ES2219703T3 - Derivados de benzazepina agonistas de la vasopresina. - Google Patents

Derivados de benzazepina agonistas de la vasopresina.

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ES2219703T3
ES2219703T3 ES96941870T ES96941870T ES2219703T3 ES 2219703 T3 ES2219703 T3 ES 2219703T3 ES 96941870 T ES96941870 T ES 96941870T ES 96941870 T ES96941870 T ES 96941870T ES 2219703 T3 ES2219703 T3 ES 2219703T3
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Kazumi Kondo
Tomoichi Shinohara
Keizo Kan
Yoshihisa Tanada
Muneaki Kurimura
Seiji Morita
Minoru Uchida
Toyoki Mori
Michiaki Tominaga
Yoichi Yabuuchi
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A UN NUEVO DERIVADO DE LA BENZAZEPINA DE FORMULA (1), EN DONDE R 1 CORRESPONDE A H O A UN HALOGENO, A CORRESPONDE A UN ALQUILENO INFERIOR, R 2 Y R SUP,3 PUEDEN SER IGUALES O DIFERENTES Y CADA H, ALCOXI INFERIOR O ALQUILO INFERIOR TIENEN OPCIONALMENTE UN ALCOXI INFERIOR SUSTITUYENTE, ETC., O R 2 Y R 3 SE PUEDEN COMBINAR CONJUNTAMENTE CON EL NITROGENO AL QUE SE UNEN PARA FORMAR UN GRUPO HETEROCICLICO SATURADO DE 5 A 7 MIEMBROS QUE PUEDE SER OPCIONALMENTE SUSTITUIDO POR UN ALQUILO INFERIOR, ETC., R 4 CORRESPONDE A H, UN ALQUILO INFERIOR, OH, ETC., R 5 CORRESPONDE A - NHR 6 (R 6 ES UN ALQUILO INFERIOR) O PIRR OLIDINIL, O UNA SAL DE LOS ANTERIORES, QUE MUESTRAN UNA ACTIVIDAD ANTI-VASOPRESINA, UNA ACTIVIDAD ANTAGONISTA DE LA OXITOCINA Y UNA ACTIVIDAD AGONISTICA DE LA VASOPRESINA EXCELENTES Y SE EMPLEAN COMO ANTAGONISTA DE LA VASOPRESINA, COMO AGENTE AGONISTA DE LA VASOPRESINA Y COMO ANTAGONISTA DE LA OXITOCINA.

Description

Derivados de benzazepina agonistas de la vasopresina.
Campo técnico
La presente invención se refiere a derivados de benzazepina novedosos que tienen actividades antagónica de vasopresina, agonística de vasopresina y antagónica de oxitocina y son útiles como medicamentos.
Técnica anterior
Se conocían algunos derivados de benzazepina análogos a los compuestos de la presente invención por tener actividades antagónica de vasopresina o antagónica de oxitocina. Por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.258.510 (=WO 91/05549), y WO 94/01113 que los compuestos de benzazepina de la siguiente fórmula tienen actividades antagónica de vasopresina o antagónica de oxitocina y adicionalmente son útiles como medicamento para el tratamiento de las cataratas.
1
donde R^{1} es H, halógeno, alquilo inferior, amino, alquilamino, etc., R^{2} es H, halógeno, alcoxi inferior, OH, etc., R^{3} es -NR^{4}R^{5} (R^{4} es H, alquilo, etc., R^{5} es benzoilo sustituido o no sustituido, fenilalcoxi-carbonilo, alcanoílo, piridilcarbonilo, etc.) o -CONR^{11}R^{12}, y W es -(CH_{2})_{p}- (p es 3-5) o -CH=CH-(CH_{2})_{q}- (q es 1-3) que puede tener 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, aminocarboniloxi, aminocarbonilalcoxi, sulfoximino, -O-A-CO-NR^{82}R^{83} (siendo A alquileno, R^{82}, siendo R^{83} H, alquilo, hidroxialquilo, piridilalquilo, etc., o combinarse junto con el átomo de nitrógeno para formar grupos heterocíclicos), -(CO)_{n}-NR^{14}R^{15}, etc. No obstante, estos compuestos conocidos son diferentes de los compuestos de la presente invención en las clases de sustituyentes de las posiciones 1 y 5, y adicionalmente en que los compuestos de la presente invención tienen adicionalmente actividad agonística de vasopresina.
También se describe en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.244.898 (= Patente Europea 0514667) que los compuestos de benzazepina de la siguiente fórmula tienen actividad antagónica de vasopresina.
2
donde R^{1} es H, halógeno, OH, alcanoiloxi, amino-alcoxi, etc., R^{2} es H, alquilo, halógeno, alcoxi, R^{3} es benzoilamino sustituido, R^{4} es H, -NR^{6}R^{7} (siendo R^{6}, R^{7} H, alquilo, etc.), alqueniloxi, -O-A-CO-NR^{8}R^{9} (siendo A alquileno, siendo R^{8}, R^{9} H, alquilo, se combinan junto con el átomo de nitrógeno para formar grupos heterocíclicos), -A-CONR^{11}R^{12} (siendo A alquileno, y siendo R^{11}, R^{12} H, alquilo, piperidinilo que tiene opcionalmente un sustituyente fenilalquilo, etc., o se combinan junto con el átomo de nitrógeno para formar grupos heterocíclicos), -O-A-CO-NR^{23}R^{24}, etc., y R^{5} es H u OH. No obstante, estos compuestos son diferentes de los compuestos de la presente invención en las clases de los sustituyentes de la posición 1 y además en que los compuestos de la presente invención tienen adicionalmente actividad agonística de vasopresina.
En WO 94/08582 se describe también que los mismos compuestos de benzazepina o muy próximos a los de la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.244.898 anterior tienen actividades antagónica de vasopresina y antagónica de oxitocina, pero estos compuestos conocidos son diferentes de los compuestos de la presente invención en las clases de los sustituyentes de la posición 1, y además en que los compuestos de la presente invención tienen adicionalmente actividad agonística de vasopresina.
En JP-A-5-320135 se describe adicionalmente que los compuestos de benzazepina de la siguiente fórmula tienen actividades antagónicas de vasopresina.
3
donde R es formilo o =CR^{1}R^{2} (R^{1}, R^{2}: siendo uno H, siendo otro alcoxi, alcoxicarbonilo, fenilo), y R^{3} es H o alquilo. No obstante, estos compuestos conocidos son diferentes de los compuestos de la presente invención en las clases de sustituyentes de las posiciones 1 y 5, y además en que los compuestos de la presente invención tienen adicionalmente actividad agonística de vasopresina.
En WO 94/20473 se describe adicionalmente que los compuestos de benzazepina de la siguiente fórmula tienen actividad antagónica de vasopresina.
4
donde L_{1} es alquileno, R^{1} es -COOH, -CONR^{6}R^{7} (siendo R^{6}, R^{7} H, alquilo, alquilo sustituido con piridilo), o un grupo -CO-heterocíclico. No obstante, estos compuestos conocidos son diferentes de los compuestos de la presente invención en las clases de los sustituyentes de la posición 1 y además en que los compuestos de la presente invención tienen adicionalmente actividad agonística de vasopresina.
Además, en EP 0620216 A1 se describe que los compuestos de benzazepina de la siguiente fórmula tienen actividad antagónica de vasopresina.
5
donde R^{1} es H o alquilo, R^{2} es H, alquilo, halógeno, alcoxi, etc., cada uno de R^{3} y R^{4} es H, alquilo, se combinan entre sí para formar =O, R^{5} es H, halógeno, NO_{2}, OH, alquilo, etc., R^{6} es H, alquilo, o acilo, A es 6 (siendo R^{10} H, siendo R^{11} H, OH, alquilamino, alquilo, alquilo sustituido con acilo) o -CR^{12}=CH-(siendo R^{12} alquilo, alquilo sustituido con acilo), etc., X^{1}, X^{2} son CH o N e Y es fenilo o naftilo sustituido o no sustituido. No obstante, estos compuestos conocidos son diferentes de los compuestos de la presente invención en las clases de sustituyentes de las posiciones 1 y 5, y además en que los compuestos de la presente invención tienen adicionalmente actividad agonística de vasopresina.
Además, en WO 95/18105 se describe que los compuestos de la siguiente fórmula tienen actividades antagónica y/o agonística de vasopresina y antagónica y/o agonística de oxitocina.
7
donde cada uno de R^{1} y R^{2} es H, halógeno, alquilo, alcoxi, CF_{3}, R^{3} es alquilo, cicloalquilo, fenilo, etc., R^{4} es -N_{3}, -NHN(CH_{3})_{2}, -NR^{7}R^{8}, etc., R^{5} es H, o el mismo que R^{6}, R^{6} es halógeno, alquilo, CF_{3}, CN, NO_{2}, -COR^{9}R^{11}, etc., X es -SO_{2}- o -CH_{2}-, y m es 1, 2, 3 ó 4. No obstante, estos compuestos conocidos son diferentes de los compuestos de la presente invención en la estructura anular básica, esto es, el anillo de indol frente al anillo de benzazepina.
Descripción de la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar un derivado de benzazepina novedoso que nunca ha sido descrito en la literatura, y tiene la siguiente fórmula [1]:
8
donde R^{1} es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,
A es un grupo alquileno C_{1}-C_{6},
R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que tiene opcionalmente un sustituyente alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con amino que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con carbamoilo, un grupo tiazolilo, un grupo fenoxialquilo C_{1}-C_{6}, un grupo piridilo, un grupo piridilalquilo C_{1}-C_{6}, un grupo imidazolilalquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo imidazolilo que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{2} y R^{3} se pueden combinar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que puede estar interrumpido o no con otro átomo nitrógeno o un átomo de oxígeno, donde dicho grupo heterocíclico puede estar sustituido opcionalmente con un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo fenilalquilo C_{1}-C_{6},
R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo hidroxi, un grupo amino que tiene opcionalmente un sustituyente alcanoílo C_{1}-C_{6}, un grupo nitro, un átomo de halógeno, o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, y
R^{5} es un grupo de fórmula: -NHR^{6} (donde R^{6} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}) o un grupo pirrolidinilo,
siempre que cuando R^{5} es un grupo pirrolidinilo, R^{2} y R^{3} no son ni un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} ni un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con amino que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, o una sal del mismo.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para preparar el derivado de benzazepina del la fórmula [1] anterior.
Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar un antagonista de vasopresina y un antagonista de oxitocina que contenga como ingrediente activo el derivado de benzazepina de fórmula [1].
Los autores de la presente invención han estudiado intensivamente y han encontrado que los compuestos de fórmula [1] y una sal de los mismos tienen actividades antagónicas de vasopresina excelentes, actividades agonísticas de vasopresina excelentes y actividades antagónicas de oxitocina excelentes, y que son útiles como antagonista de vasopresina, agonista de vasopresina y antagonista de oxitocina.
El antagonista de vasopresina que contiene como ingrediente activo el compuesto de fórmula [1] de la presente invención o una sal del mismo muestra excelentes actividades antagónicas de vasopresina, por ejemplo, actividad vasodilatadora, actividad hipotensora, actividad inhibidora de la liberación de sacáridos en el hígado, actividad inhibidora del crecimiento de las células del mesangio, actividad hidrodiurética, actividad inhibidora de la aglutinación de plaquetas, actividad inhibidora del vómito, actividad promotora de la excreción de urea, actividad inhibidora de la secreción de factor VIII, actividad promotora de la función cardíaca, actividad inhibidora de la constricción de las células del mesangio, actividad inhibidora de la producción de sacáridos en el hígado, actividad inhibidora de la secreción de aldosterona, actividad inhibidora de la producción de endotelina, actividad reguladora de la secreción de renina, actividad reguladora de la memoria, actividad termorreguladora, actividad reguladora de la producción de prostaglandina, y por tanto, es útil como vasodilatador, agente hipotensor, hidrodiurético, inhibidor de la aglutinación de plaquetas, promotor de la excreción de urea, agente para la insuficiencia cardíaca, agente para la insuficiencia renal, etc., y puede ser utilizado en la profilaxis o el tratamiento de la hipertensión, el edema, la ascitis, la insuficiencia cardíaca, los trastornos de la función renal, el síndrome de parasecreción de vasopresina, el síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH), la cirrosis hepática, la hiponatremia, la hipocalemia, la diabetes, los trastornos circulatorios, las enfermedades por movimiento, el trastorno del metabolismo hídrico, la insuficiencia renal, diversas enfermedades relacionadas con la isquemia, y similares.
El agonista de vasopresina que contiene como ingrediente activo el compuesto [1] de la presente invención o una sal del mismo también muestra actividades agonísticas de vasopresina, por ejemplo, efectos sobre diferentes trastornos urinarios, poliuria o trastornos hemostáticos, y por tanto, es útil en la profilaxis o el tratamiento de la polaquisuria, la diabetes insipidus, la incontinencia urinaria, la enuresis, especialmente la enuresis nocturna, la hemorragia espontánea, la hemofilia, la enfermedad de von Willebrand, la uremia, la disfunción de las plaquetas congénita y adquirida, los desarreglos hemostáticos causados por procedimientos quirúrgicos o el trauma accidental, o la cirrosis hepática.
Además, el antagonista de oxitocina que contiene como ingrediente activo los compuestos [1] de la presente invención o una sal del mismo también muestra actividades antagónicas de oxitocina, por ejemplo, efecto inhibidor de la constricción de la musculatura lisa uterina, efecto inhibidor sobre la secreción de leche, efecto inhibidor sobre la síntesis y secreción de prostaglandina, y actividad vasodilatadora, y por tanto, es útil en la protección o el tratamiento de las enfermedades asociadas con la oxitocina, especialmente la liberación prematura, la dismenorrea, la endometritis, o para detener la preparación del parto para un alumbramiento por Cesárea.
Específicamente, el derivado de benzazepina ópticamente activo [1] de la presente invención muestra actividades agonísticas de vasopresina especialmente excelentes, y es característico por su excelente eficacia de migración en el flujo sanguíneo, absorbabilidad y solubilidad.
Además, los compuestos de la presente invención y las sales de los mismos son característicos por sus menores efectos secundarios, y por su acción prolongada durante un largo período en el organismo.
Adicionalmente, un derivado de benzazepina ópticamente activo de fórmula [1-i]:
9
donde R^{1} y A se definen como antes, R^{14} es un átomo de hidrógeno, un grupo fenilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo inferior en el anillo de fenilo, o un grupo de fórmula: 10 (R^{4} y R^{5} se definen como antes), y R es un grupo hidroxi o un grupo de fórmula: -NR^{2}R^{3} (R^{2} y R^{3} se definen como antes), siempre que cuando R sea un grupo de fórmula: -NR^{2}R^{3}, R^{14} no debe ser un grupo de fórmula: 11 (R^{4} y R^{5} se definen como antes), es un intermedio muy importante para preparar los compuestos ópticamente activos de fórmula [1].
En cada grupo en la fórmula [1] anterior se incluyen específicamente los siguientes grupos.
En el átomo de "halógeno" se incluyen un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo.
En el "grupo alquileno inferior" se incluye un grupo alquileno de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, trimetileno, 2-metiltrimetileno, 2,2-dimetiltrimetileno, 1-metiltrimetileno, metilmetileno, etilmetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno y similares.
En el grupo "alcoxi inferior" se incluye un grupo alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, y similares.
En el "grupo alquilo inferior que tiene opcionalmente un sustituyente alcoxi" se incluye un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, metoximetilo, 3-metoxipropilo, etoximetilo, 2-metoxietilo, 3-etoxipropilo, 4-etoxibutilo, 5-isopropoxipentilo, 6-propoxihexilo, 1,1-dimetil-2-butoxietilo, 2-metil-3-t-butoxipropilo, 2-pentiloxietilo, hexiloximetilo, y similares.
En el "grupo alquilo inferior sustituido con hidroxi" se incluye un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que está sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi, por ejemplo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 1,1-dimetil-2-hidroxietilo, 5,5,4-trihidroxipentilo, 5-hidroxipentilo, 6-hidroxihexilo, 1-hidroxiisopropilo, 2-metil-3-hidroxipropilo, y similares.
En el "grupo alquilo inferior sustituido con amino que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo inferior" se incluye un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que está sustituido con un grupo amino que está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, aminometilo, 2-aminoetilo, 1-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 5-aminopentilo, 6-aminohexilo, 1,1-dimetil-2-aminoetilo, 2-metil-3-aminopropilo, metilaminometilo, 1-etilaminoetilo, 2-propilaminoetilo, 3-isopropilaminopropilo, 4-butil-aminobutilo, 5-pentilaminopentilo, 6-hexilaminohexilo, dimetilaminometilo, 2-dietilaminoetilo, 2-dimetil-aminoetilo, (N-etil-N-propilamino)metilo, 2-(N-metil-N-hexilamino)etilo, y similares.
En el "grupo alquilo inferior sustituido con carbamoilo" se incluye un grupo carbamoilalquilo donde el radical alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, 1-carbamoiletilo, 3-carbamoilpropilo, 4-carbamoilbutilo, 5-carbamoilpentilo, 6-carbamoilhexilo, 1,1-dimetil-2-carbamoiletilo, 2-metil-3-carbamoilpropilo, y similares.
En el grupo "fenoxialquilo inferior" se incluye un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que está sustituido con 1 a 2 grupos fenoxi, por ejemplo, fenoximetilo, 2-fenoxietilo, 1-fenoxietilo, 3-fenoxipropilo, 4-fenoxibutilo, 5-fenoxipentilo, 6-fenoxihexilo, 1,1-dimetil-2-fenoxietilo, 2-metil-3-fenoxipropilo, difenoxi-metilo, 2,2-difenoxietilo, y similares.
En el "grupo piridilalquilo inferior" se incluye un grupo piridilalquilo donde el radical alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, (4-piridil)metilo, 1-(3-piridil)etilo, 2-(2-piridil)etilo, 3-(2-piridil)propilo, 4-(3-piridil)butilo, 5-(4-piridil)pentilo, 6-(2-piridil)hexilo, 1,1-dimetil-2-(3-piridil)etilo, 2-metil-3-(4-piridil)propilo, y similares.
En el "grupo imidazolilalquilo inferior" se incluye un grupo imidazolilalquilo donde el radical alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, (2-imidazolil)metilo, 1-(4-imidazolil)etilo, 2-(5-imidazolil)etilo, 3-(1-imidazolil)propilo, 4-(1-imidazolil)butilo, 5-(2-imidazolil)pentilo, 6-(1-imidazolil)hexilo, 1,1-dimetil-2-(4-imidazolil)etilo, 2-metil-3-(5-imidazolil)propilo, y similares.
En el "grupo imidazolilo que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo inferior" se incluye un grupo imidazolilo que está sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, imidazolilo, 1-metilimidazolilo, 2-etilimidazolilo, 4-propilimidazolilo, 5-butilimidazolilo, 1-pentilimidazolilo, 2-hexilimidazolilo, 1,5-dimetilimidazolilo, 1,4,5-trimetilimidazolilo, y similares.
En el "grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que está formado combinando R^{2} y R^{3} con el átomo de nitrógeno al que están unidos, y puede estar interrumpido o no por otro átomo de nitrógeno o átomo de oxígeno" se incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino, homopiperazinilo, y similares.
En el grupo "alquilo inferior" se incluye un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, y similares.
En el "grupo fenilalquilo inferior" se incluye un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que está sustituido con 1 a 2 grupos fenilo, por ejemplo, bencilo, 2-feniletilo, 1-feniletilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 5-fenilpentilo, 6-fenilhexilo, 1,1-dimetil-2-feniletilo, 3-metil-3-fenilpropilo, difenilmetilo, 2,2-difeniletilo, y similares.
En el "grupo fenilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo inferior en el anillo de fenilo" se incluye un grupo fenilsulfonilo que tiene opcionalmente de 1 a 3 grupos alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, fenilsulfonilo, 2-metilfenilsulfonilo, 3-metilfenilsulfonilo, 4-metilfenilsulfonilo, 2-etilfenilsulfonilo, 3-propilfenilsulfonilo, 4-butilfenilsulfonilo, 2-pentilfenilsulfonilo, 3-hexilfenilsulfonilo, 2,3-dimetilfenilsulfonilo, 2,4,6-trimetilfenilsulfonilo, y similares.
En el "grupo heterocíclico que está sustituido con un grupo alquilo inferior o un grupo fenilalquilo inferior anteriormente mencionado" se incluyen los grupos heterocíclicos anteriormente mencionados que están sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados entre un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y que está sustituido con 1 a 2 grupos fenilo, por ejemplo, 4-metilpiperazinilo, 3,4-dimetil-piperazinilo, 3-etilpirrolidinilo, 2-propilpirrolidinilo, 1-metilpirrolidinilo, 3,4,5-trimetilpiperidinilo, 4-butilpiperidinilo, 3-pentilmorfolino, 4-etil-homopiperazinilo, 4-metilhomopiperazinilo, 4-hexil-piperazinilo, 4-difenilmetilpiperazinilo, 4-bencil-piperazinilo, 3-metil-4-bencilpiperazinilo, 3-(2-feniletil)pirrolidinilo, 2-(1-feniletil)pirrolidinilo, 4-(3-fenilpropil)piperidinilo, 3-(4-fenilbutil)morfolino, 3-(5-fenilpentil)piperidinilo, 4-(6-fenilhexil)-piperazinilo, y similares.
En el "grupo alcanoílo inferior" se incluye un grupo alcanoílo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoílo, t-butilcarbonilo, hexanoílo, y similares.
