BRPI0619985A2 - compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas, métodos para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de h3, de obesidade e de diabetes do tipo ii em um ser humano ou animal e usos dos compostos - Google Patents

compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas, métodos para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de h3, de obesidade e de diabetes do tipo ii em um ser humano ou animal e usos dos compostos Download PDF

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Matthias Nettekoven
Oliver Roche
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Hoffmann La Roche
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Abstract

<UM>COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, COMPOSIçõES FARMACêUTICAS, MéTODOS PARA O TRATAMENTO E/OU PREVENçãO DE ENFERMIDADES QUE ESTãO ASSOCIADAS COM A MODULAçãO DE RECEPTORES DE H3, DE OBESIDADE E DE DIABETES DO TIPO II EM UM SER HUMANO OU ANIMAL E USOS DOS COMPOSTOS<MV>. Refere-se a presente invenção aos compostos da fórmula I em que R^ 1^ até R^ 4^ são tais como definidos na descrição e nas re vindicaçóes e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos são de utilidade para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de H3.

Description

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS COMPREENDEM, MÉTODOS PARA O TRATA- MENTO E/OU PREVENÇÃO DE ENFERMIDADES QUE ESTÃO ASSOCIA- DAS COM A MODULAÇÃO DE RECEPTORES DE H3, DE OBESIDADE E DE DIABETES DO TIPO II EM UM SER HUMftNO OU ANIMAL E
USOS DOS COMPOSTOS
Refere-se a presente invenção a novos derivados de 6-piperazinil-l-pirrol[2,3-b] piridina, sua manufatura, composições farmacêuticas que os contêm e ao seu uso como medicamentos. Os compostos ativos da presente invenção são de utilidade no tratamento de obesidade e de outros distúrbios.
Em particular, a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula geral
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior,
cicloalquila, cicloalquilalquila inferior,
hidroxialquila inferior,
alcoxialquila inferior,
alquilsulfanilalquila inferior,
dialquilaminoalquila inferior,
dialquilcarbamoilalquila inferior, fenil não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogenoalcoxila inferior e hidroxialquila inferior,
fenilalquila inferior, em que o anel de fenil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior,
heteroarilalquila inferior em que o anel de heteroaril pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior,
heterociclila inferior, em que o anel de heterociclil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos de alquila inferior, e
heterociclilalquila inferior, em que o anel de heterociclil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos de alquila inferior;
é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio,
alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior,
cicloalquila, cicloalquilalquila inferior, hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, alquilsulfanilalquila inferior, dialquilaminoalquila inferior, diaIquilcarbamoilalquiIa inferior,
fenil não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogenoalcoxila inferior e hidroxialquila inferior,
fenilalquila inferior, em que o anel de fenil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior,
heteroarilalquila inferior em que o anel de heteroaril pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior,
heterociclila em que o anel de heterociclil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos de alquila inferior, e
heterociclilalquila inferior, em que o anel de heterociclil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos de alquila inferior; ou
e R" em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterocíclico saturado ou parcialmente não-saturado, de 4-, 5-, 6- ou 7-elementos, que contém opcionalmente um outro heteroátomo selecionado a partir de
nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um grupo de sulfinil ou um grupo de sulfonil,
dito anel heterociclico saturado ou parcialmente não-saturado sendo não-substituido ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, halogenoalquila, ciano, hidroxila, hidroxialquila inferior, alcoxila inferior, oxo, fenil, benzil, piridil e carbamoil, ou sendo condensado com um anel de fenil, sendo o dito anel de fenil não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, alcoxila inferior e halogênio;
é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila inferior, hidroxialquila inferior,alcoxialquila inferior, halogenoalquila inferior, cicloalquilalquila inferior, alcanoil inferior, cianoalquila inferior, alquilsulfonila inferior,
fenilsulfonil em que o anel de fenil pode ser não- substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior,
halogenoalcoxila inferior e hidroxialquila inferior,
fenil não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior, halogenoalcoxila inferior e hidroxialquila inferior;
fenilalquila inferior, em que o anel de fenil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior, halogenoalcoxila inferior e hidroxialquila inferior, e
heteroaril não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior ou halogênio;
R4 é alquila inferior ou cicloalquila;
e sais farraaceuticamente aceitáveis do mesmo.
Os compostos da fórmula I são antagonistas e/ou agonistas inversos no receptor de histamina 3 (receptor H3).
A histamina (2-(4-imidazolil)etilamina) é um dos neuro-transmissores aminérgicos que se encontra amplamente distribuído por todo o corpo, por exemplo, no trato gastrintestinal (Burcs 1994 em Johnson L. R. ed., Phisiologi of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NI, pp.211-242). A histamina regula uma variedade de eventos patofisiológicos digestivos, tais como a secreção ácida gástrica, a mobilidade intestinal (Leurs et al., Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp. 179-185), respostas vaso motoras, respostas inflamatórias intestinais e reações alérgicas (Raithel et al., Int. Arch. Allergi Inimunol. 1995, 108, 127-133). No cérebro dos mamíferos, a histamina é sintetizada em corpos celulares histaminérgicos que são encontrados centralmente no núcleo tuberomamilar do hipotálamo basal posterior. Dali, os corpos celulares histaminérgicos projetam-se para várias regiões do cérebro (Panula et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaci et al., J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300).
De acordo com o conhecimento atual, a histamina promove a mediação de todas as suas ações tanto no CNS quanto na periferia, através de quatro receptores de histamina distintos, os receptores de histamina H1, H2, H3 e H4.
Os receptores de H3 ficam predominantemente localizados no sistema nervoso central (CNS). Como um auto-receptor, os receptores de H3 inibem constitutivamente a síntese e secreção de histamina proveniente de neurônios histaminérgicos (Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang et al.,Neuroscience 1987, 23, 149-157). Como hetero- receptores, os receptores de H3 também modulam a liberação de outros neurotransmissores tais como acetilcolina, dopamína, serotonina e norepinefrina, entre outros, tanto no sistema nervoso central quanto nos órgãos periféricos, tais como pulmões, sistema cardiovascular e trato gastrintestinal (Clapham & Cilpatric, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919-923; Blandina et ai., em The Histamine H3 Receptor (Leurs RL and Timmermann H eds, 1998, pp. 27-40, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands)) . Os receptores de H3 são constitutivamente ativos, tendo com isto o significado de que mesmo sem histamina exógena, o receptor é tonicamente ativado. No caso de um receptor inibidor tal como o receptor de H3, esta atividade inerente provoca uma inibição tônica da liberação de neuro- transmissor. Conseqüentemente, poderá ser importante que um antagonista de H3R seja também dotado de atividade agonista inversa para bloquear os efeitos de histamina exógena e para deslocar o receptor a partir da sua forma constitutivamente ativa (inibidora) para um estado neutro.
A ampla distribuição de receptores de H3 no CNS de mamíferos indica a função fisiológica deste receptor. Conseqüentemente, foi proposto o potencial terapêutico de um objetivo de desenvolvimento de nova droga em várias indicações.
A administração de ligantes de H3R - como antagonistas, agonistas inversos, agonistas ou agonistas parciais - pode influenciar os níveis de histamina ou a secreção de neurotransmissores no cérebro e na periferia e, assim, pode ser de utilidade no tratamento de diversos distúrbios. Esses distúrbios incluem obesidade, (Masaci et ai.; Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancocc et ai., European J. of Pharmaeol. 2004, 487, 183-197), distúrbios eardiovaseulares tais como infarto do miocárdio agudo, demência e distúrbios cognitivos, tais como distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD) e doença de Alzheimer, distúrbios neurológicos, tais como esquizofrenia, depressão, epilepsia, mal de Parcinson, e acessos ou convulsões, distúrbios do sono, narcolepsia, dor, distúrbios gastrintestinais, disfunção vestibular tal como Morbus Meniere, abuso de drogas e náusea de movimento (Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11).
Portanto, é um objetivo da presente invenção proporcionar receptores antagonistas H3 seletivos, capazes de atuar diretamente, respectivamente, agonistas inversos. Esses antagonistas/agonistas inversos são de utilidade como substâncias terapeuticamente ativas, particularmente no tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de H3.
Na presente descrição, o termo "alquila", isoladamente ou em combinação com outros grupos, refere-se a um radical de hidrocarboneto alifático saturado monovalente de cadeia normal ou ramificada, de um a vinte átomos de carbono, preferentemente de um a dezesseis átomos de carbono, com maior preferência de um a dez átomos de carbono. O termo "alquila inferior" ou "C1-C8- alquila", isoladamente ou em combinação, significa um grupo de alquila de cadeia normal ou cadeia ramificada com de 1 a 8 átomos de carbono, pref erentemente um grupo de alquila de cadeia normal ou ramificada com de 1 a 6 átomos de carbono e particularmente preferido um grupo de alquila de cadeia normal ou ramificada com de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos de C1-C8- alquila de cadeia normal e ramificada são metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, tert-butil, os pentilos isoméricos, os hexilos isoméricos, os heptilos isoméricos e os octilos isoméricos, preferentemente metil e etil, e com maior preferência metil.
O termo "alquenila inferior" ou "C2-8- alquenila", isoladamente ou em combinação, significa um radical de hidrocarboneto de cadeia normal ou ramificada que compreende uma ligação olefinica e até 8, preferentemente até 6, particularmente preferido até 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos de alquenila compreendem etenil, 1-propenil, 2-propenil, isopropenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil e isobutenil. Um exemplo preferido é 2-propenil.
O termo "alquinila inferior" ou "C2-8- alquinila", isoladamente ou em combinação, significa um resíduo de hidrocarboneto de cadeia normal ou ramificada que compreende uma ligação tripla e até 8, preferentemente até 6, particularmente preferido até 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos de alquinil são etinil, 1-propinil, ou 2-propinil. Um exemplo preferido é 2-propinil.
