ES2218051T3 - Sal de adicion de acido, cristalina o cristalizada, de losartan y metodo de purificacion de losartan. - Google Patents
Sal de adicion de acido, cristalina o cristalizada, de losartan y metodo de purificacion de losartan.Info
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Abstract
Una sal de adición de ácido cristalina o cristalizada de 2-n-butil-4-cloro-1-[[2¿-(1H-tetrazol-5- il)[1, 1¿-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol de la fórmula (I) en donde A es un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido p- toluensulfónico.
Description
Sal de adición de ácido, cristalina o
cristalizada, de Losartan y método de purificación de Losartan.
La presente invención se refiere a una nueva sal
de adición de ácido cristalina o cristalizada de Losartan, que
posee una actividad antagonista muy buena de la angiotensina II y a
un método de purificación de losartan que comprende producir la sal
de adición de ácido cristalina o cristalizada.
El compuesto
2-n-butil-4-cloro-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-il)(1,1'-bifenil)-4-il)metil]1-H-imidazol-5-metanol
de la siguiente fórmula (Ia)
(de aquí en adelante también referido como
losartan), es un agente útil antihipertensivo que tiene una
actividad antagonista muy buena de la angiotensina II. El Losartan
generalmente se usa en forma de su sal potásica. Puesto que la
purificación de una sal potásica no es factible, es una práctica
típica el purificar primero el Losartan libre hasta un grado alto y
después convertirlo en la sal
potásica.
Sin embargo, la purificación de Losartan en sí es
también difícil y se han propuesto algunos métodos de purificación
de Losartan para conseguir una mayor pureza (documentos de patentes
internacionales WO 93/10106, WO95/17396 etc.). Estos métodos sin
embargo no son enteramente satisfactorios y se requiere un método
de purificación factible para aumentar la pureza del Losartan.
Es por lo tanto un objeto de la presente
invención proporcionar una sal de adición de ácido cristalina o
cristalizada de Losartan, que es útil para la producción de
Losartan muy puro. Otro objeto de la presente invención es
proporcionar un método fácil de purificación para obtener Losartan
muy puro.
Según la presente invención, se proporciona una
sal de adición de ácido cristalina o cristalizada del
compuesto
2-n-butil-4-cloro-1-[(2'-(1H-tetrazol-5- il)(1,1'-bifenil)-4-il)metil]1-H-imidazol-5-metanol (Losartan) de fórmula (I)
2-n-butil-4-cloro-1-[(2'-(1H-tetrazol-5- il)(1,1'-bifenil)-4-il)metil]1-H-imidazol-5-metanol (Losartan) de fórmula (I)
en donde A es un
ácido.
En la fórmula (I) anteriormente mencionada A se
selecciona del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, y ácido p-toluensulfónico
preferiblemente ácido p-toluensulfónico.
Preferiblemente, cuando en la fórmula (I)
anteriormente mencionada A es el ácido
p-toluensulfónico, la sal de ácido cristalina o
cristalizada anteriormente mencionada está en forma de un solvato,
en donde el disolvente que forma el solvato es preferiblemente
tetrahidrofurano.
La presente invención proporciona también un
método de purificación del Losartan, que comprende una etapa para
la obtención de una sal de ácido cristalina o cristalizada de
Losartan de fórmula (I).
en donde A es un ácido, formada a partir del
Losartan y el
ácido.
El ácido A se selecciona del grupo que consiste
en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, y ácido
p-toluensulfónico preferiblemente ácido
p-toluensulfónico.
Preferiblemente, cuando el ácido A es el ácido
p-toluensulfónico, la sal de adición ácido
cristalina o cristalizada anteriormente mencionada está en forma de
un solvato, en donde el disolvente que forma el solvato es
preferiblemente tetrahidrofurano.
Preferiblemente, la sal de adición de ácido
cristalina o cristalizada anteriormente mencionada se forma en un
disolvente orgánico.
Preferiblemente el solvato de tetrahidrofurano
previamente mencionado se forma en un disolvente que contiene
tetrahidrofurano.