En el "grupo amino que tiene opcionalmente un sustituyente alcanoílo inferior" se incluye un grupo amino que tiene opcionalmente un sustituyente alcanoílo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, amino, formilamino, acetilamino, propionilamino, butirilamino, isobutirilamino, pentanoilamino, t-butilcarbonilamino, hexanoilamino, y similares.
Entre los derivados de benzazepina de fórmula [1] de la presente invención se incluyen especialmente los siguientes compuestos.
(1) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son ambos un átomo de hidrógeno, R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo hidroxi, un grupo amino que tiene opcionalmente un sustituyente alcanoílo C_{1}-C_{6}, un grupo nitro, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, y R^{5} es un grupo de fórmula: -NHR^{6} (R^{6} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}), o una sal del mismo.
(2) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son ambos un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(3) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son ambos un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que tiene opcionalmente un sustituyente alcoxi C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(4) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son ambos un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxi, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(5) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son ambos un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con amino que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(6) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son ambos un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con carbamoilo, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(7) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son ambos un grupo piridilo, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(8) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son ambos un grupo piridilalquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(9) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son ambos un grupo imidazolilalquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(10) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son ambos un grupo imidazolilo que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(11) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(12) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que tiene opcionalmente un sustituyente alcoxi C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(13) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxi, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(14) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con amino que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(15) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con carbamoilo, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(16) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un átomo de hidrógeno o un grupo piridilo, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(17) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un átomo de hidrógeno o un grupo piridilalquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(18) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un átomo de hidrógeno o un grupo imidazolilalquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(19) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un átomo de hidrógeno o un grupo imidazolilo que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(20) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que tiene opcionalmente un sustituyente alcoxi C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(21) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxi, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(22) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con amino que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(23) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con carbamoilo, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(24) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} o un grupo piridilo, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(25) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} o un grupo piridilalquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(26) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} o un grupo imidazolilalquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(27) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} o un grupo imidazolilo que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(28) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que tiene opcionalmente un sustituyente alcoxi C_{1}-C_{6}, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxi, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(29) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que tiene opcionalmente un sustituyente alcoxi C_{1}-C_{6}, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con amino, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(30) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que tiene opcionalmente un sustituyente alcoxi C_{1}-C_{6}, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con carbamoilo, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(31) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que tiene opcionalmente un sustituyente alcoxi C_{1}-C_{6}, o un grupo piridilo, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(32) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que tiene opcionalmente un sustituyente alcoxi C_{1}-C_{6}, o un grupo piridilalquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(33) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que tiene opcionalmente un sustituyente alcoxi C_{1}-C_{6}, o un grupo imidazolilalquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(34) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que tiene opcionalmente un sustituyente alcoxi C_{1}-C_{6}, o un grupo imidazolilo que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(35) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxi, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(36) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxi, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con carbamoilo, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(37) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxi, o un grupo piridilo, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(38) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxi, o un grupo piridilalquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(39) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxi, o un grupo imidazolilalquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(40) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxi, o un grupo imidazolilo que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(41) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con amino que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con carbamoilo, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(42) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con amino que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo piridilo, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(43) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con amino que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo piridilalquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(44) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con amino que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo imidazolilalquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(45) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con amino que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo imidazolilo que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(46) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con carbamoilo, o un grupo piridilo, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(47) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con carbamoilo, o un grupo piridilalquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(48) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con carbamoilo, o un grupo imidazolilalquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(49) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con carbamoilo, o un grupo imidazolilo que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(50) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo piridilo, o un grupo piridilalquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(51) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo piridilo, o un grupo imidazolilalquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(52) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo piridilo, o un grupo imidazolilo que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(53) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo piridilalquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo imidazolilalquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(54) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo piridilalquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo imidazolilo que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(55) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo imidazolilalquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo imidazolilo que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(56) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} se combinan junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que puede estar interrumpido o no por otro átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, donde dicho grupo heterocíclico puede estar sustituido opcionalmente con un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo fenilalquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, o una sal del mismo.
(57) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(58) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (2) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(59) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (3) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(60) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (4) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(61) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (5) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(62) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (6) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(63) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (7) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(64) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (8) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(65) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (9) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(66) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (10) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(67) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (11) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(68) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (12) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(69) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (13) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(70) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (14) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(71) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (15) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(72) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (16) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(73) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (17) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(74) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (18) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(75) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (19) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(76) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (20) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(77) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (21) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(78) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (22) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(79) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (23) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(80) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (24) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(81) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (25) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(82) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (26) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(83) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (27) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(84) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (28) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(85) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (29) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(86) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (30) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(87) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (31) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(88) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (32) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(89) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (33) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(90) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (34) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(91) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (35) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(92) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (36) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(93) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (37) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(94) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (38) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(95) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (39) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(96) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (40) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(97) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (41) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(98) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (42) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(99) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (43) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(100) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (44) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(101) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (45) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(102) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (46) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(103) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (47) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(104) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (48) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(105) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (49) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(106) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (50) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(107) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (51) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(108) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (52) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(109) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (53) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(110) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (54) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(111) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (55) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(112) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (56) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(113) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (1) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(114) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (2) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(115) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (3) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(116) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (4) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(117) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (5) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(118) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (6) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(119) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (7) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(120) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (8) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(121) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (9) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(122) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (10) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(123) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (11) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(124) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (12) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(125) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (13) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(126) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (14) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(127) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (15) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(128) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (16) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(129) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (17) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(130) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (18) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(131) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (19) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(132) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (20) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(133) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (21) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(134) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (22) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(135) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (23) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(136) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (24) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(137) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (25) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(138) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (26) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(139) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (27) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(140) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (28) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(141) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (29) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(142) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (30) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(143) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (31) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(144) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (32) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(145) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (33) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(146) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (34) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(147) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (35) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(148) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (36) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(149) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (37) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(150) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (38) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(151) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (39) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(152) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (40) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(153) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (41) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(154) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (42) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(155) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (43) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(156) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (44) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(157) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (45) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(158) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (46) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(159) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (47) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(160) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (48) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(161) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (49) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(162) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (50) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(163) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (51) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(164) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (52) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(165) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (53) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(166) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (54) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(167) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (55) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(168) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (56) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(169) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (57) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(170) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (58) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(171) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (59) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(172) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (60) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(173) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (61) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(174) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (62) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(175) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (63) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(176) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (64) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(177) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (65) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(178) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (66) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(179) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (67) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(180) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (68) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(181) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (69) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(182) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (70) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(183) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (71) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(184) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (72) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(185) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (73) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(186) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (74) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(187) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (75) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(188) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (76) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(189) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (77) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(190) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (78) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(191) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (79) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(192) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (80) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(193) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (81) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(194) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (82) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(195) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (83) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(196) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (84) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(197) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (85) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(198) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (86) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(199) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (87) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(200) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (88) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(201) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (89) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(202) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (90) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(203) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (91) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(204) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (92) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(205) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (93) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(206) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (94) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(207) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (95) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(208) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (96) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(209) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (97) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(210) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (98) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(211) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (99) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(212) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (100) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(213) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (101) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(214) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (102) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(215) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (103) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(216) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (104) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(217) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (105) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(218) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (106) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(219) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (107) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(220) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (108) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(221) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (109) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(222) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (110) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(223) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (111) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(224) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (112) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(225) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (169) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(226) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (170) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(227) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (171) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(228) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (172) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(229) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (173) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(230) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (174) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(231) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (175) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(232) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (176) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(233) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (177) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(234) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (178) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(235) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (179) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(236) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (180) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(237) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (181) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(238) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (182) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(239) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (183) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(240) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (184) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(241) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (185) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(242) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (186) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(243) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (187) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(244) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (188) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(245) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (189) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(246) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (190) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(247) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (191) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(248) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (192) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(249) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (193) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(250) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (194) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(251) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (195) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(252) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (196) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(253) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (197) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(254) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (198) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(255) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (199) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(256) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (200) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(257) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (201) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(258) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (202) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(259) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (203) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(260) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (204) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(261) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (205) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(262) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (206) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(263) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (207) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(264) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (208) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(265) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (209) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(266) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (210) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(267) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (211) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(268) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (212) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(269) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (213) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(270) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (214) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(271) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (215) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(272) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (216) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(273) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (217) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(274) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (218) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(275) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (219) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(276) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (220) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(277) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (221) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(278) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (222) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(279) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (223) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(280) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (224) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(281) 5-Isopropilaminocarbonilmetil-1-[4-(1- pirrolidinil)-2-clorobenzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(282) 5-[(4-Metil-1-piperazinil)carbonilmetil-1-[4-(1- pirrolidinil)-2-clorobenzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(283) 5-Isopropilaminocarbonilmetil-1-(4-4-n-propilamino-2-metilbenzoil)- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(284) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son ambos un grupo tiazolilo, R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo hidroxi, un grupo amino que tiene opcionalmente un sustituyente alcanoil C_{1}-C_{6}, un grupo nitro, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, y R^{5} es un grupo de fórmula: NHR^{6} (R^{6} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}), o una sal del mismo.
(285) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son ambos un grupo fenoxialquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (284) anterior, o una sal del mismo.
(286) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un átomo de hidrógeno o un grupo tiazolilo, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (284) anterior, o una sal del mismo.
(287) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo fenoxialquilo C_{1}-C_{6} o un grupo tiazolilo, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (284) anterior, o una sal del mismo.
(288) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} o un grupo tiazolilo, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (284) anterior, o una sal del mismo.
(289) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo tiazolilo o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (284) anterior, o una sal del mismo.
(290) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo tiazolilo o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxi, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (284) anterior, o una sal del mismo.
(291) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo tiazolilo o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con amino, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (284) anterior, o una sal del mismo.
(292) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo tiazolilo o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con carbamoilo, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (284) anterior, o una sal del mismo.
(293) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo tiazolilo o un grupo piridilo, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (284) anterior, o una sal del mismo.
(294) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo tiazolilo o un grupo piridilalquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (284) anterior, o una sal del mismo.
(295) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo tiazolilo o un grupo imidazolilalquilo C_{1}-C_{6} que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (284) anterior, o una sal del mismo.
(296) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo tiazolilo o un grupo imidazolilo que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (284) anterior, o una sal del mismo.
(297) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un átomo de hidrógeno o un grupo fenoxialquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (284) anterior, o una sal del mismo.
(298) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} o un grupo fenoxialquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (284) anterior, o una sal del mismo.
(299) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo fenoxialquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que tiene opcionalmente un sustituyente alcoxi C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (284) anterior, o una sal del mismo.
(300) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo fenoxialquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxi, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (284) anterior, o una sal del mismo.
(301) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo fenoxialquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con amino que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (284) anterior, o una sal del mismo.
(302) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo fenoxialquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con carbamoilo que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (284) anterior, o una sal del mismo.
(303) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo fenoxialquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo piridilo, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (284) anterior, o una sal del mismo.
(304) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo fenoxialquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo piridilalquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (284) anterior, o una sal del mismo.
(305) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo fenoxialquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo imidazolilalquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (284) anterior, o una sal del mismo.
(306) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un grupo fenoxialquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo imidazolilo que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, y R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (284) anterior, o una sal del mismo.
(307) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (284) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(308) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (285) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(309) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (286) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(310) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (287) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(311) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (288) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(312) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (289) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(313) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (290) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(314) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (291) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(315) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (292) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(316) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (293) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(317) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (294) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(318) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (295) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(319) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (296) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(320) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (297) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(321) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (298) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(322) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (299) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(323) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (300) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(324) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (301) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(325) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (302) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(326) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (303) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(327) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (304) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(328) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (305) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(329) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (306) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(330) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (464) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(331) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (465) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(332) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (466) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(333) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (467) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(334) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (288) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(335) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (289) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(336) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (290) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(337) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (291) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(338) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (292) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(339) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (293) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(340) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (294) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(341) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (295) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(342) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (296) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(343) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (297) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(344) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (298) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(345) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (299) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(346) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (300) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(347) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (301) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(348) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (302) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(349) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (303) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(350) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (304) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(351) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (305) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(352) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (306) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(353) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (307) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(354) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (308) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(355) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (309) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(356) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (310) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(357) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (311) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(358) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (312) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(359) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (313) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(360) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (314) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(361) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (315) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(362) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (316) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(363) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (317) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(364) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (318) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(365) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (319) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(366) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (320) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(367) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (321) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(368) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (322) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(369) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (323) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(370) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (324) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(371) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (325) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(372) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (326) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(373) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (327) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(374) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (328) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(375) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido en el compuesto (329) anterior, y R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
(376) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (352) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(377) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (353) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(378) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (354) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(379) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (355) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(380) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (356) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(381) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (357) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(382) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (358) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(383) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (359) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(384) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (360) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(385) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (361) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(386) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (362) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(387) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (363) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(388) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (364) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(389) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (365) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(390) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (366) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(391) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (367) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(392) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (368) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(393) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (369) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(394) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (370) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(395) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (371) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(396) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (372) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(397) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (373) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(398) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (374) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
(399) El derivado de benzazepina de la fórmula [1] anterior donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en el compuesto (375) anterior, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
Entre los derivados de benzazepina de la presente invención, el compuesto preferible es el compuesto de fórmula [1] donde R^{1} es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, R^{2} y R^{3} son diferentes, y son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{2} y R^{3} se combinan junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que puede estar interrumpido o no por otro átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, donde dicho grupo heterocíclico puede estar sustituido opcionalmente con un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, R^{4} es un átomo de halógeno o un grupo C_{1}-C_{6}, R^{5} es un grupo pirrolidinilo.
Por otra parte, entre los derivados de benzazepina de la presente invención, el compuesto preferible adicionalmente es un compuesto de benzazepina opcionalmente activo de fórmula [1], esto es un compuesto de benzazepina de fórmula [1b]:
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donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y A son los mismos que se han definido antes, y especialmente un derivado de benzazepina ópticamente activo de fórmula [1b] donde R^{4} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, R^{5} es un grupo pirrolidinilo, R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que tiene opcionalmente un sustituyente alcoxi C_{1}-C_{6}, o R^{2} y R^{3} se combinan junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que puede estar interrumpido o no por otro átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, donde dicho grupo heterocíclico puede estar sustituido opcionalmente con un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo fenilalquilo C_{1}-C_{6}.
Los derivados de benzazepina de la presente invención pueden ser preparados mediante los siguientes procedimientos.
Esquema de Reacción 1
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donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y A son los mismos que se han definido antes.
El procedimiento del Esquema de Reacción 1 se lleva a cabo haciendo reaccionar un compuesto benzoheterocíclico de fórmula [2] y un compuesto ácido carboxílico de fórmula [3] mediante una reacción para producir el enlace amido convencional. La reacción que produce el enlace amido se puede llevar a cabo en las condiciones para la reacción de producción del enlace amido convencional, por ejemplo,
(a) el procedimiento del anhídrido de ácido mixto, esto es un procedimiento en el que se hace reaccionar el compuesto ácido carboxílico [3] con un éster halocarbonato de alquilo para formar un anhídrido de ácido mixto y el producto resultante se hace reaccionar con el compuesto amina [2],
(b) el procedimiento del éster activado, esto es un procedimiento en el que se convierte el compuesto ácido carboxílico [3] en un éster activado tal como éster p-nitrofenílico, éster de N-hidroxisuccinimida, éster de 1-hidroxibenzotriazol, etc., y se hace reaccionar el producto resultante con el compuesto amina [2],
(c) el procedimiento de la carbodiimida, esto es un procedimiento en el que se condensa el compuesto ácido carboxílico [3] y el compuesto amina [2] en presencia de un agente activador tal como diciclohexilcarbodiimida, carbonildiimidazol, etc.,
(d) otros procedimientos, esto es un procedimiento en el que se convierte el compuesto ácido carboxílico [3] en un anhídrido carboxílico tratándolo con un agente deshidratante tal como anhídrido acético, y se hace reaccionar el producto resultante con el compuesto amina [2]; un procedimiento en el que se hace reaccionar un éster del compuesto ácido carboxílico [3] con un alcohol inferior y el compuesto amina [2] a una elevada temperatura a alta presión; un procedimiento en el que se hace reaccionar un compuesto haluro de ácido del compuesto ácido carboxílico [3], esto es un haluro de ácido carboxílico, con el compuesto amina [2], y similares.
El anhídrido de ácido mixto utilizado en el procedimiento del anhídrido de ácido mixto (a) anterior se obtiene mediante la conocida reacción de Schötten-Baumann, y el producto de reacción se utiliza sin aislarlo de la mezcla de reacción para la reacción con el compuesto amina [2] para dar el compuesto [1] deseado de la presente invención. La reacción de Schötten-Baumann se lleva a cabo usualmente en presencia de un compuesto alcalino. El compuesto alcalino es cualquiera de los compuestos convencionales utilizados para la reacción de Schötten-Baumann y se incluyen, por ejemplo, compuestos alcalinos orgánicos tales como trietilamina, trimetilamina, piridina, dimetilanilina, 1-metil-pirrolidona, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]-noneno-5 (DBN), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-undeceno-7 (DBU), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO), etc., y compuestos alcalinos inorgánicos tales como carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, etc. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de -20ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a una temperatura de 0ºC a aproximadamente 50ºC, durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 10 horas, preferiblemente durante 5 minutos a aproximadamente 2 horas.
La reacción entre el anhídrido de ácido mixto obtenido de este modo y el compuesto amina [2] se lleva a cabo usualmente a una temperatura de -20ºC a aproximadamente 150ºC, preferiblemente a una temperatura de 10ºC a aproximadamente 50ºC, durante 5 minutos a aproximadamente 10 horas, preferiblemente durante 5 minutos a aproximadamente 5 horas. El procedimiento del anhídrido de ácido mixto se lleva a cabo usualmente en un disolvente. El disolvente puede ser cualquiera de los disolventes convencionales que se utilizan usualmente en el procedimiento del anhídrido de ácido mixto y se incluyen, por ejemplo, hidrocarburos halogenados (v.g. cloroformo, diclorometano, dicloroetano, etc.), hidrocarburos aromáticos (v.g. benceno, p-clorobenceno, tolueno, xileno, etc.), éteres (v.g. éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano, etc.), ésteres (v.g. acetato de metilo, acetato de etilo, etc.), disolventes polares apróticos (v.g. N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, triamida hexametil-fosfórica, etc.), o una mezcla de estos disolventes. Entre los ésteres halocarbonato de alquilo utilizados en el procedimiento del anhídrido de ácido mixto se incluyen, por ejemplo, cloroformiato de metilo, bromoformiato de metilo, cloroformiato de etilo, bromoformiato de etilo, cloroformiato de isobutilo, cloruro de pivaloílo, y similares. En dicho procedimiento, el compuesto ácido carboxílico [3], el éster halocarbonato de alquilo y el compuesto amina [2] se utilizan usualmente cada uno en una cantidad equimolar, pero preferiblemente, el éster halocarbonato de alquilo y el compuesto ácido carboxílico [3] se utilizan cada uno en una cantidad de aproximadamente 1 a 1,5 moles, por 1 mol del compuesto amina [2].
Entre los otros procedimientos (d) anteriores, en el caso del procedimiento en el que se hace reaccionar el haluro de ácido carboxílico con el compuesto amina [2], la reacción se lleva a cabo usualmente en presencia de un compuesto alcalino en un disolvente apropiado. El compuesto alcalino es cualquiera de los compuestos convencionales y se incluyen, por ejemplo, además de los compuestos alcalinos utilizados para la reacción de Schötten-Baumann anterior, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, y similares. Entre los disolventes se incluyen, por ejemplo, además de los disolventes utilizados en el procedimiento del anhídrido de ácido mixto, alcoholes (v.g. metanol, etanol, propanol, butanol, 3-metoxi-1-butanol, etilcellosolve, metilcellosolve, etc.), piridina, acetona, agua, y similares. La cantidad del compuesto amina [2] y el haluro de ácido carboxílico no es crítica, pero el haluro de ácido carboxílico se utiliza usualmente al menos en una cantidad equimolar, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 1 a 5 moles por 1 mol del compuesto amina [2]. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 180ºC, preferiblemente a una temperatura de 0ºC a aproximadamente 150ºC, durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 30 horas.
La reacción de producción del enlace amido del Esquema de Reacción 1 anterior también se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el compuesto ácido carboxílico [3] y el compuesto amida [2] en presencia de un agente condensante tal como compuestos de fósforo (v.g. fenilfosfina-2,2'-ditiopiridina, cloruro de difenilfosfinilo, cloridato de fenil-N-fenilfosforamida, clorofosfato de dietilo, cianofosfato de dietilo, azida difenilfosfórica, cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidin)-fosfínico, etc.
La reacción se lleva a cabo usualmente en presencia del disolvente y el compuesto alcalino según se utiliza en la reacción anterior del haluro de ácido carboxílico y el compuesto amina [2] a una temperatura de -20ºC a aproximadamente 150ºC, preferiblemente a una temperatura de 0ºC a aproximadamente 100ºC, durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 30 horas. El agente condensante y el compuesto ácido carboxílico [3] se utiliza al menos en una cantidad equimolar, preferiblemente de una cantidad equimolar a aproximadamente 1 a 2 moles, por 1 mol del compuesto amina [2].
Esquema de Reacción 2
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donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6} y A son los mismos que se han definido antes, X^{1} es un átomo de halógeno, y R^{7} y R^{8} son cada uno un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior.
