ES2217694T3 - Secretagogos de la hormona del crecimiento. - Google Patents

Secretagogos de la hormona del crecimiento.

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ES2217694T3
ES2217694T3 ES99306576T ES99306576T ES2217694T3 ES 2217694 T3 ES2217694 T3 ES 2217694T3 ES 99306576 T ES99306576 T ES 99306576T ES 99306576 T ES99306576 T ES 99306576T ES 2217694 T3 ES2217694 T3 ES 2217694T3
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Abstract

Esta invención está dirigida a compuestos de fórmula*fórmula* y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que los sutituyentes son como se han definido en la memoria, que son secretagogos de hormona del crecimiento y que aumentan el nivel de hormona del crecimiento endógena. Los compuestos de esta invención son útiles para el tratamiento y la prevención de osteoporosis, insuficiencia cardiaca congestiva, fragilidad asociada al envejecimiento y obesidad; la aceleración de la reparación de fracturas óseas, la atenuación de la respuesta catabólica proteica después de una operación importante, la reducción de la caquexia y la pérdida de proteína debidas a enfermedad crónica, la aceleración de la curación de heridas, o la aceleración de la recuperación de pacientes con quemaduras o pacientes que han sufrido cirugía mayor; para mejorar la fuerza y movilidad musculares, el mantenimiento del grosor de la piel, la homeostasis metabólica o la homeostasis renal. Los compuestos de la presente invención son también útiles en el tratamiento de osteoporosis cuando se utilizan en combinación con: un compuesto de bisfosfonato tal como alendronato; estrógeno, premarina y opcionalmente progesterona; un agonista de receptor adrenérgico {be}3; un agonista o antagonista de estrógeno; o calcitonina, y composiciones farmacéuticas útiles para ello. Además, la presente invención está dirigida a composiciones farmacéuticas útiles para el aumento de la producción o liberación endógena de hormona del crecimiento en un ser humano u otro animal, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención y un secretagogo de hormona del crecimiento seleccionado de GHRP-6, hexarelina, GHRP-1, factor de liberación de hormona del crecimiento (GRF), IGF-1, IGF-2 o B-HT920.

Description

Secretagogos de la hormona del crecimiento.
Esta invención se refiere a compuestos dipeptídicos que son secretagogos de la hormona del crecimiento y son de utilidad para el tratamiento y prevención de la fragilidad musculoesquelética incluyendo la osteoporosis.
La hormona del crecimiento (GH), que es segregada por la glándula pituitaria, estimula el crecimiento de todos los tejidos corporales que tienen capacidad de crecimiento. Además, se sabe que la hormona del crecimiento tiene los siguientes efectos básicos sobre los procesos metabólicos corporales:
1. Aumento de la velocidad de la síntesis de proteínas sustancialmente en todas las células corporales.
2. Disminución de la velocidad de la utilización de carbohidratos en las células corporales; y
3. Aumento de la movilización de ácidos grasos y del uso de ácidos grasos como energía.
La deficiencia de la hormona del crecimiento da como resultado una variedad de trastornos médicos. En los niños, provoca el enanismo. En los adultos, las consecuencias de una deficiencia de GH adquirida incluyen una reducción profunda de la masa corporal magra y un aumento concomitante de la grasa corporal total, en particular en la región del tronco. Una disminución de la masa y potencia de los músculos esqueléticos y cardiacos conllevan una significativa reducción de la capacidad de ejercicio. También se reduce la densidad ósea. Se ha demostrado que la administración de hormona del crecimiento exógena revierte muchos de los cambios metabólicos. Beneficios adicionales de la terapia han incluido la reducción del colesterol LDL y una mejora del bienestar psicológico.
En los casos en los que se deseaban niveles aumentados de hormona del crecimiento, el problema se resolvía generalmente proporcionando hormona del crecimiento exógena o administrando un agente que estimulaba la producción y/o liberación de hormona del crecimiento. En cualquiera de los dos casos, la naturaleza peptídica del compuesto hacía necesaria su administración por inyección. Inicialmente, la fuente de hormona del crecimiento era la extracción de las glándulas pituitarias de cadáveres. Esto daba como resultado un producto caro y comportaba el riesgo de que pudiera transmitirse una enfermedad asociada a la fuente de la glándula pituitaria al receptor de la hormona del crecimiento (por ejemplo enfermedad de Jacob-Creutzfeld). Recientemente, se dispone de hormona del crecimiento recombinante que, aunque ya no comporta ningún riesgo de transmisión de enfermedades, es todavía un producto muy caro que debe administrarse por inyección o spray nasal.
La mayoría de las deficiencias de GH están provocadas por defectos en la liberación de GH, no defectos primarios de la síntesis de GH. Por lo tanto, una estrategia alternativa para normalizar los niveles de GH en suero es estimular su liberación por los somatótrofos. El aumento de la secreción de GH puede lograrse estimulando o inhibiendo diversos sistemas de neurotransmisores en el cerebro y el hipotálamo. Como resultado, se está buscando el desarrollo de agentes liberadores de la hormona del crecimiento sintéticos para estimular la secreción de GH por la pituitaria y puede tener varias ventajas sobre la terapia de sustitución de GH que es cara e incómoda. Al actuar por rutas reguladoras fisiológicas, los agentes más deseables estimularían la secreción pulsátil de GH y se evitarían los niveles excesivos de GH que se han asociado a efectos secundarios indeseables de la administración exógena de GH gracias a los circuitos de retroalimentación negativa intactos.
Los estimuladores fisiológicos y farmacológicos de la secreción de GH, que incluyen arginina, L-3,4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA), glucagón, vasopresina e hipoglucemia inducida por insulina, así como actividades tales como el sueño y el ejercicio, indirectamente provocan la liberación de la hormona del crecimiento por la pituitaria actuando de algún modo sobre el hipotálamo quizás para disminuir la secreción de somatostatina o para aumentar la secreción del secretagogo conocido como factor liberador de hormona del crecimiento (GHRF) o una hormona liberadora de la hormona del crecimiento endógena desconocida o todas las anteriores.
La obesidad es un factor de riesgo principal para la diabetes, y una gran parte de los pacientes de NIDDM son obesos. Ambas afecciones se caracterizan por niveles elevados de insulina en la circulación y niveles suprimidos de GH. Se ha demostrado que el tratamiento con GH de los adultos con deficiencias de GH (Jorgensen, J.O.L. y cols., Lancet 1:1221 (1989)), mujeres obesas (Richelsen, B., y cols., Am J Physiol, 166:211 (1994)) y hombres ancianos (Rudman, D., y cols., Horm Res 36 (Supl 1): 73 (1991) produce aumentos de la masa corporal magra, hepática y muscular a la vez que disminuye la masa grasa. Así, la terapia con GH contra la obesidad parecería atractiva excepto por los efectos diabetógenos de la GH.
Una alternativa a la administración exógena de GH es la terapia que estimula la secreción endógena de GH. Se ha demostrado que existe una sustancial reserva de GH en la pituitaria en pacientes con deficiencia de GH con la pituitaria intacta y en los ancianos de forma que los niveles disminuidos de GH en suero se deben a la hiposecreción.
La hiposecreción de GH en diversos entornos clínicos (obesidad, envejecimiento, supresión de glucocorticoides) es relativamente resistente a la estimulación mediante la GHRH (Gertz, B.J. y cols., J. Clin. Endocrinol. Metab. 79:745 (1994); Arvat, E. y cols., J. Clin. Endocrinol. Metab. 79:1440 (1994); Maccario, M., y cols., Metabolism, 44: 134 (1995)). Por el contrario, la administración de un péptido liberador de la hormona del crecimiento (GHRP) o la administración combinada de hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH) y GHRP en estos pacientes puede provocar una fuerte respuesta de GH (Aloi, J.A., y cols., J Clin Endocrinol Metab, 79:943; (1994)). Los estudios de dosis únicas de GHRP han demostrado la ausencia de un efecto agudo sobre la insulina en circulación o sobre los niveles de glucosa. La insulina y la glucosa no han sido habitualmente controladas en estudios crónicos excepto para documentar la ausencia de cambios desfavorables (Jacks, T., y cols., J Endocrinol. 143:399 (1993)).
Antes de la presente invención, el uso de GHRP o de miméticos de GHRP para mejorar el control de la glucemia no se ha explorado de forma específica. El procedimiento para tratar la resistencia a la insulina en un mamífero que comprende la administración de un compuesto de la Fórmula I de esta invención se practica preferentemente en pacientes que poseen un eje hipotalámico-pituitaria capaz de responder con secreciones de GH a GHRP y que tienen células beta pancreáticas capaces de segregar insulina.
Se han desarrollado otros compuestos que estimulan la liberación de hormona del crecimiento endógena tales como compuestos peptídicos análogos relacionados con GHRF o los péptidos de la patente de Estados Unidos nº 4.411.890. Estos péptidos, aunque son considerablemente menores que las hormonas del crecimiento, son todavía susceptibles a diversas proteasas. Como pasa con la mayoría de los péptidos, su potencial para la biodisponibilidad oral es bajo.
La publicación de solicitud de patente internacional nº WO 94/13696 se refiere a ciertas espiropiperidinas y homólogos que promueven la liberación de hormona del crecimiento.
La publicación de solicitud de patente internacional nº WO 98/03473 describe el uso de derivados peptídicos que tienen propiedades de liberación de la hormona del crecimiento.
La publicación de solicitud de patente internacional nº WO 98/25897 enseña el uso de piperidinas, pirrolidinas y hexahidro-1H-azepinas para promover la liberación de hormonas del crecimiento.
La publicación de solicitud de patente internacional nº WO 96/38471 se refiere a dipéptidos que promueven la liberación de hormonas de crecimiento.
La publicación de solicitudes de patentes internacionales nº WO 97/24369 y 98/28947 se refiere a derivados dipeptídicos como secretagogos de hormona del crecimiento.
Los compuestos preferidos descritos en ellas son de la estructura general que se muestra a continuación:
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La publicación de solicitud de patente internacional nº WO 94/11012 se refiere a ciertos dipéptidos que promueven la liberación de hormona del crecimiento. Estos dipéptidos tienen la estructura general:
2
en la que L es
3
Se describe que los compuestos de los documentos WO 94/11012 y WO 94/13696 son de utilidad en el tratamiento de la osteoporosis en combinación con hormona paratiroidea o un bisfosfonato.
La publicación de solicitud de patente internacional nº WO 97/09060 describe el uso de hormona liberadora de hormona del crecimiento o un análogo funcional del mismo en el tratamiento de la resistencia a la insulina en mamíferos.
La publicación de solicitud de patente internacional nº WO 98/10653 describe compuestos de la fórmula:
4
en las que las variables se definen como se describe en el documento anterior.
La publicación de solicitud de patente internacional nº WO 97/24369 describe compuestos secretagogos de hormona del crecimiento de la fórmula:
5
en los que R^{6} es un enlace o es 6, y el resto de las variables son como se describe en el documento anterior.
Sumario de la invención
Esta invención se refiere a compuestos de la Fórmula I:
7
o sus mezclas estereoisoméricas, su isómero enriquecido diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puro, enriquecido enantioméricamente o enantioméricamente puro, o un profármaco de un compuesto de ese tipo, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco.
en los que:
HET es un resto heterocíclico que se selecciona del grupo constituido por
8
f es 0 ó 1;
n y w son 1;
Y^{2} es oxígeno;
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{10}, -(CH_{2})_{t}-A^{1} o -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo C_{3}-C_{7};
donde los grupos alquilo y cicloalquilo en la definición de R^{1} están opcionalmente sustituidos con grupos alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, carboxilo, -CONH_{2}, -S(O)_{m}-alquilo C_{1}-C_{6}, éster de -CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, 1H-tetrazol-5-ilo o 1, 2 ó 3 fluoro;
q es 0, 1, 2, 3 ó 4;
t es 0, 1, 2 ó 3;
R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, -(alquil C_{0}-C_{3})cicloalquilo C_{3}-C_{8}, o fenilo;
donde el grupo C_{1}-C_{8} en la definición de R^{2} está opcionalmente sustituido con hidroxi, CF_{3} o 1, 2 ó 3 halógenos seleccionados independientemente;
R^{4} es hidrógeno, o metilo;
X^{4} es hidrógeno;
R^{6} es -(CR^{a}R^{b})_{a}-E-(CR^{a}R^{b})_{b}-, donde el grupo -(CR^{a}R^{b})_{a}- está unido al carbono del carbonilo del grupo amida del compuesto de la Fórmula I y el grupo -(CR^{a}R^{b})_{b} está unido al átomo de nitrógeno del extremo del compuesto de la Fórmula I;
E es -CH=CH- o un resto aromático que se selecciona de
9
dicho resto aromático en la definición de E está opcionalmente sustituido con hasta tres halo, hidroxi, -N(R^{c})(R^{c}), alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6};
R^{a} y R^{b} son, cada vez que están presentes, independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6};
R^{c}, cada vez que está presente, es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
a y b son independientemente 0, 1, 2 ó 3;
R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3};
R^{8} es alquilo C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido con hasta dos hidroxilos;
A^{1} es fenilo, piridinilo o tiazolilo;
A^{1} en la definición de R^{1} está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente de forma independiente del grupo que consiste en F, Cl, OCF_{3}, OCF_{2}H, CF_{3}, CH_{3} o OCH_{3},
m cada vez que está presente es independientemente 0, 1 ó 2;
Un grupo preferido de compuestos comprende aquellos compuestos o sus mezclas estereoisoméricas, isómeros de los mismos enriquecidos diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puros, enriquecidos enantioméricamente o enantioméricamente puros, o profármacos de compuestos de ese tipo, mezclas o isómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, mezclas, isómeros o profármacos, en los que n y w son cada uno 1; f es 0; R^{2} es H, metilo, etilo o trifluoroetilo y R^{1} es fenil-CH_{2}-, piridil-CH_{2}- o tiazolil-CH_{2}.
Un grupo de compuestos más preferido comprende aquellos compuestos o sus mezclas estereoisoméricas, isómeros de los mismos enriquecidos diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puros, enriquecidos enantioméricamente o enantioméricamente puros, o profármacos de compuestos de ese tipo, mezclas o isómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, mezclas, isómeros o profármacos, en los que R^{7} y R^{8} son cada uno hidrógeno; R^{4} es hidrógeno; a es 0; b es 1; y C es vinileno o metafenileno.
Un compuesto preferido es el compuesto o una mezcla estereoisomérica del mismo, isómero del mismo enriquecido diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puro, enriquecido enantioméricamente o enantioméricamente puro, o un profármaco de un compuesto de ese tipo, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco, en el que R^{1} es fenil-CH_{2}-, R^{2} es metilo; R^{3} es fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-; R^{a} y R^{b} son cada uno hidrógeno; a es 0; b es 1; y E es vinileno.
Otro compuesto preferido es el compuesto o una mezcla estereoisomérica del mismo, isómero del mismo enriquecido diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puro, enriquecido enantioméricamente o enantioméricamente puro, o un profármaco de un compuesto de ese tipo, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco, en el que R^{1} es fenil-CH_{2}-, R^{2} es metilo; R^{3} es fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-; R^{a} es metilo; R^{b} es hidrógeno; a es 0; b es 1; y E es vinileno.
Otro compuesto preferido es el compuesto o una mezcla estereoisomérica del mismo, isómero del mismo enriquecido diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puro, enriquecido enantioméricamente o enantioméricamente puro, o un profármaco de un compuesto de ese tipo, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco, en el que R^{1} es fenil-CH_{2}-, R^{2} es metilo; R^{3} es fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-; R^{a} y R^{b} son cada uno metilo; a es 0; b es 1; y E es vinileno.
Otro compuesto preferido es el compuesto o una mezcla estereoisomérica del mismo, isómero del mismo enriquecido diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puro, enriquecido enantioméricamente o enantioméricamente puro, o un profármaco de un compuesto de ese tipo, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco, en el que R^{1} es fenil-CH_{2}-, R^{2} es metilo; R^{3} es fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-; R^{a} y R^{b} son cada uno hidrógeno; a es 0; b es 1; y E es metafenileno.
Otro compuesto preferido es el compuesto o una mezcla estereoisomérica del mismo, isómero del mismo enriquecido diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puro, enriquecido enantioméricamente o enantioméricamente puro, o un profármaco de un compuesto de ese tipo, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco, en el que R^{2} es metilo; R^{3} es fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-; R^{a} es metilo; R^{b} es hidrógeno; a es 0; b es 1; y E es metafenileno.
Otro compuesto preferido es el compuesto o una mezcla estereoisomérica del mismo, isómero del mismo enriquecido diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puro, enriquecido enantioméricamente o enantioméricamente puro, o un profármaco de un compuesto de ese tipo, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco, en el que R^{2} es metilo; R^{3} es fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-; R^{a} y R^{b} son cada uno metilo; a es 0; b es 1; y E es metafenileno.
Un grupo preferido de compuestos dentro del grupo D son aquellos compuestos o sus mezclas estereoisoméricas, isómeros de los mismos enriquecidos diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puros, enriquecidos enantioméricamente o enantioméricamente puros, o profármacos de compuestos de ese tipo, mezclas o isómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, mezclas, isómeros o profármacos, que se seleccionan de (2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-benciloximetil-2-oxoetil)amida del ácido 4-aminobut-2-enoico; (2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-benciloximetil-2-oxoetil)amida del ácido 4-aminopent-2-enoico; (2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-benciloximetil-2-oxoetil)amida del ácido 4-amino-4-metilpent-2-enoico; 3-aminometil-N-(2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-benciloximetil-2-oxoetil)benzamida; 3-(1-aminoetil)-N-(2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-benciloximetil-2-oxoetil)benzamida; y 3-(1-amino-1-metiletil)-N-(2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-benciloximetil-2-oxoetil)benzamida.
Otro grupo preferido de compuestos son aquellos compuestos o sus mezclas estereoisoméricas, isómeros de los mismos enriquecidos diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puros, enriquecidos enantioméricamente o enantioméricamente puros, o profármacos de compuestos de ese tipo, mezclas o isómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, mezclas, isómeros o profármacos en los que n y w son cada uno 1; f es 9; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es Ph-CH_{2}-O-CH_{2}-; R^{7} y R^{8} son cada uno hidrógeno; y R^{1} es fenil-CH_{2}-.
Un compuesto particularmente preferido es el compuesto o una mezcla estereoisomérica del mismo, isómero del mismo enriquecido diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puro, enriquecido enantioméricamente o enantioméricamente puro, o un profármaco de un compuesto de ese tipo, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco, en el que R^{a} y R^{b} son cada uno metilo; a es 0; b es 1; y E es metafenileno.
Otro compuesto particularmente preferido es el compuesto o una mezcla estereoisomérica del mismo, isómero del mismo enriquecido diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puro, enriquecido enantioméricamente o enantioméricamente puro, o un profármaco de un compuesto de ese tipo, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco, que es 3-(1-amino-1-metiletil)-N-(2-(3a-bencil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-benciloximetil-2-oxoetil)benzamida.
Otro grupo de compuestos preferido, son aquellos compuestos o sus mezclas estereoisoméricas, isómeros de los mismos enriquecidos diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puros, enriquecidos enantioméricamente o enantioméricamente puros, o profármacos de compuestos de ese tipo, mezclas o isómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, mezclas, isómeros o profármacos en los que R^{7} y R^{8} son cada uno hidrógeno; y R^{3} es 3-indolilmetilo.
Un compuesto preferido es el compuesto o una mezcla estereoisomérica del mismo, isómero del mismo enriquecido diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puro, enriquecido enantioméricamente o enantioméricamente puro, o un profármaco de un compuesto de ese tipo, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco, en el que R^{a} y R^{b} son cada uno metilo; a es 0; b es 1; y E es metafenileno.
Otro compuesto preferido es el compuesto o una mezcla estereoisomérica del mismo, isómero del mismo enriquecido diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puro, enriquecido enantioméricamente o enantioméricamente puro, o un profármaco de un compuesto de ese tipo, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco, que es 3-(1-amino-1-metiletil)-N-(2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxoetil)benzamida.
Otro grupo de compuestos preferido, son aquellos compuestos o sus mezclas estereoisoméricas, isómeros de los mismos enriquecidos diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puros, enriquecidos enantioméricamente o enantioméricamente puros, o profármacos de compuestos de ese tipo, mezclas o isómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, mezclas, isómeros o profármacos en los que n y w son cada uno 1; f es 0; R^{2} es 2,2,2-trifluoroetilo; y R^{1} es 2-piridilmetilo.
Un grupo de compuestos más preferido, son aquellos compuestos o sus mezclas estereoisoméricas, isómeros de los mismos enriquecidos diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puros, enriquecidos enantioméricamente o enantioméricamente puros, o profármacos de compuestos de ese tipo, mezclas o isómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, mezclas, isómeros o profármacos en los que R^{7} y R^{8} son cada uno hidrógeno; y R^{3} es 2,4-difluorobenciloximetilo.
Un compuesto particularmente preferido es el compuesto o una mezcla estereoisomérica del mismo, isómero del mismo enriquecido diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puro, enriquecido enantioméricamente o enantioméricamente puro, o un profármaco de un compuesto de ese tipo, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco, en el que R^{a} y R^{b} son cada uno hidrógeno; a es 0; b es 1; y E es metafenileno.
Otro compuesto particularmente preferido es el compuesto o una mezcla estereoisomérica del mismo, isómero del mismo enriquecido diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puro, enriquecido enantioméricamente o enantioméricamente puro, o un profármaco de un compuesto de ese tipo, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco, que es 3-(1-amino-1-metiletil)-N-(2-(3a-bencil-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(2,4-difluorobenciloximetil)-2-oxoetil)benzamida.
Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula I o una mezcla estereoisomérica del mismo, isómero del mismo enriquecido diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puro, enriquecido enantioméricamente o enantioméricamente puro, o un profármaco de un compuesto de ese tipo, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere también al uso de un compuesto de la Fórmula I o una mezcla estereoisomérica del mismo, isómero del mismo enriquecido diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puro, enriquecido enantioméricamente o enantioméricamente puro, o un profármaco de un compuesto de ese tipo, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la fragilidad musculoesquelética en un mamífero.
