ES2217797T3 - Vinileteres heterociclicos contra trastornos neurologicos. - Google Patents
Vinileteres heterociclicos contra trastornos neurologicos.Info
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Abstract
Composición farmacéutica de administración oral que contiene un inhibidor de lipasas gastrointestinales, uno (o más) compuesto(s) adicional(es) del grupo consistente en quitosán, sus derivados y sales de los mismos, y excipientes auxiliares.
Description
Viniléteres heterocíclicos contra trastornos
neurológicos.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas que contienen un inhibidor de lipasas
gastrointestinales, uno (o más) compuesto(s)
adicional(es) del grupo consistente en quitosán, sus
derivados y sales de los mismos, y excipientes auxiliares.
Un ejemplo de un inhibidor de las lipasas
gastrointestinales es orlistat, conocido previamente como
tetrahidrolipstatin o THL, el cual reduce la absorción de grasas de
la dieta. Su uso para el control o prevención de la obesidad e
hiperlipemia se describe en la patente estadounidense 4598089.
Orlistat es el éster de
N-formil-L-leucina
con
(3S,4S)-3-hexil-4-[(2S)-2-hidroxi-tridecil]-2-oxetanona.
La WO 90/12579 describe composiciones de orlistat
y chitosan sulfatado para disminuir la absorción de colesterol.
La US 4.223.023 describe el empleo de chitosan en
la forma de complejos de ácido graso para reducir la adsorción de
lípidos.
La pérdida anal de aceite (goteo oleoso) es un
efecto adverso que se observa ocasionalmente en pacientes tratados
con inhibidores de lipasa. Este fenómeno refleja la separación
física de algunas grasas de la dieta líquidas no absorbidas del
resto de sólidos no absorbidos en la parte final del intestino
grueso. (Véase Sjöström, TheLancet, vol 352 (9123), 1998, páginas
167-172).
La separación física y la consiguiente pérdida
anal de aceite puede ser evitada con las composiciones
farmacéuticas de la presente invención.
En la patente estadounidense 5447953 se ha
demostrado que combinando un inhibidor de lipasas con cantidades
sustanciales de fibras crudas insolubles en agua, el efecto
inhibidor de la absorción de grasas puede aumentarse.
Sorprendentemente, se ha hallado ahora que
combinando el inhibidor de lipasa con cantidades pequeñas de
quitosán o un derivado o una sal del mismo, puede reducirse
fuertemente el fenómeno de la pérdida anal de aceite.
La invención se refiere asimismo al uso de
quitosán o un derivado o una sal del mismo para su uso combinado
simultáneo, separado o cronológicamente espaciado con un inhibidor
de la lipasa gastrointestinal, por ejemplo orlistat, en el
tratamiento de la obesidad y la hiperlipemia, así como las
comorbilidades como la diabetes mellitus de
tipo II.
tipo II.
Se utilizan grasas no absorbidas artificiales,
principalmente poliéster de sacarosa, en la industria alimentaria
para la producción de alimentos con bajo contenido en grasas, tales
como patatas chips con bajo contenido en grasas, galletas con bajo
contenido en grasas, aliños para ensaladas con bajo contenido en
grasas y helados con bajo contenido en grasas. La ingestión de
cantidades elevadas de dichos productos alimentarios conteniendo
grasas no absorbibles puede inducir la pérdida de aceite.
La invención se refiere adicionalmente al uso de
quitosán o un derivado o sal del mismo para la fabricación de un
medicamento para tratar o prevenir el síndrome de pérdida anal de
aceite que se produce después de la administración de un inhibidor
de las lipasas gastrointestinales, tal como orlistat, o tras la
ingestión de alimentos conteniendo grasas o aceites poco absorbibles
o no absorbibles de sustitutos de grasas oleosas indigeribles.
El quitosán se deriva de la quitina, un
polisacárido compuesto por residuos enlazados (1->4) de
2-acetamido-2-desoxi-\beta-D-glucopiranosil
aislados de fuentes naturales, mediante la desacetilación parcial o
completa y la despolimerización parcial. El quitosán tiene un peso
molecular en el orden de 10^{4} a 10^{5}. El quitosán es
soluble a pH gástrico e insoluble o gelificado a pH intestinal. Los
ejemplos de derivados de quitosán son N-alquil- o
N-alcanoil-quitosán de cadena media
o larga. Los ejemplos de sales de quitosán son las formadas con
ácido acético, ácido cítrico, ácido fórmico y ácido tartárico, así
como las formadas con ácidos minerales diluidos.