La reacción del compuesto [4] y el compuesto [5] se lleva a cabo en presencia o ausencia de un compuesto alcalino en un disolvente inerte apropiado. Entre los disolventes inertes se incluyen, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos (v.g. benceno, tolueno, xileno, etc.), éteres (v.g. tetrahidrofurano, dioxano, dimetiléter de dietilenglicol, etc.), hidrocarburos halogenados (v.g. diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, etc.), alcoholes inferiores (v.g. metanol, etanol, isopropanol, butanol, t-butanol, etc.), ácido acético, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, piridina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, triamida hexametilfosfórica, o una mezcla de estos disolventes. Entre los compuestos alcalinos se incluyen, por ejemplo, carbonatos o hidrogenocarbonatos de metales alcalinos (v.g. carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, etc.), hidróxidos de metales alcalinos (v.g. hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc.), hidruro de sodio, potasio, sodio, amiduro de sodio, alcoholatos de metales alcalinos (v.g. metilato de sodio, etilato de sodio, etc.), bases orgánicas (v.g. piridina, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, trietilamina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]noneno-5 (DBU), 1,8-diazabiciclo-[5,4,0]undeceno-7 (DBN), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO), etc.), y similares. La cantidad del compuesto [4] y del compuesto [5] no es crítica, pero el compuesto [5] se utiliza usualmente al menos en una cantidad equimolar, preferiblemente en una cantidad de 1 a 10 moles, por 1 mol del compuesto [4]. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de 0ºC a aproximadamente 200ºC, preferiblemente a una temperatura de 0ºC a aproximadamente 170ºC, durante 30 minutos a aproximadamente 75 horas. Se puede añadir un haluro de metal alcalino tal como yoduro de sodio, yoduro de potasio, etc., o polvo de cobre al sistema de reacción.
La reacción del compuesto [4] y el compuesto [6] se lleva a cabo en presencia de un agente reductor, en un disolvente apropiado o sin disolvente. Entre los disolventes se incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes (v.g. metanol, etanol, isopropanol, etc.), acetonitrilo, ácido fórmico, ácido acético, éteres (v.g. dioxano, éter dietílico, diglima, tetrahidrofurano, etc.), hidrocarburos aromáticos (v.g. benceno, tolueno, xileno, etc.), o una mezcla de estos disolventes. Entre los agentes reductores se incluyen, por ejemplo, ácido fórmico, formiato de amonio, sales de metales alcalinos de ácidos grasos (v.g. formiato de sodio, etc.), agentes de hidrogenación (v.g. borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio, etc.), agentes reductores catalíticos (v.g. negro de paladio, paladio-carbono, óxido de platino, negro de platino, níquel Raney, etc.), y similares.
Cuando se utiliza ácido fórmico como agente reductor, la reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de aproximadamente 200ºC, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 150ºC, durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 10 horas. El ácido fórmico se utiliza en una cantidad en exceso, respecto a la cantidad del compuesto [4].
Cuando se utiliza un agente de hidrogenación, la reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de aproximadamente -30ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a una temperatura de 0ºC a aproximadamente 70ºC, durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 12 horas. El agente de hidrogenación se utiliza en una cantidad de 1 mol a 20 moles, preferiblemente en una cantidad de 1 mol a 6 moles, por 1 mol del compuesto [4]. Especialmente, cuando se utiliza hidruro de litio y aluminio como agente reductor, el disolvente es preferiblemente un éter (v.g. éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, diglima, etc.) o un hidrocarburo aromático (v.g. benceno, tolueno, xileno, etc.)
Por otra parte, cuando se utiliza un agente reductor catalítico, la reacción se lleva a cabo usualmente de la presión atmosférica a aproximadamente 20 atm de gas hidrógeno, preferiblemente de la presión atmosférica a aproximadamente 10 atm de gas hidrógeno,, o en presencia de un donador de hidrógeno tal como ácido fórmico, formiato de amonio, ciclohexeno, hidrato de hidrazina, etc., a una temperatura de -30ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a una temperatura de 0ºC a aproximadamente 60ºC, durante aproximadamente una hora a aproximadamente 12 horas. El agente reductor catalítico se utiliza usualmente en una cantidad del 0,1 al 40% en peso, preferiblemente en una cantidad del 1 al 20% en peso, respecto a la cantidad del compuesto [4]. El donador de hidrógeno se utiliza usualmente en una cantidad en exceso respecto a la cantidad del compuesto [4]. El compuesto [6] se utiliza usualmente al menos en una cantidad equimolar, preferiblemente en una cantidad de equimolar a una cantidad en exceso, por 1 mol del compuesto [4].
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema de Reacción 3
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donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y X^{1} son los mismos que se han definido antes, R^{9} es un grupo alcoxi(inferior)carbonilo, R^{10} es un grupo alcoxi inferior, B es un grupo alquileno inferior, n es 0 ó 1, y R^{11} es un grupo fenilo.
La reacción del compuesto [7] y el compuesto [8] o el compuesto [9] se lleva a cabo en presencia de un compuesto alcalino en un disolvente apropiado. Entre los compuestos alcalinos se incluyen, por ejemplo, bases inorgánicas tales como sodio, potasio, hidruro de sodio, amiduro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, etc., y bases orgánicas tales como alcoholatos metálicos (v.g. metilato de sodio, etilato de sodio, t-butóxido de potasio, etc.), alquil litio, aril litio o amiduro de litio (v.g. metil litio, n-butil litio, fenil litio, diisopropilamiduro de litio, etc.), piridina, piperidina, quinolina, trietilamina, N,N-dimetilanilina, y similares. El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte a la reacción, y se incluyen, por ejemplo, éteres (v.g. éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, monoglima, diglima, etc.), hidrocarburos aromáticos (v.g. benceno, tolueno, xileno, etc.), hidrocarburos alifáticos (v.g. n-hexano, heptano, ciclohexano, etc.), aminas (v.g. piridina, N,N-dimetilanilina, etc.), disolventes polares apróticos (v.g. N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, triamida hexametilfosfórica ,etc.), alcoholes (v.g. metanol, etanol, isopropanol, etc.), y similares. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de -80ºC a 150ºC, preferiblemente a una temperatura de -80ºC a aproximadamente 120ºC, durante 0,5 horas a aproximadamente 15 horas. El compuesto [8] o el compuesto [9] se utiliza al menos en una cantidad equimolar, preferiblemente en una cantidad de 1 a 5 moles, por 1 mol del compuesto [7].
La reacción para convertir el compuesto [10] en el compuesto [11] se lleva a cabo mediante una reacción de reducción. La reacción de reducción se lleva a cabo mediante diferentes métodos, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador en un disolvente apropiado. Entre los disolventes se incluyen, por ejemplo, agua, ácido acético, alcoholes (v.g. metanol, etanol, isopropanol, etc.), hidrocarburos (v.g. hexano, ciclohexano, etc.), éteres (v.g. dimetiléter de dietilenglicol, dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, etc.), ésteres (v.g. acetato de etilo, acetato de metilo, etc.), disolventes polares apróticos (v.g. dimetilformamida, etc.), o una mezcla de estos disolventes. Entre los catalizadores se incluyen, por ejemplo, paladio, negro de paladio, paladio-carbono, platino, óxido de platino, cromita de cobre, níquel Raney, y similares. El catalizador se utiliza usualmente en una cantidad de 0,02 a 1 mol, por 1 mol del compuesto de partida. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de -20ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a una temperatura de 0ºC a aproximadamente 70ºC, a una presión de 1 atm a 10 atm de gas hidrógeno, durante 0,5 horas a aproximadamente 20 horas.
La reacción de reducción se puede llevar a cabo en las condiciones de reducción anteriores, pero preferiblemente se lleva a cabo utilizando un agente de hidrogenación. Entre los agentes de hidrogenación se incluyen, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, diborano, y similares. El agente de hidrogenación se utiliza al menos en una cantidad de 0,1 moles, preferiblemente en una cantidad de 0,1 moles a 10 moles, por 1 mol del compuesto [10]. La reacción de reducción se lleva a cabo usualmente en un disolvente apropiado tal como agua, alcoholes inferiores (v.g. metanol, etanol, isopropanol, etc.), éteres (v.g. tetrahidrofurano, éter dietílico, diglima, etc.), dimetilformamida, o una mezcla de los mismos, a una temperatura de -60ºC a 50ºC, preferiblemente a una temperatura de -30ºC a la temperatura ambiente, durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 5 horas. En caso de utilizar hidruro de litio y aluminio o diborano como agente reductor, es preferible utilizar un disolvente anhidro tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, diglima, y similares.
Cuando se utiliza un agente reductor de hidrogenación, se puede añadir un haluro de metal alcalino tal como cloruro de níquel, etc., al sistema de reacción con el fin de promover la reacción.
El compuesto [10] se puede convertir también en el compuesto [11] reduciendo el compuesto [10] mediante la utilización de magnesio-metanol. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de 0ºC a 50ºC, preferiblemente a una temperatura de 0ºC a la temperatura ambiente, durante aproximadamente una hora a 10 horas. El magnesio metálico se utiliza usualmente en una cantidad de 1 a 10 moles, preferiblemente en una cantidad de 2 a 7 moles, por 1 mol del compuesto [10].
La reacción para convertir el compuesto [11] en el compuesto [12] se lleva a cabo en presencia de un compuesto ácido o un compuesto alcalino en un disolvente apropiado o sin disolvente. Entre los disolventes se incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores (v.g. metanol, etanol, isopropanol, etc.), cetonas (v.g. acetona, metiletilcetona, etc.), éteres (v.g. dioxano, tetrahidrofurano, dimetiléter de etilenglicol, etc.), ácidos grasos (v.g. ácido acético, ácido fórmico, etc.), o una mezcla de estos disolventes. Entre los ácidos se incluyen, por ejemplo, ácidos minerales (v.g. ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, etc.), ácidos orgánicos (v.g. ácido fórmico, ácido acético, ácido sulfónico aromático, etc.), y similares. Entre los compuestos alcalinos se incluyen, por ejemplo, carbonatos metálicos, (v.g. carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.), hidróxidos metálicos (v.g. hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de litio, etc.), y similares. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de la temperatura ambiente a aproximadamente 200ºC, preferiblemente a una temperatura de la temperatura ambiente a aproximadamente 150ºC, durante 10 minutos a aproximadamente 25 horas.
El compuesto [12] se puede preparar también tratando el compuesto [11] en un disolvente apropiado en presencia de un sulfuro de dialquilo-ácido de Lewis tal como sulfuro de dimetilo-cloruro de amonio, etc. El disolvente puede ser el mismo disolvente que se ha utilizado en la reacción del compuesto [4] y el compuesto [5] en el Esquema de Reacción 2 anterior. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de 0ºC a aproximadamente 70ºC, preferiblemente a una temperatura de 0ºC a aproximadamente 50ºC, durante una hora a diez horas.
La reacción del compuesto [12] y el compuesto [13] se lleva a cabo en las mismas condiciones que las de la reacción del compuesto [2] y el compuesto [3] del Esquema de Reacción 1 anterior.
El compuesto del partida [4] del Esquema de Reacción 2 anterior se prepara, por ejemplo, mediante el siguiente Esquema de Reacción 4.
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Esquema de Reacción 4
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16 
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donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y A son los mismos que se han definido antes.
La reacción del compuesto [2] y el compuesto [14] se lleva a cabo en las mismas condiciones que la reacción del compuesto [2] y el compuesto [3] del Esquema de Reacción 1 anterior.
La reacción para convertir el compuesto [15] en el compuesto [4] se lleva a cabo (i) utilizando un catalizador de reducción en un disolvente apropiado, o (ii) utilizando una mezcla de un metal o una sal metálica y un ácido, o una mezcla de un metal o una sal metálica y un hidróxido de metal alcalino, sulfuro, sal de amonio, etc., como agente reductor en un disolvente inerte apropiado.
Cuando se emplea el método (i), entre los disolventes se incluyen, por ejemplo, agua, ácido acético, alcoholes (v.g. metanol, etanol, isopropanol, etc.), hidrocarburos (v.g. hexano, ciclohexano, etc.), éteres (v.g. dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, dimetiléter de dietilenglicol, etc.), ésteres (v.g. acetato de etilo, acetato de metilo, etc.), disolventes polares apróticos (v.g. N,N-dimetilformamida, etc.), o una mezcla de estos disolventes. Entre los catalizadores reductores se incluyen, por ejemplo, paladio, negro de paladio, paladio-carbono, platino, óxido de platino, cromita de cobre, níquel Raney, y similares. El catalizador se utiliza usualmente en una cantidad de 0,02 a 1 vez, respecto a la cantidad del compuesto de partida. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 150ºC, preferiblemente a una temperatura de 0ºC a aproximadamente 100ºC, a una presión de 1 atm a 10 atm de gas hidrógeno, durante 0,5 horas a aproximadamente 10 horas. Se puede añadir un ácido (v.g. ácido clorhídrico, etc.) al sistema de reacción.
Cuando se emplea el método (ii), se utiliza como agente reductor una mezcla de hierro, cinc, estaño o cloruro estannoso y un ácido mineral (v.g. ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, etc.), o una mezcla de hierro, sulfuro de hierro, cinc o estaño y un hidróxido de metal alcalino (v.g. hidróxido de sodio, etc.), sulfuro (v.g. sulfuro de amonio, etc.), amoníaco acuoso, sal de amonio (v.g. cloruro de amonio, etc.). Entre los disolventes inertes se incluyen, por ejemplo, agua, ácido acético, metanol, etanol, dioxano, y similares. Las condiciones para la reducción se pueden seleccionar según las clases de agente reductor que se vaya a utilizar. Por ejemplo, cuando se utiliza una mezcla de cloruro estannoso y ácido clorhídrico como agente reductor, la reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de 0ºC a aproximadamente 80ºC, durante 0,5 horas a aproximadamente 10 horas. El agente reductor se puede utilizar al menos en una cantidad equimolar, usualmente en una cantidad de 1 mol a 5 moles, por 1 mol del compuesto de partida.
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El compuesto de benzazepina de fórmula [1-i]
17
donde R^{1}, A, R, R^{14} son los mismos que se han definido antes, que es un intermedio muy importante para el compuesto de benzazepina ópticamente activo [1], puede ser preparado mediante los siguientes procedimientos.
Esquema de Reacción 5
18
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, X^{1}, B y n son los mismos que se han definido antes, y R^{12} es un grupo fenilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo inferior en el anillo de fenilo.
La reacción del compuesto [16] y el compuesto [8] o el compuesto [9] se lleva a cabo en presencia de un compuesto alcalino en un disolvente apropiado. Entre los compuestos alcalinos se incluyen, por ejemplo, bases inorgánicas tales como sodio, potasio, hidruro de sodio, amiduro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, etc., y bases orgánicas tales como alcoholatos metálicos (v.g. metilato de sodio, etilato de sodio, t-butóxido de potasio, etc.), alquil litio, aril litio o amiduro de litio (v.g. metil litio, n-butil litio, fenil litio, diisopropilamiduro de litio, etc.), piridina, piperidina, quinolina, trietilamina, N,N-dimetilanilina, y similares. El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte a la reacción, y se incluyen, por ejemplo, éteres (v.g. éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, monoglima, diglima, etc.), hidrocarburos aromáticos (v.g. benceno, tolueno, xileno, etc.), hidrocarburos alifáticos (v.g. n-hexano, heptano, ciclohexano, etc.), aminas (v.g. piridina, N,N-dimetilanilina, etc.), disolventes polares apróticos (v.g. N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, triamida hexametilfosfórica, etc.), alcoholes (v.g. metanol, etanol, isopropanol, etc.), y similares. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de -80ºC a 150ºC, preferiblemente a una temperatura de -80ºC a aproximadamente 120ºC, durante 0,5 horas a aproximadamente 15 horas. El compuesto [8] o el compuesto [9] se utiliza al menos en una cantidad equimolar, preferiblemente en una cantidad de 1 a 5 moles, por 1 mol del compuesto [16].
La reacción para convertir el compuesto [17] en el compuesto [18] se lleva a cabo en presencia de un compuesto alcalino, en un disolvente apropiado. Entre los disolventes se incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores (v.g. metanol, etanol, isopropanol, etc.), cetonas (v.g. acetona, metiletilcetona, etc.), éteres (v.g. dioxano, tetrahidrofurano, dimetiléter de dietilenglicol, etc.), ácidos grasos (v.g. ácido acético, ácido fórmico, etc.), o una mezcla de estos disolventes. Entre estos disolventes, el metanol es especialmente preferible. Entre los compuestos alcalinos se incluyen, por ejemplo, carbonatos metálicos (v.g. carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.), hidróxidos metálicos (v.g. hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de litio, etc.), y similares. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de la temperatura ambiente a aproximadamente 150ºC, preferiblemente a una temperatura de la temperatura ambiente a aproximadamente 100ºC, durante 1 minuto a aproximadamente 25 horas.
La reacción para convertir el compuesto [18] en el compuesto [19] se lleva a cabo mediante una reacción de reducción. La reacción de reducción se lleva a cabo mediante diferentes métodos, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador en un disolvente apropiado. Entre los disolventes se incluyen, por ejemplo, agua, ácido acético, alcoholes (v.g. metanol, etanol, isopropanol, etc.), hidrocarburos (v.g. hexano, ciclohexano, etc.), éteres (v.g. dimetiléter de dietilenglicol, dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, etc.), ésteres (v.g. acetato de etilo, acetato de metilo, etc.), hidrocarburos halogenados (v.g. diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, etc.), disolventes polares apróticos (v.g. dimetilformamida, etc.), o una mezcla de estos disolventes. Entre los catalizadores se incluyen, por ejemplo, los compuestos enumerados más abajo.
(a) Y-(S)-BINAP ((S)-BINAP; (S)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo)
(b) Y-(R)-BINAP
(c) Y-(S)-H_{8}-BINAP ((S)-H_{8}-BINAP; (S)-2,2'-bis(difenilfosfino)-5,5',6,6',7,7',8,8'-octahidro-1,1'-binaftilo)
(d) Y-(R)-H_{8}-BINAP
(e) Y-(R)-(S)-BPPFA ((R)-(S)-BPPFA; (R)-N,N-dimetil-1-[(S)-1',2'-bis-(difenilfosfino)ferrocenil]etilamina)
(f) Y-(+)-DIOP ((+)-DIOP; (+)-2,3-O-isopropiliden-2,3-dihidroxi-1,4-bis-(difenilfosfino)butano)
(g) Y-(-)-NORPHOS ((-)-NORPHOS; (2R,3R)-(-)bis(difenil-fosfino)-biciclo[2,2,1]hepto-5-eno)
(h) Y-(S,S)-CHIRAPHOS ((S,S)-CHIRAPHOS; (2S,3S)-(-)-bis(difenilfosfino)butano)
(i) Y-(S,S)-ET-DUPHOS ((S,S)-ET-DUPHOS; (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosforano)benceno)
(j) Y-(S)-PYBOX ((S)-PYBOX; 2,6-bis((4S)-isopropil-2-oxazolin-2-il)piridina)
(k) Y-(+)-NORPHOS ((+)-NORPHOS; (2S,3S)-(+)-2,3-(difenilfosfino)-biciclo[2,2,1]hepto-5-eno)
(l) Y-(R,R)-ET-DUPHOS ((R,R)-ET-DUPHOS; (-)-1,2-bis((2R,5R)-2,5-dietilfosforano)benceno)
En los anteriores compuestos (a) a (l), Y significa un metal de transición tal como Ru(II), Rh(I), etc., y estos metales pueden ser coordinados con un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro, etc., un grupo de fórmula: -OR^{15} (R^{15} es un grupo alcanoílo inferior), un grupo cicloalquenilo tal como ciclooctadieno, etc., o benceno, etc. basándose en la capacidad de coordinación de estos metales.
Los catalizadores anteriores se utiliza usualmente en una cantidad de 0,001 a 1 vez, la cantidad del compuesto de partida. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de -20ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a una temperatura de la temperatura ambiente a aproximadamente 100ºC, a una presión de 1 atm a 150 atm de gas hidrógeno, durante 0,5 horas a aproximadamente 50 horas.
Mediante la reacción de reducción, se obtiene estereoselectivamente, con seguridad y mediante procedimientos fáciles y sencillos, con una alta pureza y un alto rendimiento, el compuesto [19] o bien en forma del isómero (S), o bien en forma del isómero (R), basándose en la estereoestructura del catalizador que se vaya a utilizar en condiciones de reacción moderadas.
La reacción del compuesto [19] y el compuesto [13] se lleva a cabo mediante una reacción para la producción del enlace amido convencional, por ejemplo,
(a) el procedimiento del anhídrido de ácido mixto, esto es un procedimiento en el que se hace reaccionar el compuesto ácido carboxílico [19] con un éster halocarbonato de alquilo para formar un anhídrido de ácido mixto y hacer reaccionar el producto resultante con el compuesto amina [13],
(b) el procedimiento del éster activado, esto es un procedimiento para convertir el compuesto ácido carboxílico [19] en un éster activado tal como éster p-nitrofenílico, éster de N-hidroxisuccinimida, éster de 1-hidroxibenzotriazol, etc., y hacer reaccionar el producto resultante con el compuesto amina [13],
(c) el procedimiento de la carbodiimida, esto es un procedimiento para condensar el compuesto ácido carboxílico [19] y el compuesto amina [13] en presencia de un agente de activación tal como diciclohexilcarbodiimida, carbonildiimidazol, etc.,
(d) otros procedimientos, esto es un procedimiento para convertir el compuesto ácido carboxílico [19] en un anhídrido carboxílico tratándolo con un agente deshidratante tal como anhídrido acético, y haciendo reaccionar el producto resultante con el compuesto amina [13]; un procedimiento en el que se hace reaccionar un éster del compuesto ácido carboxílico [19] con un alcohol inferior y el compuesto amina [13] a alta temperatura a alta presión; un procedimiento en el que se hace reaccionar un compuesto haluro de ácido del compuesto ácido carboxílico [19], esto es un haluro de ácido carboxílico, con el compuesto amina [13], y similares.