Un uso preferido es para tratar osteoporosis.
La presente invención se refiere al uso de un compuesto de la Fórmula I o una mezcla estereoisomérica del mismo, isómero del mismo enriquecido diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puro, enriquecido enantioméricamente o enantioméricamente puro, o un profármaco de un compuesto de ese tipo, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco para la fabricación de un medicamento para aumentar los niveles de IGF-1 en un mamífero que sufre deficiencia de IGF-1.
La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de la Fórmula I o una mezcla estereoisomérica del mismo, isómero del mismo enriquecido diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puro, enriquecido enantioméricamente o enantioméricamente puro, o un profármaco de un compuesto de ese tipo, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o afección mediada por la hormona del crecimiento en un mamífero.
Los usos preferidos son para el tratamiento de diabetes, fallo cardiaco congestivo, obesidad, fragilidad asociada al envejecimiento o fragilidad asociada a la obesidad.
Usos más preferidos son para el tratamiento de fallo cardiaco congestivo o fragilidad asociada al envejecimiento.
La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de la Fórmula I o una mezcla estereoisomérica del mismo, isómero del mismo enriquecido diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puro, enriquecido enantioméricamente o enantioméricamente puro, o un profármaco de un compuesto de ese tipo, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco para la fabricación de un medicamento para acelerar la soldadura de fracturas óseas, atenuar la respuesta de catabolismo proteínico tras una operación importante, reducir la caquexia y la pérdida de proteínas debidas a enfermedades crónicas, acelerar la cicatrización de heridas, acelerar la recuperación de pacientes quemados o pacientes que han sufrido cirugías importantes, mejorar la potencia o movilidad muscular, mejorar el mantenimiento del grosor de la piel, mantener la homeostasis metabólica o mantener la homeostasis renal en un mamífero.
La presente invención se refiere además al uso de un bisfosfonato y un compuesto de la Fórmula I o una mezcla estereoisomérica del mismo, isómero del mismo enriquecido diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puro, enriquecido enantioméricamente o enantioméricamente puro, o un profármaco de un compuesto de ese tipo, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de fragilidad musculoesquelética en un mamífero.
Un uso preferido del bisfosfonato y del compuesto de la Fórmula I es para el tratamiento de la osteoporosis.
Preferiblemente el bisfosfonato es alendronato o ibandronato.
La presente invención se refiere al uso de un modulador selectivo de los receptores de estrógenos (SERM) y un compuesto de la Fórmula I o una mezcla estereoisomérica del mismo, isómero del mismo enriquecido diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puro, enriquecido enantioméricamente o enantioméricamente puro, o un profármaco de un compuesto de ese tipo, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de fragilidad musculoesquelética en un mamífero.
Un uso preferido es en el que dicho SERM es tamoxífeno; droloxífeno; raloxífeno; idoxífeno; cis-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol; (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol; cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol; cis-1-[6'-pirrolidinoletoxi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno; 1-(4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-(4''-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; cis-6-(4-hidroxifenil)-5-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahi-
dronaftalen-2-ol; o 1-(4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
La presente invención se refiere además al uso de un secretagogo de hormona del crecimiento que se selecciona del grupo que consiste en GHRP-6, Hexarelina, GHRP-1, factor liberador de hormona del crecimiento (GRF), IGF-1, IGF-2 y B-HT920 o un análogo de los mismos, y un compuesto de la Fórmula I o una mezcla estereoisomérica del mismo, isómero diastereoisoméricamente puro del mismo, o un profármaco de un compuesto de ese tipo, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero o profármaco para la fabricación de un medicamento para aumentar la producción o liberación endógena de hormona del crecimiento en un mamífero.
Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I o una mezcla estereoisomérica del mismo, isómero del mismo enriquecido diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puro, enriquecido enantioméricamente o enantioméricamente puro, o un profármaco de un compuesto de ese tipo, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco; un bisfosfonato y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I o una mezcla estereoisomérica del mismo, isómero del mismo enriquecido diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puro, enriquecido enantioméricamente o enantioméricamente puro, o un profármaco de un compuesto de ese tipo, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco; estrógeno o Premarin® y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere particularmente a una composición farmacéutica como se describe en el párrafo inmediatamente anterior que además comprende progesterona.
Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I o una mezcla estereoisomérica del mismo, isómero del mismo enriquecido diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puro, enriquecido enantioméricamente o enantioméricamente puro, o un profármaco de un compuesto de ese tipo, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco, calcitonina y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I o una mezcla estereoisomérica del mismo, isómero del mismo enriquecido diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puro, enriquecido enantioméricamente o enantioméricamente puro, o un profármaco de un compuesto de ese tipo, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco, un agonista adrenérgico alfa-2 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere particularmente a una composición farmacéutica como se describe en el párrafo inmediatamente anterior en la que dicho agonista adrenérgico alfa-2 es clonidina, xilazina o medetomidina.
Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I o una mezcla estereoisomérica del mismo, isómero del mismo enriquecido diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puro, enriquecido enantioméricamente o enantioméricamente puro, o un profármaco de un compuesto de ese tipo, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco, un secretagogo de hormona del crecimiento que se selecciona del grupo que consiste en GHRP-6, Hexarelina, GHRP-1, factor liberador de hormona del crecimiento (GRF), IGF-1, IGF-2 y B-HT920 o un análogo de los mismos, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I o una mezcla estereoisomérica del mismo, isómero del mismo enriquecido diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puro, enriquecido enantioméricamente o enantioméricamente puro, o un profármaco de un compuesto de ese tipo, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco un agonista adrenérgico \beta_{3} y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere particularmente a una composición farmacéutica como se describe en el párrafo inmediatamente anterior en la que dicho agonista adrenérgico \beta_{3} es ácido (4-(2-(2-(6-aminopiridin-3-il)-2(R)-hidroxietilamino)etoxi)fenil)acético.
Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I o una mezcla estereoisomérica del mismo, isómero del mismo enriquecido diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puro, enriquecido enantioméricamente o enantioméricamente puro, o un profármaco de un compuesto de ese tipo, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco, un modulador selectivo de los receptores de estrógenos (SERM) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I o una mezcla estereoisomérica del mismo, isómero del mismo enriquecido diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puro, enriquecido enantioméricamente o enantioméricamente puro, o un profármaco de un compuesto de ese tipo, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco, un antagonista de somatostatina funcional y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere también a un kit que comprende:
a. un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma monodosis;
b. un secretagogo de hormona del crecimiento que se selecciona del grupo que consiste en GHRP-6, Hexarelina, GHRP-1, factor liberador de hormona del crecimiento (GRF), IGF-1, IGF-2 y B-HT920 o un análogo de los mismos, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma monodosis; y
c. un envase.
Esta invención se refiere también a un kit que comprende:
a. un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma monodosis;
b. un modulador selectivo de los receptores de estrógeno (SERM) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma monodosis; y
c. un envase.
Esta invención se refiere también a un kit que comprende:
a. un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma monodosis;
b. calcitonina y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma monodosis; y
c. un envase.
Esta invención se refiere también a un kit que comprende:
a. un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma monodosis;
b. un antagonista funcional de somatostatina y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma monodosis; y
c. un envase.
Esta invención se refiere también a un kit que comprende:
a. un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma monodosis;
b. un biofosfonato y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma monodosis; y
c. un envase.
Esta invención se refiere también a un kit que comprende:
a. un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma monodosis;
b. estrógeno o Premarin® y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma monodosis; y
c. un envase.
Esta invención se refiere también a un kit que comprende:
a. un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma monodosis;
b. un agonista del receptor adrenérgico \beta_{3} y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma monodosis; y
c. un envase.
Descripción detallada de la invención
En general, los compuestos de la Fórmula I pueden prepararse mediante procedimientos notorios en la técnica química. En particular, la preparación de los compuestos de la Fórmula I de la presente invención puede llevarse a cabo por rutas sintéticas secuenciales o convergentes. En los siguientes esquemas se presentan las síntesis que detallan la preparación de los compuestos de la Fórmula I de forma secuencial.
Muchos de los esquemas ilustrados a continuación describen compuestos que contienen grupos protectores Prt, Prt' o Prt'', que pueden ser cualquier grupo protector adecuado conocido por los expertos en la técnica. Los grupos benciloxicarbonilo pueden eliminarse mediante un número de procedimientos que incluyen, hidrogenación catalítica con hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio o platino en un disolvente prótico tal como metanol. Los catalizadores preferidos son hidróxido de paladio sobre carbono o paladio sobre carbono. Pueden emplearse presiones de hidrógeno de 1-1000 psi; se prefieren presiones de 10 a 70 psi. De forma alternativa, el grupo benciloxicarbonilo puede separarse mediante hidrogenación por transferencia.
La eliminación de los grupos protectores BOC puede lograrse usando un ácido fuerte tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico con o sin la presencia de un codisolvente tal como diclorometano o metanol a una temperatura de aproximadamente -30º a 70ºC, preferiblemente a aproximadamente -5º a aproximadamente 35ºC.
Los grupos bencilo en las aminas pueden separarse mediante un número de procedimientos que incluyen la hidrogenación catalítica con hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio en un disolvente prótico tal como metanol. Pueden emplearse presiones de hidrógeno de 1-1000 psi; se prefieren presiones de 10 a 70 psi. La adición y eliminación de estos grupos protectores son descritas en detalle por T. Green en Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1981.
Las variables que se muestran en los siguientes esquemas son tal como se describen para los compuestos de la Fórmula I anteriores, a no ser que se indique lo contrario.
Esquema 1
10
Como se ilustra en el Esquema 1, el acoplamiento de la amina heterocíclica (HET en el NH) de la fórmula 1-2, como se define para la Fórmula I, con un aminoácido protegido de la fórmula 1-1, en el que Trt es un grupo protector adecuado, se lleva a cabo de forma conveniente en un disolvente inerte tal como diclorometano o DMF mediante un reactivo de acoplamiento tal como DC, DCC o DEC en presencia de HOBT o HOAT. En el caso en el que esté presente la amina 1-2 como la sal clorhidrato, es preferible añadir un equivalente de una base adecuada tal como trietilamina a la mezcla de reacción. De forma alternativa, el acoplamiento puede efectuarse con un reactivo de acoplamiento tal como BOP en un disolvente inerte tal como metanol o con PPAA en un disolvente tal como acetato de etilo. Las reacciones de acoplamiento de ese tipo se llevan a cabo generalmente a temperaturas de aproximadamente -30º a aproximadamente 80ºC, preferiblemente 0º a aproximadamente 25ºC. Para una descripción de otras condiciones usadas para el acoplamiento de péptidos véase Houben-Weyl, Vol XV, parte II, E. Wunsch, Editor George Theime Verlag, 1974, Stuttgart. La separación de productos secundarios no deseados y la purificación de los intermedios se logran mediante cromatografía en gel de sílice, empleando cromatografía ultrarrápida (W.C. Still, M. Kahn y A. Mitra, J. Org. Chem. 43 2923 1978), mediante cristalización o mediante trituración. La transformación de 1-3 en un intermedio de la fórmula 1-4 puede llevarse a cabo mediante separación del grupo protector Prt como se describe anteriormente.
Esquema 2
11
Como se ilustra en el Esquema 2, el acoplamiento de una amina heterocíclica de la fórmula 1-2, como se define en la reivindicación 1, con un aminoácido de la fórmula 2-1, en el que R^{7} y R^{8} no son hidrógeno, se lleva a cabo convenientemente de forma similar a la que se describe en el Esquema 1.
Esquema 3
12
Como se ilustra en el Esquema 3, puede prepararse un éter intermedio de la fórmula 3-2 tratando un aminoácido de la fórmula 3-1, en el que Prt es un grupo protector adecuado, con una base tal como carbonato potásico o hidruro sódico seguido de un haluro de alquilo, haluro de bencilo, tosilato o mesilato tal como bromuro de bencilo en un disolvente adecuado tal como DMF o THF. La desprotección de la amina transforma 3-2 en 3-3. De forma alternativa, muchos aminoácidos de la fórmula 3-3 están disponibles en el mercado. R es un grupo definido por R^{3} en la Fórmula I, anteriormente.
Esquema 4
13
Como se ilustra en el Esquema 4, los intermedios de la fórmula 4-2 pueden prepararse tratando un ácido de la fórmula 4-1 con hidroxisuccinimida en presencia de un agente de copulación tal como EDC en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno. El tratamiento de 4-2 con un aminoácido de la fórmula 4-3 en un disolvente tal como DMF en presencia de una base tal como diisopropiletilamina produce compuestos de la fórmula 1-1.
Esquema 5
14
Como se ilustra en el Esquema 5, los dipéptidos de la fórmula 2-1, en los que R^{7} y R^{8} no son hidrógeno, se sintetizan convenientemente mediante los procedimientos que se describen en el Esquema 4.
En los Esquemas 5a-5c, se describen las síntesis de los aminoácidos de la fórmula 5a-3, 5b-3 y 5c-3. En la técnica son notorios diversos procedimientos para preparar aminoácidos protegidos de la fórmula 5a-3.
Esquema 5A
15
Como se ilustra en el Esquema 5a, los ésteres de ácido benzoico de la fórmula 5a-1 se reducen, por ejemplo con níquel Raney en etanol en presencia de amoniaco para proporcionar el derivado de bencilamina correspondiente 5a-2. El grupo amino se protege de acuerdo con los procedimientos notorios para los expertos en la técnica, por ejemplo como un derivado de BOC o CBZ y el grupo éster se hidroliza para proporcionar los aminoácidos protegidos de la fórmula 5a-3.
Esquema 5B
16
Como se ilustra en el Esquema 35, los compuestos de la fórmula 5b-3 pueden prepararse a partir de los compuestos de bencilo correspondientes (por ejemplo, haluros de bencilo, mesilatos de bencilo) de la fórmula 5b-1. El grupo saliente (por ejemplo haluro, mesilato) es desplazado por azida sódica, usualmente en un disolvente aprótico polar tal como DMF o DMSO para proporcionar la azida correspondiente que se reduce, por ejemplo, con trifenilfosfina en THF-agua, para proporcionar el derivado de amina, que se convierte en los ácidos de la fórmula 5b-3.
Esquema 5C
17
Los aminoácidos olefínicos de la fórmula 5c-3 pueden prepararse como se ilustra en el Esquema 5c. El éster metílico o etílico del ácido aminoisobutírico protegido (Prt) de la fórmula 5c-1 se reduce, por ejemplo con hidruro de diisobutilaluminio en un disolvente prótico tal como THF o diclorometano, al aldehído correspondiente de la fórmula 5c-2. De forma alternativa, el ácido disponible en el mercado de 5c-3 (cuando Prt es BOC) puede reducirse, por ejemplo, con diborano para proporcionar el alcohol correspondiente y oxidarse de nuevo al aldehído 5c-2 con trietilfosfonoacetato con una base, por ejemplo, terc-butóxido potásico en un disolvente aprótico, proporciona el éster insaturado correspondiente, que puede hidrolizarse, en condiciones estándar para proporcionar el aminoácido protegido de la fórmula 5c-3.
Esquema 6
18
Los ésteres intermedios de la fórmula 6-2, en los que Prt y Prt' son grupos protectores, preferiblemente Prt' es un grupo protector de carbamato tal como CBZ, pueden prepararse tratando un ácido de la fórmula 6-1 con una base tal como carbonato potásico seguido de un haluro de alquilo tal como yodometano en un disolvente adecuado tal como DMF. De forma alternativa, puede prepararse un éster de la fórmula 6-2 haciendo reaccionar un ácido de la fórmula 6-1 con diazometano. Para la preparación del compuesto 6-2 véase Bigge, C.F. y cols., Tet. Lett., 1989, 30, 5193-5196. El intermedio 6-4 se genera alquilando el éster 6-2 con un reactivo tal como un haluro, tosilato o mesilato de alquilo con una base tal como NaHMDS en un sistema de disolventes adecuado tal como DMF/THF a una temperatura de aproximadamente -78ºC.
Los carbamatos intermedios de la fórmula 6-5 pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de la fórmula 6-4 con un hidruro tal como borohidruro o superhidruro sódico. La transformación del intermedio 6-5 en 6-6 puede lograrse eliminando el grupo protector Prt como se describe anteriormente.
Esquema 7
19
La transformación del intermedio 6-4 en 7-1 puede lograrse eliminando el grupo protector Prt' como se describe anteriormente. Las ureas intermedias de la fórmula 7-5 pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de la fórmula 7-1 con una imidizolida de acilo de la fórmula 7-2, un isocianato de la fórmula 7-3 o fosgeno (u otro equivalente de fosgeno) seguido de una amina de la fórmula 7-4 en presencia de una base adecuada tal como trietilamina. Cuando R^{1} es -CH_{2}-piridilo, se prefiere usar un isocianato o imidazolida de acilo. La transformación de 7-5 en 7-6 puede lograrse eliminando el grupo protector Prt como se describe anteriormente.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 8
20
Una bencilamina intermedia de la fórmula 8-1 puede prepararse tratando una amina de la fórmula 7-1 con una base tal como diisopropiletilamina seguida de un haluro de bencilo tal como bromuro de bencilo en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo. De forma alternativa, 8-1 puede prepararse tratando 7-1 con benzaldehído y un agente reducto adecuado tal como NaCNBH_{3} o Na(OAc)_{3}BH en un disolvente adecuado tal como metanol o diclorometano. Un alcohol de la fórmula 8-2 puede prepararse por reducción de un intermedio de la fórmula 8-1 con un agente reductor tal como superhidruro en un disolvente adecuado tal como THF. Un alcohol de la fórmula 8-2 puede oxidarse para dar un aldehído de la fórmula 8-3 con un agente de oxidación tal como cloruro de oxalilo/DMSO en un disolvente adecuado tal como diclorometano a una temperatura de aproximadamente -78ºC, con la adicción posterior de una base tal como trietilamina para neutralizar la mezcla de reacción (oxidación tipo Swern, véase Mancuso, A-J., Swern, D., Synthesis, 1981, páginas 165-185). Los compuestos de la fórmula 8-4 pueden prepararse en presencia de un agente reductor adecuado que incluye borohidruros y ciano borohidruros de metales alcalinos. El agente reductor preferido es cianoborohidruro sódico. También pueden usarse borohidruro sódico y triacetoxiborohidruro sódico. Para una revisión general de las aminaciones reductoras véase R. F. Borch, Aldrichimica Acta, 8, 3-10 (1975). La eliminación del grupo bencilo para proporcionar 8-6 puede lograrse mediante un número de procedimientos reductores que incluyen hidrogenación en presencia de catalizador de platino o paladio en un disolvente prótico tal como metanol. La ciclación de una diamina de la fórmula 8-6 con CDI u otros equivalentes de fosgeno genera un compuesto de la fórmula 87. La eliminación del grupo protector, como se describe anteriormente, transforma 8-7 en 8-8.
Esquema 9
21
Como se ilustra en el Esquema 9, una hidantoína intermedia de la fórmula 9-4 puede prepararse en tres etapas. Un éster de la fórmula 9-1, preparado mediante escisión de Prt' de 6-2, puede acilarse con una imidizolida de acilo de la fórmula 7-2, un isocianato de la fórmula 7-3 o fosgeno (u otro equivalente de fosgeno) seguido de una amina de la fórmula 7-4 en presencia de una base adecuada tal como trietilamina. La transformación de 9-3 para proporcionar 9-4 puede lograrse eliminando el grupo protector Prt como se describe anteriormente.
Esquema 10
22
Los intermedios de la fórmula 10-1 pueden prepararse tratando un compuesto de la fórmula 7-1 con un cloruro de acilo u otro derivado de ácido carboxílico activado y una base adecuada, tal como TEA o N,N-diisopropiletilamina. La ciclación de un compuesto de la fórmula 10-1 ocurre al tratar 10-1 con una base fuerte tal como LHMDS a una temperatura adecuada, aproximadamente -78ºC a 40ºC, para producir un intermedio de la fórmula 10-2. Cuando R^{9} y/o R^{10} es H, 10-2 puede alquilarse con un reactivo tal como yoduro de metilo en presencia de una base tal como NaH para proporcionar 10-2, en el que R^{9} y R^{10} no son H. La eliminación del grupo protector, como se describe anteriormente, transforma 10-2 en 10-3.
Esquema 11
23
Los ésteres insaturados en \alpha,\beta intermedios de la fórmula 11-3 (R es un grupo alquilo) pueden prepararse olefinando 11-1 con un reactivo tal como el anión generado al tratar trimetilfosfonoacetato con una base fuerte tal como terc-butóxido potásico en un disolvente adecuado tal como THF. La hidrogenación catalítica, tal como con Pd sobre carbono en presencia de hidrógeno, preferiblemente a 1-4 atmósferas, en un disolvente adecuado, tal como acetato de etilo o metanol, reduce el enlace doble de 11-3 para producir 11-4. La hidrólisis selectiva del grupo éster menos impedido en 11-4 puede realizarse con una base tal como un hidróxido de metal alcalino en un disolvente apropiado, tal como una mezcla de agua, metanol y/o dioxano. Un ácido carboxílico de la fórmula 11-5, producido de esta forma puede transformarse en 11-6 convirtiendo 11-5 en una azida de acilo tal como con DPPA y TEA en benceno, seguido de reordenación para proporcionar un isocianato calentando a reflujo en un disolvente tal como benceno, que después se hace reaccionar con alcohol bencílico para formar 11-6. Puede prepararse un lactamo de la fórmula 11-7 por eliminación del grupo protector de CBZ de la amina en 11-6, seguido de ciclación de la amina con el grupo éster adyacente. La desprotección de este material proporciona 11-9, R^{2} = H. De forma alternativa, la amida 11-7 puede alquilarse mediante desprotonación con una base fuerte tal como hidruro sódico, LHMDS o KHMDS en un disolvente adecuado tal como DMF o THF seguido de tratamiento con un agente de alquilación tal como un haluro, mesilato o tosilato de alquilo. El producto, 11-8 puede desprotegerse entonces, como se describe anteriormente, para proporcionar 11-9. Una persona experta en la técnica reconocerá que podría haberse introducido la sustitución junto al nitrógeno del lactamo alquilando el éster 11-4 o olefinando 11-1 para proporcionar un análogo de la olefina tetrasustituida 11-3.