La sal de adición de ácido cristalina o
cristalizada de Losartan de fórmula (I) previamente mencionada de la
presente invención es una sal de adición de ácido formado por el
Losartan de fórmula (Ia) anteriormente mencionado, que es un
compuesto conocido, y un ácido en el resto imidazólico del Losartan.
La sal posee cristalinidad, (o sea la propiedad de convertirse en
cristales) o está en forma de cristales. Los solvatos (por ejemplo,
monosolvato, disolvatos, 1/2 solvato, 1/3 solvato, 1/4 solvato, 2/3
solvato, 3/2 solvatos y similares) de la sal de adición de ácido
cristalina o cristalizada también se incluyen en la presente
invención. Ejemplos de disolventes para formar el solvato incluyen
agua, disolventes orgánicos tales como éteres (por ejemplo
tetrahidrofurano (THF) y alcoholes de bajo peso molecular que
tienen de uno a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, metanol,
etanol, propanol, butanol).
El ácido representado por A en la sal de adición
de ácido cristalina o cristalizada previamente mencionada está
libre de cualquier limitación siempre que el ácido pueda formar una
sal de adición de ácido cristalina o cristalizada en el resto
imidazólico del Losartan. Ejemplos del ácido son el ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, y ácido
p-toluensulfónico. De estos el ácido
p-toluensulfónico es preferido puesto que la sal de
adición de ácido cristalina o cristalizada resultante muestra
pureza alta.
Puesto que la sal de adición de ácido cristalina
o cristalizada previamente mencionada puede ser de pureza alta en
estado de solvato dependiendo del tipo de ácido, cuando el solvato
es muy puro, en algún caso puede estar preferiblemente en forma de
un solvato.
Ejemplos de la sal de adición de ácido cristalina
o cristalizada inventada mencionada anteriormente incluyen
clorhidrato, bromohidrato y p-toluensulfonato, más
preferiblemente p-toluensulfonato, particularmente
preferibles el solvato de
THF-p-toluensulfonato.
El Losartan en la sal de adición de ácido
cristalina o cristalizada mencionada anteriormente es un compuesto
conocido, que puede producirse según un método conocido.
La sal de adición de ácido cristalina o
cristalizada anteriormente mencionada puede producirse con el
Losartan y los ácidos previamente mencionados de acuerdo con un
método conocido tal como un método general de producción de sales de
adición de ácido. Preferiblemente se disuelve el Losartan en un
disolvente orgánico capaz de disolverlo, tal como el
monoclorobenceno (MCB) y THF, y se añade un ácido a la solución
resultante.
Puesto que la sal de adición de ácido cristalina
o cristalizada anteriormente mencionada puede purificarse hasta un
nivel de pureza alto, es útil en la obtención de Losartan muy puro.
En otras palabras, puede obtenerse Losartan muy puro como una sal
potásica etc la cual puede obtenerse fácilmente a partir de la sal
de adición de ácido cristalina o cristalizada.
El método de purificación de Losartan de la
presente invención se basa en el descubrimiento de que la sal de
adición de ácido cristalina o cristalizada de Losartan que se forma
con el Losartan y el ácido anteriormente mencionado, puede ser
purificada en un grado alto. El método comprende una etapa para
obtener una sal de adición de ácido cristalina o cristalizada de
Losartan que se forma con el Losartan y los ácidos previamente
mencionados: una etapa para obtener una sal de adición de ácido
cristalina o cristalizada de Losartan por precipitación.
Como se usa aquí, "el obtener una sal de
adición de ácido cristalina o cristalizada de Losartan"
significa la obtención de una sal de ácido cristalina o
cristalizada de Losartan como una sustancia real. Por lo tanto la
obtención de una sal de ácido cristalina o cristalizada de Losartan
en estado de solución no se incluye en el contexto de "el obtener
una sal de ácido cristalina o cristalizada de Losartan".
El Losartan usado como material de partida en el
método de purificación de la presente invención puede ser cualquier
producto hecho según un método de producción opcional sin
limitaciones impuestas sobre su pureza y similares. Puede ser una
sal conocida por el resto de tetrazol del Losartan, tal como una
sal potásica. Ejemplos de sales de Losartan incluyen sales con
metales alcalinos, tales como sodio, potasio y litio; sales con
tierras alcalinas, tales como calcio y magnesio; sales con bases
orgánicas tales como trietilamina y diisopropiletilamina. Estas
sales pueden usarse en combinaciones de dos o más clases. Cuando
estas sales se usan como materiales de partida en el método de
purificación de la presente invención, puede añadirse una etapa para
la producción de Losartan libre por un método convencional conocido
si es necesario antes de una etapa para la producción de una sal de
adición de ácido cristalina o cristalizada.