Son sinónimos de quitosán (Índice Merck, 11a ed.,
#2052, 1989) poli-D-glucosamina;
poli-[1->4]-\beta-D-glucosamina
y quitina desacetilada. La desacetilación de la quitina con la
fórmula
a quitosán con la
fórmula
puede realizarse en solución concentrada caliente
de NaOH (40-50%). El quitosán está disponible
comercialmente de pronova Biopolymer, Inc., 135 Commerce Way, Suite
201, Portsmouth, NH03801, por ejemplo como SEACURE 142, 242 o 342
con una viscosidad inferior a 20 cps, de 20 a 200 cps y de 200 a
800 cps,
respectivamente.
Los ejemplos de excipientes auxiliares que pueden
utilizarse en las composiciones farmacéuticas de la invención son
aglutinantes, diluyentes y lubricantes, tales como AVICEL,
polivinil pirrolidona (povidona), talco, ácido esteárico y estearil
fumarato de sodio; edulcorantes tales como sorbitol, glucosa,
sacarosa, sal de sacarina sódica y ciclamato sódico; agentes
aromatizantes, tales como fruta de la pasión, naranja y lima;
estimuladores del aroma, tales como ácido cítrico, citrato
monosódico, cloruro sódico y sulfato de quinina; agentes para
efervescencia, tales como bicarbonato sódico y ácido tartárico,
desintegrantes tales como glicolato de almidón sódico; agentes
antimicrobianos, tales como metil o propil éster del ácido
p-hidroxibenzoico; detergentes, y agentes
colorantes, tales como \beta-caroteno.
AVICEL comprende esencialmente celulosa
microcristalina. Está disponible de la FMC Corporation,
Pharmaceutical Division, 1735 Market Street, Philadelphia, PA
19103, por ejemplo como AVICEL RC-591 o
CL-611, que son mezclas de celulosa microcristalina
(aproximadamente el 92%) y carboximetilcelulosa sódica
(aproximadamente el 8%), AVICEL PH 101 o PH 105, que es celulosa
microcristalina con un tamaño promedio de partícula de 50 o 20
\mu, respectivamente; AVICEL CE-15 es una mezcla
de celulosa microcristalina y goma guar.
La superioridad del quitosán sobre la celulosa
microcristalina, por ejemplo AVICEL, en la reducción de la pérdida
anal de aceite se muestra en el siguiente experimento.
El experimento realizado para medir la pérdida de
aceite fecal libre se basa en la observación de que los ratones,
debido al acicalamiento continuado de su pelo, distribuyen
cualquier aceite fecal libre excretado por todo su cuerpo. Esto
tiene como resultado una coloración marronosa fácilmente visible del
pelo (engrasamiento por aceite del pelo). En ratones que pesan de
20 a 25 g, la excreción del aceite libre se provocó administrando
una dosis excesiva de orlistat (300 \mumol/kg/día) junto con una
dieta conteniendo un 7% de grasas, lo que tuvo como resultado una
ingesta diaria de grasas de 1 g/día. La dieta consistía en
hamburguesas, mantequilla, patatas fritas y judías verdes
machacadas.
machacadas.
Se siguió el siguiente programa de
tratamiento:
Días 1-5: grupos de alimentación
de 3 ratones con la dieta anterior y aditivos alimentarios (dosis
crecientes de quitosán o AVICEL) y un grupo control sin aditivos
alimentarios.
Días 3-4: adición de orlistat
(300 \mumol/kg/día)
Día 5: registro fotográfico del engrasamiento por
aceite del pelo.
El engrasamiento por aceite del pelo se evaluó
puntuando diariamente con puntuaciones de 1 a 4:
1 representa una afectación del 0 al 25% de la
piel, 2: 26-50% de afectación de la piel, 3:
50-75% de afectación de la piel, y 4:
75-100% de afectación de la piel.
La afectación de la piel de los ratones
individuales se sumó durante los días de 3 a 5 (por ejemplo, un
100% de afectación de la piel durante los días 3-5
supone que la puntuación será máxima, esto es, 4+4+4=12 unidades).
La puntuación de engrasamiento del pelo en los controles fue de 6,3
\pm 1,6 unidades (media \pm SE).