Esquema 12
24
Los éteres de enol intermedios de la fórmula 12-1 pueden prepararse tratando 11-1 (R es un grupo alquilo) con un reactivo, tal como cloruro de metoximetiltrifenilfosfonio y una base fuerte, tal como terc-butóxido potásico, en un disolvente apropiado tal como THF. La hidrólisis de un éter de enol de la fórmula 12-1 en condiciones ácidas produce el aldehído 12-2. La reducción del grupo aldehído para proporcionar un alcohol, por ejemplo con borohidruro sódico en metanol, seguido de ciclación convierte 12-2 en una lactona de la fórmula 12-3. La desprotección del nitrógeno, como se describe anteriormente, proporciona 12-4. Una persona de experiencia en la técnica reconocerá que podría haberse introducido un sustituyente R^{1A} alquilando el aldehído 12-2. Además, podría introducirse una sustitución junto al oxígeno de la lactona (R^{9}/R^{10}) olefinando 11-1 para proporcionar una olefina tetrasustituida y tratando esta cetona o aldehído (12-2) con un alquilmetal tal como un reactivo Grignard.
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Esquema 13
25
La reducción de la cetona de 11-1 (R es un grupo alquilo) para proporcionar un alcohol con un reactivo reductor adecuado, tal como borohidruro sódico en metanol, convierte 11-1 en 13-1. La hidrólisis del grupo éster de 13-1 de acuerdo con el procedimiento que se describe en el Esquema 11 produce el ácido 13-2. La transformación de 13-2 en 13-3 puede lograrse convirtiendo 13-2 en azidas de acilo, por ejemplo con DPPA y Tea en un disolvente tal como benceno, seguido de reordenación para proporcionar isocianatos, que después reaccionan intramolecularmente con el alcohol adyacente para formar el carbamato 13-3. La desprotección de 13-3 como se describe anteriormente proporciona 13-5 en el que R^{2} es H. De forma alternativa, el carbamato 13-3 puede alquilarse mediante desprotonación con una base fuerte tal como hidruro sódico, LHMDS o KHMDS en un disolvente adecuado tal como DMF o THF seguido de tratamiento con un agente de alquilación tal como un haluro, mesilato o tosilato de alquilo (R^{2}-haluro). La eliminación del grupo protector, como se describe anteriormente, transforma 13-4 en 13-5. Una persona de experiencia en la técnica reconocerá que podría haberse introducido un sustituyente R^{1A} tratando la cetona 11-1 con un reactivo de alquilmetal, tal como bromuro de metilmagnesio, a una temperatura adecuada para una reacción de Grignard.
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Esquema 14
26
La eliminación del grupo protector de carbamato, Prt, de 11-1 (R es un grupo alquilo) produce 14-1. La reprotección, tal como con un grupo bencilo proporciona 14-2. Al tratar 14-2 con hidroxilamina proporciona una oxima de la fórmula 14-3. Los grupos oxima y éster de 14-3 pueden reducirse a una amina y alcohol, respectivamente, para formar 14-4 con un agente reductor adecuado, tal como con LAH en THF. La transformación de 14-4 en un carbamato de la fórmula 14-5 puede lograrse mediante reacción de 14-4 con CDI u otro equivalente de fosgeno en presencia de una base tal como TEA y disolvente tal como DME. La desprotección de 14-5 produce 14-7 donde R^{2} es H. De forma alternativa, la alquilación del carbamato como se describe anteriormente (Esquema 13) proporciona 14-6, que puede desprotegerse, como se describe anteriormente, para proporcionar 14-7.
Esquema 15
27
El tratamiento de 15-1 con una base fuerte tal como hidruro sódico en un disolvente adecuado tal como DMF, seguido de tratamiento con un agente de alquilación, tal como un haluro, mesilato o tosilato de alquilo, produce una imida sustituida en N de la fórmula 15-5. La reducción del anillo piridina mediante hidrogenación catalítica, tal como con Pd sobre carbono en una solución etanólica de HCl convierte 15-2 en 15-3. La protección del nitrógeno, tal como con un grupo bencilo, proporciona 15-4. Un compuesto de la fórmula 15-5 puede generarse al desprotonar 15-4 con una base fuerte adecuada tal como LHMDS en un disolvente tal como THF a una temperatura de aproximadamente
-78ºC, seguido de alquilación con un electrófilo tal como un haluro de alquilo tal como bromuro de bencilo. La escisión del grupo protector, como se describe anteriormente, proporciona entonces 15-6.
Esquema 16
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28 
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La desprotección de 16-1 como se describe anteriormente produce 16-2.
Esquema 17
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29 
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La condensación de 17-1 (R es un grupo alquilo) con una amidina en un disolvente tal como etanol a una temperatura elevada, preferiblemente a temperatura de reflujo del disolvente, produce un intermedio heterocíclico de la fórmula 17-2. La desprotección de 17-2, como se describe anteriormente, proporciona un intermedio de la fórmula 17-3.
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Esquema 18
30
Puede prepararse una amina intermedia de la fórmula 18-2 a partir de una cetona de la fórmula 11-1 (R es un grupo alquilo) mediante aminación reductora como se describe anteriormente (véase el Esquema 8). La protección de la amina secundaria en 18-2 produce 18-3. Los ácidos carboxílicos intermedios de la fórmula 18-4 pueden prepararse mediante hidrólisis del grupo éster de la fórmula 18-3 (véase el Esquema 11. La transformación de 18-4 en 18-5 puede lograrse mediante una azida de acilo intermedia como se describe anteriormente (véase el Esquema 11). la ciclación de un intermedio de la fórmula 18-5 a una temperatura adecuada después de eliminar Prt' proporciona una urea intermedia de la fórmula 18-6. La desprotección de 18-6 proporciona 18-8 donde R^{2'} es H. De forma alternativa, la urea 18-6 puede alquilarse mediante desprotonación con una base fuerte tal como hidruro sódico, LHMDS o KHMDS en un disolvente adecuado tal como DMF o THG seguido de tratamiento con un agente de alquilación tal como un haluro, mesilato o tosilato de alquilo. La eliminación del grupo protector transforma 18-7 en 18-8 donde R^{2} y R^{2'} son cada uno alquilo.
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Esquema 19
31
Como se ilustra en el Esquema 19, la reducción de un cetoéster de la fórmula 19-1, tal como borohidruro sódico en metanol, preferiblemente a 0ºC, produce un alcohol de la fórmula 19-2. Puede prepararse un intermedio de la fórmula 19-3 protegiendo el grupo hidroxilo en un intermedio de la fórmula 19-2 con un grupo protector adecuado, tal como formando un tetrahidropiranilacetal o sililéter. La transformación del éster de la fórmula 19-3 en la amida 19-5 puede lograrse como se describe anteriormente (véase el Esquema 11). La desprotección del grupo hidroxi de 19-5 proporciona el intermedio de alcohol libre, que puede oxidarse a una cetona intermedia de la fórmula 19-5 con un agente de oxidación adecuado, tal como cloroformiato de piridinio o un reactivo tipo Swern (véase el Esquema 8). La transformación de 19-6 en un carbamato cíclico de la fórmula 19-7 puede lograrse tratando 19-6 con un alquimetal, tal como un reactivo de Grignard, en un disolvente adecuado tal como THF, seguido de ciclación. La eliminación del grupo protector proporciona después 19-9 en el que R^{2} es H. De forma alternativa, el carbamato de 19-7 puede alquilarse como se describe anteriormente (véase el Esquema 13) para proporcionar 19-8, que puede desprotegerse después para proporcionar 19-9. Los expertos en la técnica reconocerán que podría haberse introducido un sustituyente R^{1A} alquilando el cetoéster 19-1.
Esquema 20
32
En el Esquema 20 se ilustra una síntesis alternativa de lactamo 11-7. Un alcohol de la fórmula 13-1 puede convertirse en un nitrilo intermedio de la fórmula 20-2 activando primero el hidroxilo de 13-1 (R es un grupo alquilo), tal como con cloruro de metanosulfonilo o ácido metanosulfónico en un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno en presencia de una base amina. La reacción subsiguiente de 20-1 (LO- es un hidroxilo activado) con una sal cianuro, tal como cianuro potásico, proporciona después un nitrilo intermedio de la fórmula 20-2, que puede transformarse en 11-7 mediante hidrogenación catalítica del nitrilo en la amina, que después reacciona con el grupo éster para formar lactamo (11-7). Los expertos en la técnica reconocerán que podría haberse introducido un sustituyente R^{1A} alquilando el nitrilo 20-2.
Esquema 21
33
Los nitrilos de la fórmula 21-1 pueden prepararse a partir de ésteres, haluros de ácidos y ácidos de la fórmula 11-1 mediante una variedad de procedimientos conocidos (para ejemplos, véase R. Larock páginas 976, 980 y 988 en Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, 1989).
La homologación de cetonas de la fórmula 21-1 para proporcionar 21-3 como se describe anteriormente (Esquema 12) proporciona un aldehído de la fórmula 21-3. La oxidación del grupo aldehído en 21-3, tal como con hipoclorito sódico, proporciona un ácido que puede esterificarse para proporcionar 21-4 mediante un número de procedimientos descritos anteriormente (Esquema 6). La reducción del grupo nitrilo en un compuesto de la fórmula 21-4, tal como por hidrogenación catalítica con Pd sobre carbono, proporciona una amina que se ciclará para proporcionar un lactamo de la fórmula 21-5. La desprotección de 21-5 como se describe anteriormente (Esquema 11) proporciona una amida sustituida en N de la fórmula 21-6 que puede desprotegerse para proporcionar 21-7. Los expertos en la técnica reconocerán que podría haberse introducido un sustituyente R^{1A} alquilando el éster 21-4.
Esquema 22
34
Los alcoholes intermedios de la fórmula 22-1 pueden prepararse reduciendo los grupos éster y cetona de 11-1 (R es un grupo alquilo), tal como con un borohidruro metálico o hidruro de litio y aluminio en un disolvente adecuado tal como THF. La protección selectiva del grupo hidroxilo primario del intermedio de la fórmula 22-1 con un grupo protector adecuado, tal como un trialquilsililéter o éster de pivaloilo proporciona un alcohol secundario de la fórmula 22-2. Un nitrilo intermedio de la fórmula 22-4 puede prepararse a partir del alcohol de la fórmula 22-2 mediante procedimientos descritos anteriormente (véase el Esquema 20). Un nitrilo intermedio de la fórmula 22-4 puede transformarse en un éster de la fórmula 22-5 mediante alcoholisis de nitrilo 22-4, por ejemplo con HCl acuoso o hidróxido sódico en etanol. La eliminación del grupo protector de alcohol y la reacción del grupo hidroxilo con el grupo éster adyacente en 22-5 forma una lactona de la fórmula 22-6. La desprotección tal como se describe anteriormente proporciona 22-7. Los expertos en la técnica reconocerán que podría haberse introducido un sustituyente R^{1A} tratando la cetona 11-1 con el reactivo de alquilmetal apropiado. La sustitución (R^{9}, R^{10}) adyacente al oxígeno de la lactona podría introducirse después tratando el éster con el reactivo de alquilmetal apropiado (la cetona tendría que reducirse si R^{1A} no es O).
Esquema 23
35
Los nitrilos insaturados en \alpha,\beta de la fórmula 23-1 pueden prepararse olefinando 11-1 (R es un grupo alquilo) con un reactivo tal como cloruro de cianometiltrifenilfosfonio y una base fuerte, tal como KHMDS, en un disolvente adecuado, tal como THF. La reducción del enlace doble en 23-1, tal como con borohidruro sódico en piridina, produce el nitrilo 23-2. El grupo éster de la fórmula 23-2 puede transformarse después en un carbamato de la fórmula 23-4 mediante procedimientos descritos anteriormente (véase el Esquema 11). La alcoholisis del nitrilo de 23-4 en un disolvente alcohólico en condiciones ácidas produce un éster de la fórmula 23-5. Un lactamo de la fórmula 23-6 puede prepararse eliminando del grupo protector CBZ, seguido de ciclación de la amina con el grupo éster adyacente. La desprotección en esta etapa proporciona 23-8, R^{2} es H. De forma alternativa, la alquilación de la amida (de acuerdo con el Esquema 11) proporciona un lactamo sustituido en N, que puede convertirse en 23-8 mediante desprotección como se describe anteriormente. Los expertos en la técnica reconocerán que podría haberse introducido un sustituyente R^{1A} mediante adición conjugada al nitrilo insaturado (23-1), tal como con un cuprato de alquilo. Además, pueden introducirse sustituyentes R^{9}, R^{10} junto al carbonilo del lactamo alquilando el nitrilo 23-2.
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Esquema 24
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36 
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Como se ilustra en el Esquema 24, un alcohol de la fórmula 24-1 puede prepararse a partir de 19-3 (R es un grupo alquilo) mediante reducción del éster con un agente reductor tal como borohidruro sódico en un disolvente tal como THF. Un nitrilo de la fórmula 24-2 puede prepararse a partir de los alcoholes de la fórmula 24-1 mediante los procedimientos que se describen anteriormente (véase el Esquema 20). La desprotección del alcohol de 24-2 seguido de oxidación del hidroxilo como se describe anteriormente (véase el Esquema 19) produce una cetona 24-3. El tratamiento de 24-3 con un alquilmetal como reactivo Grignard en un disolvente adecuado tal como THF prorpociona un intermedio de la fórmula 24-4. El grupo ciano de 24-4 puede convertirse después en un éster mediante alcohólisis como se describe anteriormente (véase el Esquema 22). La reacción del alcohol terciario con el éster vecino forma una lactona que puede desprotegerse para proporcionar 24-5. Los expertos en la técnica reconocerán que podría haberse introducido un sustituyente R^{1A} alquilando el éster 19-3. Además, pueden introducirse sustituyentes R^{9}, R^{10} junto al carbonilo del lactamo mediante alquilación antes de la desprotección final.
Esquema 25
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37 
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El intermedio de la fórmula 25-1 (LO- es un hidroxilo activado) puede prepararse por activación selectiva del hidroxilo primario, por ejemplo tosigando el grupo hidroxilo menos impedido de 20-1 con cloruro de tosilo en un disolvente adecuado. El tratamiento de 25-1 con un reactivo tal como cianuro potásico en un disolvente adecuado produce un nitrilo de la fórmula 25-2. La oxidación del alcohol (véase el Esquema 19) de la fórmula 25-2 proporciona una cetona de la fórmula 25-3. La transformación de 25-3 en 25-4 puede lograrse mediante aminación reductora como se describe anteriormente (véase el Esquema 8). La cianoamina de la fórmula 25-4 puede convertirse en el lactamo de la fórmula 25-5 tratando 25-4 con un ácido o base fuerte en un disolvente prótico tal como etanol. La eliminación del grupo protector en el nitrógeno secundario puede proporcionar entonces el lactamo 25-6. Los expertos en la técnica reconocerán que pueden introducirse sustituyentes R^{9}, R^{10} alquilando el lactamo 25-5.
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Esquema 26
38
Una lactona de la fórmula 26-1 puede prepararse tratando un ciano alcohol de la fórmula 25-2 con un ácido fuerte tal como HCl, o una base fuerte tal como NaOH, en un disolvente prótico tal como EtOH. La desprotección, como se describe anteriormente, de la amina secundaria de la fórmula 26-1 proporciona 26-2. Una persona experta en la técnica reconocerá que pueden introducirse sustituyentes R^{9}, R^{10} alquilando la lactona 26-1.
Esquema 27
39
Los intermedios de la fórmula 27-1 pueden prepararse reduciendo un lactamo de la fórmula 11-7 para proporcionar una pirrolidina con un agente reductor adecuado tal como borano o hidruro de litio y aluminio en un disolvente adecuado tal como THF. El tratamiento de 27-1 con un cloruro de acilo de la fórmula RCOCl (R es un grupo alquilo) en un disolvente adecuado produce una amida intermedia de la fórmula 27-2. La eliminación del grupo protector de la amida de la fórmula 27-2 por el procedimiento que se describe anteriormente proporciona una amida de la fórmula 27-3.
Una sulfonamida de la fórmula 27-5 puede prepararse tratando 27-1 con un haluro de sulfonilo tal como cloruro de tosilo en presencia de una base tal como piridina para proporcionar 27-4, seguido de eliminación del grupo protector como se describe anteriormente.
Esquema 28
40
Los dioles intermedios de la fórmula 28-1 (R es un grupo alquilo) pueden prepararse tratando 12-2 con un agente reductor adecuado, tal como borohidruro de litio, en un disolvente apropiado, tal como THF. Los procedimientos para convertir el diol 281 en furano 28-2 incluyen la deshidratación en condiciones ácidas con un reactivo tal como Ph_{3}P(OEt)_{2} o la reacción con un reactivo tal como cloruro de toluenosulfonilo en presencia de una base seguido de desplazamiento del alcohol activado con el grupo hidroxilo restante. La eliminación del grupo protector de 28-2 subsiguientemente forma un compuesto de la fórmula 28-3. Los expertos en la técnica reconocerán que puede añadirse un sustituyente R^{1A} alquilando el aldehído 12-2. Además, pueden introducirse sustituyentes R^{9}, R^{10} tratando 12-2 con un reactivo de alquilmetal.
Esquema 29
41
Los aldehídos intermedios de la fórmula 29-1 pueden prepararse protegiendo el alcohol secundario de 13-1 tal como con un éter de sililo, seguido de reducción del éster con un reactivo reductor tal como hidruro de diisobutilaluminio a -78ºC en un disolvente adecuado. De forma alternativa, 13-1 puede reducirse al alcohol primario con un reactivo tal como borohidruro de litio y después oxidarse al aldehído con una variedad de reactivos descritos anteriormente (véase el Esquema 8). La homologación de los aldehídos de la fórmula 29-1 en ésteres saturados de la fórmula 29-3 puede realizarse como se describe anteriormente (véase la homologación de cetonas similar en el Esquema 11). La desprotección del alcohol secundario de 29-3, seguida de procedimientos de ciclación produce lactosas de la fórmula 29-4. La desprotección de 29-4 proporcionará después 29-5. Un sustituyente R^{9} en posición relativa \beta con el carbonilo de la lactona puede introducirse por adición conjugada al éster insaturado 29-2, tal como con un cuprato de alquilo. Además, podrían introducirse sustituyentes R^{9}, R^{10} junto al carbonilo de la lactona alquilando la lactona 29-4.
Esquema 30
42
Las cetonas intermedias de la fórmula 30-1 pueden prepararse desprotegiendo el hidroxilo secundario de 29-3 (R es un grupo alquilo), seguido de oxidación del alcohol en una cetona (véase el Esquema 19). La aminación reductora de 30-1 con una amina primaria como se describe anteriormente (véase el Esquema 8) produce el intermedio 30-3. La ciclación de 30-3 a una temperatura adecuada proporciona un lactamo de la fórmula 30-4, que puede desprotegerse para proporcionar 30-5. Una persona experta en la técnica reconocerá que pueden introducirse sustituyentes R^{9}, R^{10} alquilando el lactamo 30-4.
Esquema 31
43
La homologación de 19-3 (R es un grupo alquilo) para proporcionar un éster de la fórmula 31-3 puede realizarse de forma análoga a las rutas descritas anteriormente (véase el Esquema 29). La eliminación de Prt' de 31-3 proporciona un alcohol secundario que puede oxidarse como se describe anteriormente (véase el Esquema 19) para producir una cetona de la fórmula 31-4. El tratamiento de 31-4 con un reactivo de alquilmetal, tal como un reactivo Grignard, en un disolvente adecuado produce el intermedio 31-5, que puede ciclarse para formar la lactona 31-6. La eliminación del grupo protector produce entonces 31-7. Los expertos en la técnica reconocerán que podría haberse introducido un sustituyente R^{1A} alquilando el éster 19-3. Puede introducirse un sustituyente en posición relativa \beta al carbonilo de la lactona mediante adición conjugada al éster insaturado 31-2, tal como con un cuprato de alquilo. Además, podrían introducirse sustituyentes R^{9}, R^{10} junto a la lactona alquilando 31-6.
Esquema 32
44
Los dioles intermedios de la fórmula 32-1 pueden prepararse reduciendo el grupo lactona de 26-2 con un reactivo tal como hidruro de litio y aluminio en un disolvente adecuado tal como THF a una temperatura adecuada. La protección selectiva en el grupo hidroxilo menos impedido de 32-1, tal como con cloruro de t-butildimetilsililo usando trietilamina en presencia de DMAP en un disolvente tal como diclorometano, produce el alcohol 32-2. La conversión del alcohol 32-2 en un nitrilo de la fórmula 32-4 puede lograrse como se describe anteriormente (LO- es un grupo hidroxilo activado) (véase el Esquema 20). La alcoholisis del grupo ciano de la fórmula 32-4 (véase el Esquema 22), la desprotección del alcohol, y lactonización subsiguiente forma las lactosas de la fórmula 32-5. La desprotección de una amina de la fórmula 32-5 proporciona una lactona de la fórmula 32-6. Una persona experta en la técnica reconocerá que pueden introducirse sustituyentes R^{9}, R^{10} alquilando la lactona 26-2. La sustitución en posición relativa \alpha al oxígeno del anillo de lactona puede introducirse tratando 26-2 con un reactivo de alquilmetal.
Esquema 33
45
Los nitrilos intermedios de la fórmula 33-2 pueden prepararse homologando 12-2 (R es un grupo alquilo), de forma análoga a la homologación de cetonas que se describe en el Esquema 23. La conversión del éster 33-2 en carbamatos de la fórmula 33-4 puede lograrse como se describe anteriormente (véase el Esquema 11). La alcoholisis del grupo ciano de 33-4 como se describe anteriormente (véase el Esquema 22) y la eliminación del grupo protector CBZ, seguido de ciclación de la amina con un grupo éster adyacente produce un lactamo de la fórmula 33-5. La desprotección de 33-5 proporciona el lactamo de la fórmula 33-6.
