JPH0692365B2 - ピペリジンおよびピロリジン誘導体 - Google Patents
ピペリジンおよびピロリジン誘導体Info
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- JPH0692365B2 JPH0692365B2 JP3500113A JP50011391A JPH0692365B2 JP H0692365 B2 JPH0692365 B2 JP H0692365B2 JP 3500113 A JP3500113 A JP 3500113A JP 50011391 A JP50011391 A JP 50011391A JP H0692365 B2 JPH0692365 B2 JP H0692365B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はピロリジンおよびピペリジン誘導体に関するも
のである。
のである。
本発明者らは、本発明により提供されるピロリジンおよ
びピペリジン誘導体が、心筋のムスカリン作用部位より
平滑筋のムスカリン作用部位に対して選択的なムスカリ
ンレセプター拮抗薬であり、有意の抗ヒスタミン活性を
もたないことを見出した。従ってこれらの化合物はたと
えば消化管、気管および膀胱に見られる平滑筋の能動性
および／または緊張性の変調に付随する疾患の処置に有
用である。これらの疾患には過敏性腸症候群、憩室疾
患、尿失禁、食道弛緩不能および慢性閉塞性気道疾患が
含まれる。
びピペリジン誘導体が、心筋のムスカリン作用部位より
平滑筋のムスカリン作用部位に対して選択的なムスカリ
ンレセプター拮抗薬であり、有意の抗ヒスタミン活性を
もたないことを見出した。従ってこれらの化合物はたと
えば消化管、気管および膀胱に見られる平滑筋の能動性
および／または緊張性の変調に付随する疾患の処置に有
用である。これらの疾患には過敏性腸症候群、憩室疾
患、尿失禁、食道弛緩不能および慢性閉塞性気道疾患が
含まれる。
ドイツ特許第934890号は、ある種のベンズヒドリルエス
テルの調製を開示している。欧州特許出願公開EP−Ａ−
0350309号は、ある種の１−アリールエチル−３−置換
ピペリジンをムスカリンリセプター拮抗剤として開示し
ているが、しかしその公開日は1990年１月10日である。
テルの調製を開示している。欧州特許出願公開EP−Ａ−
0350309号は、ある種の１−アリールエチル−３−置換
ピペリジンをムスカリンリセプター拮抗剤として開示し
ているが、しかしその公開日は1990年１月10日である。
本発明によれば、次式の化合物：− R1−Ｏ(CH2)mA(CH2)nXR ……（Ｉ） およびそれらの薬剤学的に受容しうる塩類が提供され
る。
る。
上記式において、R1は次式の基であり：− これらにおいて、Ｚは−(CH2)2−、−CH＝CH−、−CH2
−Ｓ−または−CH2−Ｏ−であり； Ｒは次式の基であり：− そしてＡは次式の基であり：− これらにおいてＮ原子は基(CH2)nに結合しており； ｍは１または２であり； ｎは１−４の整数であり； ｐは１、２または３であり； R2およびR3はそれぞれ無関係に、水素、C1−C4アルキ
ル、ヒドロキシ−（C1−C4アルキル）、ヒドロキシ、C1
−C4アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、
シアノ、スルファモイル、−CO（C1−C4アルキル）、−
OCO（C1−C4アルキル）、カルボキシ、−CO2（C1−C4ア
ルキル）、−(CH2)qCONR4R5、−(CH2)qOCONR4R5、−(CH
2)qNR6R7または−NHSO2NH2であり、ここでR4およびR5は
それぞれ無関係にＨまたはC1−C4アルキルであり、ｑは
0,1または２であり、R6およびR7はそれぞれ無関係にＨ
もしくはC1−C4アルキルであるか、またはR6は水素であ
り、R7は−SO2（C1−C4アルキル）、−CO（C1−C4アル
キル）または−CONH（C1−C4アルキル）であり； Ｘは直接結合、ＯまたはＳであり； ＹおよびY1はそれぞれ無関係にＯまたはCH2であり； そしてHetはピリジル、ピラジニルまたはチエニルであ
る。
−Ｓ−または−CH2−Ｏ−であり； Ｒは次式の基であり：− そしてＡは次式の基であり：− これらにおいてＮ原子は基(CH2)nに結合しており； ｍは１または２であり； ｎは１−４の整数であり； ｐは１、２または３であり； R2およびR3はそれぞれ無関係に、水素、C1−C4アルキ
