PT800505E - Novas aril amidas imunoterapeuticas - Google Patents

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George Muller
David I Stirling
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Celgene Corp
Mary Shire
George Muller
Stirling David J
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Description

DESCRIÇÃO "NOVAS ARIL AMIDAS IMUNOTERAPÊUTICAS"
Base da Invenção A presente invenção refere-se a um método para a redução dos niveis de TNFa num mamífero e aos compostos e composições aqui vantajosas. TNFa, ou factor α de necrose de tumor, é uma citocina que é libertada primariamente por fagócitos mononucleares em resposta a vários imunoestimulantes. Quando administrada a animais ou humanos provoca inflamação, febre, efeitos cardiovasculares, hemorragias, coagulação e respostas de fase aguda similares às observadas em infecções agudas e estados de choque. A produção excessiva ou não regulada de TNFa tem sido implicada em várias situações de doença. Estas incluem endotoxemia e/ou síndroma de choque tóxico {Tracey et ai., Nature 330, 662-664 (1987) and Hinshaw et ai., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)}; cachexia (Dezube et ai., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)}; e Síndroma de Distensão Respiratória no Adulto onde tem sido detectada uma concentração de TNFa superior a 12 000 pg/mililitro nos aspirados pulmonares dos doentes de ARDS {Millar et ai., Lancet 2(8665), 712-714 (1989)}. A infusão sistémica de recombinante TNFa também resulta em alterações tipicamente vistas em ARDS {Ferrai-Baliviera et ai., Arch. Surg. 124(12), 1400-1405 (1989)}.
Os TNFa parece estarem envolvidas nas doenças de resorção pelos ossos, incluindo a artrite onde se tem determinado que 1 quando activado, os leucócitos produzem uma actividade de resorção dos ossos, e os dados sugerem a TNFa contribui para esta actividade. {Bertolini et al. , Nature 319, 516-518 (1986) e
Johnson et al. , Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1989).}
Determinou-se que a TNFa estimula a resorção dos ossos e inibe a a formação dos ossos in vitro e in vivo através da estimulação da formação de osteoclastos e activação combinada com inibição da função dos osteoblastos. Apesar da TNFa estar envolvida nas doenças de resorção dos ossos, incluindo a artrite, a ligação mais interessante com a doença é a associação entre a produção de TNFa pelos tecidos do tumor ou hospedeiro e hipercalcemia associada a malignidade {Calei. Tissue Int. (US) 46(Suppl.), S3-10 (1990)}. Na reacção de Enxerto em relação a Hospedeiro, o aumento dos niveis de TNFa no soro têm sido associados com complicações maiores a seguir aos transplantes de medula alogénicos agudos (Holler et al., Blood, 75(4), 1011-1016 (1990)}. A malária cerebral é um sindroma neurológico hiperagudo letal associado a níveis elevados de TNFa no sangue e é a complicação mais grave que ocorre nos doentes com malária. Os níveis de TNFa no soro estão directamente correlacionados com a gravidade da doença e o prognóstico nos doentes com ataques agudos de malária (Grau et al. , N. Engl. J. Med. 302(24), 1586- 1591 (1989)}. A TNFa também tem um papel na área das doenças pulmonares crónicas inflamatórias. A deposição de partículas de sílica conduz à silicose, uma doença de insuficiência respiratória progressiva provocada por uma reacção fibrótica. 0 anti-corpo 2
para a TNFa bloqueia completamente a fibrose do pulmão induzida por sílica nos ratos (Pignet et al.r Nature, 344:245-247 (1990)}. Tem sido demonstrado que os elevados níveis de produção de TNFa (no soro e em macrófagos isolados) em modelos animais de fibrose induzida por sílica e asbestos {Bissonnette et al., Inflammation 13(3), 329-339 (1989)}. Verificou-se também que os macrófagos alveolares dos doentes com sarcoidose pulmonar libertam espontaneamente quantidades massivas de TNFa em comparação com os macrófagos dos doadores normais (Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42 (1990)}. A TNFa também está implicada na resposta inflamatória que se segue a reperfusão, denominada lesão de reperfusão, e é a maior causa dos danos dos tecidos após perda de fluxo de sangue {Vedder et al., PNAS 87, 2643-2646 (1990)}. A TNFa também altera as propriedades das células endoteliais e tem várias actividades pro-coagulantes, como a produção de um aumento da actividade pro-coagulante no factor do tecido e a via de supressão da proteína C anti-coagulante assim como o abaixamento na regulação da expressão da trombomodulína {Sherry et al., J. cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)}. A TNFa tem actividades pro-inflamatórias que em conjunto com a produção cedo (durante a fase inicial do evento inflamatório) torna-a semelhante a um mediador de danos nos tecidos em muitas alterações importantes incluindo mas não estando limitado a, enfarte do miocárdio, ataque e choque circulatório. De importância específica pode ser a expressão induzida por TNFa de adesão das moléculas, como a molécula de adesão intercelular (ICAM) ou molécula de adesão do endotélio dos leucócitos (ELAM) ou células endoteliais (Munro et al. , Am. J.Pa th. 135(1), 121-132 (1989)}. 3
Para além disso, sabe-se hoje que a TNFa é um activador potente da replicção de retrovírus incluindo a activação de VIH-1. {Duh et al., Proc. Nat. Acad. Sei. 86, 5974-5978 (1989); Poli et al., Proc. Nat. Acad. Sei. 87, 782-785 (1990); Monto et al., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poli et al., AIDS Res. Hum. Retrovírus, 191-197 (1992)}. A SIDA resulta da infecção dos linfócitos T pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH). Pelo menos foram identificados três tipos ou estirpes de VIH, i.e., VIH-1, VIH-2 e VIH-3. Como consequência da infecção por HIV, as células que medeiam a imunidade são enfranquecidas e os indivíduos infectados manifestam infecções oportunistas graves e /ou neoplasmas raros. A entrada do VIH no linfócito T requere a activação do linfócito T. Outras viroses, como o VIH-1, VIH-2 infectam os linfócitos T após a activação das células T e esta expressão do vírus na proteína e/ou replicação é mediada ou mantida por esta activação das células T. Após um linfócito T activado ser infectado por VIH, o linfócito T tem que continuar a ser mantido num estado activado para permitir que a expressão do gene VIH e/ou replicação do VIH. As citocinas, em especialmente as TNFa, estão implicadas nas células T activadas mediadas pela expressão do VIH na proteína e/ou na replicação do vírus tomando um papel na manutenção do linfócito T. desta forma, a interferência com a actividade da citocina como a prevenção ou inibição da produção da citocina, especialmente a TNFa, num indivíduo com sida infectado por VIH na limitação da manutenção do linfócito T provocado pela infecção por VIH.