O termo "cicloalquila" ou "C3-7- ciacloalquila" indica um grupo carbociclico saturado que contém de 3 a 7 átomos de carbono, tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cicloexilo ou cicloeptilo. Especialmente preferido é ciclopentila.
O termo "cicloalquilalquila inferior" ou "C3-7-cicloalquila-C1-8-alquila" refere-se aos grupos de alquila inferior tais como definidos anteriormente, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila inferior é substituído por cicloalquila. Um exemplo preferido é ciclopropilmetil.
O termo "alcoxila" refere-se ao grupo R'-O-, em que R' é alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado anteriormente indicado. Exemplos de grupos de alcoxila inferior são, por exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n- butoxi, isobutoxi, sec.butoxi e tert.butoxi, pref erivelmente metoxi e etoxi e com a maior preferência metoxi.
O termo "alcoxialquila inferior" ou "C1- 8-alcoxila-C1-8-alquila" refere-se aos grupos de alquila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio dos grupos de alquila inferior é substituído por um grupo de alcoxila, preferentemente metoxi ou etoxi. Entre os grupos de alcoxialquila preferidos estão 2-metoxietil ou 3- metoxipropil.
0 termo "alquilsulfanil" ou "C1-8~ alquilsulfanil" refere-se ao grupo R'-S-, em que R' é alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado dado anteriormente. Exemplos de grupos de alquilsulfanil são, por exemplo, metilsulfanil ou etilsulfanil.
0 termo "alquilsulfanilalquila inferior" ou "C1-8-alquilsulfanil-C1-8-alquila" refere-se aos grupos de alquila inferior tais como definidos anteriormente, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio dos grupos de alquila inferior é substituído por um grupo de alquilsulfanil, preferentemente metilsulfanil. Um exemplo para um grupo de alquilsulfanilalquila inferior preferido compreende 2- metilsulfaniletil.
O termo "alquilsulfonil" ou "alquilsulfonil inferior" refere-se ao grupo R'-S(O) 2-/ em que R' é alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado dado anteriormente. Exemplos de grupos de alquilsulfonil são, por exemplo, metilsulfonil ou etilsulfonil.
O termo "fenisulfonil inferior" significa o grupo "fenil-S (O) 2-" ·
O termo "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo, em que o flúor, cloro e bromo são preferidos.
O termo "halogenalquila inferior" ou "halogênio-C1-8-alquila" refere-se aos grupos de alquila inferior tais como definidos anteriormente, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila inferior é substituído por um átomo de halogênio, preferentemente fluoro ou cloro, com maior preferência fluoro. Entre os grupos de alquila inferior halogenado preferidos encontram-se trifluorometil, difluorometil, trifluoroetil fluorometil e clorometil, com o trifluorometil sendo especialmente preferido.
O termo "halogenalcoxi inferior" ou "halogênio-C1-8-alcoxilo" refere-se aos grupos de alcoxilo inferior tais como definidos anteriormente, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alcoxilo inferior é substituído por um átomo de halogênio, preferentemente fluoro ou cloro, com maior preferência fluoro. Entre os grupos de alquila inferior halogenado preferidos encontram-se trifluorometoxil, difluorometoxil, fluorometoxil e clorometoxil, com o trifluorometoxil sendo especialmente preferido.
O termo "hidroxialquila inferior" ou "hidroxi-C1-8-alquila" refere-se aos grupos de alquila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila inferior é substituído por um grupo hidroxila. Exemplos de grupos de hidroxialquila inferior são hidroximetil ou hidroxietil.
O termo "dialquilamina" refere-se ao grupo -NR'R", em que R' e R" são alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado dado anteriormente. Um grupo de dialquilamina preferido é compreendido por dimetilamina.
O termo "dialquilaminoalquila inferior" ou "C1-8-dialquilamina-C1-8-alquila" refere-se aos grupos de alquila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila inferior é substituído por um grupo de dialquilamina, preferentemente dimetilamina. Um grupo de dialquilaminaalquila inferior preferido é compreendido por 3-dimetilaminapropil.
O termo "alcanoil inferior" refere-se ao grupo -CO-R' , em que R' é alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado dado anteriormente. Preferido é um grupo -CO-R', em que R' é metil, tendo como significado um grupo de acetil.
O termo "carbamoil" refere-se ao grupo - CO-NH2-
O termo "dialquilcarbamoil" refere-se ao grupo -CO-NR'R", em que R' e R" são alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado dado anteriormente. Um grupo de dialquilcarbamoil preferido é dimetilcarbamoil.
O termo "dialquilcarbamoilalquila inferior" ou "C1-8-dialquilcarbamoil-C1-8-alquila" refere-se aos grupos alquila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila inferior é substituído por um grupo de dialquilcarbamoil, preferivelmente dimetilcarbamoiIa
O termo "fenilalquila inferior" ou "fenil-C1-8-alquila" refere-se a grupos de alquila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila inferior é substituído por um grupo de fenil. Grupos de fenilalquila inferior preferidos são benzil ou fenetil.
O termo "heteroaril" refere-se a um anel de 5- ou 6-elementos aromáticos os quais poderão compreender um, dois ou três átomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre. Exemplos de grupos de heteroaril compreendem, por exemplo, furil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tienil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, oxazolil, imidazolil, ou pirrolil. Especialmente preferidos são piridil, tiazolil e oxazolil.
O termo "heteroarilalquila inferior" ou "heteroaril-C1-8-alquila" refere-se a grupos de alquila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila inferior é substituído por um grupo de heteroaril tal como definido anteriormente.
O termo "heterociclil" refere-se a um anel de 5- ou 6-elementos saturados ou parcialmente não-saturados que pode compreender um, dois ou três átomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre. Exemplos de anéis de heterociclil incluem piperidinil, piperazinil, azepinil, pirrolidinil, pirazolidinil, mimidazolinil, imidazolidinil, isoxazolidinil, morfolinil, tiazolidinil, isotiazolidinil, tiadiazolilidinil, diidrofuril, tetraidrofuril, dihidropiranil, tetrahidropiranil, e tiomorfolinil. Um grupo de heterociclil preferido é piperidinil ou tetrahidropiranil.
O termo "heterociclilalquila inferior" ou "heterociclil-C1-8-alquila" refere-se aos grupos de alquila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila inferior é substituído por um grupo de heterociclilo tal como definido anteriormente.
O termo "forma um anel heterocíclico saturado de 4-, 5-, 6- ou 7-elementos opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre" refere-se a um anel N- heterocíclico saturado, que poderá opcionalmente conter um outro átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, tal como azetidinil, pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinil, oxazolidinil, isoxazolidinil, tiazolidinil, isotiazolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, ou azepanil. Um "anel heterocíclico parcialmente não-saturado de 4-, 5-, 6- ou 7-elementos" significa um anel heterocíclico tal como definido anteriormente, o qual contém uma ligação dupla, por exemplo, 2,5-diidropirrolil ou 3,6- diidro-2H- piridinil. Um "anel heterociclico saturado ou parcialmente não-saturado de "4-, 5-, 6- ou 7- elementos que contém um grupo de sulfinil ou um grupo de sulfonil" significa um anel N-heterociclico que contém um grupo -S(O)- ou um grupo -SO2-, por exemplo, 1-oxotiomorfolinil ou 1,1-dioxotiomorfolinil. O anel heterociclico pode ser não-substituido ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, halogenalquila, ciano, hidroxi, hidroxialquila inferior, alcoxilo inferior, oxo, fenil, benzil, piridil e carbamoil. O anel heterociclico também pode ser condensado com um anel de fenilo, sendo o dito anel de fenilo não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, alcoxilo inferior e halogênio. Um exemplo para esse anel heterociclico condensado compreende 3,4-dihidro- lH-isoquinolina ou 1,3 dihidroisoindol.
O termo "oxo" significa que um átomo-C do anel heterociclico pode ser substituído por =O, significando deste modo que o anel heterociclico pode conter um ou mais grupos de carbonil (-CO-).
O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se àqueles sais que retêm a eficiência e propriedades biológicas das bases livres ou ácidos livres, que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Os sais são formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e assemelhados, preferentemente ácido clorídrico; e ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxílico, ácido maléico, ácido malônico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, N-acetilcisteína e assemelhados. Além disso, estes sais podem ser preparados a partir da adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica para o ácido livre. Os sais derivados de uma base inorgânica incluem, sendo que não ficam a eles limitados, sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio e assemelhados. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas que se apresentam naturalmente, aminas cíclicas e resinas de permuta iônica básicas, tais como resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, polimina, e assemelhadas. 0 composto da fórmula I também pode estar presente na forma de zuiterions. Sais
farmaceuticamente aceitáveis particularmente preferidos de compostos da fórmula I são os sais de hidrocloreto.
Os compostos da fórmula I também podem ser solvatados, por exemplo, hidratados. A solvatação pode ser realizada no decorrer do processo de manufatura ou poderá ocorrer, por exemplo, como uma conseqüência das propriedades higroscópicas de um composto de fórmula I inicialmente anidrico (hidratação). O termo sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem solvatos fisiologicamente aceitáveis.
"Isômeros" significam compostos que são dotados de fórmulas moleculares idênticas, mas que diferem na natureza ou na seqüência de aglutinação de seus átomos ou então na disposição de seus átomos no espaço. Os isômeros que diferem na disposição de seus átomos no espaço. Isômeros que diferem na disposição de seus átomos no espaço são denominados "estereoisômeros". Os estereoisômeros que não são imagens especulares uns dos outros, são chamados de "diastereoisômeros", e os estereoisômeros que são imagens especulares não suscetíveis de serem superpostas, são chamados de "enantiômeros", ou por vezes isômeros ópticos. Um átomo de carbono aglutinado a quatro substituintes não idênticos é chamado um "centro quiral".
