ES2217552T3 - Forma farmaceutica multiparticulas, particulas constitutivas de la misma, procedimiento e instalacion para su fabricacion. - Google Patents
Forma farmaceutica multiparticulas, particulas constitutivas de la misma, procedimiento e instalacion para su fabricacion.Info
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Abstract
Forma farmacéutica multiparticular, en particular comprimido multiparticular, caracterizar porque está constituida por una pluralidad de partículas, preferentemente de esferoides que comprende un revestimiento con base de al menos un agente desintegrante y de al menos un agente ligante y eventualmente de al menos una sustancia activa y solidarizados los unos a los otros por compresión, obteniéndose dichas partículas o esferoides en los que una sustancia activa está repartida en el seno de un material termoplástico, por extrusión en caliente sin solvente de la mezcla de la sustancia activa con el material termoplástico y corte del hilo o perfil que sale de la hilera de extrusión.
Description
Forma farmacéutica multipartículas, partículas
constitutivas de la misma, procedimiento e instalación para su
fabricación.
La presente invención tiene por objeto una forma
farmacéutica de partículas múltiples, en especial un comprimido de
partículas múltiples del tipo constituido a base de una serie de
partículas individuales obtenidas por extrusión en caliente y que
contienen individualmente la materia activa.
Se refiere igualmente, como producto industrial
nuevo, a las partículas constitutivas de dicha forma farmacéutica de
partículas múltiples.
Se refiere finalmente a un procedimiento y una
instalación para la preparación de dichas partículas
constitutivas.
Se conocen ya formas farmacéuticas sólidas
preparadas a partir de una mezcla fundida sin disolvente de
sustancias activas y materias termoplásticas, en especial por la
Patente USA-A-3 432 592, según la
cual la conformación tiene lugar por moldeo por inyección, y por la
Patente EP-A-0 190 255, según la
cual la masa fundida es tratada por moldeo por inyección, o bien por
extrusión.
Se conocen igualmente, por los documentos
WO-A-9614058 y
WO-A-9614059, comprimidos del tipo
mencionado que son preparados por compresión de un conjunto de
partículas individuales constituidas por una matriz de material
termoplástico en cuyo seno está dispersada una sustancia activa,
siendo obtenidas estas partículas por corte del hilo que sale de la
hilera de una extrusionadora en el interior de la cual la mezcla de
material termoplástico y de la sustancia activa ha sido sometida
previamente a las condiciones de una extrusión en caliente,
pudiéndose observar que antes de la etapa de compresión las
partículas obtenidas a la salida de la hilera pueden ser sometidas a
una esferificación con la finalidad de conferirles contornos
redondeados.
El inconveniente principal de estos comprimidos
consiste especialmente en su reducida velocidad de disgregación que
hace muy difícil la dispersión de las partículas individuales en el
tracto digestivo.
Se conocen además, por la Patente
EP-A-0 548 356, comprimidos del tipo
en cuestión preparados por compresión de una mezcla que comprende,
por una parte, partículas individuales obtenidas por
extrusión-esferificación de una sustancia activa y
dotadas de un recubrimiento de enmascarado del sabor y, por otra
parte, un excipiente a base, como mínimo, de un agente desintegrante
y/o como mínimo un agente hinchante.
Estos comprimidos se distinguen por una velocidad
muy grande de disgregación que conduce, a nivel de la cavidad bucal,
a la dispersión de las partículas individuales, lo que resulta
aceptable gracias a la presencia de su recubrimiento.
Se conoce finalmente
- por el documento
DE-A-44 13 350, comprimidos a base
de partículas obtenidas por extrusión en caliente a partir de la
mezcla de una sustancia activa y de un polímero con corte del hilo
extrusionado y con formación de las partículas, las cuales están
eventualmente dotadas de un recubrimiento constituido por un
poliacrilato o un éster de celulosa.
- por el documento
DE-A-41 22 217, comprimidos a base
de partículas obtenidas por extrusión en húmedo en frío a partir de
la mezcla de polímeros y de sustancia activa, seguido de
esferificación y recubrimiento.
La invención tiene por objetivo, sobre todo, dar
a conocer una forma farmacéutica de partículas múltiples,
especialmente un comprimido de partículas múltiples del tipo
indicado, dotado de una velocidad de disgregación tal, que su
disgregación y, por consiguiente, la dispersión de las partículas
constitutivas individuales, se produzcan en menos de 15 minutos en
un desagregómetro estándar, en otros términos, en la parte alta del
tubo digestivo.
Ha sido mérito de la Sociedad Solicitante haber
descubierto, como final de profundas investigaciones, que dicho
objetivo se conseguía cuando las partículas individuales
constitutivas de dicha forma farmacéutica de partículas múltiples
presentan un recubrimiento a base, como mínimo, de un agente
aglomerante, como mínimo un agente desintegrante y eventualmente
como mínimo un principio activo.