Os monócitos, macrófagos, e células relacionadas, como as células de "Kupffer" e glial, também têm sido implicadas na infecção por VIH. Estas células, como as células T, são alvos 4 para a replicação virai e o nivel de replicação virai está dependente do estado de activação das células. {Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infectio, Advances im Immunology, 57 (1989)}. Tem sido demonstrado que as citocinas, como a TNFa, activam a replicação do VIH nos monócitos e/ou macrófagos {Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci.r 87, 782-784 (1990)}, de forma que, a prevenção ou inibição da produção ou actividade da citocina ajuda na limitação da progressão do VIH como estabelecido acima para as células T. Estudos adicionais têm identificado a TNFa como um factor comum na activação do VIH in vitro e permite apresentar um mecanismo claro da acção através de uma proteína nuclear reguladora encontrada no citoplasma das células (Osborn, et al. , PNAS 86, 2336-2340. Esta evidência sugere que uma redução da síntese de TNFa pode ter um efeito anti-viral nas infecções por VIH, por redução da transcrição e desta forma da produção de vírus. A replicação virai na SIDA do VIH latente nas células T e nas linhas de macrófagos pode ser induzida pela TNFa {Folks et al., PNAS 86, 2365-2368 (1989}. Sugeriu-se um mecanismo molecular para a actividade de indução do vírus pela capacidade da TNFa para activar o gene regulador da proteína (NFxB) encontrado no citoplasma das células, que promove a replicação do VIH através da ligação a uma sequência reguladora do gene virai (LTR) {Osborn et al., PNAS 86, 2336-2340 (1989)}. A TNFa na caquexia associada à SIDA é sugerida pela ΤΝΕ'α elevada no soro e pelos elevados níveis de produção espontânea de TNFa nos monócitos do sangue periférico dos doentes {Wright et al., J. Immunol. 141(1), 99-104 (1988) }. 5 A TNFa tem sido implicada em vários papéis com outras infecções virais, como o virus citomegalia (VCM), virus influenza, adenovirus, e a família de vírus do herpes por razões similares às descritas. A prevenção ou inibição da produção ou acção da TNFa é, desta forma, prevista para ser uma estratégia terapêutica potente de muitas doenças inflamatórias, infecciosas, imunológicas ou malignas. Estas incluem mas não estão restritas ao choque séptico, sepsia, choque endotóxico, choque hemodinâmico e síndroma da sepsia, danos de reperfusão pós isquémia, malária, infecção por micobactéria, meningite, psoríase, insuficiência congestiva do coração, doença fibrótica, caquexia, rejeição de enxertos, cancro, doença autoimune, infecções oportunistas na SIDA, artrite reumatóide, espondilose reumatóide, osteoartrite, outras situações artríticas, doença de "Crohn", colite ulcerosa, esclerose múltipla, eritrematose do lúpus sistémico, ENL na lepra, danos por radiação, e danos alveolares hipertóxicos. Os esforços dirigidos à supressão dos efeitos da TNFa vão desde a utilização de esteróides como a dexametasona e prenisolona à utilização quer dos anticorpos policlonais quer monoclonais {Beutler et al., Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383}. O factor nuclear xB (NFxB) é um activador pleiotrópico de transcrição (Lenardo et al., Cell 1989, 58, 227-29). O NFxB tem sido implicado como activador de transcrição em várias doenças e estados inflamatórios e pensa-se que regula os níveis de citocina incluindo mas não limitado à TNFa e também como activador da transcrição do VIH (Dbaibo, et al., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh et al., Proc. Natl. Acad. Sei. 1989, 86, 5974-78; bachelerie et al., Nature 1991, 350, 709-12; Boswas et 6 al., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786;
Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277- 83; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov et al., 1990, 171, 35-47; and Staal et al Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1990, 87, 9943-47). Assim, a inibição da ligação NFxB pode regular a transcrição do(s) gene(s) da citocina e através desta modulação e outros mecanismos ser vantajosa na inibição de vários estados de doença. Os compostos reivindicados na presente patente podem inibir a acção do NFxB no núcleo e desta forma são vantajosos no tratamento de várias doenças incluindo mas não limitadas à artrite reumatóide, espondilose reumatóide, osteoartrite, outras situações de artrite, choque séptico, sepsia, choque endotóxico, doença do enxerto em relação ao hospedeiro, enfraquecimento, doença de "Crohn", colite ulcerosa, esclerose múltipla, eritrematose do lúpus sistémico, ENL na lepra, VIH, SIDA, e outras infecções oportunistas na SIDA.
Os níveis de TNFa e de NFxB são influenciados por um circuito de informação de retorno recíproco. Como foi dito acima, os compostos da presente invenção afectam os níveis quer de TNFa quer de NFxB. Sabe-se actualmente, contudo, como os compostos da presente invenção regulam os níveis de TNFa, NFxB ou ambos.
Os leflunómidos e os metabolistos leflunómidos são também conhecidos na técnica como inibidores da TNFa (Weithmann et al. EP 607 776 A2) . Contudo, os leflunómidos têm muitas diferenças estruturais da presente invenção. 7
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA A presente invenção está baseada na verificação de que uma classe de imidas não polipetidicas mas completamente descritas aqui parecem inibir a acção da TNFa. A presente invenção diz respeito a compostos com a fórmula:
—Z em que Ar é fenilo substituído por um ou mais substituintes em que cada substituinte é seleccionado independentemente no grupo consistindo em nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoílo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 10 átomos de carbono, e halogéneo, Z é alcoxi com 1 a 10 átomos de carbono, benziloxi, amino, ou alquilamino com 1 a 10 átomos de carbono; e Y é (i) fenilo, não substituído ou substituído por um ou mais substituintes cada um seleccionado, independentemente um do outro, no grupo consistindo em nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoílo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 10 átomos de carbono, e halogéneo, ou (ii) naftilo com a excepção de amida propiónica de N-benzoíl-3-amino-3-(2,4-dimetoxifenil) e dos compostos em que Y é fenilo e 8 Z é etoxi e Ar é 2-hidroxi-5-metilfenilo ou 2-hidroxi-4-metilfenilo.