Em detalhe, a presente invenção refere- se aos compostos da fórmula geral
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em que
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior,
cicloalquila, cicloalquilalquila inferior, hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, alquilsulfanilalquila inferior,
dialquilaminoalquila inferior, diaIquilcarbamoiIaIquiIa inferior,
fenil não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogenoalcoxila inferior e hidroxialquila inferior,
fenilalquila inferior, em que o anel de fenil pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior,
heteroarilalquila inferior em que o anel de heteroaril pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior,
heterociclila inferior, em que o anel de heterociclil pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos de alquila inferior, e
heterociclilalquila inferior, em que o anel de heterociclil pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos de alquila inferior;
é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio,
alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior,
cicloalquila, cicloalquilalquila inferior, hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, alquilsulfanilalquila inferior, dialquilaminoalquila inferior, dialquilcarbamoilalquiIa inferior,
fenil não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogenalcoxila inferior e hidroxialquila inferior,
fenilalquila inferior, em que o anel de fenil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior, heteroarilalquila inferior em que o anel de heteroaril pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior,
heterocilila inferior em que o anel de heterociclila pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos de alquila inferior, e
heterociclilalquila inferior, em que o anel de heterociclil pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos de alquila inferior; ou
e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterocíclico saturado ou parcialmente não-saturado, de 4-, 5-, 6- ou 7-elementos, que contém opcionalmente um outro heteroátomo selecionado a partir de
nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um grupo de sulfinil ou um grupo de sulfonil, o dito anel heterocíclico parcialmente não- saturado sendo não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, halogenoalquila, ciano, hidroxila, hidroxialquila inferior, alcoxila inferior, oxo, fenil, benzil, piridil e carbamoil, ou sendo condensado com um anel de fenil, sendo o dito anel de fenil não-substituido ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, alcoxila inferior e halogênio;
é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila inferior, hidroxialquila inferior,alcoxialquila inferior, halogenoalquila inferior, cicloalquilalquila inferior, alcanoil inferior, cianoalquila inferior, alquilsulfonila inferior,
fenilsulfonil em que o anel de fenil pode ser não- substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior,
halogenoalcoxila inferior e hidroxialquila inferior,
fenil não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior, halogenoalcoxila inferior e hidroxialquila inferior;
fenilalquila inferior, em que o anel de fenil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior, halogenoalcoxila inferior e hidroxialquila inferior, e heteroaril não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior ou halogênio;
é alquila inferior ou cicloalquila;
e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
São preferidos os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção, em que
é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio,
alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior,
cicloalquila, cicloalquilalquila inferior, hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, alquilsulfanilalquila inferior,
dialquilaminoalquila inferior, diaIquilcarbamoilalquiIa inferior,
fenil não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogenoalcoxila inferior ou hidroxialquila inferior,
fenilalquila inferior, em que o anel de fenil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior ou hidroxialquila inferior,
heteroarilalquila inferior, em que o anel de heteroaril pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior ou hidroxialquila inferior
heterociclilalquila inferior, em que o anel de heterociclil pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos de alquila inferior, e
heterociclilalquila inferior em que o anel de heterociclil pode ser não-substituido ou substituído por um ou dois grupos de alquila inferior;
e R2 é hidrogênio ou alquila inferior.
Os compostos da fórmula I preferíveis são aqueles compostos em que R1 é alquila inferior ou cicloalquila, ou com os compostos em que R1 é selecionado a partir de um grupo consistindo de etil, n-propil e i-propil, especialmente preferível em que R1 é ciclopentil ou ciclohexil.
Além disso, são preferidos os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção, em que R1 e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterocíclico saturado ou parcialmente não-saturado de 4-, 5-, 6- ou 7- elementos que contém opcionalmente outro heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um grupo de sulfinil ou um grupo de sulfonil, sendo o dito anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado não-substituido ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, halogenalquila, ciano, hidroxila, hidroxialquila inferior, alcoxila inferior, oxo, fenil, benzil, piridil e carbamoil, ou sendo condensado com um anel de fenil, sendo o dito anel de fenil não- substituido ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, alcoxila inferior e halogênio.
Neste grupo, são preferidos os compostos em que R1 e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão conectados formam um anel heterocíclico selecionado a partir de um grupo que consiste de morfolina, piperidina, 2,5-dihidropirrol, pirrolidina, azepan, piperazina, azetidina, tiomorpolina e 3,6- diidro-2H-piridina, sendo o dito anel heterocíclico não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, halogenalquila, ciano, hidroxila, alcoxila inferior, oxo, fenil, benzil, piridil e carbamoil, ou sendo condensado com um anel de fenil, sendo o dito anel de fenil não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, alcoxila inferior e halogênio. De maior preferência são os compostos da fórmula I em que R1 e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterociclico selecionado a partir do grupo que consiste de pirrolidina, piperidina, morfolina e azepano, em que o dito anel heterociclico é não- substituido ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, halogenalquila, ciano, hidroxila, alcoxila inferior, oxo, fenil, benzil, piridil e carbamoil.
Ainda com maior preferência, R1 e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterociclico selecionado a partir do grupo que consiste de pirrolidina, 3-hidroxipirrolidina, 2-cianopirrolidina, 2- isopropilpirrolidina, morfilina, piperidina, 3- metilpiperidina, 2-metilpiperidina, 3,5- dimetilpiperidina, 3,3-difluoropiperidina, 4,4- difluoropiperidina, 4-metoxipiperidina, 3- hidroxipiperidina e azepano.
Além disso, são preferidos os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção em que R3 é selecionado a partir de um grupo que consiste de hidrogênio, alquila inferior, halogenalquila inferior, cicloalquilalquila inferior e cianoalquila inferior.
São especialmente preferidos compostos da fórmula I em que R3 é hidrogênio. Também preferíveis, de acordo com a presente invenção, são compostos em que R4 é cicloalquila. Especialmente preferidos são os compostos da fórmula I em que R4 é ciclopentil.
Outros compostos preferidos, de acordo com a presente invenção, são os quais, com os compostos em que R4 é alquila inferior, em que R4 é isopropil, sendo especialmente preferível.
Compostos preferidos da fórmula I da presente invenção são:
[6-(4-ciclopentil-piperazil-l-il)-1Η-pirrol[2,3-b] piridil-2-il]-piperidil-l-il-metanona,
[6- (4-ciclopentil- piperazil -1-il)-1Η-pirrol [2,3-b] piridil-2-il]-pirrolidil-l-il- metanona,
[6- (4-ciclopentil- piperazil-l-il) -1Η-pirrol [2,3-b] piridil-2-il] -(3-metil- piperidil-l-il)- metanona,
6- (4-ciclopentil- piperazil-l-il) -1Η-pirrol [2,3-b] piridina-2- carboxílico ácido ciclohexilamida,
azepano-l-il- [6- (4-ciclopentil- piperazil-l-il) -1H- pirrol[2,3-b] piridil-2-il]- metanona,
[6- (4-ciclopentil- piperazil-l-il) -1Η-pirrol [2,3-b] piridil-2-il]-(2-metil- piperidil-l-il)- metanona,
6- (4-ciclopentil- piperazil-l-il) -1Η-pirrol [2,3-b] piridina-2-carboxíIico ácido ciclopentilamida,
[6- (4-ciclopentil- piperazil-l-il) -1Η-pirrol [2,3-b] piridil-2-il]-(3-hidroxi-pirrolidil-l-il)- metanona, [6- (4-ciclopentil- piperazil-l-il) -ΙΗ-pirrol [2,3-b] piridil-2-il]-(3,5-dimetil- piperidil-l-il)- metanona,
6- (4-ciclopentil- piperazil-l-il) -ΙΗ-pirrol [2,3-b] piridina-2-carboxíIico ácido propilamida,
(S)-1-[6-(4-ciclopentil- piperazil-l-il)-lH-pirrol[2,3- b] piridina-2-carbonil]-pirrolidina-2-carbonitrilo,
6- (4-ciclopentil- piperazil-l-il) -ΙΗ-pirrol [2,3-b] piridina -2- carboxilico ácido ciclohexi- isopropilamida,
[6- (4-ciclopentil- piperazil-l-il) -ΙΗ-pirrol [2,3-b] piridil-2-il]- morpolina-4-il- metanona,
[6- (4-ciclopentil- piperazil-l-il) -ΙΗ-pirrol [2,3-b] piridil-2-il]-(2-isopropil-pirrolidil-l-il)- metanona,
[6- (4-ciclopentil- piperazil-l-il) -ΙΗ-pirrol [2,3-b] piridil-2-il]- ( 4-metil- piperidil-l-il) - metanona,
[6- (4-ciclopentil- piperazil-l-il) -ΙΗ-pirrol [2,3-b] piridil-2-il]-(4,4-difluoro- piperidil-l-il)- metanona,
[6- (4-ciclopentil- piperazil-l-il) -lH-pirrol[2,3-b] piridil-2-il]-(3,3-difluoro- piperidil-l-il)- metanona,
[6- (4-ciclopentil- piperazil-l-il) -ΙΗ-pirrol [2,3-b] piridil-2-il]-(4-metoxi-piperidil-l-il)- metanona,
[6- (4-ciclopentil- piperazil-l-il) -lH-pirrol[2,3-b] piridil-2-il]-(3-hidroxi- piperidil-l-il)- metanona,
6- (4-ciclopentil- piperazil-l-il) -ΙΗ-pirrol [2,3-b] piridina-2-carboxíIico ácido dietilamídico, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Além disso, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I e os ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I constituem individualmente concretizações preferidas da presente invenção.
Os compostos da fórmula I podem formar sais de adição ácida com ácidos, tais como ácidos farmaceuticamente aceitáveis convencionais, por exemplo, hidrocloridrato, hidrobrometo, fosfato, acetato, fumarato, maleato, salicilato, sulfato, piruvato, citrato, lactato, mandelato, tartarato e metanossulfonato. Preferidos são os sais de cloridrato. Da mesma forma, solvatos e hidratos dos compostos da fórmula I e seus sais formam parte da presente invenção.