En los 7 grupos de ratones que recibieron
quitosán o AVICEL contra el engrasamiento por aceite del pelo, la
extensión del engrasamiento se evaluó inicialmente de conformidad
con la puntuación indicada, y seguidamente se expresaron en % de
los grupos control, y finalmente se promediaron entre los animales
de cada grupo. Los resultados se muestran en la tabla a
continuación:
| Aditivo alimentario (g/100 g alimento) | Quitosán | Avicel |
| 15 | n.d | 17\pm4 |
| 10 | n.d | 29\pm7 |
| 5 | n.d | 53\pm24 |
| 3 | 6\pm3 | n.d |
| 1 | 37\pm16 | n.d |
| 0.3 | 53\pm5 | n.d |
| 0.1 | 63\pm9 | n.d |
n.d. = no determinado
Cuando la dieta contenía quitosán, la extensión
del engrasamiento por aceite del pelo se redujo. Por ejemplo, en
comparación con los controles se obtiene la misma inhibición del
53% del engrasamiento por aceite del pelo con un alimento que
contiene un 5% en peso de AVICEL y sólo un 0,3% en peso de
quitosán.
Las composiciones de la invención contienen
convenientemente de 10 a 50, preferentemente de 20 a 40 partes en
peso de quitosán o un derivado o una sal del mismo, y de 10 a 200,
preferentemente de 20 a 80 partes en peso de excipientes auxiliares
por 1 parte en peso de un inhibidor de lipasa gastrointestinal, tal
como orlistat.
La composición de la invención puede encontrarse
asimismo en forma de un paquete comercial que contiene un inhibidor
de lipasa gastrointestinal y quitosán o un derivado o una sal del
mismo, con instrucciones para su uso para el uso simultáneo,
separado o cronológicamente espaciado en el tratamiento de la
obesidad o la hiperli-
pidemia.
pidemia.
Para el tratamiento o prevención de la obesidad o
la hiperlipidemia, una composición de la invención que contiene de
10 mg a 500 mg de un inhibidor de la lipasa gastrointestinal, tal
como orlistat, y de 500 mg a 20 g, preferentemente de 2 g a 10 g de
un compuesto adicional, tal como quitosán, puede administrarse
oralmente una, dos o tres veces por día.
Las composiciones de la invención pueden
presentarse en forma de formulaciones bebibles, tales como
soluciones o suspensiones, que pueden reconstituirse a partir de
polvos, gránulos, pellets y comprimidos para reconstitución o
efervescentes. Pueden formularse asimismo en forma de comprimidos
masticables, como por ejemplo comprimidos, cápsulas o pastillas.
Adicionalmente, las composiciones pueden incorporarse también en
preparaciones de alimentos, tales como galletas, tortas o pan, o
bien pueden presentarse en forma de formulaciones tragables, tales
como comprimidos o cápsulas.
Una composición preferida de la invención es un
comprimido masticable para el tratamiento de la obesidad, que
consiste esencialmente en orlistat como ingrediente activo y en
quitosán como el compuesto adicional, en el que la dosis va de 10 a
120 mg de orlistat y de 0,5 a 5 g de quitosán. Más preferentemente,
el comprimido masticable consiste esencialmente en aproximadamente
60 mg de orlistat y aproximadamente 2,5 g de quitosán.
Una composición adicionalmente preferida de la
invención es una galleta para el tratamiento de la obesidad, que
consiste esencialmente en orlistat como ingrediente activo y en
quitosán como el compuesto adicional, en el que la dosis va de 10 a
200 mg de orlistat y de 1 a 10 g de quitosán. Más preferentemente,
la galleta consiste esencialmente en aproximadamente 120 mg de
orlistat y aproximadamente 5 g de quitosán.