Uma primeira subclasse preferida diz respeito a compostos nos quais Ar é fenilo substituído por dois grupos metoxi; e Z é OCH3. Y é um anel fenilo, não substituído ou substituído com um grupo amino.
Os compostos típicos da invenção incluem: 3-(N-benzoilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propionamida, 3-(N-benzoilamino)-3-(3,4-dietoxifenil)propionamida, 3-(Nbenzoilamino)-3-(3,4-dietilfenil)propionamida, 3-[N- (3-aminobenzoil) amino]-3- (3, 4-dietoxifenil) próprio-namida, 3-[N- (3-metoxibenzoil) amino]-3- (3,4-dietoxifenil) propionamida, 3-[N- ( 4-metoxibenzoil) amino]-3- (3, 4-dietoxifenil) propionamida, 3-(N-benzoilamino)-3-(3,4-dietoxifenil)propionato de metilo, 3-[N- (3-aminobenzoil) amino]-3- (3, 4-dietoxifenil) propionato de metilo, 3-[N- ( 3-metoxibenzoil) amino]-3- (3,4-dietoxifenil) propionato de metilo, 3-[N-(4-metoxibenzoil)]amino]-3-(3,4-dietoxifenil)propionato de metilo. 0 termo alquilo como utilizado aqui significa uma cadeia de hidrocarboneto univalente saturada ramificada ou linear. A menos que estabelecido de outra forma, estas cadeias podem conter entre 1 e 10 átomos de carbono. São representativos destes 9 grupos alquilo: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentiloneopentilo,terc-pentilo, hexilo, isso-hexilo, heptilo, octilo, nonilo ou decilo. Quando qualificado por "inferior", o grupo alquilo conterá entre 1 e 6 átomos de carbono, o mesmo conteúdo em carbono aplica-se a termos aparentados "alcano" e aos termos derivados como "alcoxi".
Os compostos podem ser utilizados, sob supervisão de profissionais qualificados, para inibir os efeitos indesejáveis da TNFa. Os compostos podem ser administrados oralmente, rectalmente, ou parenteralmente, sozinhos ou em combinação com outros agentes terapêuticos incluindo os antibióticos, esteróides, etc., a um mamífero com necessidade de tratamento. As formas de dosagem oral incluem comprimidos, cápsulas, drageias, e formas farmacêuticas comprimidas, de forma similar. Podem ser utilizadas soluções salinas isotónicas contendo 0-100 miligramas/mililitro para administração parenteral que inclui vias de administração intramuscular, intratecal, intravenosa e intra-arterial. a administração rectal pode ser feita através da utilização de supositórios formulados a partir de veículos convencionais como a manteiga de cacau.
Os regimes de dosagem têm que ser titulados para a indicação particular, a idade, peso e a situação física geral do doente, e a resposta desejada mas geralmente as doses estarão entre aproximadamente 1 e aproximadamente 500 miligramas/dia como necessário numa administração diária única ou múltipla. Em geral, o regime de tratamento inicial pode ser copiado do conhecido como sendo efectivo na interferência com a actividade da TNFa ou outros estados de doença mediados pela TNFa pelos compostos da presente invenção. Os indivíduos tratados serão 10 regularmente vistos em relação ao número de células T e proporções T4/T8 e/ou medições de viremia como os níveis de transcriptase inversa ou proteínas virais, e/ou progressão dos problemas associados à doença mediados pela citocina como a caquexia ou degeneração muscular. Se não se sentir qualquer efeito a seguir ao regime de tratamento normal, então aumenta-se a quantidade de agente interferente da actividade da citocina administrado, e.g. em cinquenta por cento por semana.
Os compostos da presente invenção também podem ser utilizados topicamente no tratamento ou profilaxia de estados de doença tópica mediados ou exacerbados por produção excessiva de TNFa, respectivamente, como as infecções virais, como as provocadas pelos herpes virais, ou conjuntivites virais, etc.
Os compostos também podem ser utilizados no tratamento veterinário de mamíferos diferentes dos humanos com necessidade de prevenção ou inibição de produção de TNFa. As doenças mediadas pela TNFa para tratamento, terapeuticamente ou profilacticamente, em animais incluem os estados de doença como os descritos acima, mas em particular infecções virais. Os exemplos incluem o vírus da imunodeficiência felina, o vírus da anemia infecciosa equina, o vírus da artrite caprina, o vírus visna, e o vírus maedi, assim como outras lentiviroses.
Alguns destes compostos possuem centros de quiralidade e podem existir como isómeros ópticos. Ambos os racematos destes isómeros e os próprios isómeros individuais, assim como os diastereosómeros quando há dois centros quirais, estão dentro do âmbito da presente invenção. Os racematos podem ser utilizados tal e qual ou podem ser separados nos seus isómeros individuais mecanicamente como por cromatografia utilizando um absorvente 11 quiral. Alternativamente, os isómeros individuais podem ser preparados na forma quiral ou separados quimicamente a partir de uma mistura por formação de sais com ácido quiral, como os enantiómeros individuais de ácido 10-canforsulfónico, ácido canfórico, ácido alfa-bromocanfórico, ácido metoxiacético, ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido málico, ácido pirrolidona-5-carboxílico e os análogos, e em seguida libertando uma ou ambas das bases resolvidas, repetindo opcionalmente o processo, para obter assim um ou ambos substancialmente livres um do outro; i.e., numa forma tendo uma pureza óptica >95%. A prevenção ou inibição da produção de TNFa por estes compostos pode ser convenientemente ensaiada utilizando anticorpos anti-TNFa. Por exemplo, são tratados pratos (Nunc Immunoplates, Roskilde, DK) com 5 μρ/πιϊ1ί1ίΐΓθ de anticorpos purificados anti-TNFa de coelho a 4°C durante 12 a 14 horas. Os pratos em seguida são bloqueados durante 2 horas a 25°C com PBS/Tween 0,05% contendo 5 miligramas/rnililitro de BSA. Após lavagem, são aplicados 100 μΐ de desconhecidos assim como de controlos e os pratos são incubados a 4°C durante 12 a 14 horas. Os pratos são lavados e ensaiados com um conjugado de peroxidase (rábano) e anticorpos monoclonais anti-TNFa de rato, e a cor desenvolvida com o-fenilenodiamina em tampão de fosfato-citrato contendo 0,012% de peróxido de hidrogénio e lido a 492 nm.