De forma alternativa, la alquilación de 33-5 de la forma habitual (véase el Esquema 11) proporciona 33-7, que puede desprotegerse para proporcionar 33-8. Los expertos en la técnica reconocerán que podría haberse introducido un sustituyente R^{1A} alquilando el aldehído 12-2. Puede introducirse un sustituyente R^{9} mediante adición conjugada al nitrilo insaturado (33-1). Pueden introducirse sustituciones con R^{9}, R^{10} junto al lactamo alquilando 33-7.
Esquema 34
46
La homologación de 25-3 para proporcionar un lactamo de la fórmula 34-5 puede realizarse de forma análoga de acuerdo con los procedimientos que se describen en el Esquema 21. Los expertos en la técnica reconocerán que podría haberse introducido un sustituyente R^{1A} alquilando 34-4 (R es un grupo alquilo). Pueden introducirse sustituciones con R^{9}, R^{10} alquilando el nitrilo 34-1.
Esquema 35
47
Como se ilustra en el Esquema 35, la hidrogenación catalítica de un nitrilo de la fórmula 23-2 (R es un grupo alquilo) proporciona una amina, seguido de ciclación de la amina con el grupo éster adyacente para proporcionar lactamos de la fórmula 35-1 como se describe anteriormente (véase el Esquema 11) proporciona amidas sustituidas en N de la fórmula 35-2. La desprotección de 35-2 proporciona 35-3. Los expertos en la técnica reconocerán que podría haberse introducido un sustituyente R^{1A} mediante adición conjugada al nitrilo insaturado.
Esquema 36
48
Como se ilustra en el Esquema 36, la reducción selectiva del grupo ácido carboxílico de 11-5 en un alcohol, tal como tratando 11-5 (R es un grupo alquilo) con borano en un disolvente adecuado, seguido de ciclación del alcohol y éster produce una lactona de la fórmula 36-1. La desprotección de 36-1 después proporciona 36-2.
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Esquema 37
49
Los alcoholes intermedios de la fórmula 37-1 pueden prepararse reduciendo la cetona de 21-1, tal como con borohidruro sódico en un disolvente tal como metanol a una temperatura de aproximadamente 0ºC. La reducción del grupo ciano para proporcionar una amina, tal como por hidrogenación catalítica, proporciona el aminoalcohol 37-2. El tratamiento de 37-2 con un reactivo tal como CDI u otro equivalente de fosgeno en presencia de una base tal como TEA (véase el Esquema 14) produce un carbamato ciclado de la fórmula 37-3. La desprotección de 37-3 proporciona después 37-5, R^{2} es H. De forma alternativa, 37-3 puede alquilarse como se describe anteriormente (véase el Esquema 13) para proporcionar un carbamato sustituido en N de la fórmula 37-4, que se desprotege para proporcionar 37-5. Los expertos en la técnica reconocerán que podría haberse introducido un sustituyente R^{1A} por adición a la cetona 21-1.
Esquema 38
50
Los aminoalcoholes intermedios de la fórmula 38-1 pueden prepararse reduciendo un éster de la fórmula 18-2 (R es un grupo alquilo), tal como con borohidruro de litio. Tratando 38-1 con un equivalente de fosgeno como se describe en el Esquema 14 produce un carbamato ciclado de la fórmula 38-2. La desprotección subsiguientemente proporciona 38-3.
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Esquema 39
51
Las iminas intermedias de la fórmula 39-1 pueden prepararse condensando la centona de 21-1 con una amina primaria en condiciones de deshidratación, tales como destilación azeotrópica usando un disolvente tal como benceno. La hidrogenación catalítica para reducir el nitrilo y la imina convierte 39-1 en 39-2. El tratamiento de 39-2 con un reactivo tal como CDI, fosgeno o trifosgeno en presencia de una base tal como TEA produce las ureas cicladas y sustituidas en N de la fórmula 39-3. La desprotección de este material proporciona 39-5 en el que el R^{2} unido al nitrógeno (2) es H. La alquilación de 39-3 tal como con hidruro sódico y un haluro de alquilo produce las ureas sustituidas en N,N' de la fórmula 39-4, que pueden desprotegerse para proporcionar 39-5 donde el R^{2} unido al nitrógeno (2) es un grupo alquilo.
Esquema 40
52
Como se ilustra en el Esquema 40, el éster 20 (R es un grupo alquilo) puede convertirse en el carbamato 40-2 como se describe anteriormente (véase el Esquema 11). La hidrogenación catalítica de 40-2 reducirá el nitrilo y escindirá el grupo CBZ para proporcionar una diamina de la fórmula 40-3. La acilación de 40-3 con un reactivo tal como CDI, fosgeno o trifosgeno en presencia de una base tal como TEA produce las ureas cicladas de la fórmula 40-4. La desprotección en esta etapa proporciona 40-6 donde cada R^{2} es H. De forma alternativa, la alquilación de 40-4, tal como por desprotonación con una base fuerte tal como hidruro sódico seguida de reacción con un reactivo de alquilación tal como un haluro, tosilato o mesilato de alquilo produce las ureas sustituidas en N,N' de la fórmula 40-5. La desprotección produce después 40-6 en el que cada R^{2} es alquilo. Los expertos en la técnica reconocerán que podría haberse introducido un sustituyente R^{1A} alquilando el nitrilo 20-2.
Esquema 41
53
Los ésteres intermedios de la fórmula 41-1 (R es un grupo alquilo) pueden prepararse mediante alcoholisis del grupo ciano en 40-2 con HCl etanólico. La reducción del grupo éster en 41-1, tal como con borohidruro de litio en THF produce un alcohol de la fórmula 41-2. La hidrogenación catalítica para eliminar el grupo CBZ para proporcionar una amina como se describe anteriormente convierte 41-2 en 41-3. El tratamiento de 41-3 con un reactivo tal como CDI u otro equivalente de fosgeno en presencia de una base tal como TEA produce un carbamato de la fórmula 41-4. La desprotección en esta etapa proporciona 41-6 donde R^{2} es H. De forma alternativa, la desprotonación de 41-4 con una base fuerte tal como hidruro sódico en un disolvente tal como DMF, seguida de alquilación con un reactivo tal como haluro, tosilato o mesilato de alquilo. La desprotección después convierte 41-5 en 41-6 donde R^{2} es alquilo.
Esquema 42
54
La reacción de un cetoéster de la fórmula 42-1 con una amina quiral tal como alfametilamina con un aldehído adecuado tal como formadehído, o reacción de un cetoéster de vinilo de la fórmula 42-2 con una amina quiral tal como alfa-metilbencilamina con un aldehído adecuado tal como formaldehído, proporciona un compuesto de la fórmula 42-3 mediante una doble reacción de Mannich. El compuesto 42-3 es equivalente a 11-1 en el que d y e son 1, y puede desprotegerse con un catalizador adecuado tal como paladio en presencia de hidrógeno para proporcionar 42-4. Además, 42-3 podría aislarse como diastereoisómero único (por ciclación o separación selectiva de diastereoisómeros), proporcionando así 42-4 como enantiómero único.
Esquema 43
55
El tratamiento de un compuesto de la fórmula 43-1 con una base tal como hidruro sódico en un disolvente tal como DMF seguido de tratamiento con dietilcarbonato genera el éster etílico del compuesto 43-2 (R es un grupo alquilo). La desprotección de la amina transforma 43-2 en 43-3. Una persona de experiencia en la técnica reconocerá que 19-1 es equivalente a 43-3.
Esquema 44
56
El tratamiento de un éster malonico de la fórmula 44-1 (R es un grupo alquilo) con una base tal como hidruro sódico en un disolvente tal como DMF e hidrogenolisis subsiguiente del grupo bencilo con hidrógeno y un catalizador tal como paladio en un disolvente adecuado tal como metanol produce el éster de la fórmula 43-2. La desprotección de la amina genera los compuestos de la fórmula 43-3. Una persona experta en la técnica reconocerá que 19-1 es equivalente a 43-3.
Esquema 45
57
El tratamiento de una cetona de la fórmula 45-1 con una amina secundaria tal como piperidina en un disolvente adecuado tal como benceno eliminando después el agua proporciona una enamina de la fórmula 45-2 (cada R es un grupo alquilo). La alquilación de la enamina con un alfa-haloéster tal como etilbromoacetato en un disolvente adecuado tal como benceno o THF usando una base adecuada tal como LDA o NaN(SiMe_{3})_{2} proporciona un cetoéster de la fórmula 45-3. La reducción con un agente reductor suave tal como borohidruro sódico en metanol y la ciclación subsiguiente proporciona después 26-1.
Esquema 46
58
El tratamiento de un cetoéster de la fórmula 43-3 (R es un grupo alquilo) con una sal de yodonio tal como trifluoroacetato de difenil-yodonio en un disolvente adecuado tal como t-butanol genera un cetoéster de la fórmula 11-1 en el que R^{1} es fenilo. Véase Synthesis, (9), 1984, página 709 para una descripción detallada.
Esquema 47
59
El tratamiento de un cetoéster de la fórmula 43-3 con una olefina tal como acrilonitrilo o nitroetileno genera un cetoéster de la fórmula 11-1 en el que R^{1} es CH_{2}CH_{2}CN o R^{1} es CH_{2}CH_{2}NO_{2}.
Esquema 48
60
El tratamiento de un éster de la fórmula 43-3 (R es un grupo alquilo) con una base tal como hidruro sódico en un disolvente tal como DMF seguido de un haluro de alquilo 48-1 genera un compuesto de la fórmula 11-1 como se ilustra en el Esquema 48.
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Esquema 49
61
El tratamiento de un cetoéster de la fórmula 43-2 con bromuro de alilo y una base adecuada tal como hidruro sódico en un disolvente adecuado tal como DMF proporciona un cetoéster de la fórmula 49-1 (11-1 , R^{2} es alilo). El compuesto 49-1 puede convertirse entonces en 13-4 como se describe en el Esquema 13. La ozonolisis de 13-4 en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno seguida de tratamiento con un agente reductor tal como dimetilsulfóxido proporciona un aldehído de la fórmula 49-2. La oxidación de 49-2 proporciona un ácido carboxílico de la fórmula 49-3. La reordenación de Curtius de 49-3, seguida de hidrólisis del isocianato intermedio proporciona una amina primaria de la fórmula 49-4. El tratamiento de un compuesto de la fórmula 49-4 con un isocianato o carbamato proporciona una urea de la fórmula 49-5. La desprotección del nitrógeno proporciona compuestos de la fórmula 49-6 (por ejemplo, 13-5, en el que R^{1} es CH_{2}NHCONX^{6}X^{6}). Los expertos en la técnica reconocerán que podrían transformarse otros heterociclos, preparados en los esquemas anteriores, de forma análoga a la conversión de 13-4 en 49-6.
Esquema 50
62
El tratamiento de un compuesto de la fórmula 49-2 con una amina primaria de la fórmula NHX^{6} proporciona una imina de la fórmula 50-1. La reducción de un compuesto de la fórmula 50-1 proporciona un compuesto de la fórmula 50-2. El tratamiento de un compuesto de la fórmula 50-2 con un agente de acilación proporciona un compuesto de la fórmula 50-3. La desprotección del nitrógeno proporciona compuestos de la fórmula 50-4 (13-5, R^{1} es CH_{2}CH_{2}NX^{6}COX^{6}). Los expertos en la técnica reconocerán que podrían transformarse otros heterociclos, preparados en los esquemas anteriores, de forma análoga a la conversión de 49-2 en 50-4.
Esquema 51
63
El tratamiento de un compuesto de la fórmula 49-2 con un agente reductor tal como borohidruro sódico proporciona un compuesto de la fórmula 51-1. La reacción de 51-1 con un agente de acilación tal como un isocianato o carbamato proporciona compuestos de la fórmula 51-2. La desprotección del nitrógeno proporciona compuestos de la fórmula 51-3. Los expertos en la técnica reconocerán que podrían transformarse otros heterociclos, preparados en los esquemas anteriores, de forma análoga a la conversión de 49-2 en 51-3.
Esquema 52
64
El tratamiento de un compuesto de la fórmula 51-1 con una fosfina tal como trifenilfosfina y un compuesto azo tal como dietilazocarboxilato y un oxindil proporciona un compuesto de la fórmula 52-1. La desprotección del nitrógeno proporciona el compuesto de la fórmula 52-3. Los expertos en la técnica reconocerán que podrían transformarse otros heterociclos, preparados en los esquemas anteriores, de forma análoga a la conversión de 49-2 en 52-3.
Esquema 53
65
El tratamiento de un cetoéster de la fórmula 43-3 con un diol quiral y un catalizador ácido eliminando el agua en un disolvente adecuado tal como benceno proporciona un cetal quiral tal como la fórmula 53-1. La alquilación de 53-1 con un haluro de alquilo en presencia de una base tal como LDA seguida de hidrólisis catalizada pro ácido del cetal proporciona cetoésteres quirales de la fórmula53-2. El cetoéster 53-2 es un enantiómero único de 11-1 y puede homologarse de forma similar para proporcionar varios heterociclos.
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Esquema 54
66
El tratamiento de un cetoéster de la fórmula 43-3 con un éster de aminoácido quiral tal como éster terc-butílico de valina proporciona una enamina quiral de la fórmula 54-1. La alquilación de 54-1 con un haluro de alquilo en presencia de una base tal como LDA seguida de hidrólisis catalizada por ácido de la enamina proporciona cetoésteres quirales de la fórmula 53-2.
Esquema 55
67
La formación de sales de 7-6 con un ácido quiral proporciona un mezcla de sales diastereoisómeras de la fórmula 55-1. La cristalización de las sales diastereoisómeras proporciona la sal del ácido de los compuestos quirales de la fórmula 55-2. La descomposición de la sal 55-2 con base libera los compuestos quirales de la fórmula 55-3. Este esquema de resolución podría aplicarse a la resolución de otros compuestos HET-bicíclicos descritos anteriormente.
Esquema 56
68
Como se ilustra en el Esquema 56, el tratamiento de 6-4 (P^{1} es CO_{2}Bn) con un reactivo de alquilmetal tal como bromuro de metilmagnesio proporciona 56-1. La desprotección de la forma usual proporciona después 56-2.
Esquema 57
69
Los compuestos de la fórmula 57-3 pueden prepararse a partir de anhídridos ftálicos o homoftálicos por procedimientos descritos anteriormente por Welch, Willard M. (J. Org. Chem. 47; 5; 1982; 886-888, J. Org. Chem.; 47; 5; 1982; 886-888) o Machida, Minoru y cols. (Heterocycles; 14; 9; 1980; 1255-1258). De forma alternativa, las ftalimidas u homoftalimidas análogas de la fórmula 57-1 pueden tratarse con el reactivo de hidruro (por ejemplo NaBH_{4}) o reactivo organometálico (por ejemplo Grignard metílico) apropiado, seguido de tratamiento con cianuro sódico o potásico para producir un intermedio de la fórmula 57-2. Los compuestos de la fórmula 57-2 pueden convertirse en los compuestos de la fórmula 57-3 como previamente han descrito Welch, Willard M. (J. Org. Chem. 47; 5; 1982; 886-888).
Esquema 58
70
Como se ilustra en el Esquema 58, los intermedios de la fórmula 58-4 pueden prepararse en cuatro etapas a partir de compuestos de la fórmula 7-1. Los compuestos de la fórmula 7-1 se tratan con un agente reductor adecuado tal como Super Hydride® en un disolvente adecuado, preferiblemente THF a una temperatura de -20 a 50ºC, preferiblemente a aproximadamente 25ºC para proporcionar compuestos de la fórmula 58-1. Los alcoholes de amino de la fórmula 58-1 se tratan después con al menos dos equivalentes de cloruro de metanosulfonilo y al menos dos equivalentes de una base adecuada, preferiblemente piridina en un disolvente adecuado, preferiblemente piridina a una temperatura de -20º a 50ºC preferiblemente a aproximadamente 25ºC para proporcionar intermedios de la fórmula 58-2. El tratamiento de 58-2 con una base fuerte, preferiblemente sec-butil-litio a una temperatura de aproximadamente -78ºC seguido de calentamiento a una temperatura de aproximadamente 25ºC proporciona intermedios de la fórmula 58-3. La eliminación del grupo protector como se describe anteriormente, transforma 58-3 en 58-4.
Esquema 59
71
Como se ilustra en el Esquema 59, el tratamiento de un éster de la fórmula 59-1 con una base tal como hidruro sódico en un disolvente tal como DMF seguido de un haluro de alquilo 59-2 genera un compuesto de la fórmula 59-3. El tratamiento de un compuesto de la fórmula 59-3 con una hidracina de la fórmula 59-4 tal como hidracina o metilhidracina en un disolvente tal como etanol a reflujo, seguido de concentración y calentamiento del residuo en tolueno a temperaturas de o cerca de la temperatura de reflujo da como resultado un compuesto de la fórmula 59-5. De forma alternativa, puede tratarse 59-3 con una sal o una hidracina en presencia de acetato sódico en etanol a reflujo para proporcionar 59-5. La desprotección de la amina genera un compuesto de la fórmula 59-8. Las tioamidas de la fórmula 59-6 pueden formarse tratando 59-5 con reactivo de Lawesson en tolueno o benceno a reflujo. La eliminación del grupo protector transforma 59-6 en 59-7.
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Esquema 60
72
Como se ilustra en el Esquema 60, el tratamiento de un compuesto de la fórmula 60-1 con una hidracina de la fórmula 60-2 en un disolvente tal como etanol a reflujo, seguido de concentración y calentamiento del residuo en tolueno a temperaturas a o cercana a la temperatura de reflujo da como resultado los compuestos de la fórmula 60-3. De forma alternativa, 60-1 puede tratarse con una sal de una hidracina en presencia de acetato sódico en etanol a reflujo para proporcionar 60-3. La amida de la fórmula 60-3 puede tratarse con una base tal como hidruro sódico en un disolvente tal como DMF seguido de un haluro de alquilo para proporcionar 60-4. La desprotección de la amina genera un compuesto de la fórmula 60-5.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 61
73
Como se ilustra en el Esquema 61, la reacción de un cetoéster de la fórmula 61-1 con una amina quiral tal como alfa-metilbencilamina con un aldehído adecuado tal como formaldehído, o la reacción de un cetoéster de vinilo de la fórmula 61-2 con una amina quiral tal como alfa-metilbencilamina con un aldehído adecuado, tal como formaldehído, proporciona un compuesto de la fórmula 61-3 mediante una doble reacción de Mannich. La reacción de 61-3 con una hidracina genera un compuesto quiral de la fórmula 61-5. La desprotección del nitrógeno con hidrógeno y un catalizador adecuado tal como paladio proporciona compuestos de la fórmula 61-6.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 62
74
Como se ilustra en el Esquema 62, el tratamiento de un compuesto de la fórmula 62-1 con un agente reductor tal como borohidruro sódico y la protección del nitrógeno proporciona un compuesto de la fórmula 62-2. La protección del alcohol proporciona 62-3. La reacción de 62-4 con cloruro de sulfonilo seguido de tratamiento con diazometano proporciona el ácido homologado de la fórmula 62-5. La esterificación de 62-5 proporciona un compuesto de la fórmula 62-6, que se desprotege en O para proporcionar 62-7. La oxidación de 62-7 proporciona una cetona de la fórmula 62-8. La reacción de 62-8 con una hidracina, seguido de desprotección del nitrógeno proporciona un compuesto de la fórmula 62-9.
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Esquema 63
75
Como se ilustra en el Esquema 63, el tratamiento de un compuesto de la fórmula 63-1 con una base tal como hidruro sódico en un disolvente tal como DMF seguido de tratamiento con dietilcarbonato genera el éster etílico del compuesto 63-2. La desprotección de la amina transforma 63-2 en 63-3.
Esquema 64
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76
Como se ilustra en el Esquema 64, el tratamiento de un éster masónico de la fórmula 64-1 con una base tal como hidruro sódico en un disolvente tal como DMF y la subsiguiente hidrogenolisis del grupo bencilo con hidrógeno y un catalizador tal como paladio en un disolvente adecuado tal como metanol produce el éster de la fórmula 64-2. La desprotección de la amina genera compuestos de la fórmula 64-3.
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Esquema 65
77
Como se ilustra en el Esquema 65, el tratamiento de una cetona de la fórmula 65-1 con una amina secundaria tal como piperidina en un disolvente adecuado tal como benceno con eliminación de agua proporciona una enamina de la fórmula 65-2. La alquilación de la enamina con un alfa-haloéster tal como etilbromoacetato en un disolvente adecuado tal como benceno o THF usando una base adecuada tal como LDA o NaN(SiMe_{3})_{2} proporciona un cetoéster de la fórmula 65-3. La reacción con una hidracina de la fórmula 65-4 proporciona el compuesto de la fórmula 65-5. La desprotección del nitrógeno proporciona los compuestos de la fórmula 65-6.
Esquema 66
78
Como se ilustra en el Esquema 66, el tratamiento de un cetoéster d ela fórmula 66-1 con una sal de yodonio tal como trifluoroacetato de difenil-yodonio en un disolvente adecuado tal como t-butanol genera un cetoéster de la fórmula 66-2. La reacción de 66-2 con una hidracina genera un compuesto de la fórmula 66-3. La desprotección del nitrógeno proporciona compuestos de la fórmula 66-4, véase Synthesis, (9), 1984, página 709 para una descripción detallada.
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Esquema 67
79
Como se ilustra en el Esquema 67, el tratamiento de un cetoéster de la fórmula 67-1 con una olefina tal como acrilonitrilo genera un cetoéster de la fórmula 67-2. La reacción de 67-2 con una hidracina genera un compuesto de la fórmula 67-3. La desprotección del nitrógeno proporciona compuestos de la fórmula 67-4.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 68
80
Como se ilustra en el Esquema 68, el tratamiento de un cetoéster de la fórmula 68-1 con bromuro de alilo y una base adecuada tal como hidruro sódico en un disolvente adecuado tal como DMF proporciona un cetoéster de la fórmula 68-2. La reacción de 68-2 con una hidracina genera un compuesto de la fórmula 68-3. La ozonolisis de 68-3 en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno seguido de tratamiento con un agente reductor tal como dimetilsulfuro proporciona un aldehído de la fórmula 68-4. La oxidación de 68-4 proporciona un ácido carboxílico de la fórmula 68-5. La reordenación de Curtius de 68-5, seguida de hidrólisis del isocianato intermedio proporciona una amina primaria de la fórmula 68-6. El tratamiento de un compuesto de la fórmula 68-6 con un isocianato o carbamato proporciona una urea de la fórmula 68-7. La desprotección del nitrógeno proporciona compuestos de la fórmula 68-8.