ル、ヒドロキシ−（C1−C4アルキル）、ヒドロキシ、C1
−C4アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、
シアノ、スルファモイル、−CO（C1−C4アルキル）、−
OCO（C1−C4アルキル）、カルボキシ、−CO2（C1−C4ア
ルキル）、−(CH2)qCONR4R5、−(CH2)qOCONR4R5、−(CH
2)qNR6R7または−NHSO2NH2であり、ここでR4およびR5は
それぞれ無関係にＨまたはC1−C4アルキルであり、ｑは
0,1または２であり、R6およびR7はそれぞれ無関係にＨ
もしくはC1−C4アルキルであるか、またはR6は水素であ
り、R7は−SO2（C1−C4アルキル）、−CO（C1−C4アル
キル）または−CONH（C1−C4アルキル）であり； Ｘは直接結合、ＯまたはＳであり； ＹおよびY1はそれぞれ無関係にＯまたはCH2であり； そしてHetはピリジル、ピラジニルまたはチエニルであ
る。
“ハロ”はＦ、Cl、BrまたはＩを意味する。炭素原子３
個または４個のアルキルおよびアルコキシ基は直鎖であ
っても分枝鎖であってもよい。好ましいアルキルおよび
アルコキシ基はメチル、エチル、メトキシおよびエトキ
シである。
個または４個のアルキルおよびアルコキシ基は直鎖であ
っても分枝鎖であってもよい。好ましいアルキルおよび
アルコキシ基はメチル、エチル、メトキシおよびエトキ
シである。
好ましくは、R1は(Ph)2CHである。ｍは好ましくは１で
ある。ｎは好ましくは１、２または３である。Ｘは好ま
しくは直接結合である。
ある。ｎは好ましくは１、２または３である。Ｘは好ま
しくは直接結合である。
Ａは好ましくは次式の基である：− Ｒは好ましくは次式の基である：− これらにおいてR2およびR3はそれぞれ無関係に、ヒドロ
キシメチル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルコキシカル
ボニル、カルボキシ、スルファモイル、ニトロ、アミ
ノ、カルバモイル、スルファモイルアミノ、C1−C4アル
カンスルホンアミド、−CO（C1−C4アルキル）または−
NHCO（C1−C4アルキル）であり； ｐは１または２であり、ＹおよびY1はそれぞれＯまたは
CH2である。
キシメチル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルコキシカル
ボニル、カルボキシ、スルファモイル、ニトロ、アミ
ノ、カルバモイル、スルファモイルアミノ、C1−C4アル
カンスルホンアミド、−CO（C1−C4アルキル）または−
NHCO（C1−C4アルキル）であり； ｐは１または２であり、ＹおよびY1はそれぞれＯまたは
CH2である。
式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に受容しうる塩類には、酸
付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または
硫酸水素塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩（besylate）、クエン酸塩、フマル
酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンス
ルホン酸塩、コハク酸塩および酒石酸塩が含まれる。薬
剤学的に受容しうる塩類の、より包括的なリストについ
ては、たとえばJournal of Pharmaceutical Sciences,V
ol.66,No.1,1977年１月、１−19頁を参照されたい。こ
れらの塩類は常法により、たとえば適切な溶剤、たとえ
ばエタノールまたはエーテル中の遊離塩基および酸の溶
液を混合し、酸付加塩を沈殿として採取することによ
り、または溶液の蒸発により調製しうる。
付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または
硫酸水素塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩（besylate）、クエン酸塩、フマル
酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンス
ルホン酸塩、コハク酸塩および酒石酸塩が含まれる。薬
剤学的に受容しうる塩類の、より包括的なリストについ
ては、たとえばJournal of Pharmaceutical Sciences,V
