ES2281312T3 - Nueva sintesis de irbesartan. - Google Patents
Nueva sintesis de irbesartan. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2281312T3 ES2281312T3 ES04702955T ES04702955T ES2281312T3 ES 2281312 T3 ES2281312 T3 ES 2281312T3 ES 04702955 T ES04702955 T ES 04702955T ES 04702955 T ES04702955 T ES 04702955T ES 2281312 T3 ES2281312 T3 ES 2281312T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- diazaspiro
- eno
- bromobenzyl
- solvent
- butyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Procedimiento de preparación de 2-butil-3-[2''-(1-trifenilmetil-1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il metil]-1, 3-diazospiro[4.4]non-1-ene-4-ona, que comprende la etapa de hacer reaccionar 2-butil-3-(4-bromobencil)-1, 3-diazoespiro[4.4]non-1-ene-4-ona con ácido 2-((1-tritil-1H-tetrazol-5-il))fenilbórico en un sistema disolvente que comprende un primer y un segundo disolventes en presencia de un catalizador.
Description
Nueva síntesis de irbesartán.
El irbesartán es un conocido antagonista
(bloqueador) del receptor de la angiotensina II. La angiotensina es
un participante importante en el sistema
renina-agiotensina-aldosterona
(RAAS) y presenta una gran influencia sobre la presión sanguínea.
La estructura del irbesartán está representada a continuación
(I)
La síntesis de ibesartan se expone, entre otras
cosas, en las patentes US nº 5.270.317 y nº
5.559.233, incorporadas ambas en su totalidad a la presente memoria
como referencia. En la síntesis descrita en las mismas, la
antepenúltima etapa de reacción (excluyendo la de estimulación y de
purificación) implica la reacción de un grupo ciano en el anillo
bifenil con una azida, por ejemplo la azida de tributilestaño. Se
requerirá un tiempo de reacción de 210 horas. Véase por ejemplo la
patente US nº 5.270.317.
La patente US nº 5.629.331 da a conocer asimismo
una síntesis de irbesartán a partir de un precursor
2-n-butil-3-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona
con azida sódica utilizando un disolvente aprótico bipolar. Como se
reconoce en la patente US nº 5.629.331, existen riesgos de
seguridad involucrados en la utilización de azidas (columna 4, línea
39). Asimismo, los disolventes apróticos bipolares (por ejemplo
metilpirrolidona) presentan un punto de ebullición relativamente
alto y pueden ser difíciles de eliminar.
El documento FR278043 da a conocer un
procedimiento en el que irbesartán se prepara por reacción de
2-n-butil-4-espirociclopentano-2-imidazolina-5-ona
con
4-bromometil-2-cianobifenilo,
seguido de reacción del intermedio ciano sustituido con azida de
tributilestaño en xileno durante 66 horas para producir el derivado
correspondiente sustituido de tetrazolilo, que se hidroliza para
formar irbesartán con un rendimiento total de aproximadamente 42%.
El procedimiento implica dos etapas independientes de purificación
cromatográfica.
La síntesis de otros análogos antagonistas del
receptor de angiotensina II se describe en el documento GB2281072,
Murugesan, N., et al., J. Med. Chem. 2002, 45,
3829-3835, documento EP0508393 y documento
EP0782996.
Existe la necesidad de una vía sintética
mejorada para irbesartán.
En un aspecto, la presente invención se refiere
a un procedimiento de preparación de
2-butil-3-[[2'-(1-tritil-1H-tetrazol-5-il)bifen-4-il]metil]1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona
(IRB-03) incluyendo las etapas de reacción de
2-butil-3-(4'-bromobencil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona
(IRB-05) con el ácido
2-(1-tritil-1H-tetrazol-5-il)fenilborónico
(IRB-07) en presencia de un primer disolvente,
especialmente tetrahidrofurano (THF) o dimetoxietano, un segundo
disolvente, especialmente agua, particularmente combinada con una
base, y un catalizador que incluye especialmente un complejo de
paladio, por ejemplo,
Pd(O(O)CCH_{3})_{2} y una fosfina,
especialmente una triarilfosfina, por ejemplo, trifenilfosfina
(PPh_{2}).
En otro aspecto, la presente invención se
refiere a un procedimiento para preparar por ejemplo un compuesto
de
3-(bromobencil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona,
especialmente
3-(4'-bromobencil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona,
incluyendo la etapa de reacción (combinación), en presencia de un
catalizador de transferencia de fase (por ejemplo sulfato de
tetrabutilamonio), una sal de adición de ácido, especialmente un
hidrocloruro, de
1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona
con un compuesto de haluro de bromobencilo (por ejemplo,
4-bromobencilo), en un sistema disolvente que
incluye un primer disolvente, especialmente un hidrocarburo
aromático, y un segundo disolvente, especialmente salmuera que
contiene una base.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere al compuesto
2-butil-3-(4'-bromobencil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-1-ona,
especialmente cuando se prepara según el procedimiento
anterior.
Todavía en otro aspecto, la presente invención
se refiere a un procedimiento de preparación de un compuesto de
5-fenil-1-tritil-1H-tetrazol
que incluye la etapa de reacción de
5-fenil-1H-tetrazol
con clorotrifenilmetano (cloruro de tritilo) en un disolvente,
especialmente tetrahidrofurano, en presencia de una base,
especialmente trietilamina.