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Esquema 69
81
Como se ilustra en el Esquema 69, el tratamiento de un compuesto de la fórmula 69-1 con una amina primaria proporciona una imina de la fórmula 69-2. la reducción de un compuesto de la fórmula 69-2 proporciona un compuesto de la fórmula 69-3. El tratamiento de un compuesto 69-3 con un agente de acilación proporciona un compuesto de la fórmula 69-4. La desprotección del nitrógeno proporciona los compuestos de la fórmula 69-5.
Esquema 70
82
Como se ilustra en el Esquema 70, el tratamiento de un compuesto de la fórmula 70-1 con un agente reductor tal como borohidruro sódico proporciona un compuesto de la fórmula 70-2. La reacción de 70-2 con un agente de acilación tal como un isocianato o carbamato proporciona compuestos de la fórmula 70-3. La desprotección del nitrógeno proporciona los compuestos de la fórmula 70-4.
Esquema 71
83
Como se ilustra en el Esquema 71, el tratamiento de un compuesto de la fórmula 71-1 con una fosfina tal como trifenilfosfina y un compuesto azo tal como dietilazodicarboxilato y un oxindol proporciona un compuesto de la fórmula 71-2. La desprotección del nitrógeno proporciona el compuesto de la fórmula 71-3.
Esquema 72
84
Como se ilustra en el Esquema 72, el tratamiento de un cetoéster de la fórmula 72-1 con un diol quiral tal y catalizador ácido con eliminación de agua en un disolvente adecuado tal como benceno proporciona un cetal quiral de la fórmula 72-2. La alquilación de 72-2 con un haluro de alquilo en presencia de una base tal como LDA seguido de hidrólisis catalizada por ácido del cetal proporciona los cetoésteres quirales de la fórmula 72-3. La reacción de 72-3 con una hidracina genera compuestos quirales de la fórmula 72-4. La desprotección del nitrógeno proporciona compuestos de la fórmula 72-5.
Esquema 73
85
Como se ilustra en el Esquema 73, el tratamiento de un cetoéster de la fórmula 73-1 con un éster de un aminoácido quiral tal como éster t-butílico de valina proporciona una enamina quiral de la fórmula 73-2. La alquilación de 73-2 con un haluro de alquilo en presencia de una base tal como LDA seguida de hidrólisis catalizada por ácido de la enamina proporciona cetoésteres quirales de la fórmula 73-3. La reacción de 73-3 con una hidracina genera compuestos quirales de la fórmula 73-4. La desprotección del nitrógeno proporciona compuestos de la fórmula 73-5.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 74
86
Como se ilustra en el Esquema 21, la desprotección del nitrógeno de 74-1 proporciona compuestos de la fórmula 74-2. La formación de sales de 74-2 con un ácido quiral proporciona una mezcla de sales diastereoisómeras de la fórmula 74-3. La cristalización de las sales diastereoisómeras proporciona la sal del ácido de compuestos quirales de la fórmula 74-4. La descomposición de la sal 74-4 con base libera los compuestos quirales de la fórmula 74-5.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 75
87
Como se ilustra en el Esquema 75, la alquilación de los compuestos de la fórmula 75-1 con un acetato arílico en presencia de un catalizador adecuado tal como tetrakis(trifenilfosfina) de paladio proporciona compuestos de la fórmula 75-2. La desprotección del nitrógeno proporciona los compuestos de la fórmula 75-3, véase Tetrahedron (50) página 515, 1994 para una descripción detallada.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 76
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88 
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Como se ilustra en el Esquema 76, el tratamiento de un cetodiéster de la fórmula 76-1 con un haluro de alquilo en presencia de una base tal como hidruro sódico seguido de hidrólisis catalizada por ácido y descarboxilación, seguido de esterificación con yoduro de metilo y una base adecuada proporciona un compuesto de la fórmula 76-2. La reacción de un compuesto de la fórmula 76-2 con un aldehído adecuado tal como formaldehído y bencilamina proporciona un compuesto de la fórmula 76-3. La reacción de un compuesto de la fórmula 76-3 con una hidracina genera compuestos de la fórmula 76-4. La desprotección del nitrógeno proporciona compuestos de la fórmula
76-5.
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Esquema 77
89
Como se ilustra en el Esquema 77, el tratamiento de una amina de la fórmula 77-1 con un ácido de la fórmula 77-2 en un disolvente inerte tal como diclorometano o DMF mediante un reactivo de acoplamiento tal como EDC o DCC en presencia de HOBT proporciona compuestos de la fórmula 77-3. La reacción de los compuestos de la fórmula 77-3 con una hidracina genera compuestos de la fórmula 77-4. La desprotección del nitrógeno proporciona compuestos de la fórmula 77-5.
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Esquema 78
90
Como se ilustra en el Esquema 78, el tratamiento de un éster de hidroxiacetoacetato de la fórmula 78-1 con un haluro de alquilo en presencia de una base adecuada tal como hidruro sódico proporciona compuestos de la fórmula 78-2. La reacción de 78-2 con una hidracina genera compuestos de la fórmula 78-3. La O-alquilación del oxígeno del carbonilo de 78-3 proporciona 78-4 que se convierte en el haluro 78-5. El desplazamiento del haluro X por un ión cianuro proporciona el nitrilo 78-6. La reducción de 78-6 proporciona la amina primaria 78-7 que se desprotege y cicla en presencia de formaldehído para proporcionar 78-8.
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Esquema 79
91
Como se ilustra en el Esquema 79, el tratamiento de un aminovalerato protegido con ceto en beta tal como 79-1 con un haluro de alquilo en presencia de una base adecuada tal como hidruro sódico proporciona compuestos de la fórmula 79-2. La reacción de compuestos de la fórmula 79-2 con una hidracina genera compuestos de la fórmula 79-3. La desprotección de los compuestos de la fórmula 99 proporciona aminas primarias de la fórmula 79-4. La ciclación de compuestos de la fórmula 79-4 en presencia de formaldehído proporciona los compuestos de la fórmula 79-5.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 80
92
Como se ilustra en el Esquema 80, el tratamiento de la amina de la fórmula 80-1 con un ácido tal como 80-2 en presencia de ECC y HOAT en un disolvente adecuado proporciona cetoésteres de la fórmula 80-3. El cetoéster 80-3 puede tratarse con una sal de hidracina en presencia de acetato sódico en etanol a reflujo para proporcionar hidracinas de la fórmula 80-4. La desprotección en condiciones adecuadas proporciona aminas de la fórmula 80-5. El acoplamiento de los intermedios de la fórmula 80-5 con aminoácidos de la fórmula 80-6 puede efectuarse como se describe anteriormente para proporcionar los intermedios de la fórmula 80-7. La desprotección de la amina 80-7 proporciona compuestos de la fórmula 80-8.
En las anteriores fórmulas estructurales y en toda la presente solicitud de patente, los siguientes términos tienen los significados que se indican a no ser que se explique expresamente lo contrario.
Se pretende que los grupos alquilo incluyan aquellos grupos alquilo de la longitud designada en una configuración lineal o ramificada que puede contener opcionalmente enlaces dobles o triples. Ejemplos de grupos alquilo de ese tipo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, butilo terciario, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, allilo, etinilo, propenilo, butadienilo, hexenilo y similares.
Cuando aparezca la definición de alquilo C_{0} en la definición, quiere decir un único enlace covalente.
Los grupos alcoxi especificados anteriormente se pretende que incluyan los grupos alcoxi de la longitud designada en una configuración lineal o ramificada que puede opcionalmente contener enlaces dobles o triples. Ejemplos de grupos alcoxi de ese tipo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi terciario, pentoxi, isopentoxi, hexoxi, isohexoxi, alloxi, 2-propiniloxi, isobuteniloxi, hexoniloxi y similares.
El término "halógeno" o "halo" se pretende que incluya los átomos de halógeno flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "alquilo halogenado" se pretende que incluya un grupo alquilo como se define anteriormente sustituido con uno o más átomos de halógeno tal como se define anteriormente.
El término "cicloalquilo halogenado" se pretende que incluya un grupo cicloalquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno como se define anteriormente.
El término "arilo" se pretende que incluya fenilo y naftilo y anillos aromáticos de 5 y 6 miembros con 1 a 4 heteróatomos o anillos bicíclicos de 5 y/o 6 miembros condensados con 1 a 4 heteroátomos de nitrógeno, azufre u oxígeno. Ejemplos de anillos aromáticos heterocíclicos de ese tipo son piridina, tiofeno (también conocido como tienilo), furano, benzotiofeno, tetrazol, indol, N-metilindol, dihidroindol, indazol, N-formilindol, bencimidazol, tiazol, pirimidina y tiadiazol.
La expresión "profármaco" se refiere a compuestos que son precursores de fármacos que tras la administración, liberan el fármaco in vivo mediante algún procedimiento químico o fisiológico (por ejemplo, un profármaco al llevarse al pH fisiológico se convierte en la forma del fármaco deseada). Profármacos deseados ejemplares al escindirse liberan el ácido libre correspondiente, y los residuos de ese tipo que forman ésteres hidrolizables de los compuestos de esta invención incluyen, pero sin limitación sustituyentes de ácido carboxílico (por ejemplo, cuando R^{1} es -(CH_{2})_{q}C(O)OX^{6} en el que X^{6} es hidrógeno, o cuando R^{2} o A^{1} contiene ácido carboxílico) en los que el hidrógeno libre se sustituye por alquilo C_{1}-C_{4}, (alcanoiloxi C_{2}-C_{12})metilo, 1-(alcanoiloxi C_{4}-C_{9})etilo, 1-metil-1-(alcanoiloxi)etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-(alquil C_{1}-C_{2})aminoalquilo C_{2}-C_{3} (tal como \beta-dimetilaminoetilo), carbamoilalquilo C_{1}-C_{2}, N,N-di(alquil C_{1}-C_{2})carbamoilalquilo C_{1}-C_{2} y piperidinalquilo C_{2}-C_{3}, pirrolidinalquilo C_{2}-C_{3}, o morfolinalquilo C_{2}-C_{3}.
Otros profármacos ejemplares liberan un alcohol de la Fórmula I en el que el hidrógeno libre del sustituyente hidroxilo (por ejemplo cuando R^{1} contiene hidroxilo) se sustituye por (alcanoiloxi C_{1}-C_{6})metilo, 1-(alcanoiloxi C_{1}-C_{6})etilo, 1-metil-1-(alcanoiloxi C_{1}-C_{6})etilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})carboniloximetilo, N-(alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilaminometilo, succinoilo, alcanoilo C_{1}-C_{6}, \alpha-aminoalcanoilo C_{1}-C_{4}, arilacetilo y \alpha-aminoacilo o \alpha-aminoacil-\alpha-aminoacilo en el que dichos restos \alpha-aminoacilo son independientemente cualquiera de los L-aminoácidos naturales que se encuentran en las proteínas, -P(O)(OH)_{2}, - -P(O)(O-(alquilo C_{1}-C_{6}))_{2} o glicosilo (el radical que resulta de la separación del hidroxilo del hemiacetal de un carbohidrato).
Los profármacos de esta invención en los que un grupo carboxilo en un ácido carboxílico de la Fórmula I es sustituido por un éster, pueden prepararse combinando el ácido carboxílico con el haluro de alquilo apropiado en presencia de una base tal como carbonato potásico en un disolvente inerte tal como DMF a una temperatura de aproximadamente 0ºC a 100ºC durante aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. De forma alternativa, el ácido se combina con el alcohol apropiado como disolvente en presencia de una cantidad catalítica de ácido tal como ácido sulfúrico concentrado a una temperatura de aproximadamente 20ºC a 120ºC, preferiblemente a reflujo, durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. Otro procedimiento es la reacción del ácido en un disolvente inerte tal como THF, con eliminación concomitante del agua que se produce por medios físicos (por ejemplo trampa Dean Stark) o químicos (por ejemplo tamices moleculares).
Los profármacos de esta invención en los que una función alcohol se deriva para proporcionar un éter puede prepararse combinando el alcohol con el bromuro o yoduro de alquilo apropiado en presencia de una base tal como carbonato potásico en un disolvente inerte tal como DMF a una temperatura de aproximadamente 0ºC a 100ºC durante aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. Los éteres de alcanoilaminometilo pueden obtenerse por reacción del alcohol con un bis(alcanoilamino)metano en presencia de una cantidad catalítica de ácido en un disolvente inerte tal como THF, de acuerdo con un procedimiento que se describe en la patente de Estados Unidos 4.997.984. De forma alternativa, estos compuestos pueden prepararse por los procedimientos que describen Hoffman y cols. en J. Org. Chem. 1994, 59, página 3530.
Muchos derivados de aminoácidos protegidos están disponibles en el mercado, en los que los grupos protectores, Prt, Prt' o Prt'' son, por ejemplo, grupos BOC, CBZ, FMOC, bencilo o etoxicarbonilo. Otros derivados de aminoácidos protegidos pueden prepararse por los procedimientos en la bibliografía notorios para los expertos en la técnica. Algunas piperazinas y piperidinas sustituidas están disponibles en el mercado, y muchas otra piperazinas y piperidinas sustituidas en 4 son conocidas en la bibliografía. Pueden prepararse varias piperidinas y piperazinas sustituidas heterocíclicas siguiendo los procedimientos de la bibliografía usando intermedios heterocíclicos derivados. De forma alternativa, los anillos heterocíclicos de compuestos de ese tipo pueden derivarse por medios estándar, tales como acoplamiento con CDI, hidrogenación de heterociclos aromáticos, etc. como es notorio para los expertos en la técnica.
Ciertos de los términos definidos anteriormente pueden aparecer más de una vez en la fórmula anterior y cuando así sea, cada término se definirá de forma independiente del otro.
Los compuestos de la presente invención tienen todos al menos un centro asimétrico como se señala mediante el asterisco de la Fórmula I estructural. Puede haber presentes centros asimétricos adicionales en la molécula, dependiendo de la naturaleza de los diversos sustituyentes en la molécula. Cada centro asimétrico de ese tipo producirá dos isómeros ópticos y se pretende que todos los isómeros ópticos de ese tipo, como isómeros ópticos separados, puros o parcialmente purificados, mezclas racémicas o mezclas diastereoisómeras de los mismos, estén incluidos dentro del alcance de la presente invención. En el caso del centro asimétrico representado por el asterisco, se ha encontrado la estereoquímica absoluta del isómero más activo y por lo tanto el más preferido que se muestra en la Fórmula IA. Esta configuración absoluta preferida se aplica también a la Fórmula I.
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Con el sustituyente R^{4} como hidrógeno, la configuración espacial del centro asimétrico se corresponde a la de un D-aminoácido. En la mayoría de los casos, esto se denomina también configuración R aunque esto varía de acuerdo con los valores de R^{3} y R^{4} usados para preparar las asignaciones estereoquímicas R o S.
Los presentes compuestos se aislan generalmente en forma de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, tales como las sales que se derivan del uso de ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ejemplos de ácidos de ese tipo son clorhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, maleico, succínico, D-tartárico, L-tartárico, malónico, metanosulfónico y similares. Además, ciertos compuestos que contienen una función ácida tal como carboxi, pueden aislarse en forma de su sal inorgánica en la que puede seleccionarse el ión conjugado de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio y similares, así como de bases orgánicas.
Las sales farmacéuticamente aceptables se forman tomando aproximadamente 1 equivalente de un compuesto de la Fórmula I y poniéndolo en contacto con aproximadamente 1 equivalente del ácido correspondiente apropiado de la sal que se desee. El procesamiento y aislamiento de la sal resultante son notorios para las personas de experiencia ordinaria en la técnica.
Se reconocerá que los compuestos de la Fórmula I de esta invención pueden existir en forma radiomarcada, es decir, dichos compuestos pueden contener uno o más átomos que contienen una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra ordinariamente en la naturaleza. Los radioisótopos de hidrógeno, carbono, fósforo, flúor y cloro incluyen ^{3}H, ^{14}C, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos de la Fórmula I de esta invención que contienen dichos radioisótopos y/u otros radioisótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Se prefieren particularmente los radioisótopos tritiados, es decir ^{3}H y de carbono 14, es decir ^{14}C, por la facilidad de su preparación y detectabilidad. Los compuestos radiomarcados de la Fórmula I de esta invención pueden prepararse generalmente por procedimientos notorios para los expertos en la técnica. De forma conveniente, los compuestos radiomarcados de ese tipo pueden prepararse llevando a cabo los procedimientos que se describen en los Esquemas anteriores y/o en los Ejemplos y Preparaciones a continuación sustituyendo un reactivo no radiomarcado por un reactivo radiomarcado fácilmente disponible.
Los compuestos liberadores de hormona del crecimiento de la Fórmula I son de utilidad in vitro como herramientas únicas para entender cómo se regula la secreción de hormonas a nivel de la pituitaria. Esto incluye su uso en la evaluación de muchos factores que se piensa o se sabe que influyen la secreción de la hormona del crecimiento tales como edad, sexo, factores nutricionales, glucosa, aminoácidos, ácidos grasos, así como estados de ayuno y no ayuno. Además, los compuestos de esta invención pueden usarse para la evaluación de cómo otras hormonas modifican la actividad de liberación de la hormona del crecimiento. Por ejemplo, se ha establecido ya que la somatostatina inhibe la liberación de la hormona del crecimiento.
Los compuestos de la Fórmula I pueden administrarse a animales, incluyendo seres humanos, para liberar la hormona del crecimiento in vivo. Los compuestos son de utilidad para tratar los síntomas que se relacionan con la deficiencia de GH; estimular el crecimiento prenatal o postnatal o potenciar la eficiencia de la alimentación y mejorar la calidad de la canal de los animales criados para la producción de carne; aumentar la producción de leche en el ganado de leche; mejorar la sincronización del estro en granado como el porcino, vacuno y de leche; mejorar la cicatrización de huesos o heridas y mejorar la función de los órganos vitales en animales. Los compuestos de la presente invención, al inducir la secreción de GH endógena, alterarán la composición corporal y modificarán otros procesos metabólicos, inmunológicos o del desarrollo que dependen de GH. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden administrarse a pollos, pavos, ganado (tal como ovejas, cerdos, caballos, ganado vacuno, etc.) y a animales de compañía (por ejemplo perros). Estos compuestos pueden ser de utilidad también en la acuicultura para acelerar el crecimiento y mejorar el porcentaje de carne magra. Además, estos compuestos pueden administrarse a seres humanos in vivo como herramienta de diagnóstico para determinar directamente si la pituitaria es capaz de liberar hormona del crecimiento. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula I o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos puede administrarse in vivo a niños y analizar muestras de suero extraídas antes y después de una administración de ese tipo para determinar la cantidad de hormona del crecimiento. La comparación de las cantidades de hormona del crecimiento en cada una de estas muestras sería un medio de determinar directamente la capacidad de la pituitaria del paciente de liberar hormona del crecimiento.
En consecuencia, la presente invención incluye en su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden, como un ingrediente activo, al menos uno de los compuestos de la Fórmula I o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Opcionalmente, las composiciones farmacéuticas pueden comprender además un agente anabólico además de, al menos, uno de los compuestos de la Fórmula I o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, u otro compuesto que exhibe una actividad diferente, por ejemplo un antibiótico o promotor del crecimiento cocidiostático (por ejemplo monensina) o un agente para tratar la osteoporosis o con otros materiales farmacéuticamente activos cuya combinación potencia la eficacia y minimiza los efectos secundarios.
Agentes promotores del crecimiento y anabólicos incluyen, pero sin limitación, TRH, PTH, dietilestilbesterol, estrógenos, \beta-agonistas, teofilina, esteroides anabólicos, encefalinas, prostaglandinas de la serie E, compuestos descritos en la patente de Estados Unidos 3.239.345, por ejemplo zeranol; compuestos descritos en la patente de Estados Unidos nº 4.036.979, por ejemplo sulbenox; y péptidos descritos en la patente de Estados Unidos nº 4.411.890.
Los secretagogos de hormona del crecimiento de esta invención en combinación con otros secretagogos de hormona del crecimiento tales como los péptidos liberadores de hormona del crecimiento GHRP-6 y GHRP-1 tal como se describen en la patente de Estados Unidos nº 4.411.890 y las publicaciones de los documentos 89/07110, WO 89/07111 y B-HT920 así como hexarelina y los GHRP-2 de reciente descubrimiento como se describen en el documento WO 93/04081 o la hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH, también denominada GRF) y sus análogos o la hormona del crecimiento y sus análogos o somatomedinas incluyendo IGF-1, IGF-2 o agonistas adrenérgicos 2-alfa tales como clonidina, xilazina, detomidina y medetomidina o agonistas de serotonina 5HTID tales como sumitriptano o agentes que inhiben somatostatina o su liberación tales como fisostigmina y piridostigmina, son de utilidad para aumentar los niveles endógenos de GH en los mamíferos. La combinación de un secretagogo de GH de esta invención con GRF da como resultado aumentos sinérgicos de la hormona del crecimiento endógena.