ol.66,No.1,1977年１月、１−19頁を参照されたい。こ
れらの塩類は常法により、たとえば適切な溶剤、たとえ
ばエタノールまたはエーテル中の遊離塩基および酸の溶
液を混合し、酸付加塩を沈殿として採取することによ
り、または溶液の蒸発により調製しうる。
式（Ｉ）の化合物は下記の反応により製造することがで
きる：− Ｒ、R1、Ａ、Ｘ、ｍおよびｎは式（Ｉ）に関して定めた
ものであり、Ｑは脱離基、たとえばBr、Cl、Ｉ、C1−C4
アルカンスルホニルオキシ（たとえばメタンスルホニル
オキシ）、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホ
ニルオキシ（たとえばｐ−トルエンスルホニルオキシ）
またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。好
ましくは、ＱはCl、Br、Ｉまたはメタンスルホニルオキ
シである。
きる：− Ｒ、R1、Ａ、Ｘ、ｍおよびｎは式（Ｉ）に関して定めた
ものであり、Ｑは脱離基、たとえばBr、Cl、Ｉ、C1−C4
アルカンスルホニルオキシ（たとえばメタンスルホニル
オキシ）、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホ
ニルオキシ（たとえばｐ−トルエンスルホニルオキシ）
またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。好
ましくは、ＱはCl、Br、Ｉまたはメタンスルホニルオキ
シである。
この反応は好ましくは酸受容体、たとえば炭酸ナトリウ
ムもしくはカリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチル
アミンまたはピリジンの存在下に、適切な有機溶剤、た
とえばアセトニトリル中で、環流温度までの温度におい
て行われる。一般に60-120℃の反応温度が望ましく、反
応を還流下で実施することが極めて好都合である。ヨウ
素が一般に極めて好ましい脱離基であるが、出発原料
（III）は一般にクロリドまたはブロミドとして得るの
が極めて好都合であるので、反応は化合物（III）をク
ロリドまたはブロミドとして用いて、ただしヨウ化物、
たとえばヨウ化ナトリウムまたはカリウム、の存在下で
実施するのが極めて適切である場合が多い。好ましい方
法においては、化合物（II）および（III）（化合物（I
II）はブロミドまたはクロリドの形である）を一緒にア
セトニトリル中で、炭酸ナトリウムおよびヨウ化ナトリ
ウムの存在下に還流する。生成物（Ｉ）の常法により単
離および精製しうる。
ムもしくはカリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチル
アミンまたはピリジンの存在下に、適切な有機溶剤、た
とえばアセトニトリル中で、環流温度までの温度におい
て行われる。一般に60-120℃の反応温度が望ましく、反
応を還流下で実施することが極めて好都合である。ヨウ
素が一般に極めて好ましい脱離基であるが、出発原料
（III）は一般にクロリドまたはブロミドとして得るの
が極めて好都合であるので、反応は化合物（III）をク
ロリドまたはブロミドとして用いて、ただしヨウ化物、
たとえばヨウ化ナトリウムまたはカリウム、の存在下で
実施するのが極めて適切である場合が多い。好ましい方
法においては、化合物（II）および（III）（化合物（I
II）はブロミドまたはクロリドの形である）を一緒にア
セトニトリル中で、炭酸ナトリウムおよびヨウ化ナトリ
ウムの存在下に還流する。生成物（Ｉ）の常法により単
離および精製しうる。
式（III）の出発原料は一般に既知の化合物であり、常
法により製造しうる。実施例で用いた式（III）の新規
な出発原料の製造は後記の製造例の部に記載される。
法により製造しうる。実施例で用いた式（III）の新規
な出発原料の製造は後記の製造例の部に記載される。
出発原料（II）は常法により、たとえば下記に従って製
造することができる（製造例１および２も参照された
い）：− 製造例７および８に記載した方法も採用しうる。
造することができる（製造例１および２も参照された
い）：− 製造例７および８に記載した方法も採用しうる。
Ｒが置換フェニル基である式（Ｉ）の化合物のうちある
ものは、下記により式（Ｉ）の他の化合物に転化するこ
とができる：− （ａ）フェニル基上の−CO2（C1−C4アルキル）置換基
を還元して−CH2OHとなしうる。水素化アルミニウムリ