Todavía en otro aspecto, la presente invención
se refiere a un procedimiento de preparación del ácido
2-(tetrazol-5-il)fenilborónico
que incluye la etapa que consiste en hacer reaccionar el
5-fenil-1-tritil-1H-tetrazol
con un borato, especialmente un borato de trialquilo (por ejemplo,
borato de tri-isopropilo) en un disolvente,
especialmente tetrahidrofurano, y en presencia de una base,
especialmente n-butil-litio.
Incluso todavía en otro aspecto, la presente
invención se refiere a un procedimiento de preparación de irbesartán
que incluye la etapa de reacción de
2-butil-3-(4'-bromobencilo)-1,3-diazaspiro[4.4]nin-1-eno-4-ona
con el ácido
2-(1-tritil-1H-tetrazol-5-il)fenilborónico
en un sistema disolvente de dos fases que tiene un primer
disolvente, especialmente THF o dimetoxietano o una mezcla de éstos,
y un segundo disolvente, especialmente agua, en presencia de un
catalizador, especialmente un complejo de paladio o un complejo de
níquel.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere a un procedimiento de preparación de irbesartán que incluye
la etapa de reacción de una sal de adición de ácido, especialmente
el hidrocloruro, de
2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona
con haluro de bromobencilo, especialmente bromuro de
4-bromobencilo en presencia de una base,
especialmente KOH o NaOH, en presencia de un sistema disolvente de
dos fases con un primer disolvente, especialmente tolueno, y un
segundo disolvente, especialmente agua o salmuera.
La presente invención proporciona una nueva
síntesis de irbesartán y análogos del mismo, incluyendo la etapa de
reacción de un ácido
2-(5-tetrazoíl)fenilborónico con una
3-(bromobencil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona.
La etapa se lleva a cabo en presencia de un catalizador de paladio
o de níquel. Dicha etapa de síntesis es conocida por cualquier
experto en la materia como reacción de acoplamiento de Suzuki.
Véase, por ejemplo, N. Miyaura et al., Tetrahedron
Letters 1979, 3437. Véase también, N. Miyaura, A. Suzuki,
Chem. Commun. 1979, 866. La etapa puede llevarse a cabo en
un sistema de reacción de dos fases con la primera y segunda fases
líquidas.
Las primera y segunda fases incluyen los primer
y segundo disolventes, respectivamente, que sustancialmente son
inmiscibles entre sí de modo que, cuando se combinan en un vaso de
reacción, se forma un sistema de dos fases. Los disolventes son
sustancialmente inmiscibles entre sí cuando se mezclan volúmenes
iguales de ellos, se forma un sistema de dos fases en el que el
volumen de las dos fases es esencialmente igual. Preferentemente,
los disolventes sustancialmente inmiscibles son solubles entre sí en
la proporción de aproximadamente 1% (en peso) o inferior.
Los primeros disolventes son disolventes
orgánicos. Los ejemplos de disolventes orgánicos preferidos
incluyen, pero no se limitan a: los disolventes etéreos tales como
1,2-dimetoxietano (DME), dietoximetano, (glimas) y
tetrahidrofurano (THF); formales tales como formal de dietilo; y
disolventes hidrocarbonados tales como, tolueno,
m-xileno, o-xileno, las tetralina; y
mezclas de alguno de los anteriores. Otros hidrocarburos útiles
como primeros disolventes en la práctica de la presente invención
resultarán evidentes para el experto en la materia. El formal
preferido es el formal de dietilo. El
1,2-dimetoxietano (DME) es la glima preferida y
resulta particularmente preferido como primer disolvente etéreo,
especialmente en combinación con THF cuando el catalizador incluye
un complejo de paladio.
El segundo disolvente puede ser el agua, o,
preferentemente, una base inorgánica combinada con agua. Cuando se
utiliza una base inorgánica, la base inorgánica preferida es el
carbonato potásico. El hidróxido potásico y el hidróxido sódico son
otros ejemplos de bases inorgánicas.
La nueva síntesis de irbesartán, y los análogos
del mismo, de la presente invención incluye la etapa que consiste
en hacer reaccionar un ácido
2-(5-tetrazoíl)fenilborónico (por ejemplo,
tritilado) protegido con una
3-bromobencil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona.
Un ácido 2-(5-tetrazoíl)fenilbórico
preferido es el ácido
2-(5-(1-tritil-1H-tetrazol))fenilbórico
(IRB-07), Estructura II. Una
3-bromobencil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-3-4-ona
es la
2-butil-3-(4'-bromobencil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-3-ona
(IRB-05), Estructura III.
La etapa se realiza en un sistema de reacción de
dos fases que tiene las primera y segunda fases líquidas.
Un catalizador se combina con la primera fase
líquida, incluyendo preferentemente un disolvente etéreo. Puede
utilizarse cualquier catalizador conocido para la reacción de
Suzuki. Preferentemente, el catalizador se selecciona de entre los
complejos de paladio y níquel. La mayoría de los catalizadores
preferidos incluyen
Pd(O(O)CCH_{3})_{2}, PdCl_{2} y
NiCl_{2}. Cuando se utiliza un complejo de paladio tal como
Pd(O(O)CCH_{3})_{2} [por ejemplo
PdOAc_{2}], el catalizador incluye también una triarilfosfina,
especialmente la trifenilfosfina. Cuando el catalizador incluye un
complejo de paladio, el primer disolvente incluye preferentemente un
disolvente etéreo, como DME, que puede formar un complejo con
Pd.