Os compostos da fórmula I podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem estar presentes na forma de enantiômeros opticamente puros, misturas de enantiômeros, tais como, por exemplo, racematos, diastereoisômeros opticamente puros, misturas de diastereoisômeros, racematos diastereoisoméricos ou misturas de racematos diastereoisoméricos. As formas opticamente ativas poderão ser obtidas, por exemplo, por resolução dos racematos, por síntese assimétrica ou por cromatografia assimétrica (cromatografia com adsorventes quirais ou eluente). A invenção abrange todas estas formas. Será apreciado que os compostos da fórmula geral I nesta invenção podem ser derivados em grupos funcionais para proporcionarem derivados que são capazes de conversão de volta ao composto de origem in vivo. Derivados fisiologicamente aceitáveis e metabolicamente instáveis que são capazes de produzir os compostos de origem da fórmula geral I in vivo também se encontram dentro do escopo desta invenção.
Um outro aspecto da presente invenção consiste no processo para a manufatura de compostos da fórmula I tais como definidos anteriormente, processo esse que compreende
fazer reagir um composto da fórmula II
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em que R4 é como definido neste anteriormente,
com uma amina da fórmula III
H-NR1R2 in
em que R1 e R2 são como definidos anteriormente neste contexto, sob condições básicas para obter um composto da fórmula IA <formula>formula see original document page 32</formula>
em que R3 é hidrogênio, e opticamente se transformando em um composto da fórmula IB
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em que R3 é um grupo, como definido anteriormente neste contexto, diferente do de hidrogênio e se desejado, converte-se o composto obtido em um ácido adicionado de sal farmaceuticamente aceitável.
Se transformar em um composto de fórmula IB quer dizer tratar o composto de fórmula IA com uma base adequada em um solvente adequado sob condições anidricas (ex.: hidreto de sódio em DMF) e reagindo o ânion intermediário com um agente alquila ou acila R1- X, em que X significa um grupo de saida como por exemplo iôdo, bromo, metasulfonato ou cloro, para obter um composto de fórmula IB em que R1 quer dizer alquila inferior, hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, halogenalquila inferior, hidroxihalogenalquila inferior, cicloalquilalquila inferior, alquicarbonila inferior, alquisulfonila inferior ou fenisulfonila.
Exemplos típicos de agentes alquila ou acila R3-X são iodeto de metila, brometo de benzila, 2,2,2- trifluoroetil-metanossulfonato, cloreto de acetil ou cloreto de benzenossulfonil.
De uma maneira mais detalhada, os compostos da formula I podem ser manufaturados por meio dos métodos apresentados adiante, pelos métodos expostos nos exemplos, ou por meio de métodos análogos. A preparação dos compostos da fórmula I da presente invenção pode ser realizada por vias sintéticas sucessivas ou convergentes. As sínteses da invenção encontram-se expostas nos esquemas seguintes. As práticas requeridas para a realização da reação e purificação dos produtos resultantes são conhecidas daqueles versados na técnica. Os substituintes e os índices utilizados na descrição seguinte dos processos têm o significado que foi dado anteriormente, a não ser que indicado em contrário.
Os materiais de partida encontram-se tanto disponíveis comercialmente como podem ser preparados por meio de métodos análogos aos métodos que se encontram expostos adiante, pelos métodos descritos nas referências citadas no texto ou nos exemplos, ou por meio de métodos conhecidos na técnica.
Os intermediários da fórmula II podem ser preparados seguindo o procedimento demonstrado no esquema I. Esquema 1
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Os compostos da fórmula IV, em que X é halogênio, podem ser preparados por processos análogoscomo como descritos em WO 00/44753 ou WO 03/064423 iniciando a partir de 2-tert-butoxicarbonilamina-3- metilpiridina e dietil oxalato. Na presença de uma base forte como, por exemplo, n-butilitil, (RS) etil 2-hidroxi-l-tert- butoxicarbonil-7- azaindolina-2- carboxilato é formado, o qual é então tratado com um ácido forte como, por exemplo ácido clorídrico concentrado em um solvente polar como etanol para obter etil éster do ácido carboxílico-7-azaindolina-2-. Depois da oxidação do átomo de nitrogênio na posição-7 (a "piridina nitrogênio") sob condições de oxidação apropriadas, como ácido meta-cloroperbenzóico em diclorometano, o resultado óxido-N é tratado com um sistema nucleofilico, tal como metil cloromormato ou bromoformato, na presença de uma base apropriada como, por exemplo hexametildissilazana em um solvente apropriado como, por exemplo tetrahidrofurano. 0 nitrogênio indol pode ser protegido opcionalmente nesse processo, preferivelmente com um grupo BOC (tert- butoxicarbonil) .
A reação de derivados halogênicos substituídos por piridinas com piperazinas é amplamente descrita na literatura e procedimentos são conhecidos por aqueles versados na técnica (Para condições de reações descritas na literatura que afetam tais reações, veja por exemplo: : Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, Segunda edição, Richard C. Larocc. John Nilei & Sons, Nova Iorque, NI 1999) . Os compostos da fórmula IV podem convenientemente ser transformados nos respectivos piperazinil derivados VI através de reação com um derivado de piperazina V (tanto disponível comercialmente quanto acessível por métodos descritos nas referências ou por métodos conhecidos na técnica; conforme o caso). A reação pode ser conduzida na presença ou ausência de um solvente e na presença ou ausência de uma base. Acreditamos ser conveniente conduzir a reação em um solvente como água e/ou dimetilformamida (DMF) e, se necessário, na presença de uma base como trietilamina ou diisopropil-etilamina (DIPEA). Não há restrição particular na natureza do solvente a ser empregado, contanto que ele não tenha efeito adverso na reação ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos até algum ponto. Exemplos de solventes apropriados incluem DMF, diclorometano (DCM), dioxano, tetrahidrofurano (THF), e similares. A reação pode ocorrer em uma ampla escala de temperaturas e a temperatura precisa da reação não é crucial para invenção. É conveniente conduzir a reação com aquecimento a partir da temperatura ambiente ao refluxo. 0 tempo necessário para a reação também pode variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente a temperatura da reação e a natureza dos reagentes. Um período de 0,5 horas a vários dias será normalmente suficiente para produzir derivados VI de piridina piperazinil.
Compostos da fórmula II são então obtidos a partir de derivados de piridina piperazinil VI por hidrólise do grupo de éster sob condições básicas (por exemplo, com hidróxido de litio em solventes polares como, por exemplo, tetrahidrofurano, 20 metanol ou misturas de água no mesmo). Um período de 12 a 24hs. na temperatura ambiente ou aquecimento da mistura da reação a partir da temperatura ambiente ao refluxo será normalmente suficiente para produzir os ácidos carboxílicos da fórmula II.
Esquema 2 <formula>formula see original document page 37</formula>
Compostos das fórmulas gerais IA e IB podem ser preparados de acordo com o esquema 2. A reação de ácidos carboxilicos II com aminas III (ambas comercialmente disponíveis ou acessíveis através de métodos descritos nas referências ou através de métodos conhecidos da técnica) é amplamente descrito na literatura (por exemplo Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, segunda edição, Richard C. Larocc. John Wilei & Sons, Nova Iorque, NI 1999) e pode ser feito se empregando o uso de mistura de reagentes como, por exemplo N,N-carbonildiimidazol (CDI), 1-hidroxi-l,2,3- benzotriazol (HOBT) ou O-benzotriazol-lil-N,Ν,N,N- tetrametilurônio tetrafluorboreto (TBTU) em solvente apropriado como, por exemplo dimetilformamida (DMF) ou dióxido na presença de uma base (por exemplo trietilamina ou diisopropiletilamina). Intermediários da fórmula IB podem ser obtidos, por exemplo, através de tratamentos dos intermediários da fórmula IA com uma base adequada em um solvente adequado sob condições anidricas (por exemplo hidreto de sódio em DMF) e reagindo o ânion intermediário com um agente alquilate ou acilate R3-X como por exemplo iodeto de metil, 2-bromopropano, 2,2, 2-trifluoroetil-metanossulforato, metanossulfonil- ou fenilsulfonilcloreto. Nesses casos R3 significa um metil, trifluorometil, isopropil ou um alquil- ou grupo arilsulfonil e X significa um grupo de separação tais como, por exemplo iodo, bromo, metanesulfonato ou cloro. Compostos da fórmula IB, onde R3 siginfica um fenil ou um grupo de fenil substituído, pode ser sintetizado por processos conhecidos por aqueles capacitados na técnica e descritos na literatura (por exemplo W.W.C.R. Medersci et. al, Tetrahedron, 1999, 55, 12757). Por exemplo, intermediários da fórmula IA são reagidos com um ácido fenilborônico substituído opcionalmente usando um catalizador apropriado (por exemplo acetato de cobre (II)) e base (por exemplo piridina) em solvente conveniente como, por exemplo, diclorometano.
Conforme se descreveu anteriormente, os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção podem ser usados como medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de H3. Neste contexto, a expressão
"enfermidades associadas com a modulação de receptores de H3" significa enfermidades que podem ser tratadas e/ou prevenidas por modulação dos receptores de H3.
Essas enfermidades abrangem, sendo que não se fica limitado às mesmas, obesidade, sindrome metabólica (sindrome X) , enfermidades neurológicas incluindo doença de Alzheimer, demência, disfunção de memória relacionada com a idade, debilitação cognitiva suave, déficit cognitivo, distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção, epilepsia, dor neuropática, dor inflamatória, enxaqueca, doença de Parcinson, esclerose múltipla, choque, vertigem, esquizofrenia, depressão, vicio, enjôo de movimento e distúrbios do sono incluindo narcolepsia, e outras enfermidades incluindo asma, alergia, respostas aéreas induzidas por alergia, congestão, enfermidade pulmonar obstrutiva crônica e distúrbios gastrintestinais.
Em um aspecto preferível, a expressão "enfermidade associada com a modulação de receptores de H3" refere-se a obesidade, sindrome metabólica (sindrome X), e outros distúrbios alimentares, com a obesidade sendo especialmente preferida.