Se deduce de ello que la forma farmacéutica de
partículas múltiples se caracteriza por el hecho de estar
constituida por una serie de partículas, preferentemente esferoides,
que presentan un recubrimiento a base de, como mínimo, un agente
desintegrante y como mínimo un agente aglomerante y eventualmente
como mínimo una sustancia activa, y que están solidarizados unos con
otros por compresión directa de dichas partículas o esferoides, en
los cuales se ha repartido una sustancia activa en el seno de un
material termoplástico, que han sido obtenidos por extrusión en
caliente sin disolvente de la mezcla de la sustancia activa con el
material termoplástico y corte del hilo o perfil que sale de la
hilera de extrusión.
Las partículas, preferentemente los esferoides
constitutivos de la forma farmacéutica de partículas múltiples, se
caracterizan por el hecho de que son el resultado del corte del hilo
o perfil obtenido por extrusión en caliente sin disolvente de la
mezcla de una sustancia activa y de un material termoplástico y del
recubrimiento de las partículas resultantes del corte por un
revestimiento que presenta, como mínimo, un agente aglomerante y
como mínimo un agente desintegrante.
Es en razón de la extracción progresiva de la
sustancia activa fuera de la matriz constituida por el material
termoplástico, extracción que hace pasar la sustancia activa al
medio circundante, que las formas farmacéuticas de partículas
múltiples, especialmente los comprimidos de partículas múltiples,
según la invención, constituyen una forma farmacéutica con
liberación modificada y controlada.
La curva que traduce la liberación in
vitro expresada en % de la sustancia activa en función del
tiempo es una característica esencial predeterminada de la forma
farmacéutica y se debe reproducir de un comprimido a otro.
Es el resultado de una elección razonable de las
características constitutivas de la matriz.
En el caso de la preparación de las partículas
individuales que entran en la constitución de la forma farmacéutica
de partículas múltiples, especialmente del comprimido de partículas
múltiples, por extrusión de la mezcla de una sustancia activa y de
un material termoplástico constitutivo de la matriz y por corte del
hilo extrusionado a la salida de la tobera, es importante que el
tratamiento de extrusión sea efectuado a menos de 6 horas a 25ºC
después de la constitución de la mezcla a extrusionar a efectos de
no obtener partículas y partiendo de los comprimidos para los que la
curva que traduce la liberación de la sustancia activa en función
del tiempo se encuentra modificada en el sentido de una disminución
del porcentaje de sustancia activa liberada por unidad de
tiempo.
Esta limitación que no ha sido descrita en la
técnica anterior constituye un inconveniente importante en el
sentido en que, si por cualquier razón una mezcla preparada para la
extrusión debe ser almacenada durante cierto tiempo superior al
límite indicado anteriormente antes de poder ser extrusionada, esta
mezcla deberá ser considerada como perdida en razón de la inevitable
alteración de la curva de liberación de la sustancia activa a partir
de las partículas procedentes de la extrusión.
Ahora bien, la Sociedad Solicitante ha tenido el
mérito de haber descubierto que era posible solucionar este
inconveniente sometiendo a una etapa de maduración la mezcla de la
sustancia activa y del material termoplástico.
En efecto, desde el momento en que dicha mezcla
ha sido sometida a esta etapa de maduración, cuya duración es de 30
minutos hasta 150 horas a una temperatura de 20 a 70ºC, su extrusión
facilita partículas que dan lugar a una curva de liberación del
principio activo que está estabilizada bajo reserva de que el
período de tiempo que separa la constitución de la mezcla y su
extrusión no supere aproximadamente 7 días.
Se observa que esta curva, estabilizada, de
liberación del principio activo produce una cinética más lenta que
la obtenida con partículas de igual composición pero extrusionadas
inmediatamente después de la constitución de la mezcla, sin etapa de
maduración; lo cual significa que en un instante determinado el
porcentaje de sustancia activa liberada por las partículas
preparadas por extrusión después de maduración es inferior al de la
que ha sido liberada por las partículas extrusionadas sin
maduración.
Para hacer de manera que las dos curvas se
superpongan, es conveniente por lo tanto concentrar previamente en
sustancia activa, la mezcla sometida a una etapa de maduración antes
de extrusión.
La fase de maduración comporta por consiguiente
la ventaja suplementaria que reside en el hecho de que las
partículas obtenidas por procedimientos, según la invención, que
presentan esta fase de maduración, aportan al organismo y a la
velocidad equivalente una cantidad incrementada de sustancia activa
para un volumen sin cambios o incluso más reducido.