Como se describió anteriormente, la primera fase
líquida es una fase de disolvente orgánico, más preferentemente y
específicamente cuando el catalizador incluye un complejo de
paladio, la primera fase líquida es una mezcla de
1,2-dimetoxietano y THF. La relación de
1,2-dimetoxietano: THF puede ser desde
aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:5, la relación más
preferida de 1,2-diemetoxietano: THF es de
aproximadamente 6:1 a aproximadamente 2:1. La reacción se realiza
en presencia de un catalizador.
A continuación, IRB-07 se
combina con la mezcla disolvente. Se añaden agua, una base e
IRB-05, preferentemente sucesivamente, a la mezcla
de reacción, y se forma un sistema de reacción de dos fases que
tiene una primera fase de disolvente orgánico y una segunda fase
acuosa. La mezcla de reacción se calienta en condiciones de reflujo
durante un tiempo de reacción de entre 2 y 4 horas.
Después del tiempo de reacción, la mezcla de
reacción se deja enfriar, y se separan las dos fases. Si se desea,
puede extraerse la fase acuosa una o más veces con tolueno y el/los
extracto(s) combinado(s) con la primera fase
(hidrocarburo aromático). La primera fase se evapora para obtener el
residuo en bruto del producto IRB-03.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En las formas de realización en las que el ácido
2-(1-tritil-1H-tetrazol-5-il)fenilborónico
(IRB-07), es el ácido fenilborónico, el
procedimiento de síntesis de la presente invención puede y
preferentemente incluye una etapa más en la que el grupo tritilo se
escinde del anillo de tetrazol para producir irbesartán
(IRB-00), o un análogo de éste. El residuo en bruto
producido en la etapa de síntesis descrita anteriormente se disuelve
en un disolvente adecuado miscible en agua. Un disolvente es
miscible en agua si es miscible con el agua por lo menos en
cualquier proporción desde 80:20 a 20:80 (en peso). La acetona es un
disolvente miscible en agua preferido. La solución resultante se
acidifica y se agita a una temperatura entre aproximadamente 15ºC y
aproximadamente 30ºC. El tiempo de la reacción de escisión puede
controlarse de manera conveniente utilizando cromatografía en capa
fina. El ácido se neutraliza con un exceso molar de base,
preferentemente KOH o NaOH acuoso, y el disolvente miscible en agua
se evapora, preferentemente a presión reducida. Se separa el alcohol
tritílico formado y se acidifica la fase líquida (por ejemplo, a un
pH de aproximadamente 4), preferentemente con ácido mineral, más
preferentemente con HCl o H_{2}SO_{4}. La suspensión resultante
se enfría y el producto se recupera, por ejemplo, por filtración.
Si se desea, el producto aislado puede lavarse con un disolvente
orgánico, preferentemente un alcohol alifático inferior, más
preferentemente isopropanol o butanol, y secarse, preferentemente a
presión reducida.
El ácido
2-(5-tetrazoíl)fenilborónico y
1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-3-(bromobencil)-4-ona
que se hace reaccionar en el procedimiento de la presente invención
para producir irbesartán o un análogo del mismo, puede prepararse
por los procedimientos conocidos en la materia o mediante los
procedimientos de síntesis siguientes.
El ácido
2-(tetrazol-5-il)fenilborónico
puede prepararse en primer lugar haciendo reaccionar un
5-fenil-1H-tetrazol
con clorotrifenilmetano en presencia de una base, especialmente una
amina (por ejemplo, trietilamina) en un sistema de disolvente
adecuado para proporcionar un
5-fenil-1-tritil-1H-tetrazol.
Un
5-fenil-1-tritil-1H-tetrazol
preferido es el IRB-08 (estructura representada en
los Ejemplos). Los disolventes adecuados para el sistema disolvente
incluye los disolventes orgánicos. Un sistema disolvente
particularmente preferido es una mezcla de THF y trietilamina como
base. Después de la eliminación de los subproductos, puede aislarse
el
5-fenil-1-tritil-1H-tetrazol,
tal como IRB-06, antes de utilizarse en la etapa
siguiente de la síntesis o utilizarse en forma de solución. El
tetrazol protegido así formado se hace reaccionar a continuación con
un borato adecuado en presencia de una base, para formar el
derivado del ácido borónico deseado, tal como el ácido
2-(1-tritil-1H-tetrazol-5-il)fenilborónico
(IRB-07; estructura representada en los Ejemplos).
La reacción se realiza en solución, preferentemente en un
disolvente orgánico. El disolvente orgánico es más preferentemente
THF. Las bases adecuadas resultarán evidentes para el experto en
la materia. Una base preferida es el butil-litio. La
preparación puede ser a cualquier temperatura adecuada,
preferentemente a una temperatura inferior a aproximadamente -20ºC.
La reacción se deja que continúe durante un tiempo que el experto
en la materia conocerá porque se ajusta según la temperatura de
reacción.
La
3-bromobencil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona
puede prepararse combinando una sal de adición del ácido
1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona,
preferentemente una sal de hidrocarburo, con un haluro de
bromobencilo. Una sal de adición de ácido de
1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona
preferida es el hidrocloruro de
2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona
(IRB-01). Un haluro de bromobencilo preferido es el
bromuro de 4-bromobencilo. La reacción del
hidrocloruro de
2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona
(IRB-01) con bromuro de
4-bromobencilo conduce a la producción de
2-butil-3-(4'-bromobencilo)1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona
(IRB-05). La
2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona
es conocido en la materia y se da a conocer, por ejemplo, en la
patente US nº 5.559.233, que está incorporada a la presente memoria
como referencia.
La reacción se lleva a cabo en un sistema de
reacción de dos fases que tiene una primera y una segunda fase
líquidas.