El anhídrido de ácido mixto utilizado en el procedimiento (a) del anhídrido de ácido mixto anterior se obtiene mediante la conocida reacción de Schötten-Baumann, y el producto de reacción se utiliza sin aislarlo de la mezcla de reacción para la reacción con el compuesto amina [13] para dar el compuesto [20]. La reacción de Schötten-Baumann se lleva a cabo usualmente en presencia de un compuesto alcalino. El compuesto alcalino es cualquiera de los compuestos convencionales utilizados para la reacción de Schötten-Baumann y se incluyen, por ejemplo, compuestos alcalinos orgánicos tales como trietilamina, trimetilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]-noneno-5 (DBN), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-undeceno-7 (DBU), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO), etc., y compuestos alcalinos inorgánicos tales como carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, etc. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de -20ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a una temperatura de 0ºC a aproximadamente 50ºC, durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 10 horas, preferiblemente durante 5 minutos a aproximadamente 2 horas.
La reacción entre el anhídrido de ácido mixto obtenido de este modo y el compuesto amina [13] se lleva a cabo usualmente a una temperatura de -20ºC a aproximadamente 150ºC, preferiblemente a una temperatura de 10ºC a aproximadamente 50ºC, durante 5 minutos a aproximadamente 10 horas, preferiblemente durante 5 minutos a aproximadamente 5 horas. El procedimiento del anhídrido de ácido mixto se lleva a cabo usualmente en un disolvente. El disolvente puede ser cualquiera de los disolventes convencionales que se utilizan usualmente en el procedimiento del anhídrido de ácido mixto y se incluyen, por ejemplo, hidrocarburos halogenados (v.g. cloroformo, diclorometano, dicloroetano, etc.), hidrocarburos aromáticos (v.g. benceno, p-clorobenceno, tolueno, xileno, etc.), éteres (v.g. éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano, etc.), ésteres (v.g. acetato de metilo, acetato de etilo, etc.), disolventes polares apróticos (v.g. N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, triamida hexametil-fosfórica, etc.), o una mezcla de estos disolventes. Entre los ésteres halocarbonato de alquilo utilizados en el procedimiento del anhídrido de ácido mixto se incluyen, por ejemplo, cloroformiato de metilo, bromoformiato de metilo, cloroformiato de etilo, bromoformiato de etilo, cloroformiato de isobutilo, cloruro de pivaloílo, y similares. En dicho procedimiento, el compuesto ácido carboxílico [19], el éster halocarbonato de alquilo y el compuesto amina [13] se utilizan usualmente cada uno en una cantidad equimolar, pero preferiblemente, el éster halocarbonato de alquilo y el compuesto amina [13] se utilizan cada uno en una cantidad de aproximadamente 1 a 1,5 moles, por 1 mol del compuesto ácido carboxílico [19].
Entre los otros procedimientos (d) anteriores, en el caso del procedimiento en el que se hace reaccionar el haluro de ácido carboxílico con el compuesto amina [13], la reacción se lleva a cabo usualmente en presencia de un compuesto alcalino en un disolvente apropiado. El compuesto alcalino es cualquiera de los compuestos convencionales, y se incluyen, por ejemplo, además de los compuestos alcalinos utilizados para la reacción de Schötten-Baumann anterior, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, y similares. Entre los disolventes se incluyen, por ejemplo, además de los disolventes utilizados en el procedimiento del anhídrido de ácido mixto, alcoholes (v.g. metanol, etanol, propanol, butanol, 3-metoxi-1-butanol, etilcellosolve, metilcellosolve, etc.), piridina, acetona, agua, y similares. La cantidad del compuesto amina [13] y haluro de ácido carboxílico no es crítica, pero el compuesto amina [13] se utiliza usualmente al menos en una cantidad equimolar, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 1 a 5 moles por 1 mol del haluro de ácido carboxílico. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 180ºC, preferiblemente a una temperatura de 0ºC a aproximadamente 150ºC, durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 30 horas.
La reacción de producción del enlace amido del Esquema de Reacción 5 anterior también se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el compuesto ácido carboxílico [19] y el compuesto amida [13] en presencia de un agente condensante tal como compuestos de fósforo (v.g. fenilfosfina-2,2'-ditiopiridina, cloruro de difenilfosfinilo, cloridato de fenil-N-fenilfosforamida, clorofosfato de dietilo, cianofosfato de dietilo, azida difenilfosfórica, cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidin)-fosfínico, etc.
La reacción se lleva a cabo usualmente en presencia del disolvente y el compuesto alcalino según se utiliza en la reacción anterior del haluro de ácido carboxílico y el compuesto amina [13] a una temperatura de -20ºC a aproximadamente 150ºC, preferiblemente a una temperatura de 0ºC a aproximadamente 100ºC, durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 30 horas. El agente condensante y el compuesto amina [13] se utiliza al menos en una cantidad equimolar, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 1 a 5 moles, por 1 mol del compuesto ácido carboxílico [19].
La reacción para convertir el compuesto [20] en el compuesto [2a] se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto [20] con magnesio metálico en un disolvente apropiado. Entre los disolventes se incluyen, por ejemplo, alcoholes (v.g. metanol, etanol, isopropanol, etc.), cetonas (v.g. acetona, metiletilcetona, etc.), éteres (v.g. dioxano, tetrahidrofurano, dimetiléter de etilenglicol, etc.), hidrocarburos aromáticos (v.g. benceno, tolueno, xileno, etc.), hidrocarburos alifáticos (v.g. hexano, ciclohexano, heptano, etc.), disolventes polares apróticos (v.g. dimetilformamida, dimetilsulfóxido, triamida hexametilfosfórica, etc.), o una mezcla de estos disolventes. El magnesio metálico se utiliza usualmente en una cantidad en exceso, preferiblemente en una cantidad de 5 a 20 moles, por 1 mol del compuesto [20]. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de la temperatura ambiente a aproximadamente 120ºC, preferiblemente a una temperatura de la temperatura ambiente a aproximadamente 100ºC, durante una hora a aproximadamente 15 horas.
El compuesto [2a] se puede preparar también tratando el compuesto [20] en un disolvente apropiado en presencia de un ácido tal como ácido sulfúrico, etc. Entre los disolventes se incluyen, por ejemplo, además de los hidrocarburos aromáticos (v.g. benceno, tolueno, xileno, etc.), los alcoholes, éteres, hidrocarburos alifáticos, disolventes polares apróticos antes mencionados, o una mezcla de estos disolventes. El ácido se utiliza usualmente en una cantidad en exceso, respecto al compuesto [20]. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de la temperatura ambiente a 150ºC, preferiblemente a una temperatura de 50ºC a aproximadamente 120ºC, durante una hora a aproximadamente 10 horas. Se añade anisol, etc. al sistema de reacción con el fin de promover la reacción.
Esquema de Reacción 6
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19 
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donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y A son los mismos que se han definido antes.
La reacción del compuesto [2b] y el compuesto [3] se lleva a cabo en las mismas condiciones que en la reacción del compuesto [19] y el compuesto [13] del Esquema de Reacción 5 anterior. El compuesto [3] se utiliza usualmente al menos en una cantidad equimolar, preferiblemente en una cantidad de 1 a 5 moles, por 1 mol del compuesto
[2b].
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Esquema de Reacción 7
20
donde R^{1}, X^{1}, R^{9} y R^{12} son los mismos que se han definido antes, X^{2} es un átomo de halógeno, R^{13} es un grupo alquilsulfonilo, y M es un átomo de metal alcalino tal como sodio, potasio, etc.
Entre los grupos alquil(inferior)sulfonilo se incluye un grupo alquilsulfonilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, t-butilsulfonilo, pentilsulfonilo, hexilsulfonilo y similares.
La reacción para convertir el compuesto [21] en el compuesto [23] y el compuesto [24] se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto [21] con acetato de vinilo [22] en presencia de una lipasa en un disolvente apropiado, o sin disolvente.
Entre los disolventes se incluyen, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos (v.g. ciclohexano, n-hexano, etc.), hidrocarburos aromáticos (v.g. benceno, tolueno, xileno, etc.), éteres (v.g. éter dietílico, éter diisopropílico, dioxano, tetrahidrofurano, etc.), hidrocarburos halogenados (v.g. diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, etc.), acetonitrilo, o una mezcla de estos disolventes.
La lipasa puede ser cualquier lipasa producida por diferentes organismos tales como animales, levaduras, hongos, bacterias, etc., o cualquiera de las asequibles comercialmente. Las lipasas asequibles comercialmente son, por ejemplo, Lipase QL (fabricada por Meito Sangyo, Co., Ltd., producida por Alcaligenes sp.), Lipase PL (fabricada por Meito Sangyo, Co., Ltd., producida por una especie del género Alcaligenes), Lipase QLG (fabricada por Meito Sangyo, Co., Ltd., producida por una especie del género Alcaligenes), Lipase OF (fabricada por Meito Sangyo, Co., Ltd., producida por Candida cylindracea), Lipozyme IM (fabricada por Novo Nordisk A/A, producida por Mucor miehei), Novozymes 435, SO523, SP524, SP525. SP526 (fabricadas por Novo Nordisk A/A, producidas por Aspergillus oryzae), Subtilisin A (fabricada por Novo Nordisk A/A, producida por Bacillus licheniformis), Toyozyme LIP (fabricada por Toyo Boseki Kabushiki Kaisha), PPL (fabricada por Sigma, Israeli Chemicals Ltd., aislada de páncreas porcino), CCL (fabricada por Sigma, Israeli Chemicals Ltd., producida por una especie del género Candida), Nacalai lipase (fabricada por Nacalai Tesque Inc., producida por Pseudomonas fluorescens), etc. Entre estas lipasas asequibles comercialmente, Lipase QL es especialmente preferible. La cantidad de lipasa no es crítica, pero se utiliza usualmente en una cantidad catalítica, preferiblemente en una cantidad de 0,001 a 0,1 veces en peso, respecto al peso del compuesto [21].
En la reacción, la cantidad de acetato de vinilo [22] no es crítica, pero se utiliza usualmente en una cantidad de 1 a 10 moles, preferiblemente en una cantidad de 1 a 5 moles, por 1 mol del compuesto [21]. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de -10ºC a aproximadamente 60ºC, preferiblemente a una temperatura de -10ºC a la temperatura ambiente, durante 30 minutos a aproximadamente 5 horas.
En la reacción, también se obtiene el compuesto [24], pero el compuesto [23] y el compuesto [24] se separan fácilmente mediante un método de separación convencional, tal como cromatografía en columna, cromatografía en capa fina preparativa, etc.
La reacción para convertir el compuesto [23] en el compuesto [25] se lleva a cabo en presencia de un compuesto ácido o alcalino en un disolvente apropiado o sin disolvente. Entre los disolventes se incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes (v.g. metanol, etanol, isopropanol, etc.), cetonas (v.g. acetona, metiletilcetona, etc.), éteres (v.g. éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, dimetiléter de etilenglicol, etc.), ácidos grasos (v.g. ácido fórmico, ácido acético, etc.), o una mezcla de estos disolventes. Entre los ácidos se incluyen, por ejemplo, ácidos minerales (v.g. ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, etc.), ácidos orgánicos (v.g. ácido fórmico, ácido acético, ácido sulfónico aromático, etc.), y similares. Entre los compuestos alcalinos se incluyen, por ejemplo, carbonatos metálicos, (v.g. carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.), hidróxidos metálicos (v.g. hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, etc.), y similares. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de la temperatura ambiente a aproximadamente 200ºC, preferiblemente a una temperatura de la temperatura ambiente a aproximadamente 150ºC, durante 0,05 horas a aproximadamente 25 horas.
La reacción para convertir el compuesto [25] en el compuesto [28a] se lleva a cabo en presencia de un agente halogenante en un disolvente inerte apropiado, o sin disolventes, a una temperatura de la temperatura ambiente a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a una temperatura de 50ºC a aproximadamente 80ºC, durante 30 minutos a aproximadamente 6 horas. Entre los agentes halogenantes se incluyen, por ejemplo, cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, oxibromuro de fósforo, pentacloruro de fósforo, pentabromuro de fósforo, etc., y entre los disolventes se incluyen, por ejemplo, hidrocarburos halogenados (v.g. cloroformo, cloruro de metileno, tetracloruro de carbono, etc.), éteres (v.g. dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, etc.), y similares. El agente halogenante se utiliza usualmente en una cantidad en exceso con respecto a la cantidad del compuesto [25] cuando la reacción se lleva a cabo sin disolvente. Cuando la reacción se lleva a cabo en un disolvente, el agente halogenante se utiliza al menos en una cantidad equimolar, preferiblemente en una cantidad de 2 a 4 moles, por 1 mol del compuesto [25].
El compuesto [28a] también se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto [25] con un tetrahaluro de carbono tal como tetracloruro de carbono, tetrabromuro de carbono, en presencia de trifenilfosfina en el disolvente anteriormente mencionado. Las cantidades de trifenilfosfina y de tetrahaluro de carbono están al menos en una cantidad equimolar, preferiblemente en una cantidad de 1 a 3 moles, por 1 mol del compuesto [25], respectivamente. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de 0ºC a 100ºC, preferiblemente a una temperatura de 0ºC a aproximadamente 70ºC, durante 10 minutos a aproximadamente 5 horas.
La reacción del compuesto [28a] y el compuesto [29] se lleva a cabo usualmente en un disolvente inerte apropiado. Entre los disolventes inertes se incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos (v.g. benceno, tolueno, xileno, etc.), éteres (v.g. tetrahidrofurano, dioxano, dimetiléter de dietilenglicol, etc.), hidrocarburos halogenados (v.g. diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, etc.), alcoholes inferiores (v.g. metanol, etanol, isopropanol, butanol, t-butanol, etc.), ácido acético, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, piridina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, triamida hexametilfosfórica, o una mezcla de estos disolventes. Las cantidades del compuesto [28a] y del compuesto [29] no son críticas, pero el compuesto [29] se utiliza al menos en una cantidad equimolar, preferiblemente en una cantidad de 1 a 5 moles, por 1 mol del compuesto [28a]. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de 0ºC a 150ºC, preferiblemente a una temperatura de 0ºC a aproximadamente 100ºC, durante 30 minutos a aproximadamente 10 horas. Se puede añadir un éster corona tal como 18-corona-6, etc. al sistema de reacción.
La reacción para convertir el compuesto [30a] en el compuesto [31a] se lleva a cabo en presencia de un ácido en un disolvente apropiado. Entre los disolventes se incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes, (v.g. metanol, etanol, isopropanol, etilenglicol, etc.), cetonas (v.g. acetona, metiletilcetona, etc.), éteres (v.g. dioxano, tetrahidrofurano, dimetiléter de etilenglicol, etc.), ácidos grasos (v.g. ácido acético, ácido fórmico, etc.), o una mezcla de estos disolventes. Entre los ácidos se incluyen, por ejemplo, ácidos minerales (v.g. ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, etc.), ácidos orgánicos (v.g. ácido fórmico, ácido acético, ácido sulfónico aromático, etc.), y similares. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de la temperatura ambiente a aproximadamente 200ºC, preferiblemente a una temperatura de la temperatura ambiente a aproximadamente 150ºC, durante 10 minutos a aproximadamente 10
horas.
La reacción para convertir el compuesto [30a] en el compuesto [19a] se lleva a cabo en presencia de un compuesto alcalino en un disolvente apropiado. El disolvente puede ser el mismo que el utilizado en la reacción anterior del compuesto [30a] y el compuesto [31a]. Entre los compuestos alcalinos se incluyen, por ejemplo, carbonatos metálicos (v.g. carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.), hidróxidos metálicos (v.g. hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, etc.), y similares. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de la temperatura ambiente a 250ºC, preferiblemente a una temperatura de la temperatura ambiente a aproximadamente 200ºC, durante una hora a aproximadamente 10 horas.
La reacción para convertir el compuesto [31a] en el compuesto [19a] se lleva a cabo en las mismas condiciones que las de la reacción para convertir el compuesto [17] en el compuesto [18] del Esquema de Reacción 5 anterior.
La reacción del compuesto [25] y el compuesto [26] se lleva a cabo usualmente en presencia o ausencia de un compuesto alcalino, en un disolvente inerte apropiado. Entre los disolventes inertes se incluyen, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos (v.g. benceno, tolueno, xileno, etc.), éteres (v.g. tetrahidrofurano, dioxano, dimetiléter de dietilenglicol, etc.), hidrocarburos halogenados (v.g. diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, etc.), alcoholes inferiores (v.g. metanol, etanol, isopropanol, butanol, t-butanol, etc.), ácido acético, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, piridina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, triamida hexametilfosfórica, o una mezcla de estos disolventes. Entre los compuestos alcalinos se incluyen, por ejemplo, carbonatos metálicos (v.g. carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, etc.), hidróxidos metálicos (v.g. hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc.), hidruro de sodio, potasio, sodio, amiduro de sodio, alcoholatos de metales alcalinos (v.g. metilato de sodio, etilato de sodio, etc.), bases orgánicas (v.g. piridina, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, trietilamina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]noneno-5 (DBU), 1,8-diazabiciclo-[5,4,0]undeceno-7 (DBN), 1,4-diazabiciclo-[2,2,2]octano (DABCO), etc.), y similares. Las cantidades del compuesto [25] y del compuesto [26] no son críticas, pero el compuesto [26] se utiliza usualmente al menos en una cantidad equimolar, preferiblemente en una cantidad de 1 a 5 moles, por 1 mol del compuesto [25]. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de 0ºC a aproximadamente 150ºC, preferiblemente a una temperatura de 0ºC a aproximadamente 100ºC, durante 30 minutos a aproximadamente 30 horas. Se puede añadir un haluro de metal alcalino tal como yoduro de sodio, yoduro de potasio, etc., al sistema de reacción.
La reacción para convertir el compuesto [27a] en el compuesto [28a] se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto [27a] con un compuesto de fórmula: MX^{2} (M y X^{2} son los mismos que se han definido antes), en un disolvente apropiado. El disolvente puede ser el mismo disolvente que se ha utilizado en la reacción del compuesto [25] y el compuesto [26]. El compuesto de fórmula: MX^{2} se utiliza al menos en una cantidad equimolar, preferiblemente en una cantidad de 1 a 5 moles, por 1 mol del compuesto [27a]. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de la temperatura ambiente a 150ºC, preferiblemente a una temperatura de la temperatura ambiente a aproximadamente 100ºC, durante una hora a aproximadamente 5 horas.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema de Reacción 8
21
donde R^{1}, R^{12}, R^{13}, X^{1} y R^{9} son los mismos que se han definido antes.
La reacción del compuesto [24] y el compuesto [26] se lleva a cabo en las mismas condiciones que las de la reacción del compuesto [25] y el compuesto [26] del Esquema de Reacción 7 anterior.
La reacción para convertir el compuesto [27b] en el compuesto [28b] se lleva a cabo en las mismas condiciones que las de la reacción para convertir el compuesto [27a] en el compuesto [28a] del Esquema de Reacción 7 anterior.
La reacción para convertir el compuesto [24] en el compuesto [28b] se lleva a cabo en las mismas condiciones que las de la reacción para convertir el compuesto [25] en el compuesto [28a] del Esquema de Reacción 7 anterior.
La reacción del compuesto [28b] y el compuesto [29] se lleva a cabo en las mismas condiciones que las de la reacción del compuesto [28a] y el compuesto [29] del Esquema de Reacción 7 anterior.
La reacción para convertir el compuesto [30b] en el compuesto [31b] se lleva a cabo en las mismas condiciones que las de la reacción para convertir el compuesto [30a] en el compuesto [31a] del Esquema de Reacción 7 anterior.
La reacción para convertir el compuesto [31b] en el compuesto [19b] se lleva a cabo en las mismas condiciones que las de la reacción para convertir el compuesto [31a] en el compuesto [19a] del Esquema de Reacción 7 anterior.
La reacción para convertir el compuesto [30b] en el compuesto [19b] se lleva a cabo en las mismas condiciones que las de la reacción para convertir el compuesto [30a] en el compuesto [19a] del Esquema de Reacción 7 anterior.
El compuesto de partida [21] utilizado en el Esquema de Reacción 7 anterior puede ser preparado mediante el siguiente procedimiento.
Esquema de Reacción 9
22
donde R^{1}, R^{11}, R^{12} y X^{1} son los mismos que se han definido antes.
La reacción del compuesto [16] y el compuesto [32] se lleva a cabo en las mismas condiciones que las de la reacción del compuesto [16] y el compuesto [9] del Esquema de Reacción 5 anterior.
La reacción para convertir el compuesto [17a] en el compuesto [21] se lleva a cabo mediante una reacción de hidroboración, y seguido después por la oxidación del producto.