Conseqüentemente, a invenção refere-se também a composições farmacêuticas que compreendem um composto tal como definido anteriormente e um carreador e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável. Além disso, a invenção refere-se aos compostos tais como definidos anteriormente para o uso como substâncias terapeuticamente ativas, articularmente como substâncias ativas terapêuticas para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de H3.
Em outra concretização, a invenção refere-se a um método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de H3, método esse que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente ativa de um composto da fórmula I a um ser humano ou animal. Prefere-se um método para o tratamento e/ou prevenção de obesidade.
A invenção refere-se ainda ao uso de compostos da fórmula I tais como definidos anteriormente para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que se encontram associadas com a modulação de receptores de H3.
Adicionalmente, a invenção refere-se ao uso de compostos da fórmula I tais como definidos anteriormente, para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de H3.
Prefere-se o uso de compostos da fórmula I, tais como definidos anteriormente, para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de obesidade. Além disso, a presente invenção refere- se ao uso de um composto da fórmula I para a manufatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de obesidade em um paciente que também está recebendo tratamento com um inibidor de lipases e com particularidade em que o inibidor de lipases é orlistat.
Constitui um outro objetivo preferido da presente invenção proporcionar um método para o tratamento ou prevenção de obesidade e distúrbios relacionados com obesidade que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a fórmula I em combinação ou associação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de outras drogas para o tratamento de obesidade ou distúrbios alimentares, de maneira tal que em conjunto eles proporcionam alivio efetivo. Outras drogas que são adequadas incluem, sendo que não se fica limitado às mesmas, agentes anoréticos, inibidores de lipases, inibidores de reapreensão de serotonina seletivos (SSRI) e agentes que estimulam o metabolismo da gordura do corpo. Combinações ou associações dos agentes mencionados anteriormente podem abranger administração separada, sucessiva ou simultânea.
O termo "inibidor de lipases" refere-se aos compostos que são capazes de inibir a ação de lipases, por exemplo, lipases gástricas e pancreáticas. Por exemplo, orlistat e lipstatin conforme descritos na patente U.S. N0 4.598.089, são potentes inibidores de lipases. O lipstatin é um produto de origem microbiana natural, e o orlistat é o resultado de uma hidrogenação de lipstatin. Outros inibidores de lipases incluem uma classe de compostos comumente referidos como panciclinas. As panciclinas são análogos de orlistat (Mutoh et ai., 1994). O termo "inibidor de lipases" refere-se também a inibidores de lipases de aglutinação de polímeros, por exemplo, descritos no Pedido de Patente Internacional W099/34786 (Geltex
Pharmaceuticals Inc.). Estes polímeros são caracterizados pelo fato de que eles foram substituídos com um ou mais grupos que inibem as lipases. 0 termo "inibidor de lipases" também compreende os sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos. 0 termo "inibidor de lipases" refere-se preferentemente a tetraidrolipstatin. A administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a fórmula I em combinação ou associação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de tetraidrolipstatin é especialmente preferida.
O tetraidrolipstatin (orlistat) é um composto conhecido de utilidade para o controle ou prevenção de obesidade e hiperlipidemia. Vide, a patente U.S. N0 4.598.089, concedida em 1 de julho de 1986, que também expõe processos para produzir orlistat e a patente U.S. N0 6.004.996, a qual expõe composições farmacêuticas apropriadas. Outras composições
farmacêuticas adequadas encontram-se descritas, por exemplo, nos Pedidos de Patente Internacionais WO 00/09122 e WO 00/09123. Processos adicionais adequados para a preparação de orlistat encontram-se expostos nas publicações dos Pedidos de Patente Internacionais Nos. 185.359, 189.577, 443.449 e 524.495.
Agentes anoréticos adequados de uso em combinação com um composto da presente invenção incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, APD356, aminorex, anfecloral, anfetamina, axoquina, benzfetamina, bupropion, clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermina, CP945598, ciclexedrina, CIT009-GhrQb, dexfenfluramina, dextroafetamina, dietilpropion, difemetoxidina, N- etilanfetamina, fenbutrazato, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex, furfuriImetiIanfetamina, levamfetamina, levofacetoperano, mazindol, mefenorex, metamfepramum, metanfetamina, metreleptina, norpseudoefedrina, pentorex, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenilpropanolamina, picilorex, rimonabant, sibutramina, SLV319, SNAP 7941, SR147778 (Surinabant), extrato de planta esteroidal (por exemplo, P57) e TM30338 e os seus e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os agentes anoréticos de maior preferência são sibutramina, rimonabant e fentermina.
Inibidores de reapreensão de serotonin seletivos adequados de uso em combinação com um composto da presente invenção incluem: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Agentes adequados que estimulam o metabolismo da gordura do corpo incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, agonista de hormônio de crescimento (por exemplo, AOD-9604).
O uso de um composto da fórmula I na manufatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de obesidade em um paciente que também está recebendo tratamento com um composto selecionado a partir do grupo que consiste de um inibidor de lipases, um agente anorético, um inibidor de reapreensão de serotonin seletivo, e um agente que estimula o metabolismo da gordura do corpo, também constitui um objetivo da presente invenção.
O uso de um composto da fórmula I na manufatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de obesidade em um paciente que também está recebendo tratamento com um inibidor de lipases, preferentemente com tetrahidrolipstatin, também constitui um objetivo da presente invenção.
Constitui outro objetivo preferido proporcionar um método de tratamento ou prevenção de diabetes do Tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina (NIDDM)) em um ser humano que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a fórmula I em combinação ou associação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um inibidor de lipases, com particularidade em que o inibidor de lipases é tetrahidrolipstatin. Também, um objetivo da invenção é o método tal como descrito anteriormente para a administração simultânea, separada ou sucessiva de um composto de acordo com a fórmula I e um inibidor de lipases, com particularidade tetrahidrolipstatin.
Constitui ainda outro objetivo preferido proporcionar um método de tratamento ou prevenção de diabetes do Tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina (NIDDM)) em um ser humano que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a fórmula I em combinação ou associação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente anti-diabético.
O termo "agente anti-diabético" refere- se aos compostos que são selecionados a partir do grupo que consiste de: 1) agonistas de PPARy tais como pioglitazona (actos) or rosiglitazona (avandia), e assmelhados; 2) biguanidas tais como metformina (glucofage), e assemelhadas; 3) sulfoniluréias tais como glibenclamida, glimepirida (amaril), glipizida (glucotrol), gliburida (DiaBeta), e assemelhados; 4) nonsulfoniluréias, tais como nateglinida (starlix), repaglimida (prandin), e assemelhados; 5) agonistas de PPARa/γ tais como GW-2331, e assemelhados; 6) DPP-IV- inibidores tais como LAF-237 (vildagliptin), MC-0431, BMS-477118 (saxagliptin) ou GSC23A e assemelhados; 7) ativadores de Glucocinase, tais como os compostos expostos na, por exemplo, WO 00/58293 Al, e assemelhados; 8) inibidores de α-Glucosidase, tais como acarbose (precose) ou miglitol (gliset), e outros assemelhados.
Também um objetivo da invenção é o método tal como descrito anteriormente para a administração simultânea, separada ou sucessiva de um composto de acordo com a fórmula I e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente anti-diabético.
O uso de um composto da fórmula I na manufatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de diabetes do Tipo II em um paciente que também está recebendo tratamento com um agente anti- diabético também constitui um objetivo da presente invenção.
Constitui ainda um objetivo preferido proporcionar um método de tratamento ou prevenção de dislipidemias em um ser humano que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a fórmula I em combinação ou associação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente de diminuição de lipideos.
O termo "agente de diminuição de lipideos" refere-se a compostos selecionados a partir do grupo que consiste de: 1) seqüestrastes de ácido de bilis, tais como colestiramina (questran) , colestipol (colestid), e assemelhados; 2) HMG-CoA inibidores de reductase, tais como atorvastatin (Iipitor), cerivastatin (baicol), fluvastatin (Iescol),
pravastatin (pravacol), simvastatin (zocor) e assemelhados; 3) inibdores de absorção de colesterol tais como ezetimibe, e assemelhados; 4) inibidores de CETP, tais como torcetrapib, JTT 705, e assemelhados; 5) PPARa-agonistas tais como beclofibrato, gemfibrozil (Iopid), fenofibrato (Iipidil), bezafibrato (bezalip), e assemelhados; 6) inibidores de síntese de lipoproteínas, tais como niacina, e assemelhados; e 7) agonistas receptores de niacina, tais como ácido nicotínico, e assemelhado.
Também um objetivo da invenção é constituído pelo método tal como descrito anteriormente adequado para a administração simultânea, separada ou sucessiva de um composto de acordo com a fórmula I e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente de abaixamento de lipídeos.
O uso de um composto da fórmula I na manufatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de dislipidemia em um paciente que também está recebendo tratamento com um agente de diminuição de lipídeos, constitui também um objetivo da presente invenção.
Constitui outro objetivo preferido proporcionar um método de tratamento ou prevenção de hipertensão em um ser humano, o qual compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a fórmula I em combinação ou associação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente anti- hipertensivo.