Un método preferido para evitar el síndrome de la
pérdida anal de aceite que se produce ocasionalmente después de la
administración oral de orlistat, comprende la administración oral
de orlistat y quitosán en una dosis de aproximadamente 10 a 200 mg
de orlistat, y de 0,5 a 10 g de quitosán por comida principal
conteniendo grasas. De la forma más conveniente, este método
comprende la administración oral de orlistat y quitosán, siendo la
dosis de 10 a 120 mg de orlistat y de 2 a 6 g de quitosán, en
particular aproximadamente 60 mg de orlistat y aproximadamente 2,5
g de quitosán por comida principal conteniendo grasas.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran
las preparaciones farmacéuticas que pueden producirse de un modo
conocido per se:
Los gránulos o pellets de quitosán para la
administración simultánea, separada o cronológicamente espaciada de
orlistat, se preparan del modo siguiente:
Se mezclan y amasan 50 g de quitosán (SEACURE
342) y 50 g de AVICEL RC-591 con agua
desmineralizada hasta obtener una consistencia adecuada. La masa
húmeda se tamiza y seguidamente se seca en un lecho fluido para
rendir gránulos. Alternativamente, la masa húmeda se extrusiona y
esferoniza y seguidamente se seca en un lecho fluido para obtener
pellets. Una cantidad de 5 g ó 10 g de gránulos o pellets se llena
en saquitos como dosis unitarias. Alternativamente, este material
se rellena en recipientes adecuados. La dosificación puede
realizarse con espátulas adecuadas.
| Orlistat | 0,12 g |
| quitosán de baja viscosidad (SEACURE 142) | 5,00 g |
| Sorbitol | 7,11 g |
| AVICEL CL 611 | 1,20 g |
| \beta-caroteno | 0,06 g |
| Ácido cítrico | 0,10 g |
| Éster metílico del ácido p-hidroxibenzoico | 0,15 g |
| Éster propílico del ácido p-hidroxibenzoico | 0,03 g |
| Agente aromatizante (fruta de la pasión) | 0,13 g |
| AVICEL PH 105 | 8,00 g |
| Citrato monosódico | 1,00 g |
| Sal sódica de sacarina | 0,10 g |
| Total | 23,00 g |
Se obtiene una suspensión oral añadiendo agua
corriente al polvo anterior hasta un volumen de aproximadamente 100
ml.
| Orlistat | 0,120 g |
| Quitosán (SEACURE 242) | 5,0 g |
| AVICEL PH 101 | 4,88 g |
Los ingredientes anteriores se mezclan y se
amasan con agua desmineralizada hasta obtener la consistencia
adecuada. La masa húmeda se tamiza y se seca en un lecho fluido a
una temperatura por debajo de los 35ºC para rendir los gránulos.
Alternativamente, la masa húmeda se extrusiona y se esferoniza, y
seguidamente se seca en un lecho fluido para obtener los pellets.
Una cantidad de 10 g de gránulos o pellas se llena en saquitos como
dosis unitarias. Alternativamente, este material se rellena en
recipientes adecuados. La dosificación puede realizarse con
espátulas adecuadas.
| Orlistat | 0,120 g |
| Sacarosa en polvo | 1,669 g |
| Quitosán de baja viscosidad (SEACURE 142) | 2,500 g |
| Ciclamato sódico | 0,115 g |
| Sal sódica de sacarina | 0,004 g |
| Bicarbonato sódico | 0,700 g |
| Ácido tartárico (cristalizado) | 1,120 g |
| Cloruro sódico (molido) | 0,040 g |
| Sulfato de quinina | 0,007 g |
| Agente aromatizante | 0,025 g |
| Total | \overline{6,300 \ g} |
Se mezclan y tamizan el orlistat, la sacarosa, el
quitosán, el ciclamato sódico y la sacarina sódica. La mezcla se
amasa con una mezcla de etanol y agua desmineralizada, se granula y
se seca a una temperatura por debajo de 35ºC en un lecho fluido
para rendir la mezcla A. Se mezclan y tamizan el bicarbonato
sódico, el ácido tartárico, el cloruro sódico, el sulfato de quinina
y el agente aromatizante para rendir una mezcla B. A y B se mezclan
y comprimen en forma de comprimidos efervescentes de 6,3 g y un
diámetro de 30 mm.
| Orlistat | 0,060 g |
| Quitosán (SEACURE 242) | 2,500 g |
| Sorbitol | 1,840 g |
| AVICEL CE-15 | 1,000 g |
| Talco | 0,480 g |
| Estearil fumarato sódico | 0,120 g |
| Total | \overline{6,000 \ g} |
Se mezclan y tamizan orlistat, quitosán, sorbitol
y AVICEL CE-15. Se tamizan y mezclan talco y
estearil fumarato sódico con la primera mezcla obtenida, y
seguidamente se comprimen como comprimidos masticables de 6,0 g, y
un diámetro de 2 cm.
Galletas de quitosán para la administración
simultánea, separada o cronológicamente espaciada de orlistat se
preparan como sigue:
Se mezcla harina de maíz (5 g) y 5 g de quitosán.