La reacción de hidroboración se lleva a cabo en presencia de un agente de hidroboración en un disolvente tal como éteres (v.g. éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, etc.), a una temperatura de 0ºC a 50ºC, preferiblemente a una temperatura de 0ºC a la temperatura ambiente, durante una hora a aproximadamente 10 horas. Los agentes de hidroboración pueden ser los compuestos hidruro de boro enumerados más abajo:
Compuestos hidruro de boro
BH_{3}\cdottetrahidrofurano
BH_{3}\cdotS(CH_{3})_{2},
BH_{2}Cl,
(CH_{3})_{2}CHC(CH_{3})_{2}BH_{2},
(CH_{3})_{2}CHCH(CH_{3})BH,
23
230
231
La posterior reacción de oxidación se lleva a cabo en presencia de un agente oxidante en agua. Entre los agentes oxidantes se incluyen, por ejemplo, peróxidos de hidrógeno alcalinos tales como peróxido de hidrógeno-hidróxido de sodio, etc., oxidación mediante aire, etc. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de la temperatura ambiente a 150ºC, preferiblemente a una temperatura de la temperatura ambiente a aproximadamente 100ºC, durante 0,5 horas a aproximadamente 7 horas.
El agente de hidroboración y el agente oxidante se utilizan usualmente al menos en una cantidad equimolar, preferiblemente en una cantidad de 1 a 2 moles, por 1 mol del compuesto [17a].
Esquema de Reacción 10
24
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{14} y A son los mismos que se han definido antes.
La reacción del compuesto [33] y el compuesto [34] se lleva a cabo en presencia de un compuesto alcalino y un agente de activación en un disolvente apropiado. El disolvente y el compuesto alcalino son los mismos que los utilizados en la reacción del haluro de ácido carboxílico con el compuesto amina [13] del Esquema de Reacción 5 anterior, respectivamente. Entre los agentes de activación se incluyen, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida, carbonildiimidazol, una carbodiimida soluble en agua, etc. Las cantidades del compuesto [34] y del agente de activación están al menos en una cantidad equimolar, preferiblemente en una cantidad de 1 a 2 moles, por 1 mol del compuesto [33], respectivamente. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de 0ºC a 150ºC, preferiblemente a una temperatura de 0ºC a aproximadamente 100ºC, durante 1 hora a 10 horas. Los compuestos ópticamente activos [35] y [36] obtenidos de este modo son separados fácilmente mediante un método de separación convencional, por ejemplo, mediante recristalización para dar los compuestos [35] y [36] separadamente con alta pureza ópticamente.
La reacción para convertir el compuesto [35] en el compuesto [19c], y la reacción para convertir el compuesto [36] en el compuesto [19d] se llevan a cabo en las mismas condiciones que las de la reacción para convertir el compuesto [17] en el compuesto [18] del Esquema de Reacción 5 anterior.
La reacción del compuesto [19c] y el compuesto [13], y la reacción del compuesto [19d] y el compuesto [13] se llevan a cabo en las mismas condiciones que las de la reacción del compuesto [19] y el compuesto [13] del Esquema de Reacción 5 anterior.
El compuesto de partida [33] utilizado en el Esquema de Reacción 10 se prepara mediante el siguiente procedimiento.
Esquema de Reacción 11
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25 
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donde R^{1}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{14}, B, n y X^{1} son los mismos que se han definido antes.
La reacción del compuesto [37] y el compuesto [8] o el compuesto [9] se lleva a cabo en presencia de un compuesto alcalino en un disolvente apropiado. Entre los compuestos alcalinos se incluyen, por ejemplo, bases inorgánicas tales como sodio, potasio, hidruro de sodio, amiduro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, etc., bases orgánicas tales como alcoholatos metálicos (v.g. metilato de sodio, etilato de sodio, t-butóxido de potasio, etc.), alquil litio, aril litio y amiduro de litio (v.g. metil litio, n-butil litio, fenil litio, diisopropilamiduro de litio, etc.), piridina, piperidina, quinolina, trietilamina, N,N-dimetilanilina, y similares. El disolvente puede ser cualquiera de los convencionales que no afecten a la reacción, por ejemplo, éteres (v.g. éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, monoglima, diglima, etc.), hidrocarburos aromáticos (v.g. benceno, tolueno, xileno, etc.), hidrocarburos alifáticos (v.g. n-hexano, heptano, ciclohexano, etc.), disolventes polares apróticos (v.g. N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, triamida hexametilfosfórica, etc.), alcoholes (v.g. metanol, etanol, isopropanol, etc.), y similares. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de -80ºC a 150ºC, preferiblemente a una temperatura de -80ºC a 120ºC, durante 0,5 horas a aproximadamente 15 horas. El compuesto [8] o el compuesto [9] se utiliza usualmente en una cantidad equimolar, preferiblemente en una cantidad de 1 a 5 moles, por 1 mol del compuesto [37].
La reacción para convertir el compuesto [38] en el compuesto [39] se lleva a cabo mediante una reacción de reducción. La reacción de reducción se lleva a cabo mediante diferentes métodos, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador en un disolvente apropiado. Entre los disolventes se incluyen, por ejemplo, agua, ácido acético, alcoholes (v.g. metanol, etanol, isopropanol, etc.), hidrocarburos (v.g. hexano, ciclohexano, etc.), éteres (v.g. dimetiléter de dietilenglicol, dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, etc.), ésteres (v.g. acetato de etilo, acetato de metilo, etc.), disolventes polares apróticos (v.g. dimetilformamida, etc.), o una mezcla de estos disolventes. Entre los catalizadores se incluyen, por ejemplo, paladio, negro de paladio, paladio-carbono, platino, óxido de platino, cromita de cobre, níquel Raney, y similares. El catalizador se utiliza usualmente en una cantidad de 0,02 veces a 1 vez, la cantidad del compuesto de partida. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de -20ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a una temperatura de 0ºC a aproximadamente 70ºC, bajo una presión de 1 atm a 10 atm de gas hidrógeno, durante 0,5 horas a aproximadamente 20 horas.
La reacción de reducción se puede llevar a cabo en las condiciones de reducción anteriores, pero preferiblemente se lleva a cabo utilizando un agente de hidrogenación. Entre los agentes de hidrogenación se incluyen, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, diborano, y similares. El agente de hidrogenación se utiliza al menos en una cantidad de 0,1 moles, preferiblemente en una cantidad de 0,1 a 10 moles, por 1 mol del compuesto [38]. La reacción de reducción se lleva a cabo usualmente en un disolvente apropiado tal como agua, alcoholes inferiores (v.g. metanol, etanol, isopropanol, etc.), éteres (v.g. tetrahidrofurano, éter dietílico, diglima, etc.), dimetilformamida, o una mezcla de los mismos, a una temperatura de -60ºC a 50ºC, preferiblemente a una temperatura de -30ºC a la temperatura ambiente, durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 5 horas. En caso de utilizar hidruro de litio y aluminio o diborano como agente reductor, es preferible utilizar un disolvente anhidro tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, diglima, etc.
Cuando se utiliza un agente reductor de hidrogenación, se puede añadir un haluro de metal alcalino tal como cloruro de níquel, etc. al sistema de reacción con el fin de promover la reacción.
El compuesto [38] también puede ser convertido en el compuesto [39] utilizando magnesio metálico-metanol. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de 0ºC a 50ºC, preferiblemente a una temperatura de 0ºC a la temperatura ambiente, durante aproximadamente una hora a aproximadamente 10 horas. Usualmente se utiliza magnesio metálico en una cantidad de 1 a 10 moles, preferiblemente en una cantidad de 1 a 7 moles, por 1 mol del compuesto [38].
La reacción para convertir el compuesto [39] en el compuesto [33a] se lleva a cabo en presencia de un compuesto ácido o alcalino, en un disolvente apropiado o sin disolvente. Entre los disolventes se incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores (v.g. metanol, etanol, isopropanol, etc.), cetonas (v.g. acetona, metiletilcetona, etc.), éteres (v.g. dioxano, tetrahidrofurano, dimetiléter de etilenglicol, etc.), ácidos grasos (v.g. ácido acético, ácido fórmico, etc.), o una mezcla de estos disolventes. Entre los ácidos se incluyen, por ejemplo, ácidos minerales (v.g. ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, etc.), ácidos orgánicos (v.g. ácido fórmico, ácido acético, ácido sulfónico aromático, etc.), y similares. Entre los compuestos alcalinos se incluyen, por ejemplo, carbonatos metálicos (v.g. hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de litio, etc.), y similares. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de la temperatura ambiente a aproximadamente 200ºC, preferiblemente a una temperatura de la temperatura ambiente a aproximadamente 150ºC, durante 10 minutos a aproximadamente 25 horas.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema de Reacción 12
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26
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{9}, R^{12}, B y n son los mismos que se han definido antes.
La reacción del compuesto [18] y el compuesto [13], y la reacción del compuesto [41] y el compuesto [13] se llevan a cabo en las mismas condiciones que las de la reacción del compuesto [19] y el compuesto [13] del Esquema de Reacción 5 anterior.
La reacción para convertir el compuesto [17] en el compuesto [41] se lleva a cabo en las mismas condiciones que las de la reacción para convertir el compuesto [39] en el compuesto [33a] del Esquema de Reacción 11.
La reacción para convertir el compuesto [40a] o el compuesto [40b] en el compuesto [20] se lleva a cabo en las mismas condiciones que las de la reacción para convertir el compuesto [18] en el compuesto [19] del Esquema de Reacción 5 anterior.
El compuesto de partida [7] utilizado en el Esquema de Reacción 3 puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto de fórmula:
27 
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donde R^{1} es el mismo que se ha definido antes, con un compuesto de fórmula:
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28 
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donde R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido antes, en las mismas condiciones que las de la reacción del compuesto [2] y el compuesto [3] del Esquema de Reacción 1 anterior.
Entre los compuestos [1] deseados de la presente invención, los compuestos que tienen un grupo ácido pueden ser convertidos fácilmente en sales mediante tratamiento con un compuesto alcalino farmacéuticamente aceptable. Entre los compuestos alcalinos se incluyen, por ejemplo, hidróxidos metálicos (v.g. hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, etc.), carbonatos de metales alcalinos o carbonatos de hidrógeno (v.g. carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, etc.) y alcoholatos de metales alcalinos (v.g. metilato de sodio, etilato de potasio, etc.). Además, entre los compuestos deseados [1] de la presente invención, los compuestos que tienen un grupo alcalino pueden ser convertidos fácilmente en sales de adición de ácido de los mismos mediante tratamiento con un ácido farmacéuticamente aceptable. Entre los ácidos se incluyen, por ejemplo, ácidos inorgánicos (v.g. ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, etc.), y ácidos orgánicos (v.g. ácido acético, ácido p-toluenosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido oxálico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido benzóico, etc.). Estas sales muestran también actividades farmacológicas excelentes como los compuestos [1] deseados.
Además, entre los compuestos [1] de la presente invención se incluyen estereoisómeros e isómeros ópticos, y estos isómeros también muestran también excelentes actividades farmacológicas, y pueden ser utilizados como ingrediente activo de las composiciones farmacéuticas de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención obtenidos en los procedimientos anteriores pueden ser aislados y purificados adicionalmente mediante métodos de aislamiento convencionales a partir del sistema de reacción. Los métodos de aislamiento son, por ejemplo, el método de destilación, el método de recristalización, la cromatografía en columna, la cromatografía de intercambio iónico, la cromatografía sobre gel, la cromatografía de afinidad, la cromatografía en capa fina preparativa, la extracción con un disolvente, y similares.
Los compuestos [1] deseados de la presente invención y las sales de los mismos son útiles como antagonistas de vasopresina, y se utilizan en forma de una preparación farmacéutica convencional. La preparación se forma utilizando diluyentes o portadores convencionales tales como cargas, agentes espesantes, aglutinantes, agentes humectantes, disgregantes, tensioactivos, lubricantes y similares. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser seleccionadas a partir de varias formas según las utilidades deseadas, y las formas representativas son las tabletas, las píldoras, los polvos, las soluciones, las suspensiones, las emulsiones, los gránulos, las cápsulas, los supositorios, los inyectables (soluciones, suspensiones, etc.), y similares. Con el fin de formar tabletas, se utilizan portadores tales como vehículos (v.g. lactosa, azúcar refinada, cloruro de sodio, glucosa, urea, almidón, carbonato de calcio, caolín, celulosa cristalina, ácido silícico, etc.), aglutinantes (v.g. agua, etanol propanol, jarabe simple, solución de glucosa, solución de almidón, solución de gelatina, carboximetilcelulosa, goma laca, metilcelulosa, fosfato de potasio, polivinilpirrolidona, etc.), disgregantes (v.g. almidón seco, alginato de sodio, polvo de agar, polvo de laminaria, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de calcio, ésteres de ácidos grasos y polioxietilensorbitán, laurilsulfato de sodio, monoglicérido de ácido esteárico, almidones, lactosa, etc.), inhibidores de la disgregación (v.g. azúcar refinada, estearina, manteca de cacao, aceites hidrogenados, etc.), promotores de la absorción (v.g. base de amonio cuaternario, laurilsulfato de sodio, etc.), agentes humectantes (v.g. glicerina, almidones, etc.), adsorbentes (v.g. almidones, lactosa, caolín, bentonita, silicatos coloidales, etc.), lubricantes (v.g. talco purificado, estearatos, polvo de ácido bórico, polietilenglicol, etc.), y similares. Por otra parte, las tabletas pueden estar también en forma de una tableta revestida convencional, tal como tabletas recubiertas de azúcar, tabletas recubiertas de gelatina, tabletas con revestimiento entérico, tabletas con revestimiento de película, o tabletas de doble capa o de múltiples capas. En la preparación de píldoras, entre los portadores se incluyen vehículos (v.g. glucosa, lactosa, almidones, manteca de cacao, aceites vegetales hidrogenados, caolín, talco, etc.), aglutinantes (v.g. polvo de goma arábiga, polvo de tragacanto, gelatina, etanol, etc.), disgregantes (v.g. laminaria, agar, etc.), y similares. En la preparación de supositorios, entre los portadores se incluyen, por ejemplo, polietilenglicol, manteca de cacao, alcoholes superiores, ésteres de alcoholes superiores, gelatina, glicéridos semisintéticos, y similares. Las cápsulas pueden ser preparadas cargando una mezcla del compuesto de la presente invención y los portadores anteriores en cápsulas de gelatina dura o cápsulas blandas de la manera habitual. En la preparación de inyectables, las soluciones, emulsiones y suspensiones se esterilizan y se hacen preferiblemente isotónicas con la sangre. En la preparación de estas soluciones, emulsiones y suspensiones, se utilizan diluyentes convencionales, tales como agua, alcohol etílico, macrogol, propilenglicol, alcohol isoestearílico etoxilado, alcohol isoestearílico propoxilado, ésteres de ácidos grasos y polioxietilensorbitán, y similares. En este caso, a las preparaciones farmacéuticas también se puede incorporar cloruro de sodio, glucosa, o glicerina en una cantidad suficiente para hacerlos isotónicos, y también se pueden incorporar solubilizantes convencionales, tampones, agentes anestésicos. Además, a las preparaciones farmacéuticas se pueden incorporar opcionalmente agentes colorantes, conservadores, perfumes, aromas, agentes edulcorantes, y otros medicamentos, si se
requiere.
La cantidad del compuesto deseado de la presente invención que se va a incorporar a la composición farmacéutica no está especificada, pero se puede seleccionar de un amplio intervalo, pero usualmente, está preferiblemente en el intervalo del 1 al 70% en peso, más preferiblemente en el intervalo del 5 a aproximadamente el 50% en peso.
La composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo los compuestos [1] de la presente invención o una sal de los mismos puede ser administrada mediante cualquier método, y el método adecuado para la administración puede ser determinado conforme a las diferentes formas de preparación, edades, sexos y otras condiciones de los pacientes, el grado de severidad de las enfermedades y similares. Por ejemplo, las tabletas, las píldoras, las soluciones, las suspensiones, las emulsiones, los gránulos y las cápsulas se administran oralmente. Los inyectables se administran intravenosamente solos o junto con un líquido auxiliar convenciones (v.g. glucosa, aminoácido, etc.), y adicionalmente se administran opcionalmente solos por la ruta intramuscular, intracutánea, subcutánea, o intraperitoneal, si se requiere. Los supositorios se administran por la ruta intrarrectal.
La dosificación de la composición farmacéutica de la presente invención puede ser seleccionada según el uso, las edades, los sexos y otras condiciones de los pacientes, el grado de severidad de las enfermedades, y similares, pero usualmente está en el intervalo de aproximadamente 0,6 a 50 mg del compuesto activo de la presente invención por 1 kg de peso corporal del paciente por día. El compuesto activo está contenido preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1.000 mg por unidad de dosificación.
Mejor modo de llevar a cabo la invención Ejemplos
La presente invención se ilustra con más detalle mediante las siguientes Preparaciones de composición farmacéutica, Ejemplos de Referencia de los procedimientos para preparar los compuestos de partida que se van a utilizar para preparar los compuestos deseados de la presente invención, y los Ejemplos de los procedimientos para preparar los compuestos deseados, y el Experimento de las actividades de los compuestos deseados de la presente
invención.
Preparación 1
Se preparan tabletas con revestimiento de película a partir de los siguientes compuestos.
Componentes Cantidad
5-Isopropilaminocarbonilmetil-1-(2-cloro-4-propilaminobenzoil)-2,3,4,5-
tetrahidro-1H-benzazepina 150 g
Avicel (marca registrada de celulosa microcristalina fabricada por Asahi
Chemical Industry, Co., Ltd.) 40 g
Almidón de maíz 30 g
Estearato de magnesio 2 g
Hidroxipropilmetilcelulosa 10 g
Polietilenglicol 6000 3 g
Aceite de ricino 40 g
Etanol 40 g
El compuesto activo de la presente invención, Avicel, el almidón de maíz y el estearato de magnesio se mezclan y amasan, y la mezcla se forma en tabletas utilizando un troquel convencional (R 10 mm) para el revestimiento de azúcar. Las tabletas obtenidas de este modo se revisten con un agente de revestimiento de película que consta de hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol 6000, aceite de ricino y etanol para dar tabletas revestidas de
película.
Preparación 2
Se preparan tabletas a partir de los siguientes componentes.
Componentes Cantidad
7-Cloro-5-[(4-metil-1-piperazinil)-carbonilmetil]-1-(2-cloro-4-
isopropilaminobenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina 150 g
Acido cítrico 1,0 g
Lactosa 33,5 g
Fosfato dicálcico 70,0 g
Pullonic F-68 30,0 g
Laurilsulfato de sodio 15,0 g
Polivinilpirrolidona 15,0 g
Polietilenglicol (Carbowax 1500) 4,5 g
Polietilenglicol (Carbowax 6000) 45,0 g
Almidón de maíz 30,0 g
Estearato de sodio seco 3,0 g
Estearato de magnesio seco 3,0 g
Etanol c.s.
Se mezclan el compuesto activo de la presente invención, el ácido cítrico, la lactosa, el fosfato dicálcico, Pullonic F-68 y el laurilsulfato de sodio.
La mezcla se tamiza con un tamiz del Núm. 60 y se granula con una solución de alcohol conteniendo polivinilpirrolidona, Carbowax 1500 y 6000. Si se requiere, se añade a esto un alcohol de manera que la mezcla en polvo se hace una masa de tipo pasta. Se añade almidón de maíz a la mezcla y la mezcla se mezcla continuamente hasta formar partículas uniformes. Las partículas resultantes se hacen pasar a través de un horno a 100ºC durante 12 a 14 horas. Las partículas secas se tamizan a con un tamiz del Núm. 16 y a esto se añade laurilsulfato de sodio seco y estearato de magnesio seco, y la mezcla se forma en tabletas con la forma deseada.
Las tabletas núcleo preparadas de este modo se barnizan y se espolvorean con talco con el fin de preservarlas de la humedad. Se aplica una capa interior a las tabletas núcleo. Con el fin de administrar las tabletas oralmente, las tabletas núcleo se barnizan varias veces. Con el fin de conferir una forma redonda y una superficie lisa a las tabletas, se les aplica una capa interior adicional y un revestimiento con lubricante. Las tabletas se recubren adicionalmente con un material de revestimiento colorante hasta que se obtienen las tabletas coloreadas deseadas. Después de secar, las tabletas revestidas se pulen para obtener las tabletas deseadas que tienen un brillo uniforme.
Preparación 3
Se prepara un inyectable a partir de los siguientes componentes.
Componentes Cantidad
7-Cloro-5-sopropilcarbonilmetil-1-(3-metoxi-4-isobutilaminobenzoil)-2,3,4,5-
tetrahidro-1H-benzazepina 5 g
Polietilenglicol (peso molecular: 4000) 0,3 g
Cloruro de sodio 0,9 g
Monooleato de polioxietilensorbitán 0,4 g
Metabisulfito de sodio 0,1 g
Metilparabeno 0,18 g
Propilparabeno 0,02 g
Agua destilada para inyectables 10,0 ml
Los parabenos, el metabisulfito de sodio y el cloruro de sodio anteriores se disuelven con agitación en agua destilada con la mitad de volumen de lo anterior con agitación a 80ºC. La solución obtenida de este modo se enfría a 40ºC, y el compuesto activo de la presente invención y polietilenglicol y monooleato de polioxietilensorbitán adicionales se disuelven en la solución anterior. A la solución se añade agua destilada para inyectables para ajustar al volumen deseado, y la solución se esteriliza mediante filtración con un papel de filtro apropiado para dar una preparación para inyectable.
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Preparación 4
Se preparan tabletas revestidas de película a partir de los siguientes compuestos.