Se prepara una primera fase líquida que
comprende el haluro de bromobencilo y un catalizador de
transferencia de fase en un disolvente adecuado. El disolvente
puede ser un disolvente orgánico. Un disolvente más preferido es el
tolueno.
Los catalizadores de transferencia de fase son
bien conocidos por un experto en la materia de síntesis orgánica.
Los catalizadores de transferencia de fase son de especial utilidad
cuando por lo menos unos primer y segundo compuestos que han de
reaccionar entre sí presentan dichas características de solubilidad
diferente que no existe ningún disolvente común práctico para ellos
y, por consiguiente, que combina un disolvente de uno de ellos con
un disolvente del otro de ellos da como resultado un sistema de dos
fases.
Típicamente, cuando dichos compuestos se deben
hacer reaccionar, el primer reactivo se disuelve en un primer
disolvente y el segundo reactivo se disuelve en un segundo
disolvente. Debido a que el disolvente del primer reactivo es
esencialmente insoluble en el disolvente del segundo reactivo, se
forma un sistema de dos fases y la reacción se produce en la
interfase entre las dos fases. La velocidad de dicha reacción
interfacial puede aumentarse en gran medida mediante la utilización
de un catalizador de transferencia de fases (PTC).
Son conocidas varias clases de compuestos que
pueden actuar como catalizadores de transferencia de fase, por
ejemplo los compuestos de amonio cuaternario y los compuestos de
fosfonio, por mencionar solamente dos. El bisulfato de
tetrabutilamonio es un PTC preferido para la utilización en la
puesta en práctica de la presente invención.
Una segunda fase líquida que comprende una sal
de adición de ácido de
1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona,
agua y una base, preferentemente una base inorgánica, todavía más
preferentemente, KOH. La base está presente en una cantidad entre
aproximadamente 1 y aproximadamente 6 equivalentes molares con
respecto al número de moles de la sal ácida
1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona.
Las primera y segunda soluciones se combinan
para formar un sistema de reacción (mezcla) que presenta las
primera y segunda fases. La combinación puede ser en cualquier
recipiente adecuado que esté provisto de unos medios de agitación
intensa del sistema de reacción para maximizar el área interfacial
entre las dos fases. La combinación puede ser a cualquier
temperatura a partir de aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente
95ºC, preferentemente a aproximadamente 90ºC. La reacción se deja
que continúe en el sistema de dos fases durante un tiempo que el
experto en la materia conocerá por ajustarse de acuerdo a la
temperatura de reacción. Cuando la temperatura de reacción es de
aproximadamente 90ºC, un tiempo de reacción entre aproximadamente 1
y aproximadamente 2 horas es normalmente suficiente.
Después del tiempo de reacción, el sistema de
reacción se deja enfriar, se separan las dos fases. Si se desea, la
fase acuosa puede extraerse una o más veces con tolueno y
el(los) extracto(s) combinarse con la primera fase
(hidrocarburo aromático). Se evapora la primera fase para obtener el
residuo en bruto.
La presente invención puede ilustrarse en una de
sus formas de realización mediante el ejemplo no limitativo
siguiente.
\newpage
Ejemplo
IA
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución precalentada (90ºC) de bromuro de
4-bromobencilo y catalizador de transferencia de
fase
(Bu_{4}NHSO_{4}) en tolueno se le añadió una solución preagitada (40 min. a temperatura ambiente) de KOH e IRB-01 en agua. La mezcla de dos fases resultante se calentó durante 1 hora a 90ºC con agitación intensa. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, se añadió agua (500 ml) y se agitó la mezcla durante 30 min. adicionales. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con una porción adicional de tolueno (100 ml). Se lavaron las porciones orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron a presión reducida. Se obtuvieron 74,0 g de IRB-05 en forma de aceite incoloro. El rendimiento fue del 100%, con una pureza del 94%.
(Bu_{4}NHSO_{4}) en tolueno se le añadió una solución preagitada (40 min. a temperatura ambiente) de KOH e IRB-01 en agua. La mezcla de dos fases resultante se calentó durante 1 hora a 90ºC con agitación intensa. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, se añadió agua (500 ml) y se agitó la mezcla durante 30 min. adicionales. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con una porción adicional de tolueno (100 ml). Se lavaron las porciones orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron a presión reducida. Se obtuvieron 74,0 g de IRB-05 en forma de aceite incoloro. El rendimiento fue del 100%, con una pureza del 94%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1B
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
5-fenil-1H-tetrazol
y trietilamina en THF anhidro se le añadió, en una porción,
clorotrifenilmetano. La reacción fue ligeramente exotérmica,
aproximadamente 40ºC. La suspensión resultante se agitó en argón
durante 2 horas (control por TLC; Hex/EtOAc 4:1). La mezcla se
enfrió a 0ºC, se agitó durante 30 min. y se filtró el cloruro de
trietilamonio precipitado y se lavó con THF frío (100 ml). Se
evaporó el filtrado a presión reducida y se cristalizó el residuo
sólido amarillo (aproximadamente 180 g) en acetonitrilo
(800 ml) para dar 141,5 g. El rendimiento fue del 94%, con una
pureza del 94%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió a -20ºC bajo argón la solución de
5-fenil-1-tritil-1H-tetrazol
(IRB-06) en THF anhidro (preparado en el Ejemplo
1B). Se enfriaron los vestigios de agua con
n-butil-litio (aproximadamente 5
ml). Cuando la mezcla permaneció roja durante 5 minutos se
interrumpió la adición. La carga principal de
n-butil-litio se añadió a
continuación gota a gota a una temperatura inferior a -15ºC y la
suspensión roja resultante se agitó durante 30 minutos adicionales
a -20ºC. Se enfrió la mezcla a -30ºC, y se añadió lentamente borato
de triisopropilo, con la temperatura de reacción mantenida por
debajo de -20ºC. En este punto, se disolvió la lechada y la solución
roja resultante se agitó durante 30 minutos a -25ºC, y a
continuación se calentó a temperatura ambiente durante 40 minutos.