Os compostos podem ser preparados utilizando métodos que são conhecidos em geral para a preparação de imidas. Os esquemas gerais da reacção incluem a reacção da amina ou amónio substituída com cloreto de benzoílo substituído como ilustrado pelas fórmulas: 12
Os exemplos seguintes servirão para tipificar melhor a natureza da presente invenção mas não devem ser tomados como uma limitação no âmbito desta, cujo âmbito é definido somente pelas reivindicações anexas.
Exemplo 1 N-benzoil-3-amino-3- (3,4-dimetoxifenil)propionato de meti- lo. A uma suspensão agitada arrefecida num banho de gelo de cloridrato de 3-amino-3(3,4-dimetoxifenil}propionato de metilo (0,689 grama, 2,50 mmol) e trietilamina (0,7 mililitros, 5 mmol) em 15 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se 0,3 mililitros de cloreto de benzoilo (2,6 mmol). Removeu-se o banho arrefecido após 15 minutos e agitou-se a mistura durante mais 45 minutos, em seguida diluiu-se a mistura reaccional em 15 ml de salmoura e 15 mililitros de água e em seguida concentrou-se parcialmente in vacuo para remover o tetra-hidrofurano. A lama da reacção foi filtrada, o sólido seco ao ar, e em seguida secou-se in vacuo (60°C, clrnm) para dar 0,86 g 8100%) do produto como pó branco: XH RMN (dmso-de, 250 MHz) δ 8,84 8d, J = 8,3 Hz, 1H, NH) , 7,83 (m, 13 2H, Ar), 7,60-7,35 (m,3H, Ar), 7,06 (s, 1H, Ar) , 6 ,90 (m, 2H,Ar), 5,50-5,30 (m, 1H, CRN), 3,75 (s, 3H, och3; >, 3,72 (s, 3H, OCH3), 3,46 (s, 3H, C02CH3), 3,05-2,75 (m, 2H, ch2) ; 13c RMN (dmso-d6, 250 MHz) δ 170,8, 165,6, 148,6, 147,9, 134 ,9, 134,5,131,2, 128,3, 127,3, 118,5, 11,6, 110,6, 55,5, 55,5, 51,4, 49,7, 40, 6- Calcul. Anal. Para C19H21NO5. Teórico C, 66,46; H, 6,16; N, 4,08. Obtido C, 66,22; H, 6,05; N, 3,98.
Exemplo 2 N-(3-benzoíl)-3-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)propionato de metilo. A uma suspensão agitada arrefecida num banho de gelo de cloridrato de 3-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)propionato de metilo (1,38 gramas, 5,00 mmol) e trietilamina (1,5 mililitros, 10,8 mmol) em 10 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se (0,928 gramas, 5,00 mmol) de cloreto de benzoilo numa porção única. Resultou uma lama espessa. Removeu-se o banho arrefecido após 15 minutos e diluiu-se a mistura reaccional em 10 ml de tetra-hidrofurano e agitou-se a mistura durante mais uma hora. Diluiu-se a mistura reaccional em 50 mililitros de água e em seguida concentrou-se parcialmente in vacuo para remover o tetra-hidrofurano. A lama da reacção foi filtrada, o sólido foi lavado com quantidades copiosas de água, secou-se ao ar e em seguida secou-se in vacuo (60°C, <1 mm) para dar 1,85 g (95%) do produto como pó branco: 1H RMN (CDC13, 250 MHz) δ 8,63 (t, J = 1,9 Hz, 1H) , 8,35 (m, 1H,
Ar), 8,20 (m,lH, Ar), 7,77 (d, J = 8Hz, NH), 7,63 (t, J = 8,0
Hz, 1H9, 6,95-6,75 (m, 3H, Ar), 5,86 (m, 1H, CHCO), 3,85 (s, 3H, OCH3), 3,84 (s, 3H, OCH3), 3, 68 8s, 3H, C02CH3) , 3,68 (s, 3H, C02CH3), 3,01 (m, 2H, CH2) ; 13C RMN (dmso-d6, 250 MHz) Ô 172,0, 164,1, 149,1, 148,6, 148,2, 135,8, 133,1, 132,7, 129,8, 126,1, 122,0, 118,2, 111,2, 109,9, 55,9, 55,8, 52,0, 50,2, 39,5. 14
Exemplo 3 N- (3-aminobenzoil) -3-amino-3- (3,4-dimetoxifenil) propionato de metilo. A uma solução de N-(3-nitrobenzoil)-3-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)propionato de metilo (1,25 gramas, 3,22 mmol) numa mistura de 150 mililitros de acetato de etilo e 75 mililitros de metanol(mistura suavemente aquecida para dissolver todo o sólido e em seguida deixada arrefecer até à temperatura ambiente) adicionou-se 0,25 gramas de Pd 10%/C. a mistura foi em seguida tratada com 414 kPa (60 psi) de H2 durante 2,5 horas num Agitador Tipo Parr. 0 progresso da reacção foi monitorizado por TLC (acetato de etilo7metileno 1/9, UV) e ficou completa após 2,5 horas. Filtrou-se a mistura reaccional através de Celite para remover o catalisador. Concentrou-se o filtrado em vácuo para dar um sólido branco que foi seco em vácuo (60°C, <1 mm) para dar 1,07 gramas (93%) do produto desejado: 1H RMN (CDCI3, 250 MHz) δ 8,60 (d, J=8,5 Hz, 1H, NH) , 7,15-6,8 (m, 6H, Ar), 6,67 (m, 1H, Ar) 5,40 (m, 1H, CHCO) , 5,24 (m, 2H, ArNH2) , 3,75 (s, 3H, OCH3), 3,72 8s, 3H, OCH3), 3,56 (s, 3H, C02CH3) , 2,95 (dd, J=8,9, 15,4 Hz, 1H), 2,81 (dd, J=6,3, 15,4 Hz, 1H) ; 13C RMN (dmso-d6, 250 MHz) δ 170,9, 166,4, 148,6, 147,8, 135,6, 135,1, 128,6, 118,5, 116,4, 114,4, 112,8, 111,6, 110,6, 55,5, 55,5, 51,4, 49, 6, 40, 7.