Componentes Cantidad
(S)-5-Isopropilaminocarbonilmetil-1-(2-cloro-4-propilaminobenzoil)-2,3,4,5-
tetrahidro-1H-benzazepina 1 g
Avicel (marca registrada de celulosa microcristalina fabricada por Asahi
Chemical Industry, Co., Ltd.) 40 g
Almidón de maíz 30 g
Estearato de magnesio 2 g
Hidroxipropilmetilcelulosa 10 g
Polietilenglicol 6000 3 g
Aceite de ricino 40 g
Etanol 40 g
El compuesto activo de la presente invención, Avicel, el almidón de maíz y el estearato de magnesio se mezclan y amasan, y la mezcla se forma en tabletas utilizando un troquel convencional (R 10 mm) para el revestimiento de azúcar. Las tabletas obtenidas de este modo se revisten con un agente de revestimiento de película que consta de hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol 6000, aceite de ricino y etanol para dar tabletas revestidas de película.
Preparación 5
Se preparan tabletas a partir de los siguientes componentes.
Componentes Cantidad
7-Cloro-(R)-5-[(4-metil-1-piperazinil)-carbonilmetil]-1-(2-cloro-4-
isopropilaminobenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina 1,0 g
Acido cítrico 1,0 g
Lactosa 33,5 g
Fosfato dicálcico 70,0 g
Pullonic F-68 30,0 g
Laurilsulfato de sodio 15,0 g
Polivinilpirrolidona 15,0 g
Polietilenglicol (Carbowax 1500) 4,5 g
Polietilenglicol (Carbowax 6000) 45,0 g
Almidón de maíz 30,0 g
Estearato de sodio seco 3,0 g
Estearato de magnesio seco 3,0 g
Etanol c.s.
Se mezclan el compuesto activo de la presente invención, el ácido cítrico, la lactosa, el fosfato dicálcico, Pullonic F-68 y el laurilsulfato de sodio.
La mezcla se tamiza con un tamiz del Núm. 60 y se granula con una solución de alcohol conteniendo polivinilpirrolidona, Carbowax 1500 y 6000. Si se requiere, se añade a esto un alcohol de manera que la mezcla en polvo se hace una masa de tipo pasta. Se añade almidón de maíz a la mezcla y la mezcla se mezcla continuamente hasta formar partículas uniformes. Las partículas resultantes se hacen pasar a través de un horno a 100ºC durante 12 a 14 horas. Las partículas secas se tamizan a con un tamiz del Núm. 16 y a esto se añade laurilsulfato de sodio seco y estearato de magnesio seco, y la mezcla se forma en tabletas con la forma deseada.
Las tabletas núcleo preparadas de este modo se barnizan y se espolvorean con talco con el fin de preservarlas de la humedad. Se aplica una capa interior a las tabletas núcleo. Con el fin de administrar las tabletas oralmente, las tabletas núcleo se barnizan varias veces. Con el fin de conferir una forma redonda y una superficie lisa a las tabletas, se les aplica una capa interior adicional y un revestimiento con lubricante. Las tabletas se recubren adicionalmente con un material de revestimiento colorante hasta que se obtienen las tabletas coloreadas deseadas. Después de secar, las tabletas revestidas se pulen para obtener las tabletas deseadas que tienen un brillo uniforme.
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Preparación 6
Se prepara un inyectable a partir de los siguientes componentes.
Componentes Cantidad
7-Cloro-(S)-5-sopropilcarbonilmetil-1-(3-metoxi-4-isobutilaminobenzoil)-2,3,4,5-
tetrahidro-1H-benzazepina 0,1 g
Polietilenglicol (peso molecular: 4000) 0,3 g
Cloruro de sodio 0,9 g
Monooleato de polioxietilensorbitán 0,4 g
Metabisulfito de sodio 0,1 g
Metilparabeno 0,18 g
Propilparabeno 0,02 g
Agua destilada para inyectables 10,0 ml
Los parabenos, el metabisulfito de sodio y el cloruro de sodio anteriores se disuelven con agitación en agua destilada con la mitad de volumen de lo anterior con agitación a 80ºC. La solución obtenida de este modo se enfría a 40ºC, y el compuesto activo de la presente invención y polietilenglicol y monooleato de polioxietilensorbitán adicionales se disuelven en la solución anterior. A la solución se añade agua destilada para inyectables para ajustar al volumen deseado, y la solución se esteriliza mediante filtración con un papel de filtro apropiado para dar una preparación para inyectable.
Ejemplo de Referencia 1
A una suspensión de NaH al 60% (33,8 g) en tetrahidrofurano (2 litros) se añade gota a gota fosfonoacetato de trietilo (189 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la mezcla se añade 1-(p-toluenosulfonil)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (150 g) en porciones a la temperatura ambiente, y la mezcla se agita a 50ºC durante 8 horas. A la solución de reacción se añade agua, y la mezcla se extrae tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra a presión reducida. Los cristales resultantes se recogen mediante filtración, se lavan con n-hexano, y se secan para dar 1-(p-toluenosulfonil)-5-etoxicarbonilmetiliden-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (170,4 g).
Polvo de color blanco
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm: 1,09, 1,31 (3H, cada uno t, cada uno J = 7,1 Hz), 1,44-1,90 (2H, m), 2,15-2,50 (1H, m), 2,36, 2,37 (3H, cada uno s), 2,57-2,89 (1H, m), 3,65-4,03 (2H, m), 3,97, 4,14 (2H, cada uno q, cada uno J = 7,1 Hz), 5,29, 5,62 (1H, cada uno s), 6,98-7,76 (8H, m).
Ejemplo de Referencia 2
Una mezcla de 5-etoxicarbonilmetiliden-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (18,6 g), metanol (130 ml) y una solución 4 N de hidróxido de sodio en metanol (9,7 ml) se somete a reflujo durante tres horas. A la mezcla se añade una solución 4 N de hidróxido de sodio en metanol (12 ml), y la mezcla se somete a reflujo durante 4,5 horas. Adicionalmente, la mezcla se añade a una solución acuosa 5 N de hidróxido de sodio (9,7 ml), y la mezcla se somete a reflujo durante 1 hora y se concentra. Al residuo se añaden agua y acetato de etilo, y la mezcla se acidula con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, y se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra. El residuo se cristaliza en éter dietílico-n-hexano, y se recristaliza en metanol-agua para dar 5-carboximetil-2,3-dihidro-1-(p-toluenosulfonil)-1H-benzazepina (17,1 g).
P.f. 114-116ºC
Agujas incoloras
Ejemplo de Referencia 3
A una suspensión de 1-(p-toluenosulfonil)-5-etoxicarbonilmetiliden-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (229 g) en metanol (3 litros) se añade con agitación magnesio (117) en cinco porciones a la temperatura ambiente. Esto es, se genera gas hidrógeno durante la reacción, y cuando se detiene la generación de gas hidrógeno, se añade otra porción de magnesio. Cuando el gas hidrógeno se genera vigorosamente, la mezcla se enfría en un baño de hielo. Una vez que el magnesio añadido de este modo se disuelve debidamente, la mezcla se agita adicionalmente a la temperatura ambiente durante 12 horas. La solución de reacción se enfría con hielo, y a esto se añade gota a gota ácido sulfúrico concentrado (270 ml) con agitación mediante un agitador mecánico, y la mezcla se agita durante 30 minutos. El sulfato de magnesio precipitado se elimina mediante filtración, y el producto filtrado se concentra a presión reducida para eliminar el metanol. El valor de pH de la mezcla se ajusta a aproximadamente 8 con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrae con diclorometano. La capa de diclorometano se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra a presión reducida para eliminar el diclorometano. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente; acetato de etilo:n-hexano = 1:10) para dar 5-metoxicarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (100 g).
Aceite incoloro
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm: 1,53-2,12 (4H, m), 2,64-2,99 (3H, m), 3,13-3,35 (1H, m), 3,36-3,79 [5H, m (3,58, 3H, s)], 6,69 (1H, dd, J = 1,3 Hz, J = 8,0 Hz), 6,82 (1H, td, J = 1,3 Hz, J = 7,4 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 1,6 Hz, J = 7,4 Hz), 7,09 (1H, td, J = 1,6 Hz, J = 8,0 Hz).
Ejemplo de Referencia 4
A ácido 2-cloro-4-pirrolidinilbenzoico (112 g) se añaden cloruro de tionilo (150 ml) y 1-metil-2-pirrolidona (1 ml), y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se concentra a presión reducida para eliminar el cloruro de tionilo, y la mezcla se somete a destilación azeotrópica con tolueno. El residuo resultante se disuelve en diclorometano (300 ml), y la mezcla se añade gota a gota a una solución de 5-metoxicarbonilmetilo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (110 g) y piridina (70 ml) en diclorometano (700 ml) enfriando con hielo. La mezcla se agita durante dos horas, y se acidula con ácido clorhídrico. Los cristales precipitados se eliminan mediante filtración, y el valor de pH del producto filtrado se ajusta a aproximadamente 8, y se extrae con diclorometano. La capa de diclorometano se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra a presión reducida para eliminar el diclorometano. Los cristales resultantes se recogen mediante filtración, y se disuelven en metanol caliente. La mezcla se trata con carbón activado, y la mezcla se filtra a través de una capa de celite para eliminar el carbón activado. El producto filtrado se enfría, y los cristales precipitados se recogen mediante filtración, se lavan con éter dietílico, y se recristalizan en metanol, y se secan para dar 5-metoxicarbonilmetil-1-[4-(1-pirrolidinil)-2-cloro-benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(183 g).
P.f. 157,5-158ºC
Prismas incoloros
Ejemplo de Referencia 5
La 5-metoxicarbonilmetil-1-[4-(1-pirrolidinil)-2-clorobenzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (183 g) se suspende en metanol (2 litros), y a esto se añade hidróxido de sodio 5 N (171 ml), y la mezcla se agita a 60ºC durante cuatro horas. A la mezcla se añade hidróxido de sodio 5 N (60 ml), y la mezcla se agita a 70ºC durante una hora. La mezcla se acidula con ácido clorhídrico, y se concentra a presión reducida para eliminar el metanol. Los cristales se recogen mediante filtración, se lavan con agua, y se secan para dar 5-carboximetil-1-[4-(1-pirrolidinil)-2-clorobenzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (142 g).
P.f 227,5-228ºC
Polvo de color blanco
Ejemplo de Referencia 6
A 5-carboximetil-1-[4-(1-pirrolidinil)-2-cloro-benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (204 g) se añaden una carbodiimida soluble en agua (132,6 g), 4-dimetilaminopiridina (66,4 g) y (R)-(-)-2-heptanol (68,9 g) a la temperatura ambiente, y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 5-6 horas. La mezcla de reacción se acidula con ácido clorhídrico, y se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra a presión reducida para eliminar el acetato de etilo. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente; acetato de etilo:n-hexano = 1:10 \rightarrow 1:7 \rightarrow 1:5 \rightarrow 1:3) para dar un producto destilado oleoso (30 g) que contiene principalmente (5S)-5-((R)-2-heptiloxicarbonilmetil)-1-[4-(1-pirrolidinil)-2-clorobenzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (de aquí en adelante, referida como Compuesto A), y cristales (33 g) de (5R)-5-((R)-2-heptiloxicarbonilmetil)-1-[4-(1-pirrolidinil)-2-clorobenzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (de aquí en adelante, referida como Compuesto B).
Con posterioridad, el producto destilado que contiene principalmente Compuesto A se trata como sigue. Además, los cristales del compuesto B se recristalizan en éter dietílico-n-hexano para dar el Compuesto B (33 g).
El producto destilado (30 g) que contiene principalmente el Compuesto A se disuelve en metanol (120 ml) a 50-60ºC, y a esto se añade una solución acuosa 6 N de hidróxido de sodio (25 ml), y la mezcla se agita a la misma temperatura durante tres horas. La mezcla se acidula débilmente con ácido clorhídrico concentrado (pH 5-6 aproximadamente), y se concentra a presión reducida. Al residuo resultante se añaden acetato de etilo y agua, y la mezcla se separa para eliminar la capa orgánica. La capa acuosa se alcaliniza con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 25%, y la mezcla se extrae con cloruro de metileno. Puesto que la capa orgánica anterior contiene el mismo compuesto en la cromatografía en columna de gel de sílice como el compuesto contenido en la capa de cloruro de metileno, estas dos capas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio, y se evaporan a presión reducida para eliminar el disolvente. El sólido resultante se lava con acetato de etilo, se recoge mediante filtración, y se seca para dar un polvo de color blanco (18,5 g).
El polvo de color blanco anterior (18,5 g) se disuelve en DMF (180 ml), y a esto se añade 4-dimetilaminopiridina (6 g), una carbodiimida soluble en agua (12 g) y (S)-(+)-2-heptanol (7,7 ml), y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluye con acetato de etilo (1 litro), se lava con ácido clorhídrico al 5% (150 ml) y agua (1 litro), y se separa. El procedimiento de lavado se repite tres veces, y las capas orgánicas se combinan, y se secan sobre sulfato de magnesio. El producto resultante se evapora a presión reducida para eliminar el disolvente para dar un producto bruto oleoso (24 g), que se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente; acetato de etilo:n-hexano = 1:4), y se recristaliza en acetato de etilo-n-hexano para dar (5S)-5-((S)-2-heptiloxicarbonilmetil)-1-[4-(1-pirrolidinil)-2-clorobenzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (de aquí en adelante, referido como Compuesto A') (7,74 g) en forma de agujas incoloras.
Compuesto A'
P.f. 106-107ºC (recristalizado en acetato de etilo-n-hexano)
Agujas incoloras
[\alpha]_{D}^{23}: +217º (C=0,55, etanol)
Pureza óptica: >99% e.e.
Compuesto B
P.f. 104-105ºC (recristalizado en éter dietílico-n-hexano)
Prismas incoloros
[\alpha]_{D}^{22}: -231,2º (C=0,5, etanol)
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm: 0,65-2,25 (23H, m), 2,48-3,97, 4,38-4,68, 4,78-5,24 [total 9H, m (2,67, 1H, dd, J = 7,4 Hz, J = 6 Hz) (2,89, 1H, dd, J = 8,1 Hz, J = 16 Hz)], 5,93-6,19, 6,27-7,50 [total 7H, m (6,09, dd, J = 2,4 Hz, J = 8,0 Hz)(6,38, d, J = 2,3 Hz)].
Pureza óptica: 99% e.e.
Condiciones para el análisis HPLC de la pureza óptica:
Columna: TSK-80Tm (fabricada por TOSO CO., LTD.)
Disolvente: Acetonitrilo:agua:ácido acético = 75:25:1
Detección: UV_{254 \ nm}
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min.
Tiempo de retención: 15 minutos (isómero (R-R),
16 minutos (isómero (S-R)
Ejemplo de Referencia 7
Se disuelve 5-hidroximetil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (9,94 g) en éter diisopropílico (150 ml), y a esto se añade con agitación acetato de vinilo (7,75 g) y Lipasa QL (8%) (0,80 g) a -2ºC. La mezcla se agita de -2ºC a 1ºC durante 1,5 horas. La lipasa QL se elimina mediante filtración sobre celite, y el producto filtrado se evapora a presión reducida, y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente; n-hexano:acetato de etilo = 3:1 \rightarrow 1:1) para dar (5S)-5-hidroximetil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (de aquí en adelante, referida como Compuesto C) (4,54 g) y (5R)-5-acetoximetil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (de aquí en adelante, referida como Compuesto D) (5,63 g)
Compuesto C
Aceite incoloro
[\alpha]_{D}^{25}: +9,1º (C=1, cloroformo)
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta ppm: 1,00-2,25 (4H, ancho), 2,44 (3H, s), 2,50-3,50 (2H, ancho), 3,70-4,00 (2H, ancho), 4,00-4,35 (2H, ancho), 6,90-7,40 (6H, m), 7,60-7,80 (2H, m).
Pureza óptica: >99% e.e.
Condiciones para el análisis HPLC de la pureza óptica:
Columna: CHIRALCEL OJ (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)
Disolvente: n-hexano:alcohol isopropílico:dietilamina = 700:300:1
Detección: UV_{254 \ nm}
Velocidad gráfico: 1 mm/minuto
Tiempo de retención: 8,2 minutos (isómero R),
6,9 minutos (isómero S)
Compuesto D
P.f. 97-99ºC (recristalizado en acetato de etilo-n-hexano)
Agujas incoloras
[\alpha]_{D}^{25}: -13,7º (C=1, cloroformo)
Pureza óptica: 99,1% e.e.
Condiciones para el análisis HPLC de la pureza óptica:
Columna: CHIRALCEL OJ (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)
Disolvente: n-hexano:alcohol isopropílico:dietilamina = 700:300:1
Detección: UV_{254 \ nm}
Velocidad gráfico: 1 mm/minuto
Tiempo de retención: 17,0 minutos (isómero R),
12,5 minutos (isómero S)
Ejemplo de Referencia 8
A (5S)-5-hidroximetil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (4,44 g) y diclorometano (70 ml) se añaden con agitación piridina (3,18 g) y cloruro de metanosulfonilo (3,87 g) enfriando con hielo, y la mezcla se agita durante la noche a la temperatura ambiente. A la solución de reacción se añade ácido clorhídrico al 5%, y la mezcla se extrae con diclorometano. El extracto se seca sobre sulfato de sodio, y se evapora a presión reducida para eliminar el disolvente, y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente; n-hexano-acetato de etilo = 2:1 \rightarrow 1:1) para dar (5S)-5-metilsulfoniloxi-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (5,18 g).
Amorfo incoloro
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta ppm: 1,00-2,25 (4H, ancho), 2,46 (3H, s), 2,95 (3H, s), 2,90-3,50 (2H, ancho), 4,00-4,80 (3H, ancho), 6,90-7,40 (6H, m), 7,60-7,80 (2H, m).
Ejemplo de Referencia 9
Una mezcla de (5S)-5-metilsulfoniloxi-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (5,16 g), acetonitrilo (45 ml), y yoduro de sodio (2,65 g) se somete a reflujo durante un total de dos horas, y a esto se añade hielo, y se extrae con diclorometano. La capa de diclorometano se lava con una solución acuosa al 5% pentahidratada de tiosulfato de sodio, y se seca sobre sulfato de sodio. El resultante se evapora a presión reducida, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente; n-hexano:acetato de etilo = 3:1) para dar (5S)-4-yodometil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (1,89 g).
Aceite de color amarillo
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta ppm: 1,00-2,05 (4H, ancho), 2,45 (3H, s), 2,80-3,80 (3H, ancho), 3,80-4,50 (2H, ancho), 7,10-7,45 (6H, m), 7,50-7,90 (2H, m).
Ejemplo de Referencia 10
Una mezcla de (5S)-5-yodometil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (1,41 g), cianuro de potasio (0,42 g), una cantidad catalítica de 18-corona-6- y dimetilformamida (16 ml) se calienta con agitación a 85ºC durante una hora. A la mezcla se añade cianuro de potasio (0,42 g), y la mezcla se agita adicionalmente a 85ºC durante un total de 6 horas. A la solución de reacción se añade hielo, y la mezcla se extrae con acetato de etilo-tolueno. El extracto se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra a presión reducida para eliminar el disolvente. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente; n-hexano:acetato de etilo = 4:1), y se recristaliza en acetato de etilo-n-hexano para dar (5R)-5-cianometil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (0,41 g).
P.f. 106ºC
Agujas incoloras
[\alpha]_{D}^{25}: +16,0º (C=0,1, metanol)
Ejemplo de Referencia 11
Una mezcla de (5R)-5-cianometil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (0,51 g), agua (27 ml) y ácido clorhídrico al 20% en metanol (15 ml) se somete a reflujo durante 3,5 horas. La mezcla se evapora a presión reducida para eliminar el disolvente, y se extrae con diclorometano. El extracto se seca sobre sulfato de sodio, se evapora a presión reducida para eliminar el disolvente, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente ; n-hexano:acetato de etilo = 4:1) para dar (5R)-5-metoxicarbonilmetilo-1-(p-tolueno-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (0,30 g)
Polvo de color blanco
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 250 MHz) \delta ppm: 1,60-1,95 (4H, ancho), 2,43 (3H, s), 2,50-2,90 (2H, ancho), 2,90-3,55 (2H, ancho), 3,64 (3H, s), 3,80-4,40 (1H, ancho), 7,00-7,40 (6H, m).
Pureza óptica: 96,4% e.e.
Condiciones para el análisis HPLC de la pureza óptica:
Columna: CHIRALCEL OJ (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)
Disolvente: n-hexano:etanol:ácido trifluoroacético = 800:200:3
Detección: UV_{254 \ nm}
Velocidad gráfico: 1 mm/minuto
Tiempo de retención: 14,6 minutos (isómero R),
24,4 minutos (isómero S)
Ejemplo de Referencia 12
Una mezcla de (5S)-5-hidroximetil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (1,33 g), trifenilfosfina (2,10 g), tetrabromuro de carbono (2,65 g) y diclorometano (50 ml) se agita a la temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se vierte en una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrae con diclorometano. El extracto se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra a presión reducida para eliminar el disolvente, y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente: diclorometano:n-hexano = 4:1), y se recristaliza en éter dietílico-n-hexano para dar (5S)-5-bromometil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (1,26 g).
P.f. 110-111ºC
[\alpha]_{D}^{25}: +3,6º (C=0,1, metanol)
Ejemplo de Referencia 13
Una mezcla de (5S)-5-bromometil-1-(p-tolueno-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (0,83 g), cianuro de potasio (0,27 g) y dimetilsulfóxido (9 ml) se calienta con agitación a 45-50ºC durante tres horas. A la solución de reacción se añade hielo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo-éter dietílico. El extracto se seca sobre sulfato de sodio, y se evapora a presión reducida para eliminar el disolvente. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente: n-hexano:acetato de etilo = 6:1), y se recristaliza en acetato de etilo-n-hexano para dar (5R)-5-cianometil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (0,60 g).