El Losartan previamente mencionado se purifica
preferentemente por medio de una etapa de purificación opcional para
aumentar la pureza de la sal de ácido cristalina o cristalizada de
Losartan obtenida. Ejemplos de dicha etapa de purificación incluyen
métodos convencionales conocidos tales como la recristalización, la
cromatografía y similares. Preferiblemente se añade una base al
disolvente orgánico que contiene Losartan para hacer que su pH no
sea menor de 12 para permitir que el Losartan esté presente en la
capa acuosa, mientras que la capa orgánica que contiene las
impurezas se separa y elimina. La base que se usa en este método
puede ser, por ejemplo, una base cáustica (por ejemplo, hidróxido
sódico o hidróxido potásico), o un carbonato alcalino (por ejemplo,
carbonato sódico o carbonato potásico).
El ácido que puede usarse en la etapa
anteriormente mencionada para obtener la sal de ácido cristalina o
cristalizada de Losartan es capaz de formar una sal de adición de
ácido cristalina o cristalizada de Losartan junto con Losartan como
se ha mencionado anteriormente. De acuerdo con la invención se usan
el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, y ácido
p-toluensulfónico. Preferiblemente se usa el ácido
p-toluensulfónico porque puede purificarse a un
grado particularmente alto. Estos ácidos se usan en cantidades de
generalmente 1-5 moles, preferiblemente
1-2 moles por cada mol de Losartan.
El método para formar la sal de adición de ácido
cristalina o cristalizada de Losartan en la etapa mencionada
anteriormente no está limitado particularmente. Preferiblemente es
un método que comprende formar la sal en un disolvente orgánico, en
donde por ejemplo un ácido o un disolvente orgánico que contiene un
ácido se añade a un disolvente orgánico que contiene Losartan;
Losartan o un disolvente orgánico que contiene Losartan se añade a
un ácido o un disolvente orgánico que contiene un ácido; o se
emplea otro método. Como se usa aquí "formar una sal de adición
de ácido cristalina o cristalizada en un disolvente orgánico"
significa formar una sal de adición de ácido cristalina o
cristalizada en un disolvente de reacción que contiene
principalmente un disolvente orgánico. Por lo tanto, este
disolvente de reacción puede contener un disolvente tal como agua
siempre que no influya adversamente en la formación de la sal de
adición de ácido cristalina o cristalizada.
El anteriormente mencionado disolvente orgánico
esta libre de cualquier limitación particular siempre que el
Losartan pueda disolverse en él. Preferiblemente, un disolvente
aromático tal como MCB, tolueno; éteres tal como THF; ésteres tal
como acetato de etilo; cetonas tal como metil isobutil cetona;
alcoholes de bajo peso molecular que tienen de 1 a 4 átomos de
carbono tales como metanol, etanol, propanol, butanol. Estos
disolventes orgánicos pueden usarse en combinación de dos o más
clases de disolventes. Más preferiblemente, es THF o un disolvente
de mezcla de MCB y THF (preferiblemente que contiene MCB en una
proporción de no más de 50% en peso). El disolvente orgánico puede
usarse en la cantidad mínima posible necesaria para la formación de
una sal de adición de ácido cristalina o cristalizada. Se usa
generalmente en una cantidad de 5 - 50 ml, preferiblemente
10-25 ml, por 1 g de Losartan.
Por otra parte, dependiendo de la clase de
disolvente presente en el sistema de reacción, la sal de adición de
ácido cristalina o cristalizada obtenida puede ser un solvato del
disolvente. Cuando el solvato obtenido tiene una pureza alta, la
etapa para obtener una sal de adición de ácido cristalina o
cristalizada se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente capaz
de formar el solvato. De las sales de adición de ácido cristalinas
o cristalizadas, un solvato de THF que tiene una pureza
particularmente alta puede formarse con Losartan y ácido
p-toluensulfónico. Cuando se usa el ácido
p-toluensulfónico como el ácido, la etapa se lleva
a cabo preferiblemente en un disolvente que contiene THF.