O termo "agente anti-hipertensivo" ou "agente de abaixamento de pressão sangüínea" refere-se a compostos que são selecionados a partir do grupo que consiste de: 1) Inibidores de Enzima Conversora de Angiotensão (ACE), incluindo benazepril (Iotensin), captopril (capoten), enalapril (vasotec), fosinopril (monopril), lisinopril (prinivil, zestril), moexipril (univasc), perindopril (coversum), quinapril (accupril), ramipril (altace), trandolapril (mavic), e assemelhados; 2) Antagonistas Receptores de Angiotensão II, incluindo candesartan (atacand), eprosartan (teveten), irbesartan (avapro), losartan (cozaar), telmisartan (micadisc), valsartan (diovan), e assemelhados; 3) Bloqueadores Adrenérgicos (periféricos ou centrais), tais como os bloqueadores beta- adrenérgicos incluindo acebutolol (sectrol), atenolol (tenormin), betaxolol (cerlum), bisoprolol (zebeta), carteolol (cartrol), metoprolol (lopressor; toprol-XL), nadolol (corgard) , penbutolol (Ievatol), pindolol (viscen), propranolol (inderal), timolol (bloccadren) e assemelhados; bloqueadores alfa/beta adrenérgicos, incluindo carvedilol (coreg), labetalol (normodine), e assemelhados; bloqueadores adrenérgicos alfa-1, incluindo prazosin (minipress), doxazosin (cardura), terazosin (hitrin), fenoxibenzamina (dibenziline), e assemelhados; bloqueadores adrenérgicos neuronais periféricos, incluindo guanadrel (hilorel), guanetidina (ismelin), reserpina (serpasil), e assemelhados; bloqueadores adrenérgicos alfa-2, incluindo a-metildopa (aldomet), clonidina (catapres), guanabenz (witensin), guanfacina (tenex), e assemelhados; 4) Dilatadores de Vasos Sangüíneos (Vasodilatadores) incluindo
hidralazina (apresolina), minoxidil (Ionitren), clonidina (catapres), e assemelhados; 5) Bloqueadores de Canal de Cálcio, incluindo amlodipina (norvasc), felodipina (plendil),isradipina (dinacirc), nicardipina (cardine sr) , nifedipina (procardia, adalat), nisoldípina (sular), diltiazem (cardizem), verapamil (isoptil), e assemelhados; 6) Diuréticos, tais como tiazidas e agentes semelhantes a tiazidas, incluindo hidroclorotiazida (hidrodiuril, microzida), clorotiazida (diuril), clortalido (higroton), indapamida (Iozol), metolazum (microx), e assemelhados; diuréticos de alça, tais como bumetanida (bumex) e furosemida (Iasix), ácido etacrínico (edecrin), torsemida (demadex), e assemelhados; diuréticos de restrição de potássio, incluindo amilorida (midamor) , triamterene (direnium), spironolactum (aldactum), e a tiamenidina (simcor) e assemelhados; 7) Inibidores de Tirosina Hidroxilase, incluindo metirosina (demser), e assemelhados; 8) Inibidores de Endopeptidase Neutros, incluindo BMS-186716 (omapatrilat), UC-79300
(candoxatril), ecadotril (sinorphan), BP-1137 (fasidotril), UC-79300 (sampatrilat) e assemelhados; e 9) Antagonistas de Endotélio, incluindo tezosentan (R00610612), A308165, e assemelhados.
Constitui também um objetivo da invenção um método tal como descrito anteriormente para a administração simultânea, separada ou sucessiva de um composto de acordo com a fórmula I e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente anti- hipertensivo.
O uso de um composto da fórmula I na manufatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de hipertensão em um paciente que também já está recebendo tratamento com agente anti-hipertensivo, também constitui um objeto da presente invenção.
Tal como descrito anteriormente, os compostos da fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis possuem propriedades farmacológicas valiosas. Especificamente, constatou-se que os compostos da presente invenção são bons antagonistas e/ou agonistas inversos dos receptores de histamina 3 (H3R).
o teste exposto em seguida foi realizado com a finalidade de se determinar a atividade dos compostos da fórmula (I). Ensaio de aglutinação com 3H-(R)g-metil-histamina
Realizaram-se experiências de aglutinação por saturação utilizando-se membranas HR3- CHO preparadas conforme descrito em Tacahashi, C, Tocita, S., Cotani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218.
Incubou-se uma quantidade apropriada de membrana (60 a 80 yg proteína/cavidade) com concentrações crescentes de 3H-(R)α-metil-histamina dicloridrato (0,10 a 10 nM) . Aglutinação não especifica foi determinada utilizando-se um excesso de 200 vezes de (R) ot—Metil—histamina diidrobrometo frio (concentração final de 500 nM) . A incubação foi realizada sob temperatura ambiente (em placas de cavidades profundas com agitação durante três horas). O volume final em cada cavidade foi de 250 μΐ. A incubação foi seguida por rápida filtragem em filtros GF/B (pré-embebidos com 100 μΐ de 0,5% PEI em Tris 50 mM com agitação a 200 rpm durante duas horas) . A filtragem foi realizada utilizando-se um colhedor de células e as placas de filtro foram então lavadas cinco vezes com amortecedor de lavagem esfriado com gelo que continha 0,5 M NaCl. Depois da colheita, as placas foram secadas a 55°C durante 60 minutos, então adicionou-se fluido de cintilação (Microscint 40, 40 microl em cada cavidade) e a quantidade de radioatividade foi determinada em contador de topo Paccard depois de agitação das placas durante duas horas a 200 rpm sob temperatura ambiente.
Amortecedor de Aglutinação: 50 mM Tris- HCl pH 7,4 e 5 mM MgCl2X 6H20, pH 7,4. Amortecedor de Lavagem: 50 mM Tris-HCl pH 7,4 e 5 mM MgCl2x6H20 e 0,5 M NaCl pH 7,4.
Medição indireta de afinidade de agonistas inversos de H3R: doze concentrações crescentes (variáveis de 10 μΜ a 0,3 nM) dos compostos selecionados foram sempre testadas em experiências de aglutinação de competição utilizando-se membrana da linha de células HR3-CHO humanas. Uma quantidade apropriada de proteína, por exemplo, aproximadamente 500 cpm de aglutinação de RAMH sob Cd, foram incubadas durante 1 hora sob temperatura ambiente em 250 μΐ volume final em placas de 96 cavidades na presença de 3H-(R)α-metil-histamina (1 nM concentração final = Cd). Aglutinação não específica foi determinada utilizando- se um excesso de 200 vezes de (R)a-metil-histamina diidrobrometo frio.
Todos os compostos foram testados sob uma única concentração em duplicatas. Os compostos que mostraram uma inibíção de [3H]-RTVMH de mais de 50% foram testados novamente para se determinar IC50 em uma experiência de diluição em série. Calcularam-se Ci's a partir de IC50 com base na equação de Cheng-Prusoff (Cheng, I, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108) .
Os compostos da presente invenção exibem valores de Ci dentro da faixa de cerca de 1 nM até cerca de 1000 nM, pref erenteinente de cerca de 0,1 nM até cerca de 100 nM, e ainda com maior preferência cerca de 0,1 nM até cerca de 30 nM. A tabela seguinte mostra valores medidos para alguns compostos selecionados da presente invenção.
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Demonstração de atividades biológicas adicionais dos compostos da presente invenção pode ser alcançada através de ensaios in vitro, ex vivo, e in vivo que são amplamente conhecidos na técnica. Por exemplo, para demonstrar a eficácia de um agente farmacêutico para o tratamento de distúrbios relacionados com obesidade tais como diabetes, Sindrome X, ou enfermidade aterosclerótica e distúrbios relacionados, tais como hipertrigliceridemia e hipercolesteremia, podem utilizar-se os ensaios expostos em seguida.
Método para Medir Niveis de Glicose no Sangue
Camundongos db/db (obtidos a partir da Jaccson Laboratories, Bar Harbor, ME) são sangrados (seja pelo olho ou por veia da cauda) e agrupados de acordo com níveis de glicose do sangue média. Eles são dosados oralmente (por distribuição em um veículo farmaceuticamente aceitável) com o composto de teste uma vez diariamente durante 7 a 14 dias. Neste ponto, os animais são sangrados novamente pelo olho ou veia da cauda e determinam-se os niveis de glicose do sangue.
Método para Medir Niveis de Triglicerideos
Camundongos hApoAl (obtidos a partir da Jaccson Laboratories, Bar Harbor, ME) são sangrados (seja pelo olho ou por veia da cauda) e agrupados de acordo com niveis de triglicérides de soro médio equivalentes. Eles são então dosados oralmente (por distribuição em um veiculo farmaceuticamente aceitável) com o composto de teste uma vez diariamente durante 7 a 14 dias. Os animais são sangrados novamente pelo olho ou veia da cauda e determinam-se os niveis dos triglicérides de soro.
Método para Medir Niveis de Colesterol HDL
Para se determinarem os niveis de colesterol-HDL, camundongos hApoAl são sangrados e agrupados com niveis de colesterol-HDL de plasma equivalentes. Os camundongos são dosados oralmente uma vez por dia com veiculo ou composto de teste durante 7 até 14 dias, e então sangrados no dia seguinte. O plasma é analisado quanto ao colesterol - HDL.
Os compostos da fórmula (I) e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma de preparados farmacêuticos para administração entérica, parentérica ou tópica. Eles podem ser administrados, por exemplo, de forma peroral, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas de gelatina dura e macia, soluções, emulsões ou suspensões, de forma retal, por exemplo, na forma de supositórios, de forma parenteral, por exemplo, na forma de soluções de injeção ou soluções de infusão, ou topicamente, por exemplo, na forma de ungüentos, cremes ou óleos.
A produção dos preparados farmacêuticos pode ser realizada de uma maneira que será familiar a qualquer pessoa versada na técnica, ao trazer os compostos de fórmula (I) descritos e seus farmaceuticamente aceitáveis, a uma forma de administração galênica em conjunto com materiais carreadores sólidos ou líquidos terapeuticamente compatíveis, não tóxicos, inertes e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais.
Materiais carreadores que são adequados são não apenas materiais carreadores inorgânicos, mas também materiais carreadores orgânicos. Assim, por exemplo, lactose, amido de milho ou seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais poderão ser utilizados como materiais carreadores para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Materiais carreadores adequados para cápsulas de gelatina macia são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis semi-sólidos e líquidos (entretanto, na dependência da natureza do ingrediente ativo, nenhum excipiente será requerido no caso das cápsulas de gelatina macia). Os materiais carreadores que são adequados para a produção de soluções e xaropes compreendem, por exemplo, água, polióis, sacarina, açúcar invertido e outros assemelhados. Os materiais portadores que são adequados para soluções injetáveis compreendem, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol e óleos vegetais. Os materiais portadores que são adequados para supositórios compreendem, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semi-liquidos ou líquidos. Os materiais carreadores que são adequados para preparados tópicos compreendem glicerídeos, glicerídeos semi-sintéticos e sintéticos, óleos hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, álcoois graxos líquidos, esteróis, polietileno glicóis e derivados de celulose.