P.f. 106ºC
Agujas incoloras
[\alpha]_{D}^{25}: +16,0º (C=0,1, metanol)
\newpage
Ejemplo de Referencia 14
Una mezcla de (5R)-5-acetiloximetil-1-(p-tolueno-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (1,49 g), carbonato de potasio (1,11 g) y metanol (15 ml) se agita a la temperatura ambiente durante 20 minutos. La solución de reacción se vierte en agua, y la mezcla se extrae con diclorometano. El extracto se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra a presión reducida para dar (5S)-5-hidroximetil-1-(p-tolueno-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (1,33 g).
Aceite incoloro
[\alpha]_{D}^{25}: -8,9º (C=1, cloroformo)
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta ppm: 1,00-2,25 (4H, ancho), 2,44 (3H, s), 2,50-3,50 (2H, ancho), 3,70-4,00 (2H, ancho), 4,00-4,35 (2H, ancho), 6,90-7,40 (6H, m), 7,60-7,80 (2H, m).
Pureza óptica: 98,7% e.e.
Condiciones para el análisis HPLC de la pureza óptica:
Columna: CHIRALCEL OJ (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)
Disolvente: n-hexano:alcohol isopropílico:dietilamina = 700:300:1
Detección: UV_{254 \ nm}
Velocidad gráfico: 1 mm/minuto
Tiempo de retención: 8,2 minutos (isómero R),
6,9 minutos (isómero S)
Ejemplo de Referencia 15
Los correspondientes compuestos de partida se tratan de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 12 para dar el siguiente compuesto.
(5R)-5-Bromometil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
P.f. 110-111ºC (recristalizado en éter dietílico-n-hexano)
Polvo de color blanco
[\alpha]_{D}^{25}: -2,4º (C=0,1, metanol)
Ejemplo de Referencia 16
Los correspondientes compuestos de partida se tratan de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 13 para dar el siguiente compuesto.
(5R)-5-Cianometil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
P.f. 108-111ºC (recristalizado en acetato de etilo-n-hexano)
Agujas incoloras
[\alpha]_{D}^{25}: -16,0º (C=0,1, metanol)
Ejemplo de Referencia 17
Los correspondientes compuestos de partida se tratan de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 11 para dar el siguiente compuesto.
(5R)-5-Metoxicarbonilmetil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
Agujas incoloras
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 250 MHz) \delta ppm: 1,60-1,95 (4H, ancho), 2,43 (3H, s), 2,50-2,90 (2H, ancho), 2,90-3,55 (2H, ancho), 3,64 (3H, s), 3,80-4,40 (1H, ancho), 7,00-7,40 (6H, m), 7,70-7,85 (2H, m).
Pureza óptica: 98,8% e.e.
Condiciones para el análisis HPLC de la pureza óptica:
\newpage
Columna: CHIRALCEL OJ (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)
Disolvente: n-hexano:etanol:ácido trifluoroacético = 800:200:3
Detección: UV_{254 \ nm}
Velocidad gráfico: 1 mm/minuto
Tiempo de retención: 14,6 minutos (isómero R),
24,4 minutos (isómero S)
Ejemplo de Referencia 18
A una solución de 5-carboximetiliden-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (3,0 g) e isopropilamina (2,5 g) en dimetilformamida (30 ml) se añade cianofosfato de dietilo (2,1 g), y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla se añade agua, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con agua, se seca, se concentra, y los cristales precipitados se recristalizan en cloroformo-éter diisopropílico para dar 5-isopropilaminometiliden-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (compuesto trans) (3,2 g).
Polvo de color blanco
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 250 MHz) \delta ppm: 1,09 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,55-1,75 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,77 (2H, ancho), 3,60-3,73 (2H, m), 3,84 (1H, sextete, J = 7,0 Hz), 5,48 (1H, s), 7,14-7,50 (8H, m), 7,73 (1H, d, J = 7,3 Hz).
Los correspondientes compuestos de partida se tratan de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 18 para dar los siguientes compuestos.
5-Isopropilaminocarbonilmetil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-benzazepina
Polvo de color blanco (recristalizado en cloroformo-éter diisopropílico)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 200 MHz) \delta ppm: 1,03 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,95-2,00 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,70 (2H, s), 3,70-4,20 (3H, m), 5,83 (1H, t, J = 6,2 Hz), 7,20-7,45 (6H, m), 7,49 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,8 Hz).
5-Isopropilaminocarbonilmetil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (compuesto cis)
Polvo de color blanco (recristalizado en cloroformo-éter diisopropílico)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 200 MHz) \delta ppm: 0,82 (6H, d, J = 6,5 Hz), 1,77 (2H, ancho), 2,29 (2H, ancho), 2,41 (3H, s), 3,50-3,90 (3H, m), 5,91 (1H, s), 6,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,79-6,92 (1H, m), 7,00-7,55 (5H, m), 7,71 (2H, d, J = 8,1 Hz).
Ejemplo 1
Una suspensión de 5-metoxicarbonilmetil-1-(4-amino-2-clorobenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (50 g), n-yodopropano (130 ml) y carbonato de sodio (185 g) en dimetilformamida (1,0 litros) se agita durante la noche a 60ºC. A la mezcla se añade acetato de etilo, y la mezcla se lava con agua, se seca, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente; diclorometano:metanol = 50:1) para dar 5-metoxicarbonilmetil-1-(4-n-propilamino-2-clorobenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (30 g) en forma de un polvo de color blanco.
El producto anterior, 5-metoxicarbonilmetil-1-(4-n-propilamino-2-clorobenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (880 mg) se disuelve en etanol (20 ml), y a esto se añade una solución acuosa 6 N de hidróxido de sodio (1 ml), y la mezcla se agita durante la noche a la temperatura ambiente. La mezcla se acidula con ácido clorhídrico, y se extrae con acetato de etilo. El extracto se seca, y se concentra para dar 5-carboximetil-1-(4-n-propilamino-2-clorobenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (800 mg) en forma de un polvo de color blanco.
A una solución del producto anterior, 5-carboximetil-1-(4-n-propilamino-2-clorobenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (800 mg) e isopropilamina (1,0 ml) en dimetilformamida (20 ml) se añade gota a gota cianofosfato de dietilo (391 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante la noche, y a esto se añade acetato de etilo. La mezcla se lava con agua, se seca, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente; diclorometano:metanol = 50:1), y adicionalmente se cristaliza en éter dietílico para dar 5-isopropilaminocarbonilmetil-1-(4-n-propilamino-2-clorobenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (840 mg).
P.f. 140-143ºC
Utilizando los compuestos de partida adecuados, se obtienen los siguientes compuestos enumerados en la Tabla 1 de la misma manera que en el Ejemplo 1. En la Tabla 2 se muestran los datos del análisis de RMN de estos compuestos.
TABLA 1
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
Ejemplo 2
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,4-1,4, 1,4-2,4, 2,4-2,85, 2,85-3,3, 3,3-5,0 y 5,0-5,8 (total 29H, m), 6,29 y 8,5-7,5 [total 6H, m, 6,29 (d, J = 8,4 Hz)]
Ejemplo 4
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,59 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,97 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,1-2,7, 2,8-3,1 y 3,25-4,0 [total 16H, m, 3,02 (s)], 6,4-6,7 y 7,15-7,35 (total 7H, m)
Ejemplo 5
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,65-4,65 [total 29H, m, 2,35 (s)], 5,85-7,68 (total 7H, m)
Ejemplo 6
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,69-2,28 {7H, m [1,08 (t), 1,19 (t)]}, 2,30-5,02 (18H, m), 5,52-7,61 (9H, m), 11,08-11,71 (1H, m)
Ejemplo 10
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,70-2,08, 2,30-3,75 y 4,15-4,66 {total 31H, m [2,75 (s)]}, 6,12-7,65 (9H, m), 11,2-11,7 (1H, m)
Ejemplo 11
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,50-2,05, 2,22-4,00, 4,18-4,50, 4,80-4,98 y 5,50-5,70 {total 27H, m [3,84 (t, J = 6,85 Hz), 4,43 (t, J = 7,7 Hz)]}, 6,15-7,58 y 7,82-8,11 (total 10H, m), 8,38-9,50 (1H, m)
Ejemplo 15
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,80-1,10, 1,10-1,42, 1,42-4,20, 4,42-4,60 y 4,95-5,15 {total 27H, m [2,17 (s), 2,33 (s)]}, 5,95-6,22 (1H, m), 6,38-7,50 (7H, m)
Ejemplo 16
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,75-1,12, 1,15-1,47, 1,47-2,32, 2,49-4,60 y 4,92-5,08 {total 30H, m [3,30 (s), 3,42 (s)]}, 6,75-7,90 (8H, m)
Ejemplo 17
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,82-1,10, 1,10-1,38, 1,38-2,18, 2,18-4,20 y 4,48-4,55 (total 20H, m), 6,00-6,21 y 6,38-6,70 (total 2H, m), 6,75-7,70 (10H, m), 8,38-8,58 (1H, m)
Ejemplo 18
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,80-1,10, 1,15-2,40 y 2,65-4,70[total 27H, m, 1,02 (t, J = 7,2 Hz), 1,67 (c, J = 7,2 Hz)], 6,05-6,18, 6,40-6,70 y 6,80-7,50 (total 7H, m)
Ejemplo 19
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,65 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,85-1,50, 1,50-2,15, 2,15-2,50 y 2,50-4,20 [total 19H, m, 1,02 (t, J = 7,3 Hz)], 6,50-6,75 [total 3H, m, 6,55 (dd, J = 2,2 Hz, 8,3 Hz), 6,63 (d, J = 2,2 Hz)], 7,10-7,40 (5H, m)
Ejemplo 20
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,90-1,10, 1,25-1,50, 1,50-2,25, 2,30-2,85, 2,85-3,20, 3,30-3,55 y 3,70-4,10 [total 26H, m, 0,999 (s)],6,41 (1H, s ancho), 6,50-6,65 (2H, m), 7,10-7,45 (5H, m)
Ejemplo 21
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,85-1,10, 1,18-1,42, 1,42-2,20, 2,20-4,10 y 4,45-4,60 (total 30H, m), 5,95-6,23 (1H, m), 6,36-6,70 (3H, m), 6,80-7,50 (3H, m)
Ejemplo 22
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,80-1,11, 1,15-2,20, 2,30-2,50, 2,50-4,20, 4,42-4,65 y 4,95-5,15 (total 25H, m), 6,00 y 6,17 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 8,5 Hz), 6,38-6,67 y 6,67-7,40 (total 6H, m)
Ejemplo 23
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,85-1,13, 1,50-2,12, 2,12-2,35, 2,35-2,90, 2,90-3,30 y 3,30-4,20 [total 20H, m, 1,03 (t, J = 7,3 Hz)], 6,55 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,3 Hz), 6,63 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,12-7,45 (5H, m), 9,53 (1H, s)
Ejemplo 25
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,85-1.40, 1,40-4,10 y 4,40-4,60 (total 31H, m), 6,12-6,20 y 6,38-7,50 (total 8H, m)
Ejemplo 26
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,85-1,10, 1,45-2,20, 2,48-2,65 y 2,80-4,61 [total 17H, m, 1,03 (t, J = 7,3 Hz)], 6,02-6.10 y 6,35-7,48 (9H, m), 10,60-11,59 (1H, s ancho)
Ejemplo 27
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,90-1,10, 1,55-2,20, 2,35-2,55, 2,62-3,60 y 3,90-4,20 [total 17H, m, 1,03 (t, J = 7,2 Hz)], 6,57 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,4 Hz), 6,65 (1H, d J = 2,2 Hz), 6,96-7,50 (6H, m), 7,65-7,78 (1H, m), 8,18 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 4,8 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,89 (1H, s)
Ejemplo 28
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,90-1,10, 1,20-2,10, 2,20-2,40, 2,50-3,60 y 3,90-4,20 [total 23H, m, 1,03 (t, J = 6,7 Hz)], 6,57 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,4 Hz), 6,65 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,76-6,95 (2H, m), 6,98 (1H, s), 7,08-7,38 (5H, m), 7,42 (1H, s)
Ejemplo 30
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,94-2,25 (8H, m), 2,31-5,02 (20H, m), 5,99-7,56 [total 7H, m, 6,11 (d, J = 8,8 Hz)], 11,04-11,60 (1H, s ancho)
Ejemplo 31
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,92-2,27 [total 11H, m, 1,28 (t, J = 7,2 Hz)], 2,32-5,00 (19H, m), 6,01-7,53 [total 7H, m, 6,11 (d, J = 8,8 Hz)], 10,98-11,62 (1H, s ancho)
Ejemplo 33
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,98-2,10 (8H, m), 2,37-3,76, 4,17-4,62 y 4,78-4,99 (total 20H, m), 6,10-7,55 [total 6H, m, 6,17 (d, J = 8,3 Hz)], 11,15-11,58 (1H, s ancho)
Ejemplo 34
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,59 y 0,99 (cada uno 3H, cada uno d, J = 6,5 Hz, 2,6 Hz), 1,08-1,33, 1,42-2,39 y 2,40-4,09 (total 18H, m), 6,08-7,41 (7H, m)
Ejemplo 35
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,04-2,20 (14H, m), 2,39-3,84, 4,15-4,43 y 4,80-5,02 (total 17H, m), 6,05-7,55 (7H, m), 8,43-8,67 (1H, m), 9,85-10,23 (1H, m)
Ejemplo 36
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,90-4,50 (30H, m), 6,01-7,50 (7H, m), 10,54-11,10 (1H, m)
Ejemplo 37
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,99-2,22 (14H, m), 2,42-4,49 (20H, m), 5,98-7,39 (7H, m), 9,72-10,11 (1H, m)
Ejemplo 42
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,16-2,40 (8H, m), 2,47-5,78 (11H, m), 5,95-7,69 (8H, m)
Ejemplo 48
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,95-2,40, 2,80-3,40, 3,75-4,42 y 5,20-5,45 (total 26H, m), 5,95-6,19 y 6,30-7,45 (total 7H, m)
Ejemplo 49
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,10-2,60, 2,80-4,00, 4,22-4,41 y 5,03-5,20 [total 30H, m, 2,32 (s), 1,95 (s)], 5,97-6,18 (1H, m), 6,26-7,45 (6H, m)
Ejemplo 50
Se disuelven 5-carboximetil-2,3-dihidro-1-(p-toluenosulfonil)-1H-benzazepina (120 g) y acetato de [(S)-(-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1-binaftil]rutenio (II) [Ru(OCOCH_{3})_{2}-(S)-BINAP] (1,41 g) en metanol seco desgasificado (400 ml), y la mezcla se agita durante 36 horas a una presión de 4 atm de gas hidrógeno. Una vez completada la reacción, la mezcla se evapora a presión reducida para eliminar el metanol, y el residuo resultante se disuelve en tolueno (2 litros), y se extrae con una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio. El extracto se acidula con ácido clorhídrico concentrado, y se extrae dos veces con acetato de etilo (cada vez 2 litros), se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra a presión reducida para eliminar el disolvente para dar (5R)-5-carboximetil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (118 g).
Sólido de color blanco
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 200 MHz) \delta ppm: 1,26-2,00 (3H, ancho), 2,41 (3H, s), 2,52-2,80, 2,80-4,30 (total 6H, m), 6,90-7,09 (1H, ancho), 7,09-7,33 (3H, m), 7,35-7,55 (2H, m), 7,60-7,90 (2H, m), 12,18 (1H, s)
Pureza óptica: 76% e.e.
Condiciones para el análisis HPLC de la pureza óptica:
\newpage
Columna: CHIRALPAK AD (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)
Disolvente: n-hexano:etanol:ácido trifluoroacético 900:100:3
Detección: UV_{254 \ nm}
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Tiempo de retención: 15 minutos (isómero R),
14 minutos (isómero S)
Ejemplo 51
A una solución de (5R)-5-carboximetil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (115,6 g) en diclorometano seco (700 ml) se añaden cloruro de tionilo (70 ml) y 1-metil-2-pirrolidona (1 ml), y la mezcla se somete a reflujo con agitación durante 3 horas. La solución se añade gota a gota a una solución de isopropilamina (274 ml) en diclorometano (300 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agita durante 12 horas. La mezcla se evapora a presión reducida para eliminar el diclorometano, y al residuo se añade una solución acuosa 3 N de hidróxido de sodio (1 litro), y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra a presión reducida. El residuo se recristaliza en metanol acuoso al 75% (700 ml) para dar (5R)-5-isopropilaminocarbonilmetil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (63,2 g).
P.f. 131-133ºC
[\alpha]_{D}: -21,8º (c=0,5, etanol) Pureza óptica: >99% e.e.
Condiciones para el análisis HPLC de la pureza óptica:
Columna: CHIRALCEL OD-R (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)
4,6 mm x 250 mm
Disolvente: Acetonitrilo:percloruro de sodio acuoso = 1:1
Detección: UV_{254 \ nm}
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
Tiempo de retención: 11 minutos (isómero R),
10 minutos (isómero S)
Ejemplo 52
Una mezcla de (5R)-5-isopropilaminocarbonilmetil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (1 g), anisol (1 g) y ácido sulfúrico concentrado (2 ml) se agita a 98-104ºC (temperatura externa) durante 3,5 horas. La mezcla se diluye con agua (60 ml), se lava con éter dietílico, y el valor de pH de la capa acuosa se ajusta a pH 9-10 con hidróxido de sodio acuoso. La mezcla se extrae dos veces con acetato de etilo (100 ml), y la capa de acetato de etilo se lava con una solución acuosa de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra a presión reducida para eliminar el disolvente para dar un producto oleoso (630 mg). El producto obtenido de este modo se cristaliza en una pequeña cantidad de acetato de etilo-n-hexano (1:15). Los cristales precipitados se recogen mediante filtración, se recristalizan en acetato de etilo-n-hexano para dar (5S)-5-isopropilaminocarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (470 mg).
Polvo de color blanco
P.f. 91-92ºC
[\alpha]_{D}^{25}: +81,891º (c=1,005, etanol)
Pureza óptica: >99% e.e.
Condiciones para el análisis HPLC de la pureza óptica:
Columna: CHIRALCEL OD-R (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)
4,6 mm x 250 mm
Disolvente: Acetonitrilo:percloruro de sodio acuoso = 35:65
Detección: UV_{254 \ nm}
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
Tiempo de retención: 12 minutos (isómero R),
7 minutos (isómero S)
Ejemplo 53
A ácido 2-cloro-4-pirrolidinilbenzóico (1 g) se añade cloruro de tionilo (10 ml), y se añade a la mezcla una gota de N-metilpirrolidona. La mezcla se agita a la temperatura ambiente durante una hora. Con posterioridad, la mezcla se concentra a presión reducida, y el residuo se disuelve en tolueno (10 ml), y se concentra adicionalmente a presión reducida para dar cloruro de 2-cloro-4-pirrolidinilbenzoilo (cloruro de ácido) en forma de un polvo de color amarillo claro. Separadamente, se disuelve (5R)-5-isopropilaminocarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (1 g) en diclorometano (20 ml), y a esto se añade piridina (1,64 ml). A la mezcla se añade gota a gota con agitación una solución del cloruro de ácido obtenido antes en diclorometano (5 ml) a la temperatura ambiente. La mezcla se agita durante una hora, y a esto se añade una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (10 ml), y después se agita durante 30 minutos. La mezcla se extrae con acetato de etilo (20 ml), y el extracto se seca sobre carbonato de sodio, se cristaliza en acetonitrilo, y se recristaliza adicionalmente en acetona-n-hexano para dar (5R)-5-isopropilaminocarbonilmetil-1-[4-(1-pirrolidinil)-2-clorobenzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (0,45 g).
Polvo de color blanco
P.f. 183-184ºC
[\alpha]_{D}^{20}: -144º (c=0,5, etanol)
Pureza óptica: >99% e.e.
Condiciones para el análisis HPLC de la pureza óptica:
Columna: CHIRALCEL OD-R (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)
4,6 mm x 250 mm
Disolvente: n-Hexano:etanol = 9:1
Detección: UV_{254 \ nm}
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
Tiempo de retención: 9 minutos (isómero R),
12 minutos (isómero S)
Ejemplo 54
A una suspensión de (5R)-5-((R)-2-heptiloxicarbonilmetil)-1-[4-(1-pirrolidinil)-2-clorobenzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (33 g) en metanol (500 ml) se añade una solución acuosa 5 N de hidróxido de sodio (25,8 ml), y la mezcla se calienta agitando a 40-50ºC durante dos horas. A la mezcla se añade adicionalmente una solución acuosa 5 N de hidróxido de sodio (15 ml), y la mezcla se calienta agitando a 50ºC durante tres horas. La solución de reacción se acidula con ácido clorhídrico, y se concentra a presión reducida para eliminar el metanol, y se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra a presión reducida para eliminar el metanol, y se extrae con acetato de etilo. El producto resultante se cristaliza en acetato de etilo-éter dietílico, se lava con éter dietílico-n-hexano para dar (5R)-5-carboximetil-1-[4-(1-pirrolidinil)-2-clorobenzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (21,1 g).
Polvo de color blanco
P.f. 191-192ºC
[\alpha]_{D}^{22}: -281,2º (c=0,5, etanol)
Pureza óptica: >99% e.e.