La temperatura empleada en el método
anteriormente mencionado no está particularmente limitada, y se
determina según la combinación de Losartan, ácido y disolvente
orgánico. Es generalmente 0 - 80ºC, preferiblemente 10 - 60ºC.
Adicionalmente, el tiempo de reacción no está tampoco
particularmente limitado y es generalmente de 1 - 50 horas,
preferiblemente 1 - 20 horas.
La sal de adición de ácido cristalina o
cristalizada formada por el método anteriormente mencionado puede
precipitarse en una mezcla de reacción. Por tanto, puede separarse
de la mezcla de reacción por un método general de separación, por
ejemplo, filtración, centrifugación y decantación. Cuando no sucede
la precipitación debido a la alta solubilidad, la precipitación
puede promoverse por un método convencional tal como
enfriamiento.
El método de purificación de la presente
invención incluye preferiblemente una etapa para obtener la sal de
adición de ácido cristalizada, ya que la sal de adición de ácido
cristalizada tiene una pureza particularmente alta. Por lo tanto,
las condiciones anteriormente mencionadas (por ejemplo, ácido,
disolvente y temperatura) se establecen preferiblemente de tal
manera que se obtiene la sal de adición de ácido cristalizada
deseada.
La sal de adición de ácido cristalina o
cristalizada mencionada anteriormente puede purificarse
posteriormente si es necesario con un método convencional, tal como
recristalización, cromatografía y otros semejantes.
La sal de adición de ácido cristalina o
cristalizada anteriormente mencionada puede fácilmente convertirse
en Losartan libre o una sal por el resto de tetrazol del mismo
según un método convencional. Por ejemplo, ajustando el pH a
alrededor de 3,5 - 3,6, se puede obtener el Losartan base libre.
Ajustando el pH a no menos de 12 con solución de potasa cáustica en
acetonitrilo acuoso, se puede obtener una sal potásica de
Losartan.
El Losartan o una sal por el resto de tetrazol
del mismo (particularmente la sal potásica) obtenido según el método
de purificación anteriormente mencionado de la presente invención,
puede tener una pureza alta suficiente para una preparación
farmacéutica aún sin una etapa de purificación complicada, ya que la
sal de adición de ácido cristalina o cristalizada puede purificarse
para tener una pureza alta. Según el método de purificación de la
presente invención, son menos las etapas necesarias para alcanzar
tal pureza, y se obtiene Losartan de alta pureza y puede obtenerse
una sal por el resto de tetrazol del mismo (particularmente la sal
potásica) con un mayor rendimiento que el que convencionalmente se
alcanza.
La presente invención se explica en más detalle a
continuación en la referencia de los ejemplos y ejemplos
comparativos.
\newpage
La pureza LC se determinó separando una muestra
por cromatografía líquida de alta presión (HPLC) en las condiciones
que siguen a continuación, y calculando el porcentaje del área de
la misma.
(Condiciones de HPLC)
Columna; SUMIPAX ODS A-212 6 mm
\phi x 15 (Sumika Chemical Analisis Service, Ltd).
Fase móvil; acetonitrilo: 0,1% ácido acético
acuoso = 60:40
Flujo; 1,0 ml/min
Temperatura de columna; 35ºC
Detección; UV 254 nm
A una solución de THF-MCB [(THF :
MCB = 1 : 2 relación en peso); 654,1 g] que contiene Losartan bruto
(43,9 g; pureza LC 92,6%) se añadió una solución acuosa de potasa
cáustica al 5% (136,8 g), y se añadió una solución acuosa de potasa
cáustica al 20% para ajustar el pH a no menos de 12,5. La capa
orgánica se separó para dar una solución acuosa de la sal potásica
de Losartan (278,4 g). Después, se añadieron THF (245 g) y MCB (240
g) a la solución acuosa y se añadió ácido clorhídrico acuoso al
17,5% para ajustar el pH a 3,5 - 3,6, lo que fue seguido de
separación. Se añadió carbón activo (2,1 g) a la capa orgánica
obtenida y la mezcla se agitó durante 30 minutos para decoloración.
