, acetilo, carbamoilo,
carbamoilo substituído con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
acetoxilo, carboxilo, hidroxilo, amino, amino substituído con un
alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o halo; (ii) el
radical divalente de piridina, pirrolidina, imidizol, naftaleno o
tiofeno, en donde los enlaces divalentes están sobre los átomos de
carbono del anillo vecino; (iii) un cicloalquilo divalente de 4 -
10 átomos de carbono, sin substituir o substituído con uno o más
substituyentes cada uno seleccionado independientemente entre sí del
grupo constituído por nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxilo,
carbometoxilo, carbopropoxilo, acetilo,
carba-moilo, acetoxilo, carboxilo, hidroxilo, amino,
amino subs-tituído, alquilo de 1 a 10 átomos de
carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo o halo; (iv)
vinileno disubstituído, substituído con nitro, ciano,
trifluormetilo, carbetoxilo, carbometoxilo, carbopropoxilo,
acetilo, carba-moilo, carbamoilo substituído con un
alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxilo, carboxilo, hidroxilo,
amino, amino substituído con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de
carbono, o halo; o (v) etileno, sin substituir o substituído con 1
ó 2 substituyente cada uno seleccionado independientemente entre
nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxilo, carbometoxilo,
carbopropoxilo, acetilo, carba-moilo, carbamoilo
substituído con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxilo,
carboxilo, hidroxilo, amino, amino substituído con un alquilo de 1 a
3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo
de 1 a 4 átomos de carbono, o halo;
R^{6} y R^{7} están seleccionados de:
y en donde n tiene un valor de 0, 1, 2 ó
3.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, para emplear como un producto farmacéutico.
6. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 4.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US520710 | 1995-08-29 | ||
| US08/520,710 US5728845A (en) | 1995-08-29 | 1995-08-29 | Immunotherapeutic nitriles |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2216059T3 true ES2216059T3 (es) | 2004-10-16 |
Family
ID=24073769
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES96930664T Expired - Lifetime ES2216059T3 (es) | 1995-08-29 | 1996-08-29 | Inhibidores del factor alfa de necrosis tumoral. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5728845A (es) |
| EP (3) | EP0851857B1 (es) |
| JP (2) | JP2000500118A (es) |
| KR (2) | KR20030097902A (es) |
| AT (1) | ATE259787T1 (es) |
| AU (1) | AU716775B2 (es) |
| CA (1) | CA2230487A1 (es) |
| CZ (1) | CZ291613B6 (es) |
| DE (1) | DE69631592T2 (es) |
| DK (1) | DK0851857T3 (es) |
| ES (1) | ES2216059T3 (es) |
| FI (1) | FI980038A7 (es) |
| HU (1) | HUP9901410A3 (es) |
| NZ (1) | NZ318212A (es) |
| PL (1) | PL329107A1 (es) |
| PT (1) | PT851857E (es) |
| RU (1) | RU2196134C2 (es) |
| SK (1) | SK284144B6 (es) |
| WO (1) | WO1997008143A1 (es) |
Families Citing this family (72)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5698579A (en) * | 1993-07-02 | 1997-12-16 | Celgene Corporation | Cyclic amides |
| US6429221B1 (en) * | 1994-12-30 | 2002-08-06 | Celgene Corporation | Substituted imides |
| US5703098A (en) * | 1994-12-30 | 1997-12-30 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic imides/amides |
| US5728844A (en) * | 1995-08-29 | 1998-03-17 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic agents |
| US6518281B2 (en) * | 1995-08-29 | 2003-02-11 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic agents |
| US6281230B1 (en) | 1996-07-24 | 2001-08-28 | Celgene Corporation | Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions |
| US5635517B1 (en) * | 1996-07-24 | 1999-06-29 | Celgene Corp | Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
| FI990180A7 (fi) * | 1996-08-12 | 1999-03-08 | Celgene Corp | Uusia immunoterapeuttisia aineita ja niiden käyttö sytokiini-tasojen pienentämiseksi |
| US6140827A (en) * | 1997-12-18 | 2000-10-31 | Micron Technology, Inc. | Method and apparatus for testing bumped die |
| US6020358A (en) * | 1998-10-30 | 2000-02-01 | Celgene Corporation | Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels |
| US7629360B2 (en) * | 1999-05-07 | 2009-12-08 | Celgene Corporation | Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease |
| PL200923B1 (pl) | 1999-08-21 | 2009-02-27 | Nycomed Gmbh | Lek zawierający inhibitor PDE w połączeniu z agonistą receptoraß₂ -adrenergicznego oraz zastosowanie połączenia roflumilastu i salmeterolu |
| US6667316B1 (en) | 1999-11-12 | 2003-12-23 | Celgene Corporation | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
| US7182953B2 (en) | 1999-12-15 | 2007-02-27 | Celgene Corporation | Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders |
| US6326388B1 (en) * | 1999-12-21 | 2001-12-04 | Celgene Corporation | Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level |
| US6699899B1 (en) * | 1999-12-21 | 2004-03-02 | Celgene Corporation | Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels |
| CA2402384A1 (en) * | 2000-03-16 | 2001-09-20 | Inflazyme Pharmaceuticals Ltd. | Benzylated pde4 inhibitors |
| US8030343B2 (en) * | 2000-06-08 | 2011-10-04 | Celgene Corporation | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
| US7091353B2 (en) | 2000-12-27 | 2006-08-15 | Celgene Corporation | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
| JP2004525109A (ja) | 2001-02-15 | 2004-08-19 | キング・ファーマシューティカルズ・インコーポレイティッド | 安定化された甲状腺ホルモン医薬組成物、及びその製法 |
| US7491634B2 (en) * | 2006-04-28 | 2009-02-17 | Asm International N.V. | Methods for forming roughened surfaces and applications thereof |
| WO2002081446A1 (en) * | 2001-04-06 | 2002-10-17 | Daewoong Co., Ltd. | 3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-isoindolinone derivatives and the use thereof |
| WO2002081447A1 (en) * | 2001-04-06 | 2002-10-17 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-isothiazolinone derivatives and the use thereof |
| AU2002303265A1 (en) * | 2001-04-10 | 2002-10-28 | Message Pharmaceuticals, Inc. | Small molecule inhibitors of secretion of proteins encoded by are-mrnas |
| US7101569B2 (en) | 2001-08-14 | 2006-09-05 | Franz G Andrew | Methods of administering levothyroxine pharmaceutical compositions |
| US6962940B2 (en) | 2002-03-20 | 2005-11-08 | Celgene Corporation | (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof |
| US7276529B2 (en) * | 2002-03-20 | 2007-10-02 | Celgene Corporation | Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
| US7208516B2 (en) * | 2002-03-20 | 2007-04-24 | Celgene Corporation | Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
| US7893101B2 (en) | 2002-03-20 | 2011-02-22 | Celgene Corporation | Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof |
| CA2481385A1 (en) * | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Celgene Corporation | Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof |
| CN1658848A (zh) * | 2002-04-12 | 2005-08-24 | 细胞基因公司 | 血管生成调节剂的鉴定方法,由此发现的化合物和使用该化合物的治疗方法 |
| US7498171B2 (en) * | 2002-04-12 | 2009-03-03 | Anthrogenesis Corporation | Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof |
| US20100129363A1 (en) * | 2002-05-17 | 2010-05-27 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers |
| EP1556033A4 (en) * | 2002-05-17 | 2006-05-31 | Celgene Corp | METHODS AND COMPOSITIONS USING CYTOKINE INHIBITOR SELECTIVE MEDICAMENTS FOR THE TREATMENT AND MANAGEMENT OF CANCERS AND OTHER DISEASES |
| MXPA05003889A (es) * | 2002-10-15 | 2005-06-22 | Celgene Corp | Farmacos inhibidores de citosina selectiva para tratar sindrome mielodisplastico. |
| US20040087558A1 (en) | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain |
| US7776907B2 (en) * | 2002-10-31 | 2010-08-17 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of macular degeneration using cyclopropyl-N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide |
| BR0316002A (pt) * | 2002-11-06 | 2005-09-13 | Celgene Corp | Métodos de tratar ou prevenir e controlar uma doença mieloproliferativa, de reduzir ou evitar de um efeito adverso associado com a administração de um segundo agente ativo em um paciente sofrendo de uma doença mieloproliferativa e de aumentar a eficácia terapêutica de um tratamento de doença mieloproliferativa, composição farmacêutica e kit |
| WO2004043378A2 (en) | 2002-11-06 | 2004-05-27 | Celgene Corporation | Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases |
| KR20050075435A (ko) * | 2002-11-18 | 2005-07-20 | 셀진 코포레이션 | (＋)-３-(３,４-디메톡시-페닐)-３-(１-옥소-１,３-디히드로-이소인돌-２-일)-프로피온아미드의 사용 방법 및 그를포함하는 조성물 |
| CA2506442A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-07-01 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising (-)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide |
| KR20050090435A (ko) | 2002-12-30 | 2005-09-13 | 셀진 코포레이션 | 플루오로알콕시-치환된 1,3-디히드로-이소인돌릴 화합물 및그의 제약학적 용도 |
| ZA200507322B (en) * | 2003-03-06 | 2007-03-28 | Celgene Corp | Selective cytokine inhibitory drugs for treating disorders of the central nervous system |
| US20040175382A1 (en) * | 2003-03-06 | 2004-09-09 | Schafer Peter H. | Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system |
| JP2006522151A (ja) | 2003-04-01 | 2006-09-28 | アプライド リサーチ システムズ エーアールエス ホールディング ナームロゼ フェンノートシャップ | 不妊症におけるホスホジエステラーゼ阻害剤 |
| US20050187278A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-08-25 | Pharmacia Corporation | Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors |
| US20050142104A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-06-30 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders |
| EP1692128A1 (en) | 2003-11-19 | 2006-08-23 | Signal Pharmaceuticals LLC | Indazole compounds and methods of use thereof as protein kinase inhibitors |
| US20080213213A1 (en) * | 2004-04-14 | 2008-09-04 | Zeldis Jerome B | Method For the Treatment of Myelodysplastic Syndromes Using (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-Methoxyphenyl)-2-Methylsulfonylethyl]-4-Acetylaminoisoindoline-1,3-Dione |
| CA2563377A1 (en) * | 2004-04-23 | 2005-11-03 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising pde4 modulators for the treatment and management of pulmonary hypertension |
| US7244759B2 (en) * | 2004-07-28 | 2007-07-17 | Celgene Corporation | Isoindoline compounds and methods of making and using the same |
| US20070190070A1 (en) * | 2004-09-03 | 2007-08-16 | Zeldis Jerome B | Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system |
| WO2006028963A2 (en) | 2004-09-03 | 2006-03-16 | Celgene Corporation | Substituted heterocyclic compounds and uses thereof |
| EP1811992A2 (en) * | 2004-10-28 | 2007-08-01 | Celgene Corporation | Methods and compositions using pde4 modulators for treatment and management of central nervous system injury |
| SE0500055D0 (sv) | 2005-01-10 | 2005-01-10 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents 3 |
| MX2007008370A (es) | 2005-01-10 | 2007-08-21 | Astrazeneca Ab | Derivados de 1,1-dioxidos de isotiazol-3 (2h) -ona como moduladores del receptor del higado x. |
| EP1856042B1 (en) * | 2005-03-10 | 2012-06-27 | Allergan, Inc. | Substituted gamma lactams as therapeutic agents |
| US20080138295A1 (en) * | 2005-09-12 | 2008-06-12 | Celgene Coporation | Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide |
| US20070155791A1 (en) * | 2005-12-29 | 2007-07-05 | Zeldis Jerome B | Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds |
| WO2009120296A1 (en) * | 2008-03-24 | 2009-10-01 | Celgene Corporation | Treatment of psoriasis or psoriatic arthritis using cyclopropyl-n-{2-{(1s)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide |
| MY160002A (en) | 2009-02-10 | 2017-02-15 | Celgene Corp | Methods of using and compositions comprising pde4 modulators for treatment, prevention and management of tuberculosis |
| WO2011127019A2 (en) | 2010-04-07 | 2011-10-13 | Celgene Corporation | Methods for treating respiratory viral infection |
| JP2013531499A (ja) | 2010-06-15 | 2013-08-08 | セルジーン コーポレイション | 乾癬の治療のためのバイオマーカー |
| US9087349B2 (en) | 2012-12-27 | 2015-07-21 | Panasonic Intellectual Property Corporation Of America | Information communication method |
| EP3142663A1 (en) | 2014-05-16 | 2017-03-22 | Celgene Corporation | Compositions and methods for the treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases with pde4 modulators |
| WO2015200177A1 (en) | 2014-06-23 | 2015-12-30 | Celgene Corporation | Apremilast for the treatment of a liver disease or a liver function abnormality |
| WO2017070291A1 (en) | 2015-10-21 | 2017-04-27 | Celgene Corporation | Pde4 modulators for treating and preventing immune reconstitution inflammatory syndrome (iris) |
| US10357493B2 (en) | 2017-03-10 | 2019-07-23 | Selenity Therapeutics (Bermuda), Ltd. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
| CN114727974A (zh) | 2019-07-30 | 2022-07-08 | 艾科尼佐治疗股份有限公司 | Hdac6抑制剂及其用途 |
| CN111568794B (zh) * | 2020-06-17 | 2021-05-18 | 上海交通大学 | 花椒提取物中活性成分wgx50的新用途 |
| WO2022169985A1 (en) | 2021-02-03 | 2022-08-11 | Eikonizo Therapeutics, Inc. | Hdac6 inhibitors and uses thereof |