Como es notorio para los expertos en la técnica, los usos conocidos y potenciales de la hormona del crecimiento son variados y numerosos [Véase "Human Growth Hormone", Strobel and Thomas, Pharmacological Reviews, 46, páginas 1-34 (1994); T. Rosen y cols., Horm Res, 1995; 43, páginas 93-99; M. Degerblad y cols., European Journal of Endocrinology, 1995, 133: páginas 180-188; J. O. Jorgensen, European Journal of Endocrinology, 1994, 130: páginas 224-228; K. C. Copeland y cols., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol. 78, nº 5, páginas 1040-1047; J. A. Aloi y cols., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol. 79, nº 4, páginas 943-949; F. Cordido y cols., Metab. Clin. Exp., (1995), 44(6), páginas 745-748; K. M. Fairhall y cols., J. Endocrinol., (1995), 145(3), páginas 417-426; R.M. Frieboes y cols., Neuroendocrinology, (1995), 61(5), páginas 584-589; y M. Llovera y cols., Int. J. Cancer, (1995), 61(1), páginas 138-141]. Así, la administración de los compuestos de esta invención con el fin de estimular la liberación de hormona del crecimiento endógena puede tener los mismos efectos o usos que la hormona del crecimiento en sí. Estos usos variados de la hormona del crecimiento pueden resumirse de la forma siguiente: estimulación de la liberación de hormona del crecimiento en ancianos humanos u otros animales especialmente perros, gatos, camellos y caballos; tratamiento de la deficiencia de hormona del crecimiento en adultos humanos o animales de compañía especialmente perros, gatos, camellos y caballos; prevención de los efectos secundarios catabólicos de los glucocorticoides, tratamiento de la osteoporosis, estimulación del sistema inmunitario, aceleración de la cicatrización de heridas, aceleración de la soldadura de huesos rotos, tratamiento del retraso en el crecimiento, tratamiento de la fallo cardiaco congestivo como se describe en las publicaciones de PCT WO 95/28173 y WO 95/28174 (en R. Yang y cols., Circulation, Vol. 92, nº 2, página 262, 1995 se describe un ejemplo de un procedimiento para ensayar los secretagogos de hormona del crecimiento para determinar su eficacia para tratar el fallo cardiaco congestivo), tratamiento de fallo o insuficiencia renal agudo o crónico; tratamiento de la corta estatura fisiológica incluyendo niños deficientes en hormona del crecimiento, tratamiento de la corta estatura asociada a enfermedad crónica, tratamiento de la obesidad, tratamiento del retraso en el crecimiento asociado al síndrome de Prader-Willi y al síndrome de Turner; aceleración de la recuperación y reducción de la hospotalización de pacientes quemados o después de una cirugía importante tal como cirugía gastrointestinal; tratamiento del retraso en el crecimiento intrauterino, displasia esquelética, hipercortisonismo y síndrome de Cushing; sustitución de hormona del crecimiento en pacientes con estrés; tratamiento de osteocondrodisplasias, síndrome de Noonans, trastornos del sueño, enfermedad de Alzheimer, retraso de la cicatrización de heridas, y privación psicosocial; tratamiento de disfunción pulmonar y dependencia de ventilación; atenuación de la respuesta de catabolismo proteínico tras una operación importante; tratamiento de síndromes de malabsorción, reducción de la caquexia y la pérdida de proteínas debidas a enfermedades crónicas tales como cáncer o SIDA; aceleración de la recuperación de peso y acreción de proteínas en pacientes con NPT (nutrición parenteral total); tratamiento de la hiperinsulinemia incluyendo nesidioblastosis; tratamiento adyuvante para la inducción de la ovulación y para prevenir y tratar úlceras gástricas y duodenales; estimulación del desarrollo de timo y prevenir el declive de la función del timo relacionado con la edad; terapia complementaria para pacientes en hemodiálisis crónica; tratamiento de pacientes inmunodeprimidos y potenciación de la respuesta de los anticuerpos tras la vacunación; mejora de la potencia muscular, aumento de la masa muscular, movilidad, mantenimiento del grosor de la piel, homeostasis metabólica, homeostasis renal en los ancianos débiles; estimulación de osteoblastos, remodelación ósea y crecimiento de cartílago; tratamiento de enfermedades neurológicas tales como la neuropatía periférica e inducida por fármacos, Síndrome de Guillian-Barre, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, accidentes cerebrovasculares y enfermedades desmielinizantes; y estimulación del crecimiento de lana en ovejas.
Los usos de GH en animales de granja que se crían para la producción de carne tales como pollos, pavos, ovejas, cerdos y ganado vacuno incluyen la estimulación del crecimiento prenatal y postnatal, potenciación de la eficiencia de la alimentación en animales que se crían para la producción de carne, mejora de la calidad de la canal (aumento de la relación de músculo y grasa) (Campbell, R. G. y cols., (1989), J. Anim. Sci. 67, 1265; Dave, D. J., Bane, D.P., (1990), The Compendium Food Annual, Vol. 12(1), 117; Holden, P. J. (1990), Agri-Practice, 11(3), 25; Claus, R., Weiber, U., (1994), Livestock Production Science, 37, 245; Roeder, R. y cols., (1994), Growth Regulation, 4, 101); aumento de la producción de leche en ganado de leche (McBride, B. W. y cols., (1988), Research and Development in Agriculture 5(1), 1; McDowell, G.H. y cols., (1988), Aust. J. Biol. Sci., 41, 279); mejora de la composición corporal; modificación de otras funciones metabólicas e inmunológicas dependientes de GH (Claus, R. y Weiber, U., (1994), Livestock Production Science, 37, 245) tales como potenciación de la respuesta de los anticuerpos tras la vacunación o mejora de procesos de desarrollo; y puede tener utilidad en la acuicultura para acelerar el crecimiento y mejorar la relación de proteína y grasa en los peces.
Los usos preferidos para los animales de compañía incluyen la estimulación de la liberación endógena de la hormona del crecimiento en animales de compañía tales como perros, gatos y caballos; tratamiento de trastornos de la edad (Detenbeck, L. C., Jowsey, J., Clinical Orthopedics and Related Research, July-August 1969, nº 65, páginas 76-80); estimulación del desarrollo del timo y prevención del declive de la función del timo relacionado con la edad (Goff, B.K. y cols., Clinical and Experimental Immunology, 1987, 68:3, páginas 580-587; Morrison, W. B. y cols., Am. J. Vet. Res., Enero de 1990, 51:1, páginas 65-70; Roth, J. A. y cols., Am. J. Vet. Res., 1984, Vol. 45, páginas 1151-1155); prevención del declive de la función del timo relacionado con la edad; aceleración de la cicatrización de heridas (Jacks, T. y cols., Vet. Surg. 1996, 25, (5), 430); aceleración de la soldadura de fracturas óseas (Pandey, S.K., Udupa, K. N., Indian J. Vet. Surg. 1 (2): 73-78, Julio de 1980); estimulación de osteoblastos, remodelación ósea y crecimiento del cartílago (Harris, W. H. y cols., Calc. Tiss. Res., 10, 1972, páginas 1-13; Heaney, R. P. y cols., Calc. Tiss. Res. 10, 1972, páginas 14-22; Mankin, H. J. y cols, J. of Bone and Joint Surgery, Vol. 60-A, nº 8, Dic. 1978, páginas 1071-1075); atenuación de la respuesta de catabolismo proteínico tras una operación importante; aceleración de la recuperación de lesiones de quemaduras y cirugías importantes tales como cirugía gastrointestinal; estimulación del sistema inmunitario y potenciación de la respuesta de los anticuerpos tras la vacunación; tratamiento del fallo cardiaco congestivo, tratamiento del fallo o insuficiencia renal crónico, tratamiento de la obesidad; tratamiento del retraso en el crecimiento, displasia esquelética y osteocondrodisplasias; prevención de efectos secundarios catabólicos de los glucocorticoides; tratamiento del síndrome de Cushing; tratamiento de síndromes de malabsorción; reducción de la caquexia y la pérdida de proteínas debidas a enfermedades crónicas tales como el cáncer; aceleración de la recuperación de peso y acreción de proteínas en animales con nutrición parenteral total; proporcionar tratamiento adyuvante para la inducción de la ovulación y para prevenir las úlceras gastrointestinales; mejora de la masa, potencia y movilidad muscular; mantenimiento del grosor de la piel, y mejora de la función de los órganos vitales y homeostasis metabólica.
Los secretagogos de hormona del crecimiento de esta invención, los compuestos de la Fórmula I, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos en combinación con un agonista adrenérgico alfa-2 son de utilidad para promover la secreción de GH en seres humanos y otros animales (Véase Cella, S. G. y cols., Acta Endocrinologica (Copenh.) 1989, 121, páginas 177-184). Como tal, una combinación de un compuesto de la Fórmula I o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y un agonista adrenérgico alfa-2 es de utilidad en el tratamiento o prevención de fragilidad asociada a la edad, fallo cardiaco congestivo y obesidad que comprende la administración a un ser humano u otro animal, especialmente perros, gatos y caballos, que necesiten un tratamiento de ese tipo de una combinación de un agonista adrenérgico alfa-2 y un compuesto de la Fórmula I o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente. Los agonistas adrenérgicos alfa-2 preferidos incluyen clonidina, que se describe en la patente de Estados Unidos nº 3.202.660, xilacina que se describe en la patente de Estados Unidos nº 3.235.550 y medetomidina, que se describe en la patente de Estados Unidos nº 4.544.644. En otro aspecto, esta invención proporciona procedimientos para acelerar la soldadura de huesos rotos y la cicatrización de heridas, atenuar la respuesta de catabolismo proteínico después de una operación importante, y reducir la caquexia y la pérdida de proteínas debidas a una enfermedad crónica, que comprenden la administración a un ser humano u otro animal, especialmente perros, gatos y caballos que necesiten un tratamiento de ese tipo de una combinación de un agonista adrenérgico alfa-2 tal como clonidina, xilazina o medetomidina y un compuesto de la Fórmula I o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Se ha demostrado que los agonistas adrenérgicos alfa-2 provocan la liberación de hormona del crecimiento endógena en sujetos humanos y caninos (Cella y cols., Life Sciences (1984), 34:447-454; Hampshire J, Altszuler N., American Journal of Veterinary Research (1981), 42:6, 1073-1076; Valcavi y cols., Clinical Endocrinology (1988), 29: 309-316; Morrison y cols., American Journal of Veterinary Research (1990), 51:1, 65-70;) y que la administración conjunta de un agonista adrenérgico alfa-2 y un factor liberador de la hormona del crecimiento restablece la secreción deficiente de hormona del crecimiento en perros ancianos (Arce y cols, Brain Research (1990), 537:359-362; Cella y cols., Neuroendocrinology (1993), 57: 432-438).
Esta invención se refiere al uso de secretagogos de hormona del crecimiento específicamente péptidos liberadores de la hormona del crecimiento (GHRP) o miméticos de GHRP de la Fórmula I o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo para mejorar el control glucémico. No se esperaría que los agentes que aumentan los niveles de hormona del crecimiento (GH) tuvieran este efecto, ya que es ampliamente reconocido que GH es diabetógena en animales y seres humanos. En los acromegálicos, la utilización de glucosa y la supresión de la producción de glucosa hepática son deficientes (véase Hansen, I., y cols., Am J Physiol, 250:E269 (1986)). En esta enfermedad de exceso de GH, el manejo deficiente de la glucosa y la hiperinsulinemia han sido invertidas mediante cirugía en la pituitaria o quimioterapia que redujo los niveles de GH (véase Levin S.R., y cols., Am J Med, 57: 526 (1974), Feek, C. M., y cols., J Clin Endocrinol 22:532 (1981)). Además, la administración de GH a sujetos mayores provocó hiperglucemia, intolerancia a la glucosa e hiperinsulinemia en numerosos estudios (véanse Aloia, J. F., y cols., J Clin Endocrinol Metab, 43:992 (1976); Binnerts y cols., J Clin Endocrinol Metab, 67: 1312 (1988); Marcus, R. y cols., J Clin Endocrinol Metab, 70:519 (1990)). Por lo tanto, la terapia con GH está contraindicada en individuos con diabetes o los que tienen riesgo de diabetes.
Los expertos en la técnica conocerán que existen numerosos compuestos que se están utilizando hoy en día en un esfuerzo para tratar las enfermedades o indicaciones terapéuticas enumeradas anteriormente. Las combinaciones de estos agentes terapéuticos, algunos de los cuales han sido mencionados también anteriormente, con promotores del crecimiento, exhiben propiedades anabólicas y deseables de estos diversos agentes terapéuticos. En estas combinaciones, los agentes terapéuticos y los secretagogos de hormona del crecimiento de la invención pueden administrarse de forma independiente y secuencial en cualquier orden o administrarse conjuntamente en intervalos de dosis de una centésima a una unidad de los niveles de dosificación que son efectivos cuando estos compuestos y secretagogos se usan solos. La politerapia para inhibir la resorción ósea, prevenir la osteoporosis, reducir las fracturas óseas, potenciar la cicatrización de fracturas óseas, estimular la formación de hueso y aumentar la densidad de minerales óseos puede efectuarse mediante combinaciones de bisfosfonatos y los secretagogos de hormona del crecimiento de esta invención. Véase la publicación de PCT WO 95/11029 para una descripción de la politerapia usando bisfosfonatos y secretagogos de GH. El uso de bisfosfonatos para esta utilidad ha sido revisado, por ejemplo, por Hamdy, N.A.T., Role of Bisphosphonates in Metabolic Bone Diseases, Trends in endocrinol. Metab., 1993, 4, páginas 19-25. Los bisfosfonatos con estas utilidades incluyen, pero sin limitación, alendronato, tiludronato, dimetil-APD, risedronato, etidronato, YM-175, clodronato, pamidronato y BM-210995 (ibandronato). De acuerdo con su potencia, los niveles de dosificación oral al día del bisfosfonato que se administran a los pacientes están entre 0,1 mg/kg y 5 g/kg de peso corporal del bisfosfonato y los niveles de dosificación al día de los secretagogos de hormona del crecimiento de esta invención están entre 0,01 mg/kg y 20 mg/kg de peso corporal para obtener un tratamiento efectivo de la osteoporosis.
Los compuestos de esta invención pueden combinarse con un modulador selectivo de los receptores de estrógenos (SERM). Puede usarse cualquier SERM como segundo componente de esta invención. El término modulador selectivo de los receptores de estrógenos incluye tanto agonistas de estrógeno como antagonistas de estrógenos y se refiere a compuestos que se unen al receptor de estrógenos, inhiben el recambio óseo y previenen la pérdida ósea. En particular, los agonistas de estrógeno se definen en la presente memoria como compuestos químicos capaces de unirse a los sitios de los receptores de estrógeno en tejido mamífero e imitar las acciones del estrógeno en uno o más tejidos. Los antagonistas de estrógeno se definen en la presente memoria como compuestos químicos capaces de unirse a los sitios de los receptores de estrógenos en tejido mamífero y bloquear las acciones del estrógeno en uno o más tejidos. Las actividades de ese tipo son determinadas fácilmente por los expertos en la técnica de acuerdo con ensayos estándar que incluyen ensayos de unión a los receptores de estrógeno, procedimientos histomorfométricos y densitométricos óseos estándar (véase Eriksen E. F. y cols., Bone Histomorphometry, Raven Press, Nueva York, 1994, páginas 1-74; Grier S. J. y cols., The use of Dual Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31 (1): 50-62; Wahner H. W. y Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., Londres, 1994, páginas 1-296). A continuación se describen y se hace referencia a una variedad de estos compuestos, sin embargo, los expertos en la técnica conocerán otros SERM. Un SERM preferido es droloxífeno: ((E)-3-[1-[4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil]-2-fenil-1-butenil]fenol) y compuestos asociados que se describen en la patente de Estados Unidos nº 5.047.431.
Otro SERM preferido es tamoxífeno: (etanamina, (Z)-2,2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxilato de 2-[4-(1,2,-difenil-1-butenil)fenoxi]-N,N-dimetilo (1:1)) y compuestos asociados que se describen en la patente de Estados Unidos nº 4.536.516. Otro compuesto relacionado es 4-hidroxi tamoxífeno que se describe en la patente de Estados Unidos nº 4.623.660.
Otro SERM preferido es raloxífeno: (clorhidrato de [6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona) y compuestos asociados que se describen en la patente de Estados Unidos nº 4.418.068.
Otro SERM preferido es idoxífeno: 1-[-[4-[[1-(4-yodofenil)-2-fenil-1-butenil]fenoxi]etil]pirrolidina y compuestos asociados que se describen en la patente de Estados Unidos nº 4.839.155.
Otros SERM preferidos incluyen compuestos tales como los que se describen en la patente de Estados Unidos nº 5.552.412 cedida comúnmente. Los compuestos especialmente preferidos que se describen en esa memoria son:
cis-6-(4-fluorofenil)-l5-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol;
(-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol;
cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol;
cis-1-[6'-pirrolidinoletoxi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno;
1-(4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-(4''-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
cis-6-(4-hidroxifenil)-5-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol; y
1-(4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
En la patente de Estados Unidos nº 4.133.814 se describen otros SERM. La patente de Estados Unidos nº 4.133.814 describe derivados de 2-fenil-3-aroilbenzotiofeno y 2-fenil-3-aroilbenzotiofeno-1-óxido.
Los siguientes párrafos proporcionan intervalos de dosis preferidos para varios agentes antiresorción.
Las cantidades de agente antiresorción a usar es determinada por su actividad como agente inhibidor de la pérdida ósea. Esta actividad se determina mediante la farmacocinética de un compuesto individual y su dosis efectiva mínima y máxima en la inhibición de la pérdida ósea usando un protocolo tal como los que se refieren anteriormente.
En general, una dosis efectiva para las actividades de esta invención, por ejemplo, el tratamiento de la osteoporosis, para los SERM (cuando se usan en politerapia con un compuesto de la Fórmula I o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo de esta invención) está en el intervalo de 0,01 a 200 mg/kg/día, preferiblemente 0,5 a 100 mg/kg/día.
En particular, una dosis efectiva para droloxífeno está en el intervalo de 0,1 a 40 mg/kg/día, preferiblemente 0,1 a 5 mg/kg/día.
En particular, una dosis efectiva para raloxífeno está en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg/día, preferiblemente 0,1 a 10 mg/kg/día.
En particular, una dosis efectiva para tamoxífeno está en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg/día, preferiblemente 0,1 a 5 mg/kg/día.
En particular, una dosis efectiva para cis-6-(4-fluorofenil)-l5-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol;
(-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol;
cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol;
cis-1-[6'-pirrolidinoletoxi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno;
1-(4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-(4''-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
cis-6-(4-hidroxifenil)-5-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol; o
1-(4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina está en el intervalo de 0,0001 a 100 mg/kg/día, preferiblemente 0,001 a 10 mg/kg/día.
En particular, una dosis efectiva para 4-hidroxi tamoxífeno está en el intervalo de 0,0001 a 100 mg/kg/día, preferiblemente 0,001 a 10 mg/kg/día.
Ensayo para la estimulación de la liberación de GH de pituitarias de rata
Los compuestos que tienen la capacidad de estimular la secreción de GH por las células de pituitaria de rata cultivadas se identifican usando el siguiente protocolo. Este análisis es también de utilidad para comparar con los patrones para determinar los niveles de dosificación. Se aislan las células de pituitarias de ratas Wistar macho de 6 semanas de edad. Tras la decapitación, se extraen los lóbulos anteriores de la pituitaria y se introducen en solución salina equilibrada de Hank estéril y fría sin calcio ni magnesio (HBSS). Los tejidos se pican en trozos pequeños, después se someten a dos ciclos de dispersión enzimática asistida mecánicamente usando 10 U/ml de proteasa bacteriana (EC 3.4.24.4, sigma P-6141, St. Louis, Missouri) en HBSS. La mezcla de tejido-enzima se agita en un matraz de centrifugado a 30 rpm en una atmósfera de CO_{2} al 5% a aproximadamente 37ºC durante aproximadamente 30 minutos, con trituración manual después de aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 30 minutos usando una pipeta de 10 ml. Esta mezcla se centrifuga a 200 x g durante aproximadamente 5 minutos. Se añade suero de caballo (concentración final del 35%) al sobrenadante para neutralizar el exceso de proteasa. El sedimento se resuspende en proteasa fresca (10 U/ml), se agita durante aproximadamente 30 minutos más en las condiciones anteriores, y se tritura manualmente, finalmente a través de una aguja de calibre 23. De nuevo se añade suero de caballo (concentración final del 35%), después se combinan las células de ambas digestiones, se sedimentan (200 x g durante aproximadamente 15 minutos), se resuspenden en medio de cultivo (Medio de Eagle modificado por Dulbecco (D-MEM) suplementado con 4,5 g/l de glucosa, suero de caballo al 10%, suero bovino fetal al 2,5%, aminoácidos no esenciales al 1%, nistatina 100 U/ml y 50 mg/ml de sulfato de gentamicina, Gibco, Grand Island, Nueva York) y se cuentan. Las células se plaquean a 6,0 -
6,5 x 10^{4} células por cm^{2} en placas Costar™ de 48 pocillos (Cambridge, Massachussets) y se cultivan durante 3-4 días en medio de cultivo.
Justo antes del ensayo de secreción de GH, se enjuagan los pocillos de cultivo dos veces con medio de liberación, después se equilibran durante aproximadamente 30 minutos en medio de liberación (D-MEM tamponado con Hepes 25 mM, a pH 7,4 y que contiene albúmina de suero bovina al 0,5 % a 37ºC). Los compuestos de experimentación se disuelven en DMSO, después se diluyen con medio de liberación calentado previamente. Los ensayos se llevan a cabo por cuadruplicado. El ensayo se inicia añadiendo 0,5 ml de medio de liberación (con vehículo o compuesto de ensayo) a cada pocillo de cultivo. La incubación se lleva a cabo a aproximadamente 37ºC durante aproximadamente 15 minutos, después se termina eliminando el medio de liberación, que se centrifuga a 2000 x g durante aproximadamente 15 minutos para eliminar el material celular. Las concentraciones de hormona del crecimiento de rata en los sobrenadantes se determinan mediante un protocolo de radioinmunoensayo estándar que se describe a continuación.