Se filtró el carbón activo y se lavó con una solución mixta de THF
(10 g) y MCB (5 g) para dar una solución THF-MCB
que contiene Losartan bruto (570,6 g; contenido de Losartan 42,6 g;
pureza LC 95,5%).
Se disolvió ácido
p-toluensulfónico monohidrato (21,0 g) en THF (21,0
g) y la solución se añadió en goteo rápido a la solución de
THF-MCB a temperatura ambiente en 1 hora. La mezcla
se agitó durante la noche. Después de la filtración, el producto
obtenido se lavó con una solución de mezcla de THF (42,0 g) y MCB
(21,0 g) y secó para dar un solvato de
p-toluensulfonato-THF de Losartan
como cristales [49,5 g; pureza LC 99,60%; rendimiento 71,5%
(relativo al Losartan bruto en la solución inicial de
THF-MCB)].
PF. 118-120ºC (fusión con
formación de espuma)
Análisis elemental:
C_{33}H_{39}N_{6}O_{5}ClS (PM 667,233)
Calculado C: 59,40 H: 5,89 N: 12,60
Encontrado C: 59,30 H: 5,70 N: 12,60
IR (KBr): 3369, 1229, 1174, 1031, 1010, 682, 568
cm^{-1}
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta ppm): 0,78 (3H, t),
1,21 (2H, m), 1,42 (2H, m), 1,74 (4H, m, THF), 2,28 (3H, s), 2,57
(2H, m), 3,59 (4H, m, THF), 4,35 (2H, s), 5,33 (2H, s),
6,98-7,10 (6H, m), 7,47-7,69 (6H,
m).
Los cristales del solvato obtenido de
p-toluensulfonato-THF de Losartan se
disolvieron en acetonitrilo acuoso al 50% (V/V) (70 ml) y se añadió
solución de potasa caústica al 20% en goteo rápido a
15-25ºC para ajustar el pH a 3,5 - 3,6. Los
cristales precipitados fueron recogidos por filtración, lavados con
acetonitrilo acuoso al 20% (18 ml) y agua (18 ml), y se secaron para
dar Losartan (3,9 g; pureza LC 99,67%; rendimiento 93,0%).
La recristalización de THF dio Losartan que tiene
una pureza LC del 99,92%.
De la misma manera que en el ejemplo 1 excepto
que se usó ácido clorhídrico (23,0 g) al 35% en vez de la solución
del monohidrato del ácido p- toluensulfónico disuelto en THF, se
obtuvieron cristales de clorhidrato de Losartan (44,7 g; pureza LC
98,67%; rendimiento 93,7%).
PF. 188-196ºC
(descomposición)
Análisis elemental:
C_{22}H_{24}N_{6}OCl_{2} (PM 459,382)
Calculado C: 57,52 H: 5,27 N: 18,29
Encontrado C: 57,30 H: 5,30 N: 18,30
IR(KBr): 3309, 1495, 1473, 1067, 1026,
1015, 999, 846, 780, 756, 743 cm^{-1}
De la misma manera que en el ejemplo 1 excepto
que se usó ácido bromhídrico (20 g) del 48% en lugar de la solución
del monohidrato del ácido p-toluensulfónico
disuelto en THF, se obtuvieron cristales del bromohidrato de
Losartan (41,1 g; pureza LC 98,50%; rendimiento 78,0%).