Condiciones para el análisis HPLC de la pureza óptica:
Columna: CHIRALCEL OD-R (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)
4,6 mm x 250 mm
Disolvente: Acetonitrilo:solución 0,5 M de percloruro de sodio acuoso (pH = 2) = 45:55
Detección: UV_{254 \ nm}
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
Tiempo de retención: 20 minutos (isómero R),
17 minutos (isómero S)
Ejemplo 55
A una solución de (5R)-5-carboximetil-1-[4-(1-pirrolidinil)-2-clorobenzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (21 g) en dimetilformamida (400 ml) se añaden isopropilamina (21,7 ml) y cianofosfato de dietilo (10 g) a la temperatura ambiente, y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante dos horas. A la solución de reacción se añaden agua y acetato de etilo-n-hexano (10:1), y la mezcla se extrae dos veces. La capa orgánica se lava sucesivamente con ácido cítrico al 5%, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y agua, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla se concentra a presión reducida para eliminar el disolvente, y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente; diclorometano:metanol:hidróxido de amonio = 1.000:5:0,2 \rightarrow 1.000:15:0,5), y se recristaliza en acetona-n-hexano para dar (5R)-5-isopropilaminocarbonilmetil-1-[4-(1-pirrolidinil)-2-clorobenzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (12,5 g).
Polvo de color blanco
P.f. 183-184ºC
[\alpha]_{D}^{22}: -144º (c=0,5, etanol)
Pureza óptica: >99% e.e.
Condiciones para el análisis HPLC de la pureza óptica:
Columna: CHIRALCEL OD-R (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)
4,6 mm x 250 mm
Disolvente: n-Hexano:etanol = 9:1
Detección: UV_{254 \ nm}
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
Tiempo de retención: 9 minutos (isómero R),
12 minutos (isómero S)
Ejemplo 56
Una mezcla de (5R)-5-cianometil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (102 mg), hidróxido de potasio (84 mg) y etilenglicol (2 ml) se calienta con agitación a 170-175ºC durante 6 horas. La solución de reacción se acidula con ácido clorhídrico concentrado, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio, y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente; diclorometano:metanol = 9:1) para dar (5R)-5-carboximetil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (108 mg).
Amorfo incoloro
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 250 MHz) \delta ppm: 1,26-2,00 (3H, ancho), 2,41 (3H, s), 2,52-2,80, 2,80-4,30 (total 6H, ancho), 6,90-7,09 (1H, ancho), 7,09-7,33 (3H, m), 7,35-7,55 (2H, m), 7,60-7,90 (2H, m), 12,18 (1H, s).
[\alpha]_{D}^{25}: +2,8º (c=0,5, metanol)
Pureza óptica: 96,8% e.e.
Condiciones para el análisis HPLC de la pureza óptica:
Columna: CHIRALCEL OJ (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)
Disolvente: n-Hexano:etanol:ácido trifluoroacético = 800:200:3
Detección: UV_{254 \ nm}
Velocidad gráfico: 1 mm/minuto
Tiempo de retención: 8,1 minutos (isómero R),
9,9 minutos (isómero S)
Ejemplo 57
Los correspondientes compuestos de partida se tratan de la misma manera que en el Ejemplo 56 para dar (5S)-5-carboximetil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina.
\newpage
Amorfo incoloro
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 250 MHz) \delta ppm: 1,26-2,00 (3H, ancho), 2,41 (3H, s), 2,52-2,80, 2,80-4,30 (total 6H, ancho), 6,90-7,09 (1H, ancho), 7,09-7,33 (3H, m), 7,35-7,55 (2H, m), 7,60-7,90 (2H, m), 12,18 (1H, s).
[\alpha]_{D}^{25}: -2,4º (c=0,5, metanol)
Pureza óptica: 95,4% e.e.
Condiciones para el análisis HPLC de la pureza óptica:
Columna: CHIRALCEL OJ (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)
Disolvente: n-Hexano:etanol:ácido trifluoroacético = 800:200:3
Detección: UV_{254 \ nm}
Velocidad gráfico: 1 mm/minuto
Tiempo de retención: 8,1 minutos (isómero R),
9,9 minutos (isómero S)
Ejemplo 58
Una mezcla de (5S)-5-metoxicarboximetil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (0,20 g), una solución acuosa al 5% de hidróxido de sodio (10 ml) y metanol (10 ml) se calienta con agitación a 80ºC durante tres horas. A la solución de reacción se añade hielo, y la mezcla se acidula con ácido clorhídrico concentrado, y se extrae con diclorometano. El extracto se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra a presión reducida para eliminar el disolvente para dar (5S)-5-carboximetil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (0,19 g).
Polvo de color blanco
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 250 MHz) \delta ppm: 1,26-2,00 (3H, ancho), 2,41 (3H, s), 2,52-2,80, 2,80-4,30 (total 6H, ancho), 6,90-7,09 (1H, ancho), 7,09-7,33 (3H, m), 7,35-7,55 (2H, m), 7,60-7,90 (2H, m), 12,18 (1H, s).
Ejemplo 59
Los correspondientes compuestos de partida se tratan de la misma manera que en el Ejemplo 58 para dar el compuesto del Ejemplo 56.
Ejemplo 60
Los correspondientes compuestos de partida se tratan de la misma manera que en el Ejemplo 54 para dar el siguiente compuesto.
(5S)-5-Carboximetil-1-[4-(1-pirrolidinil)-2-clorobenzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
Polvo incoloro
[\alpha]_{D}^{24}: +283,5º (c=0,6, etanol)
Pureza óptica: >96,8% e.e.
Condiciones para el análisis HPLC de la pureza óptica:
Columna: CHIRALCEL OD-R (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)
4,6 mm x 250 mm
Disolvente: n-Hexano:etanol:dietilamina = 900:100:1
Detección: UV_{254 \ nm}
Velocidad de flujo: 1 ml/min.
Tiempo de retención: 20 minutos (isómero R),
16 minutos (isómero S)
Ejemplo 61
Los correspondientes compuestos de partida se tratan de la misma manera que en el Ejemplo 55 para dar el siguiente compuesto.
(5S)-5-Isopropilaminocarbonilmetil-1-[4-(1-pirrolidinil)-2-clorobenzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
P.f. 182,5-184,5ºC (recristalizado en acetato de etilo)
Polvo de color blanco
[\alpha]_{D}^{24}: +144,27º (c=0,515, etanol)
Pureza óptica: 99,8% e.e.
Condiciones para el análisis HPLC de la pureza óptica:
Columna: CHIRALCEL OD-R (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)
4,6 mm x 250 mm
Disolvente: n-Hexano:etanol = 9:1
Detección: UV_{254 \ nm}
Velocidad de flujo: 1 ml/min.
Tiempo de retención: 9 minutos (isómero R),
12 minutos (isómero S)
Ejemplo 62
Los correspondientes compuestos de partida se tratan de la misma manera que en el Ejemplo 51 para dar el siguiente compuesto.
(5S)-5-Isopropilaminocarbonilmetil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
P.f. 131-133ºC (recristalizado en acetato de etilo-n-hexano)
Polvo de color blanco
[\alpha]_{D}^{25}: +21,2º (c=0,5, etanol)
Pureza óptica: 99% e.e.
Condiciones para el análisis HPLC de la pureza óptica:
Columna: CHIRALCEL OD-R (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)
4,6 mm x 250 mm
Disolvente: Acetonitrilo:solución acuosa de peróxido de sodio 0,5 M = 1:1
Detección: UV_{254 \ nm}
Velocidad de flujo: 1 ml/min.
Tiempo de retención: 11 minutos (isómero R),
10 minutos (isómero S)
Ejemplo 63
Los correspondientes compuestos de partida se tratan de la misma manera que en el Ejemplo 52 para dar el siguiente compuesto.
(5S)-5-Isopropilaminocarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
P.f. 89,5-91ºC
Polvo de color blanco
[\alpha]_{D}^{26}: -85,0º (c=0,52, etanol)
Pureza óptica: 99,8% e.e.
Condiciones para el análisis HPLC de la pureza óptica:
Columna: CHIRALCEL OD-R (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)
4,6 mm x 250 mm
Disolvente: Acetonitrilo:solución acuosa de peróxido de sodio 0,5 M = 35:65
Detección: UV_{254 \ nm}
Velocidad de flujo: 1 ml/min.
Tiempo de retención: 12 minutos (isómero R),
7 minutos (isómero S)
Ejemplo 64
Se disuelven 5-isopropilaminocarbonilmetiliden-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (com-
puesto trans) (473 mg) y acetato de [(S)-(-)-2,2-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil]rutenio (II) (10 mg) en metanol seco desgasificado (9,5 ml), y la mezcla se somete a hidrogenación a presión de 5 atm de gas hidrógeno durante 48 horas. La mezcla se concentra a presión reducida para eliminar el disolvente para dar (5S)-5-isopropilaminocarbonilmetil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (366 mg).
P.f. 131-133ºC
Polvo de color blanco (recristalizado en acetato de etilo-n-hexano)
[\alpha]_{D}^{25}: -20,8º (c=0,1, etanol)
Pureza óptica: 85,6% e.e.
Condiciones para el análisis HPLC de la pureza óptica:
Columna: CHIRALCEL OD-R (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)
4,6 mm x 250 mm
Disolvente: Acetonitrilo:solución acuosa de peróxido de sodio 0,5 M = 1:1
Detección: UV_{254 \ nm}
Velocidad de flujo: 1 ml/min.
Tiempo de retención: 11 minutos (isómero R),
10 minutos (isómero S)
Ejemplo 65
Se somete a reducción 5-isopropilaminocarbonilmetil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-benzazepina de la misma manera que en el Ejemplo 64 para dar (5R)-5-isopropilaminocarbonilmetil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (371 mg).
P.f. 131-133ºC
Polvo de color blanco (recristalizado en acetato de etilo-n-hexano)
[\alpha]_{D}^{25}: -20,0º (c=0,1, etanol)
Pureza óptica: 86,8% e.e.
Condiciones para el análisis HPLC de la pureza óptica:
Columna: ULTRON ES-OVM (fabricada por Sinwa Kako Kabushiki Kaisha) 4,6 mm x
250 mm
Disolvente: Acetonitrilo:solución acuosa de hidrogenofosfato de potasio 20 mM = 15:85
Detección: UV_{254 \ nm}
Velocidad de flujo: 1 ml/min.
Tiempo de retención: 12 minutos (isómero R),
6 minutos (isómero S) 
\newpage
Ejemplo 66
Se somete a reducción 5-isopropilamino-carbonilmetiliden-1-(p-toluenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-benzazepina
(compuesto cis) de la misma manera que en el Ejemplo 64 para dar (5R)-5-isopropilaminocarbonilmetil-1-(p-toluenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (30 mg).
P.f. 131-133ºC
Polvo de color blanco (recristalizado en acetato de etilo-n-hexano)
[\alpha]_{D}^{25}: -1,17º (c=0,1, etanol)
Pureza óptica: 9% e.e.
Condiciones para el análisis HPLC de la pureza óptica:
Columna: ULTRON ES-OVM (fabricada por Sinwa Kako Kabushiki Kaisha) 4,6 mm x
250 mm
Disolvente: Acetonitrilo:solución acuosa de hidrogenofosfato de potasio 20 mM = 15:85
Detección: UV_{254 \ nm}
Velocidad de flujo: 1 ml/min.
Tiempo de retención: 12 minutos (isómero R),
6 minutos (isómero S)
Experimento Farmacológico
Utilizando células que expresan establemente el receptor V_{2} humano (referidas de aquí en adelante como HeLa V_{2}) que se preparan introduciendo un gen que codifica el receptor V_{2} humano en células HeLa derivadas de cáncer cervical humano, se estimó la actividad agonística de vasopresina del presente compuesto utilizando como índice la cantidad de AMPc incrementada por el presente compuesto.
Previamente se preparó una solución de DMEM (medio de Eagle modificado de Dulbecco) donde el valor de pH de la misma se ajustó a pH 7,4 con HEPES 10 mM conteniendo MIBMX (isobutilmetilxantina 1 mM) y BSA (seralbúmina bovina) al 0,3%. Las células HeLa subcultivadas fueron inoculadas en una placa de 24 pocillos, y se incubaron durante unos pocos días. La placa se lavó dos veces con solución salina tamponada con fosfato (PBS) helada, y a esto se añadió la solución de DMEM anterior (200 \mul) y una solución de DMEM (50 \mul) conteniendo un compuesto de ensayo (el compuesto obtenido en el Ejemplo 30), y la placa se incubó a 37ºC durante 10 minutos. En el grupo de control, se añadió una solución de DMEM (250 \mul) en lugar de la solución de DMEM (200 \mul) y la solución de compuesto de ensayo (50 \mul), y la placa también se incubó a 37ºC durante 10 minutos. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se eliminó mediante succión, y la placa se lavó una vez con PBS helada. La placa se extrajo con una solución acuosa de ácido clorhídrico 0,1 N (500 \mul) para extraer el AMPc de las células, que se almacenaron a -20ºC hasta el análisis. La cantidad de AMPc de cada grupo fue determinada utilizando un cAMP Kit (fabricado por YAMASA SHOYU CO., LTD.). El aumento de la proporción (%) de la cantidad de AMPc en el grupo tratado con el compuesto de ensayo se calculó basándose en la cantidad de AMPc del grupo de control. Los resultados se muestran en la Tabla 3.
TABLA 3
Compuesto de ensayo Concentración de compuesto de Aumento de proporción (%)
ensayo (concentración molar) de la cantidad de AMPc
Ejemplo 30 1 x 10^{-6} 419

Claims (24)

1. Un derivado de benzazepina de fórmula [1]:
43
donde R^{1} es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,
A es un grupo alquileno C_{1}-C_{6},
R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que tiene opcionalmente un sustituyente alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con amino que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con carbamoilo, un grupo tiazolilo, un grupo fenoxialquilo C_{1}-C_{6}, un grupo piridilo, un grupo piridilalquilo C_{1}-C_{6}, un grupo imidazolilalquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo imidazolilo que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{2} y R^{3} se pueden combinar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que puede estar interrumpido o no con otro átomo nitrógeno o un átomo de oxígeno, donde dicho grupo heterocíclico puede estar sustituido opcionalmente con un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo fenilalquilo C_{1}-C_{6},
R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo hidroxi, un grupo amino que tiene opcionalmente un sustituyente alcanoílo C_{1}-C_{6}, un grupo nitro, un átomo de halógeno, o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, y
R^{5} es un grupo de fórmula: -NHR^{6} (donde R^{6} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}) o un grupo pirrolidinilo,
siempre que cuando R^{5} es un grupo pirrolidinilo, R^{2} y R^{3} no son ni un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} ni un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con amino que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, o una sal del mismo.
2. El derivado de benzazepina según la reivindicación 1, donde R^{1} es un átomo de hidrógeno, o una sal del mismo.
3. El derivado de benzazepina según la reivindicación 1, donde R^{1} es un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
4. El derivado de benzazepina según la Reivindicación 2, donde R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y son cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que tiene opcionalmente un sustituyente alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con amino que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con carbamoilo, un grupo tiazolilo, un grupo fenoxialquilo C_{1}-C_{6}, un grupo piridilo, un grupo piridilalquilo C_{1}-C_{6}, un grupo imidazolilalquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo imidazolilo que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, o una sal del mismo.
5. El derivado de benzazepina según la reivindicación 2, donde R^{2} y R^{3} se combinan junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que puede estar interrumpido o no por otro átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, donde dicho grupo heterocíclico puede estar sustituido opcionalmente con un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo fenilalquilo C_{1}-C_{6}, o una sal del mismo.
6. El derivado de benzazepina según la reivindicación 3, donde R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y son cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que tiene opcionalmente un sustituyente alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con amino que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con carbamoilo, un grupo tiazolilo, un grupo fenoxialquilo C_{1}-C_{6}, un grupo piridilo, un grupo piridilalquilo C_{1}-C_{6}, un grupo imidazolilalquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo imidazolilo que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, o una sal del mismo.
7. El derivado de benzazepina según la reivindicación 3, donde R^{2} y R^{3} se combinan junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que puede estar interrumpido o no por otro átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, donde dicho grupo heterocíclico puede estar sustituido opcionalmente con un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo fenilalquilo C_{1}-C_{6}, o una sal del mismo.
8. El derivado de benzazepina según la reivindicación 4, donde R^{5} es un grupo de fórmula: -NHR^{6} (R^{6} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}), o una sal del mismo.
9. El derivado de benzazepina según la reivindicación 4, donde R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
10. El derivado de benzazepina según la reivindicación 5, donde R^{5} es un grupo de fórmula: -NHR^{6} (R^{6} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}), o una sal del mismo.
11. El derivado de benzazepina según la reivindicación 5, donde R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
12. El derivado de benzazepina según la reivindicación 6, donde R^{5} es un grupo de fórmula: -NHR^{6} (R^{6} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}), o una sal del mismo.
13. El derivado de benzazepina según la reivindicación 6, donde R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
14. El derivado de benzazepina según la reivindicación 7, donde R^{5} es un grupo de fórmula: -NHR^{6} (R^{6} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}), o una sal del mismo.
15. El derivado de benzazepina según la reivindicación 7, donde R^{5} es un grupo pirrolidinilo, o una sal del mismo.
16. 5-Isopropilaminocarbonilmetil-1-[4-(1-pirrolidinil)-2-clorobenzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina.
17. (5S)-5-Isopropilaminocarbonilmetil-1-[4-(1-pirrolidinil)-2-clorobenzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina.
18. (5R)-5-Isopropilaminocarbonilmetil-1-[4-(1-pirrolidinil)-2-clorobenzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina.
19. Un agonista de vasopresina, que comprende como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto mostrado en la reivindicación 1, o una sal del mismo, mezclado con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable convencional.
20. Un procedimiento para preparar un derivado de benzazepina ópticamente activo de fórmula [1b]:
44
donde R^{1} es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,
A es un grupo alquileno C_{1}-C_{6},
R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y son cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que tiene opcionalmente un sustituyente alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con amino que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con carbamoilo, un grupo tiazolilo, un grupo fenoxialquilo C_{1}-C_{6}, un grupo piridilo, un grupo piridilalquilo C_{1}-C_{6}, un grupo imidazolilalquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo imidazolilo que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{2} y R^{3} se combinan junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que puede estar interrumpido o no por otro átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, donde dicho grupo heterocíclico puede estar sustituido opcionalmente con un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo fenilalquilo C_{1}-C_{6},
R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo hidroxi, un grupo amino que tiene opcionalmente un sustituyente alcanoílo C_{1}-C_{6}, un grupo nitro, un átomo de halógeno, o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, y
R^{5} es un grupo de fórmula: -NHR^{6} (donde R^{6} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}) o un grupo pirrolidinilo,
siempre que cuando R^{5} es un grupo pirrolidinilo, R^{2} y R^{3} no son ni un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} ni un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con amino que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula [2a]:
45
donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y A son los mismos que se han definido antes,
con un compuesto de fórmula [3]:
46
donde R^{4} y R^{5} son los mismos que se han definido antes, mediante una reacción de producción del enlace amido convencional, y si fuera necesario, seguido de la conversión del producto en una sal del mismo.
21. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula [19B]:
47
donde R^{1} es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,
A es un grupo alquileno C_{1}-C_{6}
R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y son cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que tiene opcionalmente un sustituyente alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con amino que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con carbamoilo, un grupo tiazolilo, un grupo fenoxialquilo C_{1}-C_{6}, un grupo piridilo, un grupo piridilalquilo C_{1}-C_{6}, un grupo imidazolilalquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo imidazolilo que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{2} y R^{3} se pueden combinar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que puede estar interrumpido o no por otro átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, donde dicho grupo heterocíclico puede estar sustituido opcionalmente con un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo fenilalquilo C_{1}-C_{6},
R^{14} es un átomo de hidrógeno, un grupo fenilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6} en el anillo de fenilo, o un grupo de fórmula:
48 (donde R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo hidroxi, un grupo amino que tiene opcionalmente un sustituyente alcanoílo C_{1}-C_{6}, un grupo nitro, un átomo de halógeno, o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, y R^{5} es un grupo de fórmula: -NHR^{6} (donde R^{6} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}) o un grupo pirrolidinilo,
siempre que cuando R^{5} es un grupo pirrolidinilo, R^{2} y R^{3} no son ni un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} ni un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con amino que tiene opcionalmente un sustituyente alquilo,
o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula [19A]:
49
donde R^{1}, R^{14} y A son los mismos que se han definido antes,
con un compuesto de fórmula [13]:
[13]NHR^{2}R^{3}
donde R^{2} y R^{3} son los mismos que se han definido antes, mediante una reacción de producción del enlace amido convencional, y si fuera necesario, seguido de la conversión del producto en una sal del mismo.
22. El derivado de benzazepina según la reivindicación 1, donde R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes, y son cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, R^{4} es un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, y R^{5} es un grupo pirrolidinilo o una sal del mismo.
23. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-18 y 22 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para ejercer un efecto agonístico sobre la vasopresina.
24. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-18 y 22 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de la polaquisuria, la diabetes insipidus, la incontinencia urinaria, la enuresis, la enuresis nocturna, la hemorragia espontánea, la hemofilia, la enfermedad de von Willebrand, la uremia, la disfunción de las plaquetas congénita y adquirida, los desarreglos hemostáticos causados por procedimientos quirúrgicos o el trauma accidental, o la cirrosis hepática.
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