Se deduce de ello que el procedimiento de
fabricación, según la invención, de las partículas, en especial
esferoides, de un diámetro constante comprendido entre 0,5 y 2 mm,
presentando una sustancia activa y una curva de liberación de la
sustancia activa controlada y predeterminada y que comportan
sucesivamente:
- una etapa de selección de una sustancia activa
y de un material termoplástico que presenta como mínimo un
excipiente de la naturaleza de un polímero y como mínimo un agente
plastificante;
- una etapa de mezcla de la sustancia activa y
del material termoplástico,
- una etapa de extrusión sin disolvente de una
mezcla a temperatura controlada que facilita como mínimo un hilo o
perfil extrusionado,
- una etapa de corte del perfil extrusionado en
forma de partículas elementales,
se caracteriza por el hecho de comportar una
etapa de maduración de una mezcla de la sustancia activa y del
material termoplástico antes de la extrusión a una temperatura y
durante un tiempo escogidos en función de las características de la
curva de liberación del principio activo considerado comprendidos,
respectivamente, entre 20 y 70ºC y entre 30 minutos y 150 horas,
siendo gracias a ello que resulta posible, por una parte, almacenar
la mezcla de sustancia activa y de material termoplástico hasta 7
días antes de la extrusión y, por otra parte, administrar a una
velocidad de liberación determinada una cantidad incrementada de
sustancia activa sin aumento del volumen del
comprimido.
Por lo que resulta de lo anterior, se prefiere
que las partículas constitutivas de la forma farmacéutica de
partículas múltiples, en especial del comprimido de partículas
múltiples, se presenten en forma de esferoides, es decir, que
presenten contornos redondeados.
No obstante, la esferificación constituye una
etapa suplementaria que genera costes adicionales; además, no es
posible más que en caso de que el perfil conserve características
físicas adecuadas para ser transformado en forma esferoidal a la
temperatura de trabajo.
La Sociedad Solicitante ha tenido el mérito de
descubrir que era posible obtener directamente en forma esferoidal,
a la salida de la tobera, las partículas, siempre que las cuchillas
del útil de corte dispuestas a la salida de la hilera presenten la
forma resultante de las figuras 1 y 2 que se describirán más
adelante.
Se deduce de ello que la instalación, según la
invención, para la fabricación de los esferoides, según la
invención, está constituida por una extrusionadora que presenta, a
la salida de la tobera de extrusión, un útil de corte del hilo o
perfil extrusionado dotado de cuchillas que presentan la forma
resultante de las figuras 1 y 2.
La invención se podrá comprender mejor con ayuda
del complemento de descripción siguiente de los ejemplos no
limitativos que se refieren a formas de realizaciones
ventajosas.
Por consiguiente, con el objetivo de constituir
las partículas, en especial los esferoides, según la invención, así
como las formas farmacéuticas de partículas múltiples, en especial
el comprimido de partículas múltiples que las contiene, se procederá
del modo siguiente o de forma equivalente.
Se seleccionará inicialmente una sustancia activa
y los componentes de un material termoplástico, es decir, como
mínimo un polímero y como mínimo un agente plastificante.
La sustancia activa que debe ser estable, desde
el punto de vista físico y desde el punto de vista químico, a la
temperatura de reblandecimiento del material termoplástico, se
escoge ventajosamente en el grupo que comprende los sedantes
gastrointestinales, antiácidos, antálgicos, antiinflamatorios,
vasodilatadores coronarios, vasodilatadores periféricos y
cerebrales, antiinfecciosos, antibióticos, antivirales,
antiparasitarios, anticancerosos, ansiolíticos, neurolépticos,
estimulantes del sistema nervioso central, antidepresivos,
antihistamínicos, antidiarreicos, laxantes, suplementos nutritivos,
inmunodepresores, hipocolesterolemiantes, hormonas, enzimas,
antiespasmódicos, antianginosos, medicamentos que influyen en el
ritmo cardíaco, medicamentos utilizados en el tratamiento de la
hipertensión arterial, antimigrañas, medicamentos que influyen en la
coagubilidad sanguínea, antiepilépticos, miorrelaxantes,
medicamentos utilizados en el tratamiento de la diabetes,
medicamentos utilizados en el tratamiento de disfunciones
tiroidales, diuréticos, anorexígenos, antiasmáticos, expectorantes,
antitusivos, mucorreguladores, decongestionantes, hipnóticos,
antináuseas, hematopoiéticos, uricosúricos, extractos vegetales,
agentes de contraste.
Su granulometría debe ser compatible con una
dispersión homogénea en el seno del material termoplástico.
Es ventajosamente de 0,1 a 500 \mum y,
preferentemente, de 1 a 100 \mum.
El polímero es un polímero termoplástico cuya
temperatura de reblandecimiento se sitúa preferentemente de 10 a
50ºC por debajo de la temperatura de fusión de la sustancia activa;
se escoge ventajosamente en el grupo que comprende las
etilcelulosas, hidroxipropilcelulosas, hidroxietilcelulosas,
hidroxipropilmetilcelulosas, acetosuccinatos de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetobutiratos de celulosa,
acetopropionatos de celulosa, acetoftalatos de celulosa, ftalatos de
hidroxipropilmetilcelulosa, celulosas microcristalinas,
carboximetilcelulosas sódicas, polimetracrilatos, óxidos de
polietileno, polivinilpirrolidonas, almidones reticulados, ácido
láctico, polivinilacetatos, polivinil alcoholes y resinas de acetato
de vinilo.
Se presenta ventajosamente en forma de polvo.