Se evaporaron los disolventes a presión reducida y el residuo
semisólido amarillo se extrajo con alcohol isopropílico (IPA) (200
ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió lentamente NH_{4}Cl acuoso
saturado (40 ml, aproximadamente 180 mmoles), manteniendo la
temperatura por debajo de 10ºC, y la suspensión de ácido bórico se
calentó a temperatura ambiente. Se añadió agua (160 ml) durante 20
minutos y la suspensión resultante se agitó durante 2 horas a
temperatura ambiente. Se filtró el sólido, se lavó con
IPA/H_{2}O/Et_{3}N 50:50:2 (2 \times 50 ml) y se secó a
presión reducida a 40ºC hasta peso constante para dar 47,0 g de
IRB-07 como solvato THF-H_{2}O
1:0,5 (sólido blanco sucio) que se utilizó sin purificaciones
adicionales. El rendimiento fue del 92%, con una pureza del
94,5%.
\newpage
Ejemplo
1D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se desgasificó una mezcla de DME y THF mediante
purgas de vacío/nitrógeno (3 veces) y se añadió Ph_{3}P en una
porción. Una vez disuelta la trifenilfosfina, se añadió
Pd(OAc)_{2}, y se desgasificó de nuevo (2 veces) la
mezcla amarillo-verdosa y se agitó durante 30 min. a
temperatura ambiente. Se puso en suspensión IRB-07,
y se continuó agitando durante 10 min. a temperatura ambiente. Se
añadió agua, y se agitó la lechada durante 30 min. adicionales. Se
añadieron a continuación sucesivamente K_{2}CO_{3} en polvo e
IRB-05 y la mezcla resultante se desgasificó (3
veces) y se calentó a reflujo (aproximadamente 80ºC) durante 3 horas
(control por TLC:Hex/EtOAc 2:1). Se evaporaron los disolventes a
presión reducida y se añadió tolueno (20 ml) y agua (20 ml). Tras
la separación, se extrajo la fase acuosa con tolueno (10 ml) y las
fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron a presión reducida
para dar 2,1 g del residuo semisólido. Se cristalizó el material en
bruto en IPA (15 ml) para dar 1,6 g de IRB-03 como
un sólido blanco. El rendimiento fue del 90%, con una pureza
del
98%.
98%.
\newpage
Ejemplo
1E
Se disolvió IRB-03 (producido en
el Ejemplo 1D) en acetona y HCl 3 N y se agitó durante 2 horas a
temperatura ambiente (control por TLC o HPLC). Se añadió lentamente
una solución de KOH en 3 ml de agua y se evaporó la acetona a
presión reducida. Se filtró el precipitado (alcohol tritílico) y se
lavó con agua (2 \times 5 ml). El filtrado acuoso combinado se
lavó con 5 ml de acetato de etilo y se acidificó lentamente a pH 4
con HCl 3 N acuoso. La suspensión resultante se enfrió entre 0 y
4ºC, se agitó durante 30 min. adicionales y se filtró. Se lavó la
torta varias veces con agua y se secó a presión reducida entre 50 y
60ºC. El rendimiento fue de 0,58 g de IRB-00.
Claims (26)
1. Procedimiento de preparación de
2-butil-3-[2'-(1-trifenilmetil-1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]metil]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona,
que comprende la etapa que consiste en hacer reaccionar
2-butil-3-(4-bromobencil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona
con el ácido
2-((1-tritil-1H-tetrazol-5-il))fenilborónico
en un sistema disolvente que comprende los primer y segundo
disolventes en presencia de un catalizador.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el catalizador se selecciona de entre el grupo constituido
por complejos de paladio y complejos de níquel.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en
el que el catalizador comprende una combinación de un complejo de
paladio y una triaril fosfina.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en
el que el complejo de paladio es Pd(OAc)_{2} y la
triaril fosfina es la trifenil fosfina.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, en el que el primer disolvente se
selecciona de entre el grupo constituido por éteres, formales,
hidrocarburos, las tetralinas y las mezclas de los mismos.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en
el que el primer disolvente se selecciona de entre el grupo
constituido por dimetoxietano (DME), dietoximetano, (dietil
formal), tetrahidrofurano, tolueno, m-xileno y
o-xileno.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en
el que el primer disolvente es una mezcla de dimetoxietano y
tetrahidrofurano.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, en
el que la relación de dimetoxietano a tetrahidrofurano es de
aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:5 sobre una base de
volumen.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en
el que la relación de dimetoxietano a tetrahidrofurano es de
aproximadamente 6:1 a aproximadamente 2:1 sobre una base de
volumen.
10. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9, en el que el segundo
disolvente comprende agua y una base inorgánica.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en
el que la base inorgánica es el carbonato potásico.
12. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11, en el que la
reacción es a aproximadamente reflujo durante un tiempo de reacción
de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 4 horas.
13. Procedimiento según la reivindicación 1, que
comprende además una etapa en la que el grupo tritilo se escinde
del anillo de tetrazol de la
2-butil-3-[2'-(1-trifenilmetil-1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona
para producir irbesartán.