Estabilizadores, preservativos, agentes de umedecimento e emulsionamento, agentes de aperfeiçoamento de consistência, agentes de aperfeiçoamento de aroma, sais para variação de pressão osmótica, substâncias amortecedoras, de solubilização, corantes e agentes de dissimulação e antioxidantes usuais entram em consideração como adjuvantes farmacêuticos.
A dosagem dos compostos da fórmula (I) poderá variar dentro de amplos limites, dependentes da enfermidade a ser controlada, da idade e da condição individual do paciente, bem como da modalidade de administração e será, naturalmente, ajustada aos requisitos individuais em cada caso particular. Para pacientes adultos, entra em consideração uma dosagem diária de cerca de 1 a 1000 mg, especialmente cerca de Ia 100 mg. Na dependência da dosagem é conveniente administrar a dosagem diária em várias unidades de dosagem.
Convenientemente, os preparados farmacêuticos contêm cerca de 0,1-500 mg, de preferência 0,5-100 mg, de um composto da fórmula (I).
Os Exemplos seguintes servem para ilustrar a presente invenção de maneira mais detalhada. Não obstante, os mesmos não se destinam a limitar o seu escopo de forma alguma.
Exemplos
Exemplo 1
[6- (4-ciclopentil -piperazina-l-il) -ΙΗ-pirrol [2,3-b] piridil-2il] -piperidil-l-il- metanona
a)Etapa 1: etil éster de 6- (4-ciclopentil- piperazina- 1-il)-ΙΗ-pirrol [2,3-b] piridina -2-ácido carboxilico.
Uma mistura de Ig (3.7 mmol) etil éster de 6-bromo-lH-pirrol[2, 3-b] piridina-2-ácido carboxilico (preparado de acordo com o método descrito em WO 2003/064423 Al) e 2.8g (18.6mmol) 1-ciclopentil- piperazina (disponível comercialmente) foi aquecido a 140°C durante Ihs. A mistura foi embebida em isoluto e purificada por cromatografia de coluna em eluição de sílica flash resultando em um acetato gradualmente formado a partir de n-hepano e acetato etílico (0.1% NEt3). Frações de evaporação do produto produziram 501mg (39%) do composto desejado na forma de um sólido branco. MS: (m/e): 343.4 (MH+).
b) Etapa 2: cloreto de 6-(4-ciclopentil- piperazil-1- il) -lH-pirrol[2,3-b] piridina-2- ácido carboxilico.
A mistura de 700 mg (2mmol) etil éster de 6-(4-ciclopentil- piperazil-l-il)-lH-pirrol[2, 3-b] piridina-2-ácido carboxilico e 0,43g (10mmol) LiOHXH2O em 10ml THF, 5ml de metanol e 5ml de água foram aquecidos a 65°C por 16hs. A mistura estava concentrada e tratada com água e HCl aq. (conc. ). 0 material precipitado foi filtrado, lavado com dietil éter e submetido a secagem para proporcionar 0,63g (88%) do composto desejado na forma de um sólido branco. MS: (m/e) : 315. 3 (MH+).
c) Etapa 3: [6-4-ciclopentil- piperazil-l-il)-lH-pirrol [2,3-b] piridil-2-il]-piperidil-l-il- metanona
A mistura de 0,63g (1.8mmol) 6-(4- ciclopentil- piperazil-l-il)-lH-pirrol[2,3-b] piridina- 2-ácido carboxilico; ácido clorídrico e l,14g (9 mmol) oxalil cloreto em 30 ml DCM foi agitada em temperatura ambiente por Ih. Após a remoção de todos voláteis, 27,4 mg (0,08 mmol) de resíduos foram colocados em 2 ml DCM e tratados com 20,4 mg (0,24mmol) piperidina e 40,5 mg (0,4 mmol) NEt3. A mistura foi agitada em teperatura ambiente por 16hs. Após a evaporação de todos voláteis, o resíduo foi colocado em uma mistura de DMF/metanol/água/NEt3 e submetido a purificação preparativa HPLC em fase reversa, resultando em um acetonitrilo/água (0,05% NEt3) gradual. Após a evaporação da fração dos produtos 4,0 mg (13%) do composto desejado foi obtido.
MS (m/e): 382, 4 (MH+).
De acordo com o procedimento descrito para a síntese do Exemplo 1, mais derivados de piridina 6- piperazilil-lH-pirrol[2,3-b] foram sintetizados a partir de cloreto de 6-(4-ciclopentil- piperazil-l-il)- lH-pirrol[2,3-b] piridina-2-ácido carboxílico (como preparado na etapa 2) e a amina respectiva mencionada na tabela 1. Exemplos são reproduzidos na tabela 1 e compreendem do Exemplo 2 ao Exemplo 20. Tabela 1
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Exemplo A
Comprimidos revestidos de película contendo os ingredientes expostos em seguida podem ser manufaturados de uma maneira convencional:
Ingredientes Por
Comprimido
Núcleo:
Composto da fórmula (!) 10,0 mg 200,0 mg Celulose microcristalina 23, 5 mg 43, 5 mg Lactose hídrica 60, 0 mg 70, 0 mg Povidone C30 12, 5 mg 15, 0 mg Glicolato de amido de sódio 12, 5 mg 17, 0 mg Estearato de magnésio 1, 5 mg 4, 5 mg (Peso do Núcleo) 120, 0 mg 350, 0 mg
Revestimento de película:
Hidroxipropil metil celulose 3, 5 mg 7, . 0 mg Polietileno glicol 6000 0,8 mg 1, . 6 mg Talco 1,3 mg 2, . 6 mg Óxido de ferro (amarelo) 0,8 mg 1, . 6 mg Bióxido de titânio 0, 8 mg 1, . 6 mg
O ingrediente ativo é peneirado e misturado com celulose microcristalina e a mistura é granulada com uma solução de polivinilpirrolidona em água. 0 granulado é misturado com glicolato de amido de sódio e estearato de magnésio e comprimido para se proporcionarem núcleos de 120 ou de 350 mg, respectivamente. Os núcleos são laqueados com uma solução / suspensão do revestimento de película mencionado anteriormente.
Exemplo B
Cápsulas que contém os ingredientes expostos em seguida podem ser manufaturadas de uma maneira convencional: Ingredientes
Por cápsula
Composto da fórmula (i)
25,0 mg
Lactose
150,0 mg
Amido de milho
20,0 mg
Talco
5,0 mg
Os componentes são peneirados e misturados e preenchidos em cápsulas de tamanho 2.
Exemplo C
Soluções de injeção podem ter a seguinte
composição:
Composto da fórmula (I) 3,0 mg
Gelatina 150,0 mg
Fenol 4,7 mg
Carbonato de sódio para um pH final de 7
Água para soluções de injeção aj. 1,0 ml
Exemplo D
Cápsulas de gelatina macia que contêm os ingredientes seguintes podem ser manufaturadas de uma maneira convencional:
Conteúdo da cápsula
Composto da fórmula (I) 5,0 mg
Cera amarela 8,0 mg
Óleo de soja hidrogenado 8,0 mg
Óleos vegetais parciais hidrogenados 34,0 mg
Óleo de soja 110,0 mg
Peso do conteúdo da cápsula 165,0 mg <table>table see original document page 67</column></row><table>
O ingrediente ativo é dissolvido em um fundido morno dos outros ingredientes e a mistura é vazada em cápsulas de gelatina macia de dimensão apropriada. As cápsulas de gelatina macia enchidas são tratadas de acordo com os procedimentos usuais.
Exemplo E
Sachês contendo os seguintes ingredientes podem ser manufaturados de uma maneira convencional:
Composto da fórmula (I) 50,0 mg
Lactose, pó fino 1015,0 mg
Celulose microcrist. (AVICEL PH 102) 1400,0 mg
Carboximetil celulose de sódio 14,0 mg
Polivinilpirrolidona C 30 10,0 mg
Estearato de magnésio 10,0 mg
Aditivos aromatizantes 1,0 mg
lactose, celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio e então granulado com uma mistura de polivinilpirrolidona em água. 0 granulado é misturado
O ingrediente ativo é misturado com com estearato de magnésio e os aditivos aromatizantes vazado em sachês.