Exemplo 4 N- (3-nitrobenzoíl) -3-amino-3- (3,4-dimetoxifenil)propionato de metilo. A uma suspensão agitada arrefecida num banho de gelo de cloridrato de 3-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)propionato de metilo (1,38 gramas, 5,00 mmol) e trietilamina (1,5 mililitros, 10,8 mmol) em 25 mililitros de tetra-hidrofurano adicionou-se 15 cloreto de 4-nitrobenzoilo (0,928 gramas, 5,00 mmol) numa porção única. Após 15 minutos, o banho de arrefecimento foi removido e agitou-se a mistura reaccional durante 45 minutos. Em seguida diluiu-se a mistura reaccional em 50 mililitros de água. A lama da reacção foi filtrada e o sólido lavado com água, seco ao ar, e em seguida seco em vácuo (60 C, <1 mm) para dar 1,86 gramas (94%) do produto como pó amarelo: 1H RMN (CDC13/TMS, 250 MHz) δ 8,27 8d, J=8,8 Hz, 2H) , 7,98 (d, J=8,8Hz, 2H) , 7, 77 8d, J=8,l
Hz, 1H, NH), 6, 95-6,75 (m, 3H, Ar), 5,55 (m, 1H, CH) , 3,86 & 3,85 (2s, 6H, 2OCH3), 3,68 (s, 3H, C02CH3), 3,00 (m, 2H, CH2); 13C RMN (CDCI3/TMS, 250 MHz) δ 172,2, 164,4, 149, 6, 149, 1, 148,7, 139,7, 132,6, 128,2, 123,8, 118,1, 111,2, 109,9, 55,9, 55,8, 52,0, 50,0, 39,3.
Exemplo 5 N- (4-am±nobenzoil) -3-amino-3- (3,4-dimetoxifenil)propionato de metilo. A uma solução de N-(3-nitrobenzoil)-3-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)propionato de metilo (1,25 gramas, 3,22 mmol) numa mistura de 100 mililitros de acetato de etilo e 50 mililitros de metanol (mistura suavemente aquecida para dissolver todo o sólido e em seguida deixada arrefecer até à temperatura ambiente) adicionou-se 0,25 gramas de Pd 10%/C. A mistura foi em seguida tratada com 414 kPa (60 psi) de H2 durante 2,5 horas num Agitador Tipo Parr. O progresso da reacção foi monitorizado por TLC (acetato de etilo/cloreto de metileno 1/9, UV) e ficou completa após 2,5 horas. Filtrou-se a mistura reaccional através de Celite para remover o catalisador. Concentrou-se o filtrado em vácuo para dar um sólido branco que foi seco em vácuo (60°C, <1 mm) para dar 1,10 gramas (96%) do produto desejado: 1H RMN (dmso-d6, 250 MHz) δ 8,32 (d, J=8,5 Hz, 1H, NH) , 7,57 (d, J=8,6 16
I
Ar) , 7, 03 (s, 1H, Ar) , 6 CO co (m r 2H , Ar) , 6,54 (d, II 00 ** 6, 2H, Ar) , 5, 62 ( (s, 2H, NH2), 5, 38 (m, 1H, CHC02) , 3,74 (s , 3H, 0CH3) , 3,71 (s ir 3H, 0CH3) , 3,56 8s, 3H , C02 CH3), 2, ,94 (dd, J=8,8 , 15,3 Kl 1H) , 2, 80 (dd, J=6,5, 15, 3, 1H) ; 13C RMN (dmso· -de , 250 MHz) δ 170, 9, 165 r 5, 151 ,7, 148 r5, 147,8, 135,4, 128,8 r 121,1, 118,5, 112, 5, 111, 6, 110, 6, 55,5, 55; ,5, 51,3 r 49,4, O 00
Exemplo 6 N-(3-metoxibenzoil)-3-amino-3-(3',4'-dimetoxifenil) propionato de metilo. A uma suspensão agitada num banho de gelo de cloridrato de 3-amino-3-(3' ,4'-dimetoxifenil)propionato de metilo (0,689 gramas, 2,50 mmol) e 0,7 mililitros de trietilamina em 20 mililitros de tetra-hidrofurano anidro adicionou-se cloreto de 3-metoxibenzoílo (2,5 mmol) através de uma seringa. Após 30 minutos, deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora. Em seguida tratou-se a mistura reaccional com 20 mililitros de água. Removeu-se o tetra-hidrofurano em vácuo e a mistura resultante extraiu-se com cloreto de metileno (2 vezes com 25 mililitros). Os extractos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e contraiu-se para um óleo espesso. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia instantânea (sílica gel, acetato de etilo/hexano 1,4/8,6) para dar 0,5 gramas (56%) sob a forma de um sólido verde pálido (cera): pf 123, 5-125 °C; ''H RMN (CDCI3/TMS, 250 MHz) δ 8,96 (d, J=7,9, 1H) , 8,19 8m, 1H) , 7,45 8m, 1H9, 7,12-6,68 8m, 5H) , 5,59 8m, 1H) , 4,00 (s, 3H, 0CH3) , 3,87 (s, 3H, OCH3), 3,85 (s, 3H, 0CH3) , 3,63 (s, 3H, OCH3) , 2,96 (m, 2H, CH2) ; 13C RMN (CDCI3/TMS, 250 MHz) δ 171, 6, 164,4, 157,6, 148,9, 148,2, 133,8, 132,8, 132,3, 121,3, 121,2, 118,1, 111,3, 111,2, 109,9, 55,8, 51,6, 49,7, 40,4; TLC (acetato de etilo/hexanos 2/8, UV) Rf = 0,26. Cale. Anal. para Ο20Η23ΝΟ6. 17
Teórico C, 64,33; H, 6,21; N, 3,75. Obtido C, 64,31; H, 6,25; N, 3, 63.
Exemplo 7
Podem preparar-se da seguinte forma comprimidos, cada um contendo 50 miligramas de ingrediente activo:
Constituintes (para 1000 comprimidos) 50,0 gramas 50,7 gramas 7,5 gramas 5.0 gramas 5.0 gramas 1,8 gramas q.s.