El plastificante es escogido preferentemente
entre los que son líquidos y más particularmente en el grupo que
comprende el ftalato de etilo, dibutilsebacato, triacetina,
trietil-citrato, dioctil-ftalato,
difenil-ftalato, dibutil-ftalato,
polietilenglicoles y monoglicéridos acetilados.
Se mezclan los materiales en polvo de sustancia
activa y de polímero termoplástico y se incorpora a la mezcla el
agente plastificante.
Para efectuar esta mezcla, se puede recurrir a un
mezclador planetario o preferentemente a un mezclador con
cizalladura rápida de doble envolvente.
Se pueden utilizar los mezcladores
comercializados por la Sociedad Collette.
La temperatura de los componentes de la mezcla es
de 20 a 70ºC en el momento de la operación de mezcla.
Las proporciones respectivas de sustancia activa,
de polímero y de agente plastificante son preferentemente las
siguientes:
| - sustancia activa | 5 a 80% en peso |
| - polímero | 5 a 80% en peso |
| - agente plastificante | 1 a 25% en peso |
De manera ventajosa se hace comportar a la mezcla
una proporción de colorante de 0,1 a 1% en peso.
Es la mezcla obtenida de este modo la que se
somete a una operación de extrusión.
No obstante de antemano, de acuerdo con la
invención, se somete a una etapa de maduración.
La etapa de maduración consiste en mantener la
mezcla en reposo durante un tiempo de 30 minutos a 150 horas a una
temperatura de 20 a 70ºC, preferentemente de 35 a 70ºC,
ventajosamente en el interior de una estufa ventilada de platos.
La duración de la etapa de maduración se puede
reducir a menos de 10 horas a condición de mantener la mezcla
durante la etapa de maduración no en reposo sino en agitación lenta
en el mezclador.
Gracias a esta etapa de maduración la mezcla,
constituida por el material termoplástico y la sustancia activa,
puede ser almacenada hasta 7 días antes de la etapa de
extrusión.
Ésta es efectuada en una extrusionadora, por
ejemplo monohusillo, en cuya zona de mezcla es introducida en forma
de polvo.
En el interior de la zona de agitación, la mezcla
es sometida a las condiciones de temperatura y de presión
siguientes:
| - temperatura: | entre 20 y 200ºC |
| - presión: | entre 10 y 160 bares |
La duración de permanencia en el interior de la
zona de mezcla es de 2 a 6 minutos.
Los parámetros de temperatura, de presión y de
duración se escogen en función de las características del polímero
de la mezcla y de las dimensiones de los esferoides que se desean
obtener.
Bajo las condiciones reinantes en la zona de
agitación, la mezcla pulverulenta de inicio es transformada en una
pasta fluida en cuyo seno las partículas de sustancia activa
permanecen en estado sólido.
La pasta fluida es extrusionada por una tobera
cuyo diámetro, que es función de las dimensiones de los esferoides
que se desea obtener, es de 0,5 a 2,0 mm.
A la salida de la hilera, la mezcla extrusionada
se presenta en forma de un hilo o de un perfil, cuyo diámetro supera
el diámetro de la hilera de 20 a 150% después de una expansión;
solidificándose dicho hilo o perfil y siendo rigidificado por
enfriamiento, por ejemplo, bajo la influencia de un chorro de
aire.
Es posible utilizar una hilera múltiple que
facilite varios hilos o perfiles.
La velocidad de salida del hilo es de 10 a 80
g/minuto; siendo esta velocidad función de la velocidad de rotación
del husillo.
El hilo o perfil obtenido a la salida de la
tobera es cortado con ayuda de un útil de corte rotativo que
presenta una o varias cuchillas; el útil de corte está dispuesto de
manera tal que la distancia entre la cara de la hilera o tobera
delante del orificio en el que se desplazan las cuchillas por la
rotación del útil y la superficie de dichas cuchillas, es de 0,04 a
0,15 mm.
De acuerdo con la invención, las cuchillas
presentan la forma que se aprecia en las figuras 1 y 2.
La figura 1 es una vista en planta de una
cuchilla C dispuesta, según la invención, y la figura 2 es una vista
desde un extremo, según II-II de la figura 1.
Tal como se ha mostrado en la figura 1, la
cuchilla C, que tiene forma general rectangular cuyos dos lados
mayores se han designado m_{1} y m_{2}, habiéndose designado los
dos menores n_{1} y n_{2}, presenta:
- una parte C_{1} maciza por la cual la
cuchilla está fijada sobre el útil de corte que no se ha mostrado,
por ejemplo, mediante tornillos no mostrados para cuyo alojamiento
se han previsto dos orificios roscados T_{1} y T_{2}, y
- una parte rebajada C_{2} a partir del lado
m_{2} en dirección del lado mayor m_{1} que presenta el filo de
corte T hasta una distancia d de este lado m_{1} que es inferior a
1 mm, de manera tal que la superficie de la cuchilla que está
representada por la cara mostrada de la parte C_{1} se prolonga, a
nivel de la parte C_{2}, a lo largo del lado m_{1} por una banda
B de anchura d.