Se añade aceite de soja (2 g) y la mezcla se mezcla durante 15
minutos. Se añade agua para formar una masa húmeda que se
extrusiona a continuación. Las galletas húmedas se secan en un
horno a 35ºC y seguidamente se envasan.
| Quitosán | 5 g |
| Aceite de soja | 2 g |
| Harina de maíz | 5 g |
| Orlistat | 120 mg |
El proceso es el mismo que en el Ejemplo 6, a
excepción de que orlistat se disuelve en primer lugar en aceite de
soja y se añade a la mezcla. Después del amasado húmedo con agua y
la extrusión, las galletas se secan a 35ºC.
Las proporciones de los ingredientes y el
procedimiento son iguales a como se ha descrito en el Ejemplo 7, a
excepción de que se sustituye el aceite de soja por tripalmitina
molida.
Galletas de quitosán para la administración
simultánea, separada o cronológicamente espaciada de orlistat se
preparan como sigue:
Se mezclan quitosán (5 g) y 5 g de maltodextrina.
Se añade a la mezcla tripalmitina molida (2 g). La masa se humedece
seguidamente con agua y la masa húmeda se extrusiona. Las galletas
se secan a 35ºC.
| Quitosán | 5 g |
| Maltodextrina | 5 g |
| Tripalmitina | 2 g |
| Orlistat | 120 mg |
El proceso es el mismo que se describe en el
Ejemplo 9, a excepción de que se disuelve orlistat en tripalmitina
molida, y seguidamente se añade a la mezcla. Las galletas se secan
a 35ºC.
Claims (11)
1. Composición farmacéutica de administración
oral que contiene un inhibidor de lipasas gastrointestinales, uno
(o más) compuesto(s) adicional(es) del grupo
consistente en quitosán, sus derivados y sales de los mismos, y
excipientes auxiliares.
2. Una composición como en la reivindicación 1
que comprende de 500 mg a 20 g, preferentemente de 2 g a 10 g del
(los) compuesto(s) adicional(es) y de 10 mg a 500 mg
de un inhibidor de las lipasas gastrointestinales.
3. Una composición como en la reivindicación 1 ó
2 en la que el inhibidor de las lipasas gastrointestinales es
orlistat.
4. Una composición como en la reivindicación 1, 2
ó 3, en la que el compuesto adicional es quitosán.
5. El uso de quitosán, sus derivados o sus sales
para el tratamiento o prevención del síndrome de la pérdida anal de
aceite que se produce ocasionalmente tras la administración oral de
un inhibidor de lipasas gastrointestinales, tal como orlistat, o
tras la ingestión de alimentos que contienen grasas o aceites poco
absorbibles o no absorbibles o de sustitutos de grasas oleosos no
digeribles.
6. Una composición como en la reivindicación 3 ó
4 que consiste en un comprimido masticable para el tratamiento de la
obesidad, que consiste esencialmente en orlistat como ingrediente
activo y en quitosán como compuesto adicional, en el que la dosis
va de 10 a 120 mg de orlistat, y de 0,5 a 5 g de quitosán.
7. El comprimido masticable como en la
reivindicación 6, en el que la dosis es de aproximadamente 60 mg de
orlistat y aproximadamente 2,5 g de quitosán.
8. Una composición como en la reivindicación 3 ó
4 que es una galleta para el tratamiento de la obesidad, que
consiste esencialmente en orlistat como ingrediente activo y
quitosán como compuesto adicional, en la que la dosis es de 10 a
200 mg de orlistat y de 1 a 10 g de quitosán.
9. La galleta como en la reivindicación 8, en la
que la dosis es de aproximadamente 120 mg de orlistat y
aproximadamente 5 g de quitosán.
10. El empleo de chitosan, sus derivados o sus
sales, como se ha definido en la reivindicación 1, para la
preparación de un medicamento para evitar el síndrome de pérdida
anal de aceite que se produce ocasionalmente durante la
administración oral de orlistat, que comprende la administración
oral de orlistat y quitosán en una dosis que va de 10 a 200 mg de
orlistat y de 0,5 a 10 g de quitosán por comida principal
conteniendo grasas.
11. El empleo de la reivindicación 10, en el que
la dosis es de 10 a 120 mg de orlistat, y de 2 a 6 g de quitosán,
preferentemente aproximadamente 60 mg de orlistat y aproximadamente
2,5 g de quitosán por comida principal conteniendo grasas.
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