| AU2023250964A1 (en) | 2022-04-08 | 2024-11-07 | Eikonizo Therapeutics, Inc. | Oxadiazole hdac6 inhibitors and uses thereof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4173652A (en) | 1976-12-18 | 1979-11-06 | Akzona Incorporated | Pharmaceutical hydroxamic acid compositions and uses thereof |
| SU717044A1 (ru) * | 1978-03-06 | 1980-02-25 | Пермский государственный фармацевтический институт | Амиды -фталимидомасл ной кислоты,про вл ющие противосудорожную активность |
| DE3242477A1 (de) * | 1982-11-18 | 1984-05-24 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Heterocyclisch substituierte nitrile, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel |
| US4820828A (en) | 1987-03-04 | 1989-04-11 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Cinnamohydroxamic acids |
| EP0308371A1 (de) * | 1987-09-18 | 1989-03-22 | Ciba-Geigy Ag | 4-Azasaccharine, 4-Aza-dihydro-oder-tetrahydrosaccharine und Verfahren zu deren Herstellung |
| US5455353A (en) * | 1993-03-24 | 1995-10-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4-(benzyl-2-oxo-oxazolidin-5 ylmethyl)N tertbutyl-decahydroisoquinoline-3-carboxamides |
| US5463063A (en) * | 1993-07-02 | 1995-10-31 | Celgene Corporation | Ring closure of N-phthaloylglutamines |
| EP0850215B1 (en) | 1995-07-26 | 2000-10-18 | Pfizer Inc. | N-(aroyl)glycine hydroxamic acid derivatives and related compounds |
-
1995
- 1995-08-29 US US08/520,710 patent/US5728845A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-08-29 AU AU69632/96A patent/AU716775B2/en not_active Ceased
- 1996-08-29 NZ NZ318212A patent/NZ318212A/en unknown
- 1996-08-29 SK SK272-98A patent/SK284144B6/sk unknown
- 1996-08-29 PT PT96930664T patent/PT851857E/pt unknown
- 1996-08-29 WO PCT/US1996/014077 patent/WO1997008143A1/en not_active Ceased
- 1996-08-29 HU HU9901410A patent/HUP9901410A3/hu unknown
- 1996-08-29 EP EP96930664A patent/EP0851857B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-29 EP EP03077311A patent/EP1367051A3/en not_active Withdrawn
- 1996-08-29 CA CA002230487A patent/CA2230487A1/en not_active Abandoned
- 1996-08-29 PL PL96329107A patent/PL329107A1/xx unknown
- 1996-08-29 KR KR10-2003-7015515A patent/KR20030097902A/ko not_active Ceased
- 1996-08-29 ES ES96930664T patent/ES2216059T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-29 AT AT96930664T patent/ATE259787T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-08-29 CZ CZ1998609A patent/CZ291613B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-08-29 FI FI980038A patent/FI980038A7/fi unknown
- 1996-08-29 JP JP9510629A patent/JP2000500118A/ja not_active Ceased
- 1996-08-29 DK DK96930664T patent/DK0851857T3/da active
- 1996-08-29 KR KR10-1998-0701029A patent/KR100440874B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-29 RU RU98105689/04A patent/RU2196134C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-08-29 DE DE69631592T patent/DE69631592T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-29 EP EP99200946A patent/EP0957091B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-01-14 US US09/007,135 patent/US5968945A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-06-11 US US09/330,701 patent/US6180644B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-02-25 JP JP2008043383A patent/JP2008133303A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2196134C2 (ru) | Замещенные имиды, способ снижения уровней фно и ингибирования фосфодиэстеразы и фармацевтическая композиция | |
| ES2206600T3 (es) | Succinimida y maleimida, inhibidores de la citocina. | |
| ES2222487T3 (es) | Imidas empleadas como inhibidores de pde iii, pde iv y tnf. | |
| ES2278574T3 (es) | Imidas como inhibidores de tnf alfa. | |
| ES2271948T3 (es) | Imidas sustituidas como inhibidores de tnf. | |
| RU2177471C2 (ru) | Иммунотерапевтические имиды/амиды в качестве ингибиторов фдэ iv и фно | |
| ES2250121T3 (es) | 1-oxo- y 1,3-dioxoisoindolinas y su empleo en composiciones farmaceuticas para la reduccion de niveles de las citocinas inflamatorias. | |
| US6518281B2 (en) | Immunotherapeutic agents | |
| PT800505E (pt) | Novas aril amidas imunoterapeuticas | |
| EP0797437B1 (en) | IMMUNOTHERAPEUTIC IMIDES/AMIDES AND THEIR USE FOR REDUCING LEVELS OF TNFalpha | |
| ES2262753T3 (es) | 2-(2.6-dioxo-3-fluorpiperidin-3-il)-isoindolinas substituidas y su empleo para reducir los niveles de tnfalfa. | |
| HK1060734A (en) | Inhibitors of tumor necrosis factor alpha | |
| HK1022692B (en) | Inhibitors of tumor necrosis factor alpha | |
| HK1017885B (en) | Succinimide and maleimide cytokine inhibitors |