La forma rebajada de la parte C_{2}, el filo de
corte del lado m_{1} y la banda B de anchura d aparecen claramente
en la figura 2.
El sentido de desplazamiento de la cuchilla
cuando tiene lugar la rotación del útil de corte se ha mostrado por
la flecha F_{1} en la figura 1.
Resulta de ello que, cuando tiene lugar la
rotación del útil de corte, la cuchilla C establece contacto con el
hilo no mostrado que sale de la tobera no mostrada por el filo de
corte T y provoca de esta manera el corte del hilo en partículas
sucesivas.
Es gracias a este hecho que, de acuerdo con la
invención, la anchura de la banda B es inferior a 1 mm, que el corte
del hilo o perfil que sale de la tobera facilita directamente y sin
etapas de esferización suplementaria, partículas en forma de
esferoides, determinándose el valor preciso de d en función del
diámetro del orificio de la tobera y de la velocidad con la que sale
el hilo extrusionado de esta última.
La relación entre el valor de d, el diámetro del
orificio de la tobera y la velocidad de salida del perfil se
determinan empíricamente caso por caso.
La mayor dimensión de las partículas esferoidales
obtenidas es en general de 0,5 a 2 mm.
Esta dimensión es una función de la velocidad de
rotación del eje del husillo de extrusión, del gradiente de
temperatura que reina en la zona de extrusión, de la temperatura y
de las dimensiones de la tobera. La velocidad de rotación del eje
del husillo es preferentemente de 1 a 90 revoluciones por minuto. El
gradiente de temperatura en la zona de extrusión y la temperatura de
la tobera están comprendidos preferentemente entre 20 y 200ºC. El
diámetro del orificio de la tobera está comprendido preferentemente
entre 0,5 y 2 mm.
La velocidad de rotación del útil de corte está
fijada en función de la velocidad a la que el hilo extrusionado sale
del orificio de la tobera; siendo preferentemente de 40 a 1500
revoluciones/minuto.
Las partículas de forma esferoidal obtenidas a la
salida de la tobera son recubiertas por un revestimiento que
presenta como mínimo un agente desintegrante, pudiendo comportar
este revestimiento igualmente un agente aglomerante; pudiendo
finalmente contener una sustancia activa.
Para ello, se puede recurrir a una turbina o a
una instalación con lecho de aire fluidizado.
De forma inicial, se pulveriza el agente
aglomerante en forma de una solución de 10 a 30% en peso en un
disolvente apropiado y farmacéuticamente aceptable, preferentemente
alcohol o agua. Una cantidad de agente desintegrante que corresponde
a 1-50% en peso con respecto al peso de esferoides
utilizado es fijado a continuación en estado pulverulento en el
esferoide recubierto de solución aglomerante.
La forma esferoidal de la partícula es esencial
para obtener un recubrimiento eficaz.
La granulometría del agente desintegrante
utilizado es preferentemente de 1 a 100 \mum.
El agente desintegrante se escoge dentro de un
grupo que comprende las polivinilpirrolidonas reticuladas, los
almidones modificados y las carboximetilcelulosas sódicas
reticuladas y el agente aglomerante preferentemente en el grupo que
comprende la polivinilpirrolidona, los polietilenglicoles, los
polimetacrilatos y las hidroxipropilmetilcelulosas.
La masa total de recubrimiento corresponde
preferentemente a una cantidad de 2 a 20% en peso con respecto a la
masa de las partículas esferoidales.
La forma farmacéutica de partículas múltiples,
especialmente el comprimido de partículas múltiples, de acuerdo con
la invención, es preparado a partir de los esferoides obtenidos de
este modo.
Para ello, se recurre a las técnicas de
compresión conocidas por los técnicos en la materia.
Se regulan los parámetros de la etapa de
compresión de manera tal que la dureza de los comprimidos
resultantes sea de 30 a 70 N.
Este ejemplo se refiere a esferoides que
presentan diclofenaco sódico como sustancia activa.
Presenta un estudio de la influencia de la etapa
de maduración en la velocidad de liberación de la sustancia activa a
partir de estos esferoides.
Como polímero constitutivo del material
termoplástico, se escoge un polímero de etilcelulosa cuyo punto de
reblandecimiento es de 130-133ºC (temperatura de
transición a estado vítreo).
Este polímero no es soluble o es poco soluble en
medio acuoso; la viscosidad de una solución alcohólica al 5% (m/m)
de polímero es de 5 a 8 mPa a 25ºC. Se trata del comercializado con
la designación EC N7NF por la Sociedad Aqualon/Hercules.
Como plastificante, se utiliza el
dietil-ftalato.
A continuación, la sustancia activa, el polímero
y el plastificante se han designado por las abreviaciones
siguientes:
| - DFC: | diclofenaco sódico |
| - EC N7NF: | polímero de etilcelulosa |
| - DEP: | dietil-ftalato |
La composición centesimal de la mezcla destinada
a la preparación de los esferoides es la siguiente:
| - DFC: | 25% en peso |
| - EC N7NF: | 65% en peso |
| - DEP: | 10% en peso |
Para estudiar la influencia de la etapa de
maduración sobre la curva de liberación de la sustancia activa a
partir de los esferoides obtenidos por extrusión de la mezcla antes
mencionada, se han preparado nueve muestras de esta mezcla designada
respectivamente A1, A2, B1, B2, B3, B4, C1, C2 y C3.