14. Procedimiento de preparación de un compuesto
de
3-(bromobencil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona,
que comprende la etapa que consiste en:
combinar una sal de adición de ácido de
1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona
con un haluro de bromobencilo en un sistema disolvente de dos fases
que comprende unos primer y segundo disolventes, en presencia de un
catalizador de transferencia de fase.
15. Procedimiento según la reivindicación 14, en
el que la sal de adición de ácido de
1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona
es el hidrocloruro de
2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]-1-eno-4-ona
y el compuesto de
3-(bromobencil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona
es
2-butil-3-(4'-bromobencil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona.
16. Procedimiento según la reivindicación 14, en
el que la sal de adición de ácido de
1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona
está en combinación con agua salada y una base.
17. Procedimiento según la reivindicación 14, en
el que el haluro de bromobencilo está en combinación con tolueno y
un catalizador de transferencia de fase.
18. Procedimiento según la reivindicación 17, en
el que el haluro de bromobencilo es el bromuro de
4-bromobencilo.
19. Procedimiento según la reivindicación 16, en
el que la base inorgánica es KOH.
20. Procedimiento según la reivindicación 14, en
el que el catalizador de transferencia de fase se selecciona de
entre el grupo constituido por compuestos de amonio cuaternario y
compuestos de fosfonio.
\newpage
21. Procedimiento según la reivindicación 20, en
el que el catalizador de transferencia de fase es el bisulfato de
tetrabutilamonio.
22. Procedimiento según la reivindicación 14, en
el que la combinación es a una temperatura desde aproximadamente
20ºC a aproximadamente 95ºC.
23. Procedimiento según la reivindicación 22, en
el que la temperatura es aproximadamente de 90ºC.
24.
2-butil-3-(4'-bromobencil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona.
25. Procedimiento para la preparación de
irbesartán, que comprende las etapas siguientes:
- a)
- combinar el 5-fenil-1H-tetrazol con clorotrifenilmetano en presencia de THF y trietilamina;
- b)
- combinar el producto de la etapa (a) con un borato, en presencia de THF y butil-litio;
- c)
- recuperar el ácido 2-(5-tetrazoíl)fenilborónico;
- d)
- combinar la sal de adición de ácido de 2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona con un bromuro de 4-bromobencilo en un sistema disolvente que comprende los primer y segundo disolventes, en el que el primer disolvente es una mezcla de agua salada y KOH, y el segundo disolvente es el tolueno mezclado con un catalizador de transferencia de fase seleccionado de entre el grupo constituido por compuestos de amonio cuaternario y compuestos de fosfonio;
- e)
- separar las dos fases obtenidas;
- f)
- recuperar la 2-butil-3-(4'-bromobencil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona;
- g)
- hacer reaccionar el producto recuperado en la etapa (c) con el producto recuperado en la etapa (f) en un sistema disolvente de dos fases que comprende unos primer y segundo disolventes, en presencia de un catalizador, en el que el primer disolvente se selecciona de entre el grupo constituido por éteres, formales, hidrocarburos, tetralinas o mezclas de los mismos, y el segundo disolvente comprende agua y carbonato potásico, y en el que el catalizador se selecciona de entre el grupo constituido por un complejo de paladio y un complejo de níquel;
- h)
- separar las dos fases obtenidas;
- i)
- recuperar la 2-butil-3-[2'-(trifenilmetiltetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona;
- j)
- disolver el producto de la etapa (i) en acetona;
- k)
- acidificar la solución;
- l)
- neutralizar la solución y separar el alcohol tritílico, obteniendo así una segunda solución;
- m)
- acidificar la segunda solución;
- n)
- enfriar la segunda solución acidificada; y
- o)
- recuperar el irbesartán.
26. Procedimiento para la preparación de
irbesartán, que comprende las etapas siguientes:
hacer reaccionar una sal de adición de ácido de
2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona
con bromuro de 4-bromobencilo en un sistema
disolvente de dos fases que presenta una primera fase orgánica y una
segunda fase acuosa en presencia de una base inorgánica,
obteniéndose así la
2-butil-3-(4'-bromobencil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona,
y convertir la
2-butil-3-(4'-bromobencil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona
en irbesartán haciéndola reaccionar con el ácido
2-(1-tritil-1H-tetrazol-5-il)fenilborónico
y, a continuación, escindir el grupo tritilo del anillo de
tetrazol.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US44099703P | 2003-01-16 | 2003-01-16 | |
| US440997P | 2003-01-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2281312T1 ES2281312T1 (es) | 2007-10-01 |
| ES2281312T3 true ES2281312T3 (es) | 2008-08-01 |
Family
ID=32771889