Medición de hormona del crecimiento de rata
Las concentraciones de hormona del crecimiento de rata se determinaron mediante radioinmunoensayo de doble anticuerpo usando una preparación de referencia de hormona del crecimiento de rata (NIDDK-rGH-RP-2) y antisuero de mono contra hormona del crecimiento de rata (NIDDK-anti-rGH-S-5) obtenido del Dr. A. Parlow (Harbor-UCLA Medical Center, Torrence, CA). Hormona del crecimiento de rata adicional (1,5 U/mg, nº G2414, Scripps Labs, San Diego, CA) se yoda a una actividad específica de aproximadamente 30 \muCi/\mug por el procedimiento de cloramina T para usarse como marcador. Los inmunocomplejos se obtienen añadiendo antisuero de cabra contra IgG de mono (ICN/Cappel, Aurora, OH) más polietilenglicol, PM 10.000-20.000 hasta una concentración final de 4,3%; la recuperación se realiza por centrifugación. Este ensayo tiene un intervalo de operación de 0,08-2,5 \mug de hormona del crecimiento de rata por tubo por encima de los niveles basales.
Ensayo para la liberación de hormona del crecimiento estimulada de forma exógena en ratas después de la administración intravenosa de los compuestos de ensayo
Se deja que ratas hembra Sprague-Dawley de veintiún días de edad (Charles River Laboratory, Wilmington, MA) se aclimaten a las condiciones del vivario local (24ºC, ciclo de 12 horas de luz, 12 horas de oscuridad) durante aproximadamente 1 semana antes de experimentar con los compuestos. A todas las ratas se les permite acceder a agua y a una dieta comercial en gránulos (Agway Country Food, Syracuse NY) a voluntad. Los experimentos se llevan a cabo de acuerdo con la NIH Guide for the Care and Use of Laboratory Animals.
El día del experimento, los compuestos de experimentación se disuelven en vehículo que contiene etanol al 1%, ácido acético 1 mM y albúmina de suero bovino al 0,1% en solución salina. Cada ensayo se lleva a cabo en tres ratas. Las ratas se pesan y anestesian mediante inyección intraperitoneal de pentobarbital sódico (Nembutol®, 50 mg/kg de peso corporal). Catorce minutos después de la administración de la anestesia, se extrae una muestra de sangre cortando la punta de la cola y dejando que la sangre gotee en un tubo de microcentrifugadora (muestra de sangre inicial, aproximadamente 100 \mul). Quince minutos después de la administración de la anestesia, se administra el compuesto de ensayo por inyección intravenosa en la vena de la cola, con un volumen total de inyección de 1 ml/kg de peso corporal. Se extraen muestras de sangre adicionales de la cola a los 5, 10 y 15 minutos de la administración del compuesto. Las muestras de sangre se mantienen sobre hielo hasta que se realiza la separación de suero por centrifugación (1430 x g durante 10 minutos a 10ºC). El suero se almacena a -80ºC hasta la determinación de la hormona del crecimiento en suero mediante radioinmunoensayo como se describe anteriormente.
Evaluación de la liberación de hormona del crecimiento estimulada de forma exógena en perros antes de la administración oral
El día de la administración, se pesa el compuesto de experimentación para extraer la dosis apropiada y se disuelve en agua. Las dosis se administran con un volumen de 0,5-3 ml/kg mediante cebado a 2-4 perros por cada posología. Se extraen muestras de sangre (5 ml) de la vena yugular mediante punción directa de la vena antes de la administración y a las 0,17, 0,33, 0,5, 0,75, 1, 2, 4, 6, 8, y 24 horas después de la administración usando vacutainers de 5 ml que contienen heparina litio. El plasma preparado se almacena a -20ºC hasta su análisis.
Medición de la hormona del crecimiento canina
Las concentraciones de hormona del crecimiento canina se determinaron mediante un protocolo de radioinmunoensayo estándar usando hormona del crecimiento canina (antígeno para el yodado y preparación de referencia AFP-1983B) y antisuero de mono contra hormona del crecimiento canina (AFP-21452578) obtenido del Dr. A. Parlow (Harbor-UCLA Medical Center, Torrence, CA). El marcador se produce mediante yodado con cloramina T de la hormona del crecimiento canina con una actividad específica de 20 \muCi/\mug. Los inmunocomplejos se obtienen añadiendo antisuero de cabra contra IgG de mono (ICN/Cappel, Aurora, OH) más polietilenglicol, PM 10.000-20.000 hasta una concentración final de 4,3%; la recuperación se realiza por centrifugación. Este ensayo tiene un intervalo de operación de 0,08-2,5 \mug de hormona del crecimiento canina/tubo.
Evaluación de niveles de hormona del crecimiento y factor-1 de crecimiento insulinoide caninos en perros después de la administración oral crónica
Los perros reciben el compuesto de experimentación durante 7 ó 14 días. Cada día de la administración, se pesa el compuesto de experimentación para extraer la dosis apropiada y se disuelve en agua. Las dosis se administran con un volumen de 0,5-3 ml/kg mediante cebado a 5 perros por cada posología. Las muestras de sangre se extraen los días 0, 3, 7, 10 y 14. Se extraen muestras de sangre (5 ml) de la vena yugular mediante punción directa de la vena antes de la administración y a las 0,17, 0,33, 0,5, 0,754, 1, 2, 3, 6, 8, 12 y 24 horas después de la administración, los días 0, 7 y 14 usando vacutainers de 5 ml que contienen heparina litio. Además, la sangre se extrae antes de la administración y a las 8 horas los días 3 y 10. El plasma preparado se almacena a -20ºC hasta su análisis.
Los compuestos de esta invención pueden administrarse por vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa o subcutánea o implante), nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica y puede formularse con vehículos farmacéuticamente aceptables para proporcionar formas farmacéuticas apropiadas para cada vía de administración.
Las formas farmacéuticas sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos y para los animales de compañía, las formas farmacéuticas orales incluyen una mezcla con comida y formas masticables. En las formas farmacéuticas sólidas de ese tipo, el compuesto activo se mezcla al menos con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable tal como sucrosa, lactosa o almidón. Las formas farmacéuticas de ese tipo pueden comprender también, como es práctica habitual, sustancias adicionales además de diluyentes inertes tales como, por ejemplo agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas farmacéuticas pueden comprender también agentes tamponadores. Los comprimidos y píldoras pueden prepararse también con recubrimientos entéricos. En el caso de formas masticables, la forma farmacéutica puede comprender agentes aromatizantes y perfumantes.
Las formas farmacéuticas líquidas para la administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, los elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica tales como agua. Además de los diluyentes inertes de ese tipo, las composiciones pueden incluir también adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, y agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Las preparaciones de acuerdo con esta invención para la administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles. Ejemplos de disolventes o vehículos no acuosos son propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales, tales como aceite de oliva y aceite de maíz, gelatina y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Las formas farmacéuticas de ese tipo pueden contener también adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. Pueden esterilizarse mediante, por ejemplo, filtración con un filtro para retención de bacterias, incorporando agentes esterilizadores a las composiciones, irradiando las composiciones o calentando las composiciones. Pueden fabricarse también en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en agua estéril o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso.
Las composiciones para la administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden contener, además de la sustancia activa, excipientes tales como manteca de cacao o una cera de supositorio.
Las composiciones para la administración nasal o sublingual se preparan también con excipientes estándar notorios en la técnica.
La dosis del ingrediente activo de las composiciones de esta invención pueden variar; sin embargo, es necesario que la cantidad del ingrediente activo sea tal que se obtenga una forma farmacéutica adecuada. La dosis seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, de la vía de administración y de la duración del tratamiento. Generalmente, se administran niveles de dosificación entre 0,0001 y 100 mg/kg de peso corporal al día a seres humanos y otros animales, por ejemplo mamíferos, para obtener una liberación efectiva de hormona del crecimiento.
Un intervalo de dosis preferido en los seres humanos es de 0,01 a 5,0 mg/kg de peso corporal al día que pueden administrarse como dosis única o dividida en dosis múltiples.
Un intervalo de dosis preferido en animales que no son seres humanos es de 0,01 a 10,0 mg/kg de peso corporal al día que puede administrarse como dosis única o dividida en dosis múltiples. Un intervalo de dosis más preferido en animales que no son seres humanos es de 0,1 a 5,0 mg/kg de peso corporal al día que puede administrarse como dosis única o dividida en dosis múltiples.
En toda la memoria descriptiva se usan las siguientes abreviaturas con los significados siguientes:
BOC t-butiloxicarbonilo
Bz bencilo
BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio
CBZ benciloxicarbonilo
CDI N,N'-carbonildiimidazol
DCC diciclohexilcarbodiimida
DEC clorhidrato de cloruro de 1,2-dietilaminoetilo
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DMF dimetilformamida
DPPA azida de difenilfosforilo
EDC clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EtOAc acetato de etilo
Hex hexano
HOAT 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
HOBT hidrato de hidroxibenzotriazol
HPLC cromatografía líquida de alta presión
Hz hercio
KHMDS bis(trimetilsilil)amida potásica
LHMDS bis(trimetilsilil)amida de litio
MHz megahercio
EM espectro de masas
NaHMDS bis(trimetilsilil)amida sódica
RMN resonancia magnética nuclear
PPAA anhídrido del ácido 1-propanofosfónico cíclico
PTH hormona paratiroidea
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TLC cromatografía en capa fina
TRH hormona liberadora de tirotropina
Ejemplo uno Clorhidrato de 3-aminometil-N-{1(R)-benciloximetil-2-[1,3-dioxo-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il]-2-oxoetil}benzamida
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A. Éster 2-metílico del éster 4-terc-butílico del éster 1-bencílico del ácido 2-piridin-2-ilmetilpiperazin-1,2,4-tricarboxílico
A una solución en agitación de éster 2-metílico del éster 4-terc-butílico del éster 1-bencílico del ácido piperazin-1,2,4-tricarboxílico (200 g, 529 mol), preparado como describe Bigge y cols. (Tetrahedron Let. 1989, 30, 5193), en tetrahidrofurano (200 ml) y DMF (1,5 l) se enfrió a -78ºC, y se añadió una solución 0,5 M de bis(trimetilsilil)amida potásica en THF (1,27 l). Después de agitar la solución anterior durante aproximadamente una hora, se generó la base libre de cloruro de 2-picolilo extrayendo la sal clorhidrato correspondiente (217 g, 1,32 mol) de solución saturada de bicarbonato sódico con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se concentraron, se disolvieron inmediatamente en DMF (100 ml) y después se añadieron gota a gota a la solución que contenía el enolato. La reacción se agitó durante 4 horas a -78ºC, después se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó hasta la mañana siguiente. El tolueno y THF se eliminaron a presión reducida. El residuo se extrajo de agua (1,5 l) con acetato de etilo (3 x 1 l), los extractos combinados se lavaron después con agua (1,5 l), se secaron (MgSO_{4}) y después se concentraron a vacío para proporcionar 240 g de producto bruto de la parte A que se llevó a la siguiente etapa: EM +IQPA (M+H)^{+} 470, (M-^{t}Bu+H) 436; RMN de ^{1}H = 400 MHz (metanol-d_{4}) \delta: 8,4 (arom, m, 1H), 7,65-7,2 (arom, m, 7H), 6,94 (arom, m, 1H), 5,18 (CbzNCHHH, m, 1H), 5,05 (CbzNCHH, m, 1H), 2,54 (m, 1H), 1,41 (Boc, s, 9H).
B. Éster 3-metílico del éster 1-terc-butílico del ácido 3-piridin-2-ilmetilpiperazin-1,3-dicarboxílico
El producto bruto de la parte A (240 g) en metanol (1 l), y paladio sobre carbono al 10% (10 g, añadidos a 100 ml de agua) se combinaron e hidrogenaron a aproximadamente 40-50 psi de hidrógeno en un agitador Parr® durante aproximadamente 2 días. Después la mezcla se filtró por una capa de tierra de diatomáceas. La tierra de diatomáceas se lavó con etanol, y el filtrado se concentró a vacío para proporcionar la amina desbencilada. Dos de las alquilaciones/reducciones anteriores se combinaron y purificaron mediante cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos 1:1 a metanol/acetato de etilo 1:9 como eluyente y proporcionaron el compuesto del título de la parte B (217 g, 61%): IQPA (M + 1)^{+} 336; RMN de ^{1}H = 400 MHz (metanol-d_{4}) \delta: 8,45 (arom, d, 1H), 7,72 (arom, t, 1H), 7,26-7,11 (arom, m, 2H), 4,38 (br s, 1H), 3,57 (MeO, s, 3H), 1,41 (Boc, s, 9H).
C. Éster terc-butílico del ácido 1,3-dioxo-8a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-carboxílico
A una suspensión de N,N'-carbonildiimidazol (69 g, 426 mmol) y clorhidrato de 2,2,2-trifluoroetilamina (71 g, 527 mmol) en diclorometano (500 ml) se añadió trietilamina (76 ml, 544 mmol) a aproximadamente 0ºC gota a gota. La reacción se calentó entonces a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. Después se añadió una solución del compuesto del título de la parte B (57 g, 170 mmol) en diclorometano (100 ml), y la mezcla se calentó a aproximadamente 40ºC y después se agitó durante aproximadamente 2 días. La reacción se inactivó con solución saturada de bicarbonato sódico, y la mezcla se extrajo después dos veces con agua, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y concentró a vacío para proporcionar producto bruto. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos 1:9 a 1:2 a 1:1 como eluyente proporcionó el compuesto del título de la parte C (68,3 g, 94%) en forma de un sólido amorfo: EM +IQPA (M + H)^{+} 429; RMN de ^{1}H = 400 MHz (CDCl_{3}) \delta: 8,4 (arom, d, 1H), 7,54 (arom, t, 1H), 7,12 (arom, t, 1H), 7,04 (arom, d, 1H), 4,16-4,00 (CF_{3}C\underline{H_{2}}, m, 2H), 3,41 (PirC\underline{H_{2}}, Ab_{q}, 2H), 1,50 (Boc, s, 9H).
D. 8a-Piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-1,3-diona
A una solución del compuesto del título de la parte C (22,8 g, 53,2 mmol) en etanol (1 l) a 0ºC se añadió ácido clorhídrico acuoso concentrado, gota a gota. Después de agitar durante aproximadamente 4 horas, la mezcla se concentró a presión reducida y después se concentró tres veces más de etanol (0,5 l). El residuo se extrajo de NaHCO_{3} acuoso saturado con cloroformo/isopropanol 3:1 (4x), las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron y concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título de la parte D (206 mg, 90%): EM +IQPA (M + H)^{+} 329; RMN de ^{1}H = 400 MHz (CDCl_{3}) \delta: 8,42 (arom, ddd, 1H), 7,55 (arom, td, 1H), 7,37-7,07 (arom, m, 2H); 4,15-3,98 (CF_{3}C\underline{H_{2}}, m, 2H), 3,87 (NCHHCH_{2}, m, 1H), 3,79 (CCHHNH, d, 1H), 3,40 (CCHHNH, d, 1H), 3,25 (PirCHH, d, 1H), 3,13 (NCHHCH_{2}, ddd, 1H), 3,02 (NCH_{2}CHHNH, dd, 1H), 2,74 (PirCHH, d, 1H), 2,66 (NCH_{2}CHHNH, td, 1H).
E. Sal D-tartrato del éster terc-butílico del ácido 1,3-dioxo-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-carboxílico
A una solución del compuesto del título de la parte D (206 g, 628 mmol) en acetona/agua 10:1 (4,5 l) se añadió ácido D-tartárico (94,2 g, 628 mmol). Después de varios minutos se formó un precipitado incoloro. Después de agitar durante aproximadamente 2 días, se recogió el sólido por filtración (144 g, ee al 80%). El precipitado se introdujo después en acetona (2 l) y se calentó durante aproximadamente 15 horas a aproximadamente 56ºC. La mezcla se enfrió y el compuesto del título de la parte E se recogió por filtración (117 g, rendimiento del 78%). El análisis por HPLC de la base libre del compuesto del título de la parte E, generada extrayendo la sal tratarto de bicarbonato sódico acuoso con cloroformo/isopropanol 3:1, indicó que el material tenía un exceso enantiomérico del 94%: EM +IQPA (M + H)^{+} 329.
El análisis por HPLC se realizó en un sistema Hewlett-Packard 1050 con un muestreador automático y sistema de administración de disolvente 1050 DAD. Los datos se importaron a un HP Vectra XM serie 3 con un programa HP Chemstation versión A.4.02. Cuando era posible, las muestras se disolvían en la fase móvil a 1 mg/ml. Se empleó una columna Chiracel AD 4,6 x 250 mm con los siguientes disolventes: A = hexano + dietilamina al 0,1% (v/v); C = isopropanol + dietilamina al 0,1% (v/v). Se empleó una elusión isocrática usando A al 85% y C al 15% con un caudal de 1 ml/minuto, detectando en el uv, a 254 nm. El enantiómero deseado eluyó a los 11,8 minutos, mientras que el enantiómero no deseado eluyó a los 15,6 minutos.
F. Ácido 3-(terc-butoxicarbonilaminometil)benzoico
Una solución de ácido 3-cianobenzoico (4,9 g, 33 mmol) en metanol (75 ml), ácido clorhídrico concentrado (5 ml) y paladio sobre carbono al 10% (0,5 g) se combinaron e hidrogenaron a aproximadamente 45 psi de hidrógeno en un agitador Parr® durante aproximadamente 2 días. Después la mezcla se filtró por una capa de tierra de diatomáceas. La tierra de diatomáceas se lavó con etanol, y el filtrado se concentró a vacío para proporcionar la amina desbencilada. Dos de las alquilaciones/reducciones anteriores se combinaron y purificaron mediante cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos 1:1 a metanol/acetato de etilo 1:9 como eluyente y proporcionaron el ácido 3-aminometilbenzoico bruto (5,9 g): +IQPA (M + 1)^{+} 152; RMN de ^{1}H = 400 MHz (metanol-d_{4}) \delta: 8,20-7,45 (arom, d, 4H), 4,16 (C\underline{H_{2}}NH_{2}, s, 2H). A una solución del aminoácido bruto preparado anteriormente en dioxano/agua (90 ml/45 ml) se añadió bicarbonato de di-terc-butilo (12,9 g, 59 mmol), seguido de la adición gota a gota de trietilamina (6,0 ml, 43 mmol). Después de agitar aproximadamente 15 horas, la reacción se concentró a presión reducida y después se filtró por una capa de sílice usando acetato de etilo/hexanos 1:1 como eluyente para proporcionar el compuesto del título de la parte F en forma de un sólido incoloro (5,6 g, 68%): RMN de ^{1}H = 400 MHz (metanol-d_{4}) \delta: 8,00-7,80 (arom, m, 2H), 7,55-7,35 (arom, m, 2H), 4,26 (C\underline{H_{2}}NH, s, 2H), 1,44 (BOC, s, 9H).
G. Éster 2,5-dioxopirrolidin-1-ílico del ácido 3-(terc-butoxicarbonilaminometil)benzoico
Una solución en agitación de N-bromosuccinimida (0,92 g, 8,0 mmol), el compuesto del título de la parte F (197 g, 0,969 mol) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,00 g, 4,0 mmol) en diclorometano anhidro (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se extrajo dos veces con solución saturada de bicarbonato sódico y después salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró a vacío y después se cromatografió usando hexanos/acetato de etilo 3:1 a 1:1 para proporcionar el compuesto del título de la parte G en forma de un sólido incoloro (0,82 g, 59%): RMN de ^{1}H = 400 MHz (metanol-d_{4}) \delta: 8,03 (arom, s, 1H), 7,99 (arom, d, 1H), 7,65 (arom, d, 1H), 7,53 (arom, t, 1H), 4,30 (C\underline{H_{2}}NH, s, 2H), 2,88 (C\underline{H_{2}}C\underline{H_{2}}, s, 4H), 1,44 (BOC, s, 9H).
H. Ácido 3-benciloxi-2(R)-[3-(terc-butoxicarbonilaminometil)benzoilamino]propiónico
Una solución de D-O-bencilserina (449 mg, 2,30 mmol), el compuesto del título de la parte G (824 mg, 2,30 mmol) y trietilamina (0,96 ml, 6,9 mmol) en dioxano/agua (20 ml/4 ml) se calentó a aproximadamente 45ºC durante aproximadamente 18 horas. La mezcla de reacción se concentró después a la mitad del volumen a vacío, se añadieron acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml), y la fase acuosa se acidificó a pH 3 usando ácido clorhídrico acuoso 1 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título de la parte H en forma de un aceite viscoso amarillo (1,1 g, cuantitativo): RMN de ^{1}H = 400 MHz (CDCl_{3}) \delta: 7,80-7,00 (arom, serie de m, 9H), 5,00 (NH, br s, 1H), 4,94 (CHCO_{2}H, m, 1H), 4,55 (br s, 2H), 4,34 (br s, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 1,44 (BOC, s, 9H).
I. Éster terc-butílico del ácido (3-{1(R)-benciloximetil-2-[1,3-dioxo-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il]-2-oxoetilcarbamoil}bencil)carbámico
El compuesto del título de la parte E (50 mg, 0,10 mmol) se disolvió en 1 ml de acetato de etilo, se enfrió a aproximadamente 0ºC, y después se añadió trietilamina (0,12 ml, 0,84 mmol). Después de agitar durante 15 minutos se añadieron una solución de compuesto del título de la parte H (45 mg, 0,10 mmol) en acetato de etilo (0,5 ml) y anhídrido del ácido 1-propanofosfónico cíclico (0.14 ml, 0,21 mmol) y la mezcla se agitó durante aproximadamente 1 hora. Se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron a presión reducida, y después se purificaron por cromatografía en gel de sílice empleando hexanos/acetato de etilo 1:1 como eluyentes para proporcionar el compuesto del título de la parte I (15 mg, 19%) en forma de un aceite incoloro: EM +IQPA (M + H)^{+} 739, (M+1).
J. 3-Aminometil-N-{1(R)-benciloximetil-2-[1,3-dioxo-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)hexahidroimi- dazo[1,5-a]pirazin-7-il]-2-oxoetil}benzamida
A una solución del compuesto del título de la parte I (15 mg, 0,020 mmol) en etanol (1 ml) enfriado a aproximadamente 0ºC se añadió ácido clorhídrico concentrado (1 ml). Después de aproximadamente 15 horas a 0ºC, la reacción se concentró a presión reducida, se concentró dos veces más de etanol y después se trituró de éter para proporcionar el compuesto del título de la parte J (14 mg, cuantitativo): EM +IQPA (M+1)^{+} 639; RMN de ^{1}H = 400 MHz (CD_{3}OD) \delta: 8,83-7,25 (serie de m, 13H), 3,70 (d, 1H), 3,14 (m, 1H), 1,61 (br s, 6H).