Las muestras A1 y A2 han sido mantenidas, antes
de la extrusión, a temperatura ambiente respectivamente durante 4
horas y 2 días.
Las muestras B1 a B4 han sido sometidas a una
etapa de maduración a 70ºC en estufa durante, respectivamente, 4
horas, 1 día, dos días y tres días.
Las muestras C1 a C3 han sido sometidas a una
etapa de maduración a 40ºC en estufa durante, respectivamente, 1
día, 2 días y 3 días.
Las nueve muestras han sido extrusionadas a
continuación y sometidas a corte con ayuda de una extrusionadora
monohusillo, siendo los parámetros de extrusión los siguientes:
- temperatura en la zona de extrusión: 130 a
170ºC
- velocidad del husillo: de 20 a 75
revoluciones/minuto
- presión en la zona de extrusión: 25 a 130
bars
- diámetro del orificio de la tobera: 1 mm.
El hilo o perfil extrusionado ha sido cortado con
ayuda de un útil de corte que presenta dos cuchillas, según la
invención, habiéndose regulado la velocidad de rotación del útil de
corte de manera que se obtenga una esferización en caliente lo más
perfecta posible; siendo dicha velocidad en especial de 756
revoluciones/minuto.
La granulometría de los esferoides obtenidos es
de 1,2 - 1,6 mm.
Utilizando un medidor de disolución
correspondiente al designado "Aparato I" en la Farmacopea
Americana (USP XXIII) y "Aparato de cesta" en la Farmacopea
Europea (3ª edición), siendo las condiciones de utilización del
aparato de 1 litro de tampón a pH 7,0 y a 37ºC por reactor y una
velocidad de rotación de 100 revoluciones/minuto, se ha determinado
para los esferoides resultantes de cada una de las muestras A1 a C3,
tratadas tal como se ha indicado anteriormente, el porcentaje de
sustancia activa liberada in vitro después de 0,5 horas, 1
hora, 1,5 horas, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7
horas y 8 horas.
Se han reunido en la Tabla I los valores
registrados.
En la columna H, se ha identificado el momento de
la medición por el tiempo transcurrido desde el inicio del
experimento.
Las conclusiones que es posible obtener de los
valores reunidos en esta tabla son que el tratamiento de maduración
comportó una modulación en el sentido de ralentización de la
cinética de disolución de la sustancia activa.
Este ejemplo muestra la estabilización, gracias a
la etapa de maduración, de la curva de liberación o de disolución
del principio activo a partir de esferoides obtenidos utilizando la
misma mezcla que se ha descrito en el Ejemplo 1, es decir, la mezcla
constituida del modo siguiente:
| - DFC: | 25% en peso |
| - EC N7NF: | 65% en peso |
| - DEP: | 10% en peso |
cuando la mezcla madurada es almacenada antes de
su extrusión.
Se preparan tres muestras, respectivamente, D1,
D2 y D3, a partir de esta mezcla.
La muestra D1 se mantiene durante 4 horas a la
temperatura ambiente antes de ser extrusionada, sin etapa de
maduración.
La muestra D2 es sometida a una etapa de
maduración de 2 días a 40ºC y después es extrusionada.
La muestra D3 es sometida a la misma etapa de
maduración que la muestra D2 y a continuación es almacenada a la
temperatura ambiente durante 4 días, y después es extrusionada.
Las características del tratamiento de extrusión
son las del Ejemplo 1.
Los esferoides obtenidos tienen una granulometría
de 1,2 a 1,6 mm.
Procediendo igual que en el Ejemplo 1, se han
determinado los porcentajes de sustancia activa liberada in
vitro después de 0,5 horas, 1 hora, 1,5 horas, 2 horas, 3 horas,
4 horas, 5 horas, 6 horas 7 horas y 8 horas.
Se han reunido en la Tabla II los valores
registrados.
Los resultados reunidos en la Tabla II muestran
que las curvas de liberación de la sustancia activa están
estabilizadas cuando la mezcla a partir de la que se obtienen los
esferoides ha sido sometida a una etapa de maduración antes de la
extrusión, haciendo así posible el almacenamiento antes de la
extrusión de esta mezcla.
Este ejemplo tiene por objeto un comprimido de
partículas múltiples con liberación modificada que contiene
diclofenaco sódico como sustancia activa.
En cuanto a la etapa de extrusión se prepara la
mezcla pulverulenta siguiente:
| - DFC | 40% en peso |
| - EC N7NF | 52% en peso |
| - DEP | 8% en peso |
| - Colorante E110 | 0,2% en peso |
Esta mezcla pulverulenta es extrusionada en una
extrusionadora monohusillo.