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04702955T Expired - Lifetime ES2281312T3 (es) | 2003-01-16 | 2004-01-16 | Nueva sintesis de irbesartan. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US7019148B2 (es) |
| EP (3) | EP1509517B1 (es) |
| CN (2) | CN1759113A (es) |
| AT (1) | ATE398121T1 (es) |
| CA (1) | CA2513373A1 (es) |
| DE (1) | DE602004014321D1 (es) |
| ES (1) | ES2281312T3 (es) |
| PT (1) | PT1509517E (es) |
| SI (1) | SI1509517T1 (es) |
| WO (1) | WO2004065383A2 (es) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7941149B2 (en) | 2002-05-13 | 2011-05-10 | Misonimo Chi Acquistion L.L.C. | Multi-hop ultra wide band wireless network communication |
| US8780770B2 (en) * | 2002-05-13 | 2014-07-15 | Misonimo Chi Acquisition L.L.C. | Systems and methods for voice and video communication over a wireless network |
| US7957356B2 (en) | 2002-05-13 | 2011-06-07 | Misomino Chi Acquisitions L.L.C. | Scalable media access control for multi-hop high bandwidth communications |
| WO2004065383A2 (en) * | 2003-01-16 | 2004-08-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel synthesis of irbesartan |
| DE602004015071D1 (de) | 2003-02-05 | 2008-08-28 | Teva Pharma | Synthese von 2-butyl-3-(2'-(1-trityl-1h-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)-1,3-diazaspiro-4,4 -nonen-4-on |
| EP1751123A4 (en) * | 2004-05-20 | 2010-06-30 | Reddys Lab Ltd Dr | PROCESS FOR PREPARING IRBESARTAN |
| TWI346108B (en) * | 2004-08-23 | 2011-08-01 | Bristol Myers Squibb Co | A method for preparing irbesartan and intermediates thereof |
| DE102004060699A1 (de) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Candesartan |
| EP1833801B9 (en) * | 2004-12-22 | 2009-02-25 | Algry Quimica, S.L | Intermediate compounds for the preparation of angiotensin ii receptor antagonists |
| SI21965A (sl) * | 2005-01-05 | 2006-08-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Priprava tetrazolskega derivata |
| ES2259909B1 (es) * | 2005-02-28 | 2007-06-16 | Inke, S.A. | Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo y de su intermedio de sintesis. |
| WO2006125592A2 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for the preparation of 2-alkyl-1-((2'-substituted-biphenyl-4-yl)methyl)-imidazole, dihydroimidazole or benzimidazole derivatives |
| EP1749828A1 (en) | 2005-08-04 | 2007-02-07 | Farmaprojects S.L. | Process for preparing an angiotensin II receptor antagonist |
| EP1764365A1 (en) | 2005-09-20 | 2007-03-21 | KRKA, D.D., Novo Mesto | A process for the preparation of sartan derivates and intermediates useful in such process |
| CA2604404A1 (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Alembic Limited | An improved process for preparation of irbesartan |
| ES2300175B1 (es) * | 2006-02-14 | 2009-06-08 | Inke, S.A. | Procedimiento para la obtencion de intermedios utiles en la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo. |
| US8212051B2 (en) | 2006-04-07 | 2012-07-03 | Lek Pharmaceuticals, D.D. | Process for the preparation of pure irbesartan |
| US8175613B2 (en) | 2006-08-04 | 2012-05-08 | Misonimo Chi Acquisitions L.L.C. | Systems and methods for determining location of devices within a wireless network |
| ES2302671T1 (es) * | 2006-08-29 | 2008-08-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Procedimientos para la sintesis de 5-fenil-1-tritil-1h-tetrazol. |
| KR101102719B1 (ko) * | 2006-12-07 | 2012-01-05 | 미소니모 카이 액퀴지션 엘엘씨 | 타임슬롯 및 채널 할당을 위한 시스템 및 방법 |
| ES2527686T3 (es) | 2009-04-28 | 2015-01-28 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Procedimiento de producción de olmesartán medoxomil |
| CN106608886A (zh) * | 2015-11-22 | 2017-05-03 | 宁夏际华环境安全科技有限公司 | 一种苯基硼酸生产工艺 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US531929A (en) * | 1895-01-01 | harden | ||
| GB8910547D0 (en) * | 1989-05-08 | 1989-06-21 | Ici America Inc | Substituted ketones |
| US5270317A (en) | 1990-03-20 | 1993-12-14 | Elf Sanofi | N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present |
| US5164403A (en) | 1991-04-05 | 1992-11-17 | G. D. Searle & Co. | N-arylheteroarylalkyl imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders |
| JPH06510763A (ja) | 1991-08-19 | 1994-12-01 | イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー | アンジオテンシン２受容体遮断イミダゾリノン誘導体 |
| US5310929A (en) * | 1992-08-06 | 1994-05-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Prodrugs of imidazole carboxylic acids as angiotensin II receptor antagonists |
| CA2147503A1 (en) | 1992-11-06 | 1994-05-26 | Judith M. Pisano | Substituted dipeptide analogs promote release of growth hormone |
| US5541209A (en) * | 1994-08-22 | 1996-07-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of treating or preventing cardiac arrhythmia employing an N-substituted heterocyclic derivative |
| EP0782996B1 (en) | 1994-09-20 | 1999-02-17 | Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha | Process for producing n-biphenylmethylthiadiazoline derivative or salt thereof and intermediate for producing the same |
| FR2725987B1 (fr) * | 1994-10-19 | 1997-01-10 | Sanofi Sa | Procede pour la preparation d'un derive de tetrazole sous deux formes cristallines et nouvelle forme cristalline de ce derive |