Claims (26)

1. Compostos, caracterizados por compreenderem a fórmula geral <formula>formula see original document page 69</formula> em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, cicloalquila, cicloalquilalquila inferior, hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, alquilsulfanilalquila inferior, dialquilaminoalquila inferior, dialquilcarbamoilalquiIa inferior, fenil não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogenoalcoxila inferior e hidroxialquila inferior, fenilalquila inferior, em que o anel de fenil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior, heteroarilalquila inferior em que o anel de heteroaril pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior, heterociclila inferior em que o anel de heterociclil pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos de alquila inferior, e heterociclilalquila inferior, em que o anel de heterociclil pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos de alquila inferior; é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, cicloalquila, cicloalquilalquila inferior, hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, alquilsulfanilalquila inferior, dialquilaminoalquila inferior, diaIquilcarbamoilalquiIa inferior, fenil não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogenoalcoxila inferior e hidroxialquila inferior, fenilalquila inferior, em que o anel de fenil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior, heteroarilalquila inferior em que o anel de heteroaril pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior e heterociclilalquila inferior, em que o anel heterocíclico pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos de alquila inferior; e heterociclilalquila em que o anel heterocíclico pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos de alquila inferior; ou e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterocíclico saturado ou parcialmente não-saturado, de 4-, 5-, 6- ou 7-elementos, que contém opcionalmente um outro heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um grupo de sulfinil ou um grupo de sulfonil, sendo o dito anel heterocíclico saturado ou parcialmente não-saturado não-substituido ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, halogenoalquila, ciano, hidroxila, hidroxialquila inferior, alcoxila inferior, oxo, fenil, benzil, piridil e carbamoil, ou sendo condensado com um anel de fenil, sendo o dito anel de fenil não-substituido ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, alcoxila inferior e halogênio; é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila inferior, hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, halogenoalquila inferior, cicloalquilalquila inferior, alcanoila inferior, cianoalquila inferior, alquilsulfonila inferior, fenilsulfonil em que o anel de fenil pode ser não- substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior, halogenoalcoxila inferior e hidroxialquila inferior; fenil não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior, halogenoalcoxila inferior e hidroxialquila inferior; fenilalquila inferior, em que o anel de fenil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior, halogenalcoxila inferior e hidroxialquila inferior; heteroaril não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior ou halogênio; R4 é alquila inferior ou cicloalquila; e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
2. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R1 é selecionado a partir de um grupo que consiste de hidrogênio, alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, cicloalquila, cicloalquilalquila inferior, hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, alquisulfanilalquila inferior, dialquilaminoalquila inferior dialquicarbamoilalquila inferior fenil não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogenalcoxila e hidroxialquila inferior, fenilalquila inferior em que o anel de fenil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior heteroarilalquila inferior em que o anel de heteroaril pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior, heterociclila inferior em que o anel de heterociclil pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos de alquila inferior, e heterociclilalquila inferior em que o anel de heterociclil pode ser não-substituido ou substituído por um ou dois grupos de alquila inferior; e R2 é hidrogênio ou alquila inferior.
3. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados pelo fato de que R1 é alquila inferior ou cicloalquila.
4. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R1 e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados, formam um anel heterocíclico saturado ou parcialmente não-saturado de 4-, 5-, 6- ou 7- elementos que contém opcionalmente outro heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um grupo de sulfinil ou um grupo de sulfonil, sendo o dito anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, halogenalquila, ciano, hidroxila, hidroxialquila inferior, alcoxila inferior, oxo, fenil, benzil, piridil e carbamoil, ou sendo condensado com um anel de fenil, sendo o dito anel de fenil não- substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, alcoxila inferior e halogênio.
5. Compostos da fórmula I, de acordo com as reivindicações 1 ou 4, caracterizados pelo fato de que R1 e R2, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão vinculados, formam um anel heterocíclico selecionado a partir de um grupo que consiste de morfolina, piperidina, 2,5-diidropirrol, pirrolidina, azepano, piperazina, azetidina, tiomorfolina e 3,6- diidro-2H-piridina, sendo o dito anel heterocíclico não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, halogenalquila, ciano, hidroxila, alcoxila inferior, oxo, fenil, benzil, piridil e carbamoil, ou sendo condensado com um anel de fenil, sendo o dito anel de fenil não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, alcoxila inferior e halogênio.
6. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 4 ou 5, caracterizados pelo fato de que R1 e R2, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão vinculados, formam um anel heterocíclico selecionado a partir de um grupo que consiste de pirrolidina, piperidina, morfolina e azepano, em que o dito anel heterocíclico é não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, halogenalquila, ciano, hidroxila, alcoxila inferior, oxo, fenil, benzil, piridil e carbamoil.
7. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 4, 5 ou 6, caracterizados pelo fato de que R1 e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão vinculados formam um anel heterocíclico selecionado a partir de um grupo que consiste de pirrolidina, 3-hidroxipirrolidina, 2- ciano-pirrolidina, 2-isopropilpirrolidina, morfolina, piperidina, 3-metilpiperidina, 2-metilpiperidina, 3,5- dimetilpiperidina, 3,3-difluoropiperidina, 4,4- difluoropiperidina, 4-metoxipiperidina, 3- hidroxipiperidina e azepan.
8. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados pelo fato de que R3 é hidrogênio.
9. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizados pelo fato de que R4 é cicloalquila.
10. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizados pelo fato de que R4 é ciclopentila.
11. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizados pelo fato de que R4 é alquila inferior.
12. Compostos da formula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de serem selecionados a partir do grupo que consiste de: [6-(4-ciclopentil-1piperazil-1-il)-1Η-pirrol [2,3-b] piridil-2-il]- piperidil-1-il- metanona, [6-(4-ciclopentil-piperazil-1-il)-1Η-pirrol [2,3-b] piridil-2-il]- pirrolidil-1-il- metanona, [6-(4-ciclopentil-piperazil-1-il)-1Η-pirrol [2,3-b] piridil-2-il]- (3-metil- piperidil-l-il)- metanona, 6-(4-ciclopentil-piperazil-1-il)-1Η-pirrol [2,3-b] piridina-2-carboxílico ácido ciclohexilamida, azepano-1-il-[6-(4-ciclopentil-piperazil-1-il)-1H- pirrol [2,3-b] piridil-2-il]-metanona, [6- (4-ciclopentil-piperazil-1-il)-1Η-pirrol [2,3-b] piridil-2-il]-(2-metil- piperidil-1-il)-metanona, 6- (4-ciclopentil-piperazil-1-il)-1Η-pirrol [2,3-b] piridina-2-carboxílico ácido ciclopentilamida, [6- (4-ciclopentil-piperazil-1-il)-1Η-pirrol [2,3-b] piridil-2-il]-(3-hidroxi-pirrolidil-1-il)-metanona, [6-(4-ciclopentil-piperazil-1-il)-1Η-pirrol [2,3-b] piridil-2-il]-(3,5-dimetil-piperidil-1-il)-metanona, 6-(4-ciclopentil-piperazil-1-il)-1Η-pirrol [2,3-b] piridina-2-carboxilico ácido propilamida, (S)-1-[6-(4-ciclopentil- piperazil-1-il) -1H-pirrol [2,3-b] piridina-2- carbonil]- pirrolidina-2- carbonitrilo, -6- (4-ciclopentil- piperazil-l-il) -lH-pirrol [2,3- b]piridina-2- carboxilico ácido ciclohexi- isopropilamida, [6- (4-ciclopentil- piperazil-l-il) -lH-pirrol [2,3-b] piridil-2-il] -morfolina-4-il- metanona, [6- (4-ciclopentil- piperazil-l-il) -lH-pirrol [2,3-b] piridil-2-il]- (2-isopropil- pirrolidil-l-il) - metanona, [6- (4-ciclopentil- piperazil-l-il) -lH-pirrol [2,3-b] piridil-2-il]- (4-metil- piperidil-l-il)- metanona, [6- (4-ciclopentil- piperazil-l-il) -lH-pirrol [2,3-b] piridil-2-il]- (4,4-difluoro-piperidil-l-il) - metanona, [6- (4-ciclopentil- piperazil-l-il) -lH-pirrol [2,3-b] piridil-2-il]- (3,3-difluoro-piperidil-l-il)- metanona, [6- (4-ciclopentil- piperazil-l-il) -lH-pirrol [2,3-b] piridil-2-il]- (4-metoxi- piperidil-l-il)- metanona, [6- (4-ciclopentil- piperazil-l-il) -lH-pirrol [2,3b] piridil-2-il]- (3-hidroxi- piperidil-l-il)- metanona, -6- (4-ciclopentil- piperazil-l-il) -lH-pirrol [2,3-b] piridina-2-carboxíIico ácido dietilamida, e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
13. Processo para a manufatura de compostos conforme descritos em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de compreender: a) fazer reagir um composto da fórmula II <formula>formula see original document page 79</formula> em que R4 é conforme definido na reivindicação 1, com uma amina de fórmula III <formula>formula see original document page 79</formula> em que R1 e R2 são como definidos na reivindicação 1, sob condições básicas para obter-se um composto da fórmula IA <formula>formula see original document page 79</formula> em que de R é hidrogênio, e opcionalmente transformando-se em um composto de fórmula IB <formula>formula see original document page 79</formula> em que R3 é um grupo conforme definido na reivindicação 1, outro que não hidrogênio, e, se desejável, convertendo o composto obtido em um sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável.
14. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizados por serem manufaturados por um processo conforme descrito na reivindicação 13.
15. Composições farmacêuticas, caracterizadas por compreenderem um composto conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, bem como um carreador e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
16. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 15, caracterizadas por serem para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que se encontram associadas com a modulação de receptores de H3 .
17. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizados por serem para o uso como substâncias terapeuticamente ativas.
18. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizados por serem para o uso como substâncias terapeuticamente ativas para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de H3.
19. Método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de H3, caracterizado por compreender a etapa de administrar uma quantidade terapeuticamente ativa de um composto conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 a um ser humano ou animal com necessidade do mesmo.
20. Uso de compostos conforme descritos em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por ser para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de H3.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por ser para o tratamento e/ou prevenção de obesidade.
22. Método para o tratamento ou prevenção de obesidade em um ser humano ou animal, caracterizado pelo fato de o método compreender administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula I, conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em combinação ou associação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto selecionado a partir do grupo que consiste de um inibidor de lipases, um agente anorético, um inibidor de reapreensão de serotonin seletivo e um agente que estimula o metabolismo de gordura corpórea.
23. Método de tratamento ou prevenção de diabetes do tipo II em um ser humano ou animal, caracterizado por compreender administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula I, conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em combinação ou associação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente anti-diabético.
24. Uso de um composto da fórmula I conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por ser para a manufatura de um medicamento para o tratamento ou prevenção de obesidade em um paciente que também está recebendo tratamento com um inibidor de lipases.
25. Uso de um composto da fórmula I conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por ser para a manufatura de um medicamento para o tratamento ou prevenção de diabetes do tipo II em um paciente que também está recebendo tratamento com um agente anti-diabético.
26. Uso de um composto da fórmula I conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por ser para a manufatura de um medicamento para o tratamento ou prevenção de dislipidemias em um paciente que também está recebendo um agente de diminuição de lipidios.
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