Los parámetros de extrusión son los
siguientes:
- temperatura de la zona de agitación y de la
tobera: 130 a 170ºC
- velocidad del husillo: 50
revoluciones/minuto
- presión en la zona de agitación: 25 a 70
bares
- velocidad de rotación del útil de corte: 746
revoluciones/minuto
- diámetro del orificio de la tobera: 1 mm.
Los esferoides obtenidos son utilizados para la
preparación de unos comprimidos de partículas múltiples dosificados
a 100 mg de DFC.
Se procede en principio al recubrimiento de los
esferoides.
Para ello, los esferoides están dispuestos en una
turbina.
Se aplica a los mismos inicialmente un ligante
constituido por una solución alcohólica de polivinilpirrolidona
comercializada con la designación PVP K30 por la Sociedad BASF.
Sobre los esferoides tratados de este modo, se
aplica un agente desintegrante, a saber, el comercializado por la
Sociedad BASF con la marca KOLLIDON CLM. Se preparan de esta manera
tres muestras de esferoides en los cuales se aplican respectivamente
dosis de 10, 15 y 20% en peso de agente desintegrante con respecto a
la masa del esferoide.
A partir de las tres muestras de esferoides
constituidas de este modo y de una muestra de esferoides sin
recubrimiento, se preparan comprimidos de partículas múltiples por
compresión en una máquina de comprimir rotativa comercializada con
la marca SVIAC PR 6 por la Sociedad SVIAC utilizando punzones
achaflanados de 10 mm de diámetro.
Para los comprimidos obtenidos de este modo, se
determina:
- la masa media,
- el espesor,
- la dureza,
- la friabilidad
- y el tiempo de disgregación (utilizando las
indicaciones de la Farmacopea Europea 1997, 2.9.1).
Los valores obtenidos de este modo son reunidos
en la Tabla III, en la que se hace figurar igualmente el peso
teórico y la cantidad de materia activa por gramo de esferoide o
título.
Del examen de los resultados reunidos en la Tabla
III, se muestra que la velocidad de disgregación del comprimido
aumenta con la proporción de agente desintegrante de
recubrimiento.
Para obtener la velocidad de disgregación
buscada, se puede utilizar una proporción de agente desintegrante
inferior al 20%.
Este ejemplo tiene por objeto un comprimido de
partículas múltiples con liberación modificada que comporta, como
sustancia activa, seudoefedrina.
Se prepara la mezcla siguiente:
| - Seudoefedrina | 40% en peso |
| - EC N7NF | 52% en peso |
| - DEP | 8% en peso. |
A partir de esta mezcla pulverulenta, se preparan
esferoides utilizando una extrusionadora monohusillo con los
siguientes parámetros de extrusión:
- temperatura en la zona de extrusión y en la
tobera: 130 a 170ºC
- velocidad del husillo: 72
revoluciones/minuto
- presión en la zona de extrusión: 40 a 90
bares
- velocidad de rotación del útil de corte: 700
revoluciones/minuto
- diámetro del orificio de la tobera: 1 mm.
Los esferoides obtenidos son utilizados para la
preparación de comprimidos de partículas múltiples con una
dosificación de 240 mg de seudoefedrina.
Se procede inicialmente al recubrimiento de los
esferoides.
Para ello, los esferoides son dispuestos en una
turbina.
Se aplica a los mismos inicialmente un ligante
constituido por una solución alcohólica de polivinilpirrolidona
comercializada con la designación PVP K30 por la Sociedad BASF.
Sobre los esferoides tratados de este modo, se
aplica un agente desintegrante, es decir, comercializado por la
Sociedad BASF con la marca KOLLIDON CLM. Se preparan de este modo
cuatro muestras de esferoides en las que se aplican respectivamente
dosis de 5, 10, 15 y 20% en peso de agente desintegrante con
respecto a la masa del esferoide.
A partir de las cuatro muestras de esferoides
constituidas de este modo y de una muestra de esferoides sin
recubrimiento, se preparan comprimidos de partículas múltiples por
compresión en una máquina de comprimir rotativa comercializada con
la marca SVIAC PR 6 por la Sociedad SVIAC utilizando punzones
achaflanados de 14 mm de diámetro.
Para los comprimidos obtenidos de esta manera, se
determinan:
- la masa media,
- el espesor,
- la dureza,
- la friabilidad y
- el tiempo de desagregación (utilizando las
indicaciones de la Farmacopea Europea 1997, 2.9.1.).
Los valores obtenidos de este modo son reunidos
en la Tabla IV en la que se hace figurar igualmente la masa teórica
y la cantidad de materia activa por gramo de esferoide o título.
Del examen de los resultados reunidos en la Tabla
IV, se observa que la velocidad de disgregación del comprimido
aumenta con la proporción de agente desintegrante de recubrimiento
excepto para la muestra a 15% en peso de agente desintegrante que es
más reducido desde el punto de vista de la dureza.
Para obtener la velocidad de disgregación
buscada, se puede utilizar una proporción de agente desintegrante
del orden de 10%.
Este ejemplo tiene por objeto un comprimido de
partículas múltiples con liberación modificada que contiene
diclofenaco sódico como sustancia activa.