Ingrediente activo Lactose
Amido de trigo Polietileno glicol 6000 Talco
Estearato de magnésio Água desmineralizada
Os ingredientes sólidos são primeiro forçados através de um peneiro com malha com largura de 0,6 mm. 0 ingrediente activo, a lactose, o talco, o estearato de magnésio e metade do amido são em seguida misturados. Ao outra metade do amido é suspensa em 40 mililitros de água e adiciona-se esta suspensão a uma solução fervente de polietileno glicol em 100 ml de água. Adiciona-se a pasta resultante às substâncias pulverulentas e põe-se a mistura sob a forma de um granulado, se necessário com a adição de água. Seca-se o granulado durante a noite a 35°C, força-se através de um peneiro com malha de largura 1,2 mm e comprime-se para formar comprimidos de aproximadamente 6 mm de diâmetro que são côncavos de ambos os lados. 18
Exemplo 8
Podem preparar-se da seguinte forma comprimidos, cada um contendo 100 miligramas de ingrediente activo:
Constituintes (para 1000 comprimidos) 100.0 gramas 100.0 gramas 47,0 gramas 3,0 gramas
Ingrediente activo Lactose
Amido de trigo Estearato de magnésio
Todos os ingredientes sólidos são primeiro forçados através de um peneiro com malha de largura 0,6 mm. O ingrediente activo, a lactose, o estearato de magnésio e metade do amido são em seguida misturados. A outra metade do amido é suspensa em 40 mililitros de água e adiciona-se esta suspensão a 100 ml de água fervente. Adiciona-se a pasta resultante às substâncias pulverulentas e põe-se a mistura sob a forma de um granulado, se necessário com a adição de água. Seca-se o granulado durante a noite a 35°C, força-se através de um peneiro com malha de largura 1,2 mm e comprime-se para formar comprimidos de aproximadamente 6 mm de diâmetro que são côncavos de ambos os lados.
Exemplo 9
Podem preparar-se da seguinte forma comprimidos para mascar, cada um contendo 75 miligramas de ingrediente activo: 19
Composição (para 1000 comprimidos) 75.0 gramas 230.0 gramas 150.0 gramas 21.0 gramas 12,5 gramas 10.0 gramas 1,5 gramas q.s.
Ingrediente activo Manitol
Lactose
Talco
Glicina Ácido esteárico Sacarina
Solução de gelatina a 5%
Todos os ingredientes sólidos são primeiro forçados através de um peneiro de malha com largura 0,25 mm. Misturam-se o manitol e a lactose , põe-se sob a forma de um granulado com adição de solução de gelatina, força-se através de peneiro com malha de 2 mm, seca-se a 50°C e força-se novamente através de um peneiro com malha de largura 1,7 mm. Misturam-se com cuidado o ingrediente activo, a glicina e a sacarina, adicionam-se o manitol, a lactose granulada, o ácido esteárico e o talco e são todos misturados uns com os outros e comprimidos para formar comprimidos com aproximadamente 10 mm de diâmetro que são côncavos de ambos os lados e têm uma fenda para partir no lado de cima.
Exemplo 10
Podem preparar-se da seguinte forma comprimidos, cada um contendo 10 miligramas de ingrediente activo: 20
Composição (para 1000 comprimidos) 10.0 gramas 328,5 gramas 17,5 gramas 5.0 gramas 25.0 gramas 4.0 gramas q.s.
Ingrediente activo Lactose
Amido de milho Polietileno glicol 6000 Talco
Estearato de magnésio Água desmineralizada
Os ingredientes sólidos são primeiro forçados através de um peneiro com malha com largura 0,6 mm. O ingrediente activo, a lactose, o talco, o estearato de magnésio e metade do amido são misturados intimamente. A outra metade do amido é suspensa em 65 mililitros de água e adiciona-se esta suspensão a uma solução fervente de polietileno glicol em 260 ml de água. Adiciona-se a pasta resultante às substâncias pulverulentas, mistura-se tudo e põe-se sob a forma de um granulado, se necessário com a adição de água. Seca-se o granulado durante a noite a 35°C, força-se através de um peneiro com malha de largura 1,2 mm e comprime-se para formar comprimidos de aproximadamente 10 mm de diâmetro que são côncavos de ambos os lados e têm uma fenda para quebrar na parte de cima.
Exemplo 11
Podem preparar-se da seguinte forma cápsulas de gelatina com enchimento seco, contendo cada uma 100 miligramas de ingrediente activo: 21
Composição (para 1000 cápsulas) 100,0 gramas 30,0 gramas 2.0 gramas 8.0 gramas
Ingrediente activo Celulose microcristalina
Sulfato de lauril sódio Estearato de magnésio
Peneira-se o sulfato de lauril sódio para o ingrediente activo através de um peneiro de malha de largura 0,2 mm e os dois componentes são intimamente misturados durante 10 minutos. A celulose microcristalina é então adicionada através de um peneiro com largura de malha 0,9 mm e é tudo novamente intimamente misturado durante 10 minutos. Finalmente, adiciona-se o estearato de magnésio através de um peneiro com largura de 0,8 mm, e após mistura durante mais 3 minutos, introduz-se a mistura em porções de 140 miligramas em cápsulas de gelatina cheias em seco de tamanho 0 (alongado).
Exemplo 12
Pode preparar-se uma solução para injecção ou infusão a 0,2%, por exemplo, da seguinte forma:
Ingrediente activo Cloreto de sódio Tampão de fosfato pH 7,4 Água desmineralizada 5,0 gramas 22,5 gramas 300,0 gramas para 2500,0 mililitros 22
Dissolve-se o ingrediente activo em 1000 mililitros de água e filtra-se através de um microfiltro. Adiciona-se a solução tampão e leva-se para 2500 mililitros com água. Para preparar formas de unidade de dosagem, introduzem-se porções de 1,0 ou 2,5 mililitros cada uma em ampolas de vidro (cada uma contendo respectivamente 2,0 ou 5,0 miligramas de ingrediente activo).
Lisboa, 29 de Outubro de 2001
0ÍAGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL 23

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES Composto tendo a fórmula: 0 Y—
    Ar O II •ch-ch2-c—z em que Ar é fenilo substituído por um ou mais substituintes em que cada substituinte é seleccionado independentemente no grupo consistindo em nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoílo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 10 átomos de carbono, e halogéneo, Z é alcoxi com 1 a 10 átomos de carbono, benziloxi, amino, ou alquilamino com 1 a 10 átomos de carbono; e Y é (i) fenilo, não substituído ou substituído por um ou mais substituintes cada um seleccionado, independentementeum do outro, no grupo consistindo em nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoílo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 10 átomos de carbono, e halogéneo, ou (ii) naftilo com a excepção de amida propiónica de N-benzoíl-3-amino-3-(2,4-dimetoxifenilo) e dos compostos em que Y é fenilo e Z é etoxi e Ar é 2-hidroxi-5-metilfenilo ou 2-hidroxi-4-metilfenilo.
  2. Composição da reivindicação 1 em que Ar é fenilo substituído por dois grupos metoxi. 1
  3. 3. Composição da reivindicação 2 em que Z é OCH3.