PF. 186 - 210ºC (descomposición)
Análisis elemental: C_{22}H_{24}N_{6}OBrCl
(PM 503,838)
Calculado C: 52,45 H: 4,80 N: 16,68
Encontrado C: 51,70 H: 4,90 N: 16,50
IR(KBr): 3340, 1498, 1474, 1064, 1026,
1014, 999, 823, 779, 756,743 cm^{-1}
Ejemplo de comparación
1
A una solución de THF-MCB [(THF :
MCB = 1 : 2 relación en peso); 654 g] que contiene Losartan bruto
(43,9 g; pureza LC 92,6%) se añadió una solución de potasa cáustica
acuosa al 5% (136,8 g), y se añadió solución acuosa de potasa
cáustica al 20% para ajustar el pH a no menos de 12,5. La capa
orgánica se separó para dar una solución de la sal de potasio
acuosa de Losartan. Después se añadió THF (210 g) a la solución
acuosa y se añadió ácido clorhídrico acuoso al 17,5% para ajustar
el pH a 3,5 - 3,6. Se añadió carbón activo (2,1 g) a la capa
orgánica obtenida y la mezcla se agitó durante 30 minutos para
decoloración. El carbón activo fue separado por filtración y se
lavó con THF (20 g). Se añadió acetato de etilo (920 g) a la
mezcla del filtrado y la solución de lavado, y el disolvente (960 g)
se evaporó a presión reducida. El residuo se agitó a 20ºC durante 1
hora para permitir la precipitación de los cristales. Los cristales
fueron recogidos por filtración, lavados con acetato de etilo (20 g)
y secados para dar Losartan (36,8 g; pureza LC 97,94%; rendimiento
84,0%).
Ejemplo de comparación
2
A una solución de THF-MCB [(THF :
MCB = 1 : 2 relación en peso), 654 g] que contiene Losartan bruto
(43,9 g; pureza LC 92,6%) se añadió una solución de potasa cáustica
al 5% (136,8 g) y se añadió una solución acuosa de potasa cáustica
al 20% para ajustar el pH a no menos de 12,5. La capa orgánica se
separó para dar una solución acuosa de la sal potásica de Losartan.
Después, se añadieron THF (245 g) y MCB (210 g) a la solución
acuosa, y ácido clorhídrico acuoso al 17,5% para ajustar el pH a
3,5 - 3,6%. Se añadió carbón activo (2,1 g) a la capa orgánica
obtenida y la mezcla se agitó 30 minutos para decoloración. El
carbón activo se separó por filtración y lavó con una mezcla de THF
(10 g) y MCB (5 g). El disolvente (200 g) se evaporó de la mezcla
del filtrado y las aguas de lavado a presión reducida. El residuo
se agitó a 20ºC durante 1 hora para permitir la precipitación de
cristales. Los cristales se recogieron por filtración, se lavaron
con MCB (20 g) y se secaron para dar Losartan (38,1 g; pureza LC
95,74%; rendimiento 86,8%).
La sal de adición cristalina o cristalizada de
Losartan de la presente invención es útil para la obtención de
Losartan de gran pureza, ya que puede purificarse para tener una
gran pureza. En adición, el método de purificación de Losartan de
la presente invención proporciona Losartan de gran pureza con
facilidad.
Claims (11)
1. Una sal de adición de ácido cristalina o
cristalizada de
2-n-butil-4-cloro-1-
[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol
de la fórmula (I)
en donde A es un ácido seleccionado del grupo que
consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido
p-toluensulfónico.
2. La sal de adición de ácido cristalina o
cristalizada de la reivindicación 1, en donde A es ácido
p-toluensulfónico.
3. La sal de adición de ácido cristalina o
cristalizada de la reivindicación 2, que esta en la forma de un
solvato.
4. La sal de adición de ácido cristalina o
cristalizada de la reivindicación 3, en donde el solvato comprende
tetrahidrofurano.
5. Un método para purificar
2-n-butil-4-cloro-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol
que comprende una etapa de obtener una sal de adición de ácido
cristalina o cristalizada de la fórmula (I)
en donde A es un ácido, formada a partir del
2-n-butil-4-cloro-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol
y el
ácido,
en el que el ácido A se selecciona del grupo que
consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido
p-toluensulfónico.
p-toluensulfónico.
6. El método de la reivindicación 5, en donde el
ácido A es ácido p-toluensulfónico.
7. El método de la reivindicación 6, en donde la
sal está en la forma de solvato.
8. El método de la reivindicación 7, en donde el
solvato comprende tetrahidrofurano.
9. El método de la reivindicación 5, en donde la
sal se forma en un disolvente orgánico.
10. El método de la reivindicación 7, en donde el
solvato se forma en un disolvente que contiene un disolvente que
forma el solvato.
11. El método de la reivindicación 8, en donde el
solvato se forma en un disolvente que contiene tetrahidrofurano.
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