Teniendo en cuenta la etapa de extrusión, se
prepara la mezcla en polvo siguiente:
| - DFC | 40% en peso |
| - EC N7NF | 52% en peso |
| - DEP | 8% en peso |
Esta mezcla en polvo es extrusionada en una
extrusionadora monohusillo semi-industrial.
Los parámetros de extrusión son los
siguientes:
- temperatura de la zona de agitación y de la
tobera: 130 a 170ºC
- velocidad del husillo: 50
revoluciones/minuto
- presión en la zona de agitación: 150 a 190
bares
- velocidad de rotación del útil de corte: 7000 a
8000 revoluciones/minuto
- diámetro del orificio de la tobera: 1 mm.
Los esferoides obtenidos son utilizados para la
preparación de comprimidos de partículas múltiples dosificados a 100
mg de DFC.
Se procede inicialmente al recubrimiento de los
esferoides.
Para ello, los esferoides están dispuestos en una
turbina.
Se aplica inicialmente un ligante constituido por
una solución alcohólica de polivinilpirrolidona comercializada con
la designación PVP K30 por la Sociedad BASF.
Sobre los esferoides tratados de este modo, se
aplica un agente desintegrante, a saber, el comercializado por la
Sociedad BASF con la marca KOLLIDON CLM, en una proporción de 10% en
peso de agente desintegrante con respecto a la masa del
esferoide.
A partir de los esferoides constituidos de este
modo, se preparan comprimidos multiparticulados por compresión en
una máquina de comprimir rotativa comercializada con la marca SVIAC
PR 6 por la Sociedad SVIAC utilizando punzones planos de 10 mm de
diámetro.
Para los comprimidos obtenidos de este modo, se
determinan los parámetros indicados en la Tabla V.
Estos comprimidos son sometidos a un estudio
farmacocinético en el hombre sano (seis individuos).
Los resultados de los principales parámetros
farmacocinéticos observados en el hombre sano después de
administración de un comprimido de partículas múltiples de DFC con
dosis de 100 mg de sustancia activa, es decir:
- el tmax que designa el tiempo, expresado en
horas, al final del cual la concentración sérica en principio activo
alcanza el valor máximo,
- el Cmax (\mug/l) que designa el valor de la
concentración máxima en principio activo que se alcanza al valor
tmax; su concentración se expresa en \mug de principio activo por
litro de suero,
- el AUC 0-12 horas (\mug.h/l)
que designa la superficie bajo la curva de las concentraciones
séricas del principio activo en función del tiempo hasta la última
extracción cuantificada, es decir 12 horas,
se reúnen en la siguiente Tabla VI:
El examen de los resultados reunidos en la Tabla
VI permite verificar que la disgregación del comprimido seguida de
la disolución y de la absorción del diclofenaco sódico contenido en
los esferoides se efectúa bien en la parte alta del tubo digestivo
del sujeto adulto sano. La débil variabilidad entre los sujetos
demuestra la buena calidad de la formulación de DFC según la
invención.
Claims (2)
1. Procedimiento para la fabricación de
partículas, especialmente esferoides con un diámetro constante
comprendido entre 0,5 y 2 mm, que comporta una sustancia activa y
presenta una curva de liberación de una sustancia activa controlada
y predeterminada y que comporta sucesivamente:
- -
- una etapa de selección de una sustancia activa y de un material termoplástico, que comporta como mínimo un excipiente de naturaleza polímera y como mínimo un agente plastificante,
- -
- una etapa de mezcla de una sustancia activa y del material termoplástico,
- -
- una etapa de extrusión sin disolvente de la mezcla a temperatura controlada que facilita como mínimo un hilo o perfil extrusionado,
- -
- una etapa de corte del perfil en partículas elementales,
caracterizado por comportar una etapa de
maduración de la mezcla de la sustancia activa y del material
termoplástico antes de extrusión a una temperatura y durante un
tiempo escogidos en función de las características de la curva de
liberación del principio activo considerado y comprendidas
respectivamente entre 20 y 70ºC y entre 30 minutos y 150 horas,
siendo gracias a ello que resulta posible, por una parte, almacenar
la mezcla de sustancia activa y de material termoplástico hasta 7
días antes de la extrusión y, por otra parte, aportar para una curva
de liberación dada una cantidad incrementada de sustancia activa sin
aumento del volumen del comprimido.
2. Instalación para la fabricación de esferoides
que son resultado de corte de un hilo o perfil obtenido por
extrusión en caliente sin disolvente de mezcla de una sustancia
activa y de un material termoplástico y del recubrimiento de las
partículas resultado del corte por un recubrimiento que presenta
como mínimo un agente desintegrante y que puede comportar igualmente
un agente ligante y eventualmente una sustancia activa,
caracterizándose dicha instalación por estar constituida por
una extrusionadora que presenta, a la salida de la tobera de
extrusión, un útil de corte del hilo o perfil extrusionado dotado de
cuchillas que presentan la forma mostrada en las figuras 1 y 2.
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