  4. 4. Composição da reivindicação 2 em que Y é fenilo.
  5. 5. Composição da reivindicação 2 em que Y é naftilo.
  6. 6. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1, para preparação de um produto farmacêutico para reduzir o nivel de TNFa num mamífero.
  7. 7. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de produto farmacêutico para inibir a replicação de retrovirus activada por TNFa num mamífero.
  8. 8. Utilização do composto de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de um produto farmacêutico para inibir a replicação de retrovirus activada por TNFa num mamífero.
  9. 9. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de um composto de acordo com a reivindicação 1 efectiva por dosagem única ou múltipla para inibir a TNFa.
  10. 10. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de um composto de acordo com a reivindicação 2 efectiva por dosagem única ou múltipla para inibir a TNFa.
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 1, que é 3- (N- benzoilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propionamida, 3-(N-ben-zoilamino)-3-(3,4-dietoxifenil)propionamida, 3-(N-benzoil-amino)-3-(3,4-dietilfenil)propionamida, 3-[N-(3-aminoben-zoil) amino]-3- (3,4-dietoxifenil) propionamida, 3-[N- (3-me- 2 4 * * toxibenzoil) amino]-3- (3, 4-dietoxifenil)propionamida, 3-[N- (4-metoxibenzoil) amino]-3- (3, 4-dietoxifenil) propionamida, 3-(N-benzoilamino)-3-(3,4-dietoxifenil)propionato de metilo, 3-[N— (3-aminobenzoil) amino]-3- (3, 4-dietoxifenil)propionato de metilo, 3-[N- (3-metoxibenzoil) amino]-3- (3,4-dietoxife-nil)propionato de metilo ou 3-[N-(4-metoxibenzoil) ]amino]-3-(3,4-dietoxifenil)propionato de metilo.
    3
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Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US5801195A (en) 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
US6281230B1 (en) 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
FI990180A7 (fi) * 1996-08-12 1999-03-08 Celgene Corp Uusia immunoterapeuttisia aineita ja niiden käyttö sytokiini-tasojen pienentämiseksi
US5932618A (en) * 1996-11-04 1999-08-03 Signal Pharmaceuticals, Inc. Anti-viral agents and methods relating to the use thereof
US7629360B2 (en) * 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
US6667316B1 (en) 1999-11-12 2003-12-23 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7182953B2 (en) 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
US6699899B1 (en) * 1999-12-21 2004-03-02 Celgene Corporation Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels
US6326388B1 (en) 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
US8030343B2 (en) * 2000-06-08 2011-10-04 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
JP2004525109A (ja) 2001-02-15 2004-08-19 キング・ファーマシューティカルズ・インコーポレイティッド 安定化された甲状腺ホルモン医薬組成物、及びその製法
US7491634B2 (en) * 2006-04-28 2009-02-17 Asm International N.V. Methods for forming roughened surfaces and applications thereof
US7101569B2 (en) 2001-08-14 2006-09-05 Franz G Andrew Methods of administering levothyroxine pharmaceutical compositions
GB0202776D0 (en) * 2002-02-06 2002-03-27 Axis Shield Asa Assay
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US7276529B2 (en) * 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US7208516B2 (en) * 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
CA2481385A1 (en) * 2002-04-12 2003-10-23 Celgene Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
US7498171B2 (en) * 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
CN1658848A (zh) * 2002-04-12 2005-08-24 细胞基因公司 血管生成调节剂的鉴定方法,由此发现的化合物和使用该化合物的治疗方法
EP1556033A4 (en) * 2002-05-17 2006-05-31 Celgene Corp METHODS AND COMPOSITIONS USING CYTOKINE INHIBITOR SELECTIVE MEDICAMENTS FOR THE TREATMENT AND MANAGEMENT OF CANCERS AND OTHER DISEASES
US20100129363A1 (en) * 2002-05-17 2010-05-27 Zeldis Jerome B Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers
MXPA05003889A (es) * 2002-10-15 2005-06-22 Celgene Corp Farmacos inhibidores de citosina selectiva para tratar sindrome mielodisplastico.
US20040087558A1 (en) 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US7776907B2 (en) * 2002-10-31 2010-08-17 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of macular degeneration using cyclopropyl-N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide
WO2004043378A2 (en) 2002-11-06 2004-05-27 Celgene Corporation Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases
BR0316002A (pt) * 2002-11-06 2005-09-13 Celgene Corp Métodos de tratar ou prevenir e controlar uma doença mieloproliferativa, de reduzir ou evitar de um efeito adverso associado com a administração de um segundo agente ativo em um paciente sofrendo de uma doença mieloproliferativa e de aumentar a eficácia terapêutica de um tratamento de doença mieloproliferativa, composição farmacêutica e kit
CA2506442A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-01 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising (-)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide
KR20050075435A (ko) * 2002-11-18 2005-07-20 셀진 코포레이션 (＋)-３-(３,４-디메톡시-페닐)-３-(１-옥소-１,３-디히드로-이소인돌-２-일)-프로피온아미드의 사용 방법 및 그를포함하는 조성물
US20040175382A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-09 Schafer Peter H. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
EP1659881B1 (en) 2003-08-06 2019-04-03 Senomyx Inc. Novel flavors, flavor modifiers, tastants, taste enhancers, umami or sweet tastants, and/or enhancers and use thereof
US20050142104A1 (en) * 2003-11-06 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
EP1692128A1 (en) 2003-11-19 2006-08-23 Signal Pharmaceuticals LLC Indazole compounds and methods of use thereof as protein kinase inhibitors
US20080213213A1 (en) * 2004-04-14 2008-09-04 Zeldis Jerome B Method For the Treatment of Myelodysplastic Syndromes Using (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-Methoxyphenyl)-2-Methylsulfonylethyl]-4-Acetylaminoisoindoline-1,3-Dione
CA2563377A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-03 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising pde4 modulators for the treatment and management of pulmonary hypertension
US7244759B2 (en) * 2004-07-28 2007-07-17 Celgene Corporation Isoindoline compounds and methods of making and using the same
US20070190070A1 (en) * 2004-09-03 2007-08-16 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
EP1811992A2 (en) * 2004-10-28 2007-08-01 Celgene Corporation Methods and compositions using pde4 modulators for treatment and management of central nervous system injury
US20080138295A1 (en) * 2005-09-12 2008-06-12 Celgene Coporation Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide
US20070155791A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Zeldis Jerome B Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds
US20110178112A1 (en) * 2006-01-18 2011-07-21 Evolva Sa PPAR Modulators
DK3235811T3 (en) 2006-04-21 2018-11-12 Senomyx Inc PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF OXALAMIDS
MX2009007667A (es) * 2007-01-18 2011-12-08 Evolva Sa Profarmacos de 1,3-dioxanos sustituidos y sus usos.