Ejemplos Dos - Veintiuno
Los compuestos de los Ejemplos dos a veintiuno se preparan a partir de los materiales iniciales apropiados de forma análoga al procedimiento del Ejemplo Uno.
Ejemplo Dos (2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-benciloximetil-2-oxoetil)amida del ácido 4-aminobut-2-enoico Ejemplo Tres (2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-benciloximetil-2-oxoetil)amida del ácido 4-aminopent-2-enoico 
\newpage
Ejemplo Cuatro (2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-benciloximetil-2-oxoetil)amida del ácido 4-amino-4-metilpent-2-enoico Ejemplo Cinco 3-aminometil-N-(2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-benciloximetil-2- oxoetil)benzamida Ejemplo Seis 3-(1-aminoetil)-N-(2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-benciloximetil-2-oxoetil)benzamida Ejemplo Siete 3-(1-amino-1-metiletil)-N-(2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-bencilo- ximetil-2-oxoetil)benzamida Ejemplo Ocho 3-(1-amino-1-metiletil)-N-(2-(3a-bencil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-benciloximetil-2-oxoetil)benzamida Ejemplo Nueve 3-(1-amino-1-metiletil)-N-(2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(1H- indol-3-ilmetil)-2-oxoetil)benzamida Ejemplo Diez 3-(1-amino-1-metiletil)-N-(2-(3a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3- c]piridin-5-il)-1-(2,4-difluorobenciloximetil)-2-oxoetil)benzamida Ejemplo Once 3-aminometil-N-(1-(2,4-difluorobenciloximetil)-2-(1,3-dioxo-8a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)hexahidroimi- dazo[1,5-a]pirazin-7-il)-2-oxoetil)benzamida Ejemplo Doce 3-(1-amino-etil)-N-(1-(2,4-difluorobenciloximetil)-2-(1,3-dioxo-8a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-2-oxoetil)benzamida Ejemplo Trece 3-(1-amino-1-metil)-N-(1-(2,4-difluorobenciloximetil)-2-(1,3-dioxo-8a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-2-oxoetil)benzamida Ejemplo Catorce (1-(2,4-difluorobenciloximetil)-2-(1,3-dioxo-8a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)hexahidroimidazo[1,5-a]pira- zin-7-il)-2-oxoetil)amida del ácido 4-aminobut-2-enoico Ejemplo Quince (1-(2,4-difluorobenciloximetil)-2-(1,3-dioxo-8a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)hexahidroimidazo[1,5-a]pira- zin-7-il)-2-oxoetil)amida del ácido 4-aminopent-2-enoico
Ejemplo Dieciséis
(1-(2,4-difluorobenciloximetil)-2-(1,3-dioxo-8a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)hexahidroimidazo[1,5-a]pira- zin-7-il)-2-oxoetil)amida del ácido 4-amino-4-metilpent-2-enoico 
\newpage
Ejemplo Diecisiete
3-(1-aminoetil)-N-(benciloximetil-2-(1,3-dioxo-8a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-2-oxoetil)benzamida
Ejemplo Dieciocho
3-(1-amino-1-metiletil)-N-(benciloximetil-2-(1,3-dioxo-8a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)hexahidroimidazo [1,5-a]pirazin-7-il)-2-oxoetil)benzamida
Ejemplo Diecinueve
(1-benciloximetil)-2-(1,3-dioxo-8a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-2- oxoetil)amida del ácido 4-aminobut-2-enoico Ejemplo Veinte (1-benciloximetil)-2-(1,3-dioxo-8a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-2- oxoetil)amida del ácido 4-aminopent-2-enoico
Ejemplo Veintiuno
(1-benciloximetil)-2-(1,3-dioxo-8a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-2- oxoetil)amida del ácido 4-amino-4-metilpent-2-enoico

Claims (19)

1. Un compuesto de la Fórmula I
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o una mezcla estereoisomérica del mismo, isómero del mismo enriquecido diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puro, enriquecido enantioméricamente o enantioméricamente puro, o un profármaco de un compuesto de ese tipo, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco, en la que:
HET es un resto heterocíclico que se selecciona del grupo constituido por
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f es 0 ó 1;
n y w son 1;
Y^{2} es oxígeno;
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{10}, -(CH_{2})_{t}-A^{1} o -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo C_{3}-C_{7};
en los que los grupos alquilo y cicloalquilo en la definición de R^{1} están opcionalmente sustituidos con grupos alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, carboxilo, -CONH_{2}, -S(O)_{m}-alquilo C_{1}-C_{6}, éster de -CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, 1H-tetrazol-5-ilo o 1, 2 ó 3 fluoro;
q es 0, 1, 2, 3 ó 4;
t es 0, 1, 2 ó 3;
R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, -(alquil C_{0}-C_{3})cicloalquilo C_{3}-C_{8}, o fenilo;
En el que el grupo C_{1}-C_{8} en la definición de R^{2} está opcionalmente sustituido con hidroxi, CF_{3} o 1, 2 ó 3 halógenos seleccionados independientemente;
R^{3} es fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-, fenil-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}, naftil-CH_{2}, 3-indolilmetilo; estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres fluoros o cloros.
R^{4} es hidrógeno, o metilo;
X^{4} es hidrógeno;
R^{6} es -(CR^{a}R^{b})_{a}-E-(CR^{a}R^{b})_{b}-, en el que el grupo -(CR^{a}R^{b})_{a}- está unido al carbono del carbonilo del grupo amida del compuesto de la Fórmula I y el grupo -(CR^{a}R^{b})_{b} está unido al átomo de nitrógeno del extremo del compuesto de la Fórmula I;
E es -CH=CH- o un resto aromático que se selecciona de
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dicho resto aromático en la definición de E está opcionalmente sustituido con hasta tres halo, hidroxi, -N(R^{c})(R^{c}), alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6};
R^{a} y R^{b} son, cada vez que están presentes, independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{c}, cada vez que está presente, es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
a y b son independientemente 0, 1, 2 ó 3;
R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3};
R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido con hasta dos grupos hidroxilo;
A^{1} es fenilo, piridinilo o tiazolilo;
A^{1} en la definición de R^{1} está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente de forma independiente del grupo que consiste en F, Cl, OCF_{3}, OCF_{2}H, CF_{3}, CH_{3} o OCH_{3};
m cada vez que está presente es independientemente 0, 1 ó 2;
2. Un compuesto de la reivindicación 1 o una mezcla estereoisomérica del mismo, isómero del mismo enriquecido diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puro, enriquecido enantioméricamente o enantioméricamente puro, o un profármaco de un compuesto de ese tipo, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco, en el que n y w son cada uno 1; f es 0; R^{2} es H, metilo, etilo o trifluoroetilo y R^{1} es fenil-CH_{2}-, piridil-CH_{2}- o tiazolil-CH_{2}.
3. Un compuesto de la reivindicación 2 o una mezcla estereoisomérica del mismo, isómero del mismo enriquecido diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puro, enriquecido enantioméricamente o enantioméricamente puro, o un profármaco de un compuesto de ese tipo, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco, en el que R^{7} y R^{6} son cada uno hidrógeno; R^{4} es hidrógeno; a es 0; b es 1; y E es vinileno o metafenileno.
4. Un compuesto de la reivindicación 3 o una mezcla estereoisomérica del mismo, isómero del mismo enriquecido diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puro, enriquecido enantioméricamente o enantioméricamente puro, o un profármaco de un compuesto de ese tipo, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco, que se selecciona de (2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-benciloximetil-2-oxoetil)amida del ácido 4-aminobut-2-enoico; (2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-benciloximetil-2-oxoetil)amida del ácido 4-aminopent-2-enoico; (2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-benciloximetil-2-oxoetil)amida del ácido 4-amino-4-metilpent-2-enoico; 3-aminometil-N-(2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-benciloximetil-2-oxoetil)benzamida; 3-(1-aminoetil)-N-(2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-benciloximetil-2-oxoetil)benzamida; 3-(1-amino-1-metile-
til)-N-(2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-benciloximetil-2-oxoetil)benzamida; 3-(1-amino-1-metiletil)-N-(2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(1-H-indol-3-ilmetil-2-oxoetil)benzamida; 3-(1-amino-1-metiletil)-N-(2-(3a-piridin-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxoetil)benzamida; y 3-(1-amino-1-metiletil)-N-(2-(3a-bencil-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(2,4-difluorobenciloxi-
metil)-2-oxoetil)benzamida.
5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 o una mezcla estereoisomérica del mismo, isómero del mismo enriquecido diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puro, enriquecido enantioméricamente o enantioméricamente puro, o un profármaco de un compuesto de ese tipo, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
6. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una mezcla estereoisomérica del mismo, isómero del mismo enriquecido diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puro, enriquecido enantioméricamente o enantioméricamente puro, o un profármaco de un compuesto de ese tipo, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la fragilidad musculoesquelética en un mamífero.
7. El uso de la reivindicación 6 en el que la fragilidad musculoesquelética es osteoporosis.
8. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una mezcla estereoisomérica del mismo, isómero del mismo enriquecido diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puro, enriquecido enantioméricamente o enantioméricamente puro, o un profármaco de un compuesto de ese tipo, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco para la fabricación de un medicamento para aumentar los niveles de IGF-1 en un mamífero que sufre deficiencia de IGF-1.
9. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una mezcla estereoisomérica del mismo, isómero del mismo enriquecido diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puro, enriquecido enantioméricamente o enantioméricamente puro, o un profármaco de un compuesto de ese tipo, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o afección mediada por hormona del crecimiento en un mamífero.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que la enfermedad o afección es diabetes, fallo cardiaco congestivo, obesidad, fragilidad asociada a la edad o fragilidad asociada a la obesidad.
11. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una mezcla estereoisomérica del mismo, isómero del mismo enriquecido diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puro, enriquecido enantioméricamente o enantioméricamente puro, o un profármaco de un compuesto de ese tipo, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco para la fabricación de un medicamento para acelerar la soldadura de fracturas óseas en un mamífero, atenuar la respuesta de catabolismo proteínico tras una operación importante en un mamífero, reducir la caquexia y la pérdida de proteínas debidas a enfermedades crónicas en un mamífero, acelerar la cicatrización de heridas en un mamífero, acelerar la recuperación de pacientes quemados o pacientes que han sufrido cirugías importantes, mejorar la potencia o movilidad muscular, mejorar el mantenimiento del grosor de la piel, mantener la homeostasis metabólica o mantener la homeostasis renal en un mamífero.
12. Uso de un bisfosfonato y un compuesto de la reivindicación 1 o una mezcla estereoisomérica del mismo, isómero del mismo enriquecido diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puro, enriquecido enantioméricamente o enantioméricamente puro, o un profármaco de un compuesto de ese tipo, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la fragilidad musculoesquelética en un mamífero.
13. El uso de la reivindicación 12 en el que la fragilidad musculoesquelética es osteoporosis.
14. El uso de la reivindicación 12 en el que dicho bisfosfonato es alendronato o ibandronato.
15. Uso de un modulador selectivo de los receptores de estrógenos (SERM) y un compuesto de la reivindicación 1 o una mezcla estereoisomérica del mismo, isómero del mismo enriquecido diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puro, enriquecido enantioméricamente o enantioméricamente puro, o un profármaco de un compuesto de ese tipo, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la fragilidad musculoesquelética en un mamífero.
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15 en el que dicho SERM es tamoxífeno, droloxífeno; raloxífeno; idoxífeno; cis-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol; (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol; cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol; cis-1-[6'-pirrolidinoletoxi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno; 1-(4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-(4''-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; cis-6-(4-hidroxifenil)-5-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol; o 1-(4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
17. Uso de un secretagogo de hormona del crecimiento que se selecciona del grupo constituido por en GHRP-6, Hexarelina, GHRP-1, factor liberador de hormona del crecimiento (GRF), IGF-1, IGF-2 y B-HT920 o un análogo de los mismos; y un compuesto de la reivindicación 1 o una mezcla estereoisomérica del mismo, isómero diastereoisoméricamente enriquecido, diasteroisomericamente puro, enriquecido eniantomericamente o eniantomericamente puro del mismo, o un profármaco de un compuesto de ese tipo, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero o profármaco para la fabricación de un medicamento para aumentar la producción o liberación endógena de hormona del crecimiento en un mamífero.
18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o una mezcla estereoisomérica del mismo, isómero del mismo enriquecido diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puro, enriquecido enantioméricamente o enantioméricamente puro, o un profármaco de un compuesto de ese tipo, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco, un bisfosfonato y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o una mezcla estereoisomérica del mismo, isómero del mismo enriquecido diastereoisoméricamente, diastereoisoméricamente puro, enriquecido enantioméricamente o enantioméricamente puro, o un profármaco de un compuesto de ese tipo, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco, un modulador selectivo de los receptores de estrógenos (SERM) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
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Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6358951B1 (en) 1998-08-21 2002-03-19 Pfizer Inc. Growth hormone secretagogues
US6297380B1 (en) * 1998-11-23 2001-10-02 Pfizer Inc. Process and intermediates for growth hormone secretagogues
PL358593A1 (en) 2000-04-07 2004-08-09 Pfizer Products Inc. Estrogen agonist/antagonist metabolites
EP1289526A4 (en) 2000-05-30 2005-03-16 Merck & Co Inc MELANOCORTIN RECEPTOR AGONISTS
ATE446758T1 (de) * 2000-05-31 2009-11-15 Pfizer Prod Inc Verwendung von wachstumshormonsekretagoga zur förderung der beweglichkeit des verdauungstrakts
IL143690A0 (en) * 2000-06-19 2002-04-21 Pfizer Prod Inc The use of growth hormone secretagogues to treat systemic lupus erythematosus and inflammatory bowel disease
IL143942A0 (en) * 2000-06-29 2002-04-21 Pfizer Prod Inc Use of growth hormone secretagogues for treatment of physical performance decline
EP1181933A3 (en) * 2000-06-29 2002-04-10 Pfizer Products Inc. Use of growth hormone secretagogues for stimulating or increasing appetite
IL144468A0 (en) * 2000-07-27 2002-05-23 Pfizer Prod Inc Use of growth hormone secretagogues for improvement of functional health status
IL145106A0 (en) * 2000-08-30 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Intermittent administration of a geowth hormone secretagogue
IL145540A0 (en) * 2000-09-28 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Use of growth hormone secretagogues in conjunction with physical exercise
CA2372450A1 (en) * 2001-05-10 2001-09-19 Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. Liquid injectable formulation of disodium pamidronate
EP1482983A4 (en) * 2001-06-14 2006-07-12 Yissum Res Dev Co NON-MYELOABLATIVE AND TOLEROGENIC TREATMENT BY TYRPHOSTINES
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7476653B2 (en) 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
JP2005306839A (ja) * 2003-08-29 2005-11-04 Takeda Chem Ind Ltd 二環性ピペラジン化合物およびその用途
WO2005021555A1 (ja) * 2003-08-29 2005-03-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited 二環性ピペラジン化合物およびその用途
WO2005028438A1 (ja) 2003-09-22 2005-03-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 新規ピペリジン誘導体
US7504506B2 (en) 2003-11-04 2009-03-17 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
EP1529533A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-11 Sahltech I Göteborg AB Use of GH secretagogues in hypoxic-ischemic brain injury
WO2005097788A2 (en) * 2004-04-02 2005-10-20 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamides and uses thereof
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
EP1784390A2 (en) * 2004-08-13 2007-05-16 Amgen Inc. Substituted benzofused heterocycles
EP1892241B1 (en) 2005-05-30 2016-03-30 Msd K.K. Novel piperidine derivative
EP1916239A4 (en) 2005-08-10 2009-10-21 Banyu Pharma Co Ltd PYRIDOLVERBINDUNG
US7875633B2 (en) 2005-08-24 2011-01-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylpyridone derivative
WO2007029847A1 (ja) 2005-09-07 2007-03-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 二環性芳香族置換ピリドン誘導体
KR20080048502A (ko) 2005-09-29 2008-06-02 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 멜라노코르틴-4 수용체 조절제로서의 아실화스피로피페리딘 유도체
RU2008119687A (ru) 2005-10-21 2009-11-27 Новартис АГ (CH) Комбинации органических соединений
AU2006307046A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Msd K.K. Novel benzoxathiin derivative
RU2428423C2 (ru) 2005-11-10 2011-09-10 Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. Азазамещенные спиропроизводные
CU23558A1 (es) 2006-02-28 2010-07-20 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento
PE20080145A1 (es) 2006-03-21 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1
WO2008007664A1 (en) 2006-07-11 2008-01-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Bicyclic heterocyclic compound and use thereof
GB0618082D0 (en) * 2006-09-14 2006-10-25 Asterion Ltd Growth factor
AU2007300627B2 (en) 2006-09-22 2012-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
EP2072519A4 (en) 2006-09-28 2009-10-21 Banyu Pharma Co Ltd DIARYLKETIMINDERIVAT
ES2602789T3 (es) 2007-02-09 2017-02-22 Ocera Therapeutics, Inc. Productos intermedios conectores para la síntesis de moduladores macrocíclicos del receptor de la grelina
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
BRPI0812768A2 (pt) * 2007-06-08 2014-12-02 Massachusetts Inst Technology Igf para o tratamento de síndrome de rett e transtornos sinápticos.
JP5562865B2 (ja) 2007-12-17 2014-07-30 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｔｒｐｖ１のイミダゾロ−、オキサゾロ−、及びチアゾロピリミジン・モジュレーター
AU2009220605A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Msd K.K. Alkylaminopyridine derivative
CA2717384A1 (en) 2008-03-28 2009-10-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism
ES2627848T3 (es) 2008-06-04 2017-07-31 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
AU2009261248A1 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
US20110124674A1 (en) 2008-07-30 2011-05-26 Hiroyuki Kishino 5/5-or 5/6-membered condensed ring cycloalkylamine derivative
US8410284B2 (en) 2008-10-22 2013-04-02 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
MX2011004551A (es) 2008-10-30 2011-05-25 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de orexina de isonicotinamida.
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
JP2013520502A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2616095A4 (en) * 2010-09-16 2014-03-19 Univ Miami WOUND HEALING ACCELERATION BY A GROWTH HORMONE RELEASING HORMON AND HIS AGONISTS
CA2826649C (en) 2011-02-25 2016-07-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
US20140045746A1 (en) 2012-08-02 2014-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
JP2016516004A (ja) 2013-02-22 2016-06-02 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 抗糖尿病二環式化合物
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2968439A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
PL3004138T3 (pl) 2013-06-05 2024-07-29 Bausch Health Ireland Limited Ultra-oczyszczeni agoniści peptydowi cyklazy guanylanowej C, sposób ich uzyskiwania i ich zastosowanie
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
BR112017003745A2 (pt) 2014-08-29 2017-12-05 Tes Pharma S R L inibidores de semialdeído descarboxilase de ácido alfa-amino-beta-carboximucônico
US10774043B2 (en) 2016-05-06 2020-09-15 Council Of Scientific & Industrial Research Glycolactam compounds, process for preparation and uses thereof
AU2017342083A1 (en) 2016-10-14 2019-04-11 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
EP3883930A1 (en) 2018-11-20 2021-09-29 Tes Pharma S.r.l. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
US11098029B2 (en) 2019-02-13 2021-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
WO2020167701A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidine orexin receptor agonists
EP4010314B1 (en) 2019-08-08 2024-02-28 Merck Sharp & Dohme LLC Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
US20230365533A1 (en) 2020-08-18 2023-11-16 Merck Sharp & Dohme Llc Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists
WO2025193784A1 (en) * 2024-03-12 2025-09-18 Lumos Pharma, Inc. Pharmaceutical formulations for maintaining lean muscle mass during weight loss treatment

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4411890A (en) 1981-04-14 1983-10-25 Beckman Instruments, Inc. Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
CA2147503A1 (en) 1992-11-06 1994-05-26 Judith M. Pisano Substituted dipeptide analogs promote release of growth hormone
SK282166B6 (sk) 1992-12-11 2001-11-06 Merck & Co., Inc. Spiropiperidínové deriváty, spôsob ich výroby a farmaceutický prostriedok s ich obsahom
JP3133073B2 (ja) 1995-05-29 2001-02-05 ファイザー・インコーポレーテッド 成長ホルモンの放出を促進するジペプチド類
EP0766966A3 (en) 1995-09-08 2001-02-28 Eli Lilly And Company Method of treating insulin resistance
TW432073B (en) 1995-12-28 2001-05-01 Pfizer Pyrazolopyridine compounds
EP1184370B1 (en) 1996-07-22 2005-09-14 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
WO1998010653A1 (en) 1996-09-13 1998-03-19 Merck & Co., Inc. Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
WO1998025897A1 (en) 1996-12-12 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
US6251902B1 (en) 1997-06-25 2001-06-26 Pfizer Inc. Dipeptide derivatives as growth hormone secretagogues
US6358951B1 (en) 1998-08-21 2002-03-19 Pfizer Inc. Growth hormone secretagogues

Also Published As

Publication number Publication date
CA2280587A1 (en) 2000-02-21
JP3486137B2 (ja) 2004-01-13
JP2000072771A (ja) 2000-03-07
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BR9903870A (pt) 2000-10-03
US6559150B2 (en) 2003-05-06
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CA2420425A1 (en) 2000-02-21
MXPA03006951A (es) 2003-12-08
PT995748E (pt) 2004-07-30
US6358951B1 (en) 2002-03-19
US20030130284A1 (en) 2003-07-10
ATE263168T1 (de) 2004-04-15
DE69915968T2 (de) 2005-03-10
DE69915968D1 (de) 2004-05-06
EP0995748A1 (en) 2000-04-26
US20020045622A1 (en) 2002-04-18
US6686359B2 (en) 2004-02-03

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