| US5541204A (en) * | 1994-12-02 | 1996-07-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists |
| IT1292437B1 (it) * | 1997-06-30 | 1999-02-08 | Zambon Spa | Processo di orto-metallazione utile per la sintesi di 1 - tetrazol- 5-il) benzeni 2-sostituiti |
| FR2780403B3 (fr) | 1998-06-24 | 2000-07-21 | Sanofi Sa | Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant |
| DE60308708T2 (de) | 2002-07-16 | 2007-08-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Neue synthese von irbesartan |
| WO2004065383A2 (en) * | 2003-01-16 | 2004-08-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel synthesis of irbesartan |
-
2004
- 2004-01-16 WO PCT/US2004/001135 patent/WO2004065383A2/en not_active Ceased
- 2004-01-16 US US10/759,906 patent/US7019148B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-16 EP EP04702955A patent/EP1509517B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-16 SI SI200430833T patent/SI1509517T1/sl unknown
- 2004-01-16 PT PT04702955T patent/PT1509517E/pt unknown
- 2004-01-16 CN CNA2004800067788A patent/CN1759113A/zh active Pending
- 2004-01-16 CA CA002513373A patent/CA2513373A1/en not_active Abandoned
- 2004-01-16 DE DE602004014321T patent/DE602004014321D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-16 CN CNA2007101866764A patent/CN101165062A/zh active Pending
- 2004-01-16 AT AT04702955T patent/ATE398121T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-01-16 EP EP09180682A patent/EP2189457A1/en not_active Withdrawn
- 2004-01-16 ES ES04702955T patent/ES2281312T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-16 EP EP08010340A patent/EP2039693A3/en not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-02-06 US US11/348,945 patent/US7217825B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-06 US US11/348,944 patent/US7301035B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-06 US US11/349,360 patent/US7227026B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-05-04 US US11/800,332 patent/US7838683B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-12-18 US US12/317,216 patent/US20090216026A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US7301035B2 (en) | 2007-11-27 |
| US20060135780A1 (en) | 2006-06-22 |
| US7019148B2 (en) | 2006-03-28 |
| WO2004065383A3 (en) | 2004-12-16 |
| EP1509517A2 (en) | 2005-03-02 |
| DE602004014321D1 (de) | 2008-07-24 |
| US20070213539A1 (en) | 2007-09-13 |
| US20040192713A1 (en) | 2004-09-30 |
| EP2039693A3 (en) | 2009-06-17 |
| EP2039693A2 (en) | 2009-03-25 |
| US20060135544A1 (en) | 2006-06-22 |
| US20060128968A1 (en) | 2006-06-15 |
| CN101165062A (zh) | 2008-04-23 |
| US7217825B2 (en) | 2007-05-15 |
| EP1509517B1 (en) | 2008-06-11 |
| ATE398121T1 (de) | 2008-07-15 |
| SI1509517T1 (sl) | 2008-10-31 |
| US7227026B2 (en) | 2007-06-05 |
| WO2004065383A2 (en) | 2004-08-05 |
| CN1759113A (zh) | 2006-04-12 |
| PT1509517E (pt) | 2008-08-05 |
| ES2281312T1 (es) | 2007-10-01 |
| EP2189457A1 (en) | 2010-05-26 |
| US7838683B2 (en) | 2010-11-23 |
| CA2513373A1 (en) | 2004-08-05 |
| US20090216026A1 (en) | 2009-08-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7838683B2 (en) | Synthesis of irbesartan | |
| ES2853732T3 (es) | Método de producción de un monómero para una molécula de ácido nucleico monocatenario | |
| ES2203614T3 (es) | Intermedios de acido tetrazolilfenilboronico para la sintesis de antagonistas de los receptores de aii. | |
| CN100475823C (zh) | 从有机硼和有机铝叠氮化物制备四唑衍生物的方法 | |
| US5412102A (en) | Processes for preparing 1-butyl-2-[2'-(2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl]-1H-indole-3-carboxylic acid | |
| KR101942059B1 (ko) | 1,2,3,5,6-펜타티에판의 제조방법 | |
| ES2310281T3 (es) | Sintesis de 2-butil-3-(2'-(1-tritil-1h-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)-1,3-diazaspiro-4,4-nonen-4-ona. | |
| US8609859B2 (en) | One pot process for preparing 2-butyl-3-[[2′-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1′-biphenyl]-4-yl]methyl]-1,3-diazaspiro [4, 4] non-1-en-4-one (irbesartan) | |
| KR19990022528A (ko) | 비페닐 유도체의 제조방법 | |
| WO2006089927A1 (en) | Method for obtaining a pharmaceutically active compound (irbesartan) and its synthesis intermediate | |
| ES2264641B1 (es) | Procedimiento para la obtencion de derivados de bencimidazol y sus intermedios. | |
| CN102432558B (zh) | 一种合成厄贝沙坦及其中间体的方法 | |
| KR100995734B1 (ko) | 발사르탄의 개선된 제조방법 | |
| CN103319461A (zh) | 奥美沙坦酯中间体的制备方法以及奥美沙坦酯的合成方法 | |
| JPH10501229A (ja) | １−ブチル−２−［２’−（２ｈ−テトラゾル−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１ｈ−インドール−３−カルボン酸の製法 | |
| ES2300175B1 (es) | Procedimiento para la obtencion de intermedios utiles en la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo. | |
| KR101266224B1 (ko) | 트리틸 올메사르탄 메독소밀의 개선된 제조방법 | |
| CN102134193B (zh) | 一种合成(4r,2e)-4-甲基-2-烯基戊酸酯化合物的方法 | |
| US20080281097A1 (en) | Process for Preparing an Angiotensin II Receptor Antagonist | |
| KR20070089943A (ko) | 앤지오텐신 ⅱ 수용기 길항제의 제조를 위한 중간화합물 | |
| CN101712682A (zh) | 他索沙坦的合成方法 | |
| CZ297016B6 (cs) | Zpusob odstranování trifenylmethanové chránicí skupiny z 1-trityl-5-(4'-subst. aminomethyl-1,1' -bifenyl-2-yl)-1H-tetrazolu a zpusob výroby draselné soli losartanu, irbesartanu a valsartanu s jeho pouzitím |