EP2150111B1 (en) 2007-01-18 2016-10-19 Evolva SA Substituted 1,3-dioxanes useful as ppar modulators
WO2009120296A1 (en) * 2008-03-24 2009-10-01 Celgene Corporation Treatment of psoriasis or psoriatic arthritis using cyclopropyl-n-{2-{(1s)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide
MY160002A (en) 2009-02-10 2017-02-15 Celgene Corp Methods of using and compositions comprising pde4 modulators for treatment, prevention and management of tuberculosis
WO2011127019A2 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Celgene Corporation Methods for treating respiratory viral infection
JP2013531499A (ja) 2010-06-15 2013-08-08 セルジーン コーポレイション 乾癬の治療のためのバイオマーカー
AR085013A1 (es) 2011-01-26 2013-08-07 Sanofi Aventis Derivados de acido 3-heteroaroilamino-propionico sustituidos y su uso como sustancias farmaceuticas
CA2848493A1 (en) * 2011-09-14 2013-03-21 Celgene Corporation Formulations of cyclopropanecarboxylic acid {2-[(1s)-1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1h-isoindol-4-yl}-amide
EP3142663A1 (en) 2014-05-16 2017-03-22 Celgene Corporation Compositions and methods for the treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases with pde4 modulators
WO2015200177A1 (en) 2014-06-23 2015-12-30 Celgene Corporation Apremilast for the treatment of a liver disease or a liver function abnormality
KR101749229B1 (ko) 2014-12-22 2017-06-20 엘지디스플레이 주식회사 화상 표시 방법 및 화상 표시 장치
WO2017070291A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 Celgene Corporation Pde4 modulators for treating and preventing immune reconstitution inflammatory syndrome (iris)

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB919073A (en) * 1960-09-15 1963-02-20 Farmaceutici Italia Benzylamine derivatives
DE1217385B (de) * 1962-11-09 1966-05-26 J. R. Geigy A.-G., Basel (Schweiz) Verfahren zur Herstellung von neuen Picolinsäurederivafen
US4173652A (en) * 1976-12-18 1979-11-06 Akzona Incorporated Pharmaceutical hydroxamic acid compositions and uses thereof
DK159079A (da) * 1978-05-18 1979-11-19 Pfizer Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af 4-amino-2-piperidinoquinazolin eller syreadditionssalte deraf
SE434638B (sv) * 1980-06-06 1984-08-06 Lekemedelsfabriken Medica Ab Nya terapeutiska verdefulla taurinderivat och deras framstellning
DE3022002A1 (de) * 1980-06-12 1981-12-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,4-dihydropyridin-4-carbonsaeureamide, verfahren zu deren herstellung, sowie diese enthaltende arzneimittel
DE3041812A1 (de) 1980-11-06 1982-06-16 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Basisch substituierte 5-phenyltetrazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als heilmittel
CA1206964A (en) * 1980-11-12 1986-07-02 Nobuo Shinma Tetra-substituted benzene derivatives
ZA817662B (en) * 1980-11-12 1982-10-27 Hoffmann La Roche Tetra-substituted benzene derivatives
US4440941A (en) * 1980-12-22 1984-04-03 Usv Pharmaceutical Corporation Aroyl-aminoacids, amides and esters thereof
CH656382A5 (de) * 1983-10-24 1986-06-30 Sandoz Ag Sulfoxide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung.
JPH0714949B2 (ja) * 1986-09-22 1995-02-22 恭光 田村 光学活性なヘキサン酸誘導体の製造法
IL84944A (en) * 1987-01-19 1992-02-16 Ici Plc Pharmaceutical compositions containing 1,2-dihydro-3h-indazolone derivatives,some new such compounds and their preparation
US4820828A (en) * 1987-03-04 1989-04-11 Ortho Pharmaceutical Corporation Cinnamohydroxamic acids
GB2202468A (en) 1987-03-25 1988-09-28 Smidth & Co As F L Cyclone
JPH01203351A (ja) * 1988-02-05 1989-08-16 Mitsui Petrochem Ind Ltd １，４−ジヒドロキシナフタレン誘導体および医薬
US5298502A (en) * 1988-12-12 1994-03-29 Fmc Corporation Method and composition for photodynamic treatment and detection of tumors
JP2897307B2 (ja) * 1990-01-09 1999-05-31 三菱化学株式会社 ピラゾールアミド類を有効成分とする農園芸用殺菌剤
DK220890D0 (da) * 1990-09-14 1990-09-14 Ole Buchardt Fremgangsmaade til fremstilling af c-terminalt amiderede peptider
DE4201047A1 (de) * 1992-01-17 1993-07-22 Bayer Ag Substituierte isoxazolcarbonsaeureamide
AU3441193A (en) * 1992-04-14 1993-11-18 Sphinx Pharmaceuticals Corporation Polyhydroxylated dibenz (C,E) azepines as protein kinase C inhibitors
US5298652A (en) * 1992-12-08 1994-03-29 Hoffmann-La Roche Inc. N-substituted glycines, inhibitors of phospholipase A2
BR9307744A (pt) * 1992-12-25 1999-08-24 Nippon Soda Co Composto e agente qu¡mico para controlar proagas perigosas
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
JPH07233148A (ja) * 1993-12-27 1995-09-05 Terumo Corp ピペリジン誘導体及びそれを含有する医薬製剤
IT1271026B (it) * 1994-10-21 1997-05-26 Isagro Ricerca Srl Derivati dell'acido b-amminopropionico ad attivita' fungicida
US5801195A (en) 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
EP0850215B1 (en) * 1995-07-26 2000-10-18 Pfizer Inc. N-(aroyl)glycine hydroxamic acid derivatives and related compounds
US5658940A (en) * 1995-10-06 1997-08-19 Celgene Corporation Succinimide and maleimide cytokine inhibitors
WO1997024117A1 (en) * 1996-01-02 1997-07-10 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (aryl, heteroaryl, arylmethyl or heteroarylmethyl) hydroxamic acid compounds

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Publication number Publication date
NZ501631A (en) 2001-05-25
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