チウムが極めて好適な還元剤である。この反応は一般に
適切な有機溶剤、たとえばエーテル中において０°と室
温の間で実施される。一般に出発原料をそのメチルまた
はエチルエステルの形で用いることが極めて好都合であ
る。
ものは、下記により式（Ｉ）の他の化合物に転化するこ
とができる：− （ａ）フェニル基上の−CO2（C1−C4アルキル）置換基
を還元して−CH2OHとなしうる。水素化アルミニウムリ
チウムが極めて好適な還元剤である。この反応は一般に
適切な有機溶剤、たとえばエーテル中において０°と室
温の間で実施される。一般に出発原料をそのメチルまた
はエチルエステルの形で用いることが極めて好都合であ
る。
（ｂ）フェニル基上のヒドロキシ置換基を、C1−C4アル
カノイルクロリドもしくはブロミドまたはC1−C4アルカ
ン酸無水物を用いたアシル化により、−OCO（C1−C4ア
ルキル）に転化しうる。酸受容体の存在が好ましい。こ
の反応は一般にほぼ室温で、適切な有機溶媒、たとえば
ジオキサン中において実施される。
カノイルクロリドもしくはブロミドまたはC1−C4アルカ
ン酸無水物を用いたアシル化により、−OCO（C1−C4ア
ルキル）に転化しうる。酸受容体の存在が好ましい。こ
の反応は一般にほぼ室温で、適切な有機溶媒、たとえば
ジオキサン中において実施される。
（ｃ）フェニル基上の−CO（C1−C3アルキル）置換基を
還元して、式−CH（OH）（C1−C3アルキル）の置換基と
なしうる。適切な還元剤には水素化ホウ素ナトリウムお
よび水素化アルミニウムリチウムが含まれる。この反応
は一般に０°と室温の間で、適切な有機溶剤、たとえば
水素化ホウ素ナトリウムについてはメタノール、水素化
アルミニウムリチウムについてはエーテルまたはTHF中
において実施される。水素化ホウ素ナトリウムが好まし
い還元剤である。
還元して、式−CH（OH）（C1−C3アルキル）の置換基と
なしうる。適切な還元剤には水素化ホウ素ナトリウムお
よび水素化アルミニウムリチウムが含まれる。この反応
は一般に０°と室温の間で、適切な有機溶剤、たとえば
水素化ホウ素ナトリウムについてはメタノール、水素化
アルミニウムリチウムについてはエーテルまたはTHF中
において実施される。水素化ホウ素ナトリウムが好まし
い還元剤である。
（ｄ）−CO2（C1−C4アルキル）置換基、好ましくは−C
O2CH3を、アンモニアまたは適宜なアミンR4R5NHとの反
応により−CONR4R5に転化しうるR4およびR5が双方とも
Ｈである場合、水性（0.880）アンモニアの使用が一般
に極めて好都合であるが、有機溶剤、たとえばメタノー
ルもしくはエタノール中のアンモニア、またはボンベ中
のアンモニアそのままを用いて反応を実施することもで
きる。場合によりアミンR4R5NHとの反応は室温で満足す
べき速度において進行しうるが、一般には最高120℃、
好ましくは60−100℃に加熱する必要がある。揮発性ア
ミンについては、反応をボンベ中で実施するのが最良で
ある。
O2CH3を、アンモニアまたは適宜なアミンR4R5NHとの反
応により−CONR4R5に転化しうるR4およびR5が双方とも
Ｈである場合、水性（0.880）アンモニアの使用が一般
に極めて好都合であるが、有機溶剤、たとえばメタノー
ルもしくはエタノール中のアンモニア、またはボンベ中
のアンモニアそのままを用いて反応を実施することもで
きる。場合によりアミンR4R5NHとの反応は室温で満足す
べき速度において進行しうるが、一般には最高120℃、
好ましくは60−100℃に加熱する必要がある。揮発性ア
ミンについては、反応をボンベ中で実施するのが最良で
ある。
（ｅ）フェニル基上のニトロ置換基を常法により還元し
てアミノとなしうる。好ましい還元剤は塩化第１スズ、
２水化物であり、この反応は一般に有機溶剤、たとえば
エタノール中で、還流下に実施される。
てアミノとなしうる。好ましい還元剤は塩化第１スズ、
２水化物であり、この反応は一般に有機溶剤、たとえば
エタノール中で、還流下に実施される。
（ｆ）フェニル基上のアミノ置換基を一般に有機溶剤、
たとえばジオキサン中で、C1−C4アルカンスルホニルク
ロリドもしくはブロミドまたはC1−C4アルカンスルホン
酸無水物との反応により、−NHSO2（C1−C4アルキル）
に転化しうる。酸受容体、たとえばピリジン、トリエチ
ルアミン、炭酸水素ナトリウム、または炭酸ナトリウム
もしくはカリウムの存在が好ましい。場合により、特に
スルホニルクロリドを用いる場合、反応をピリジン中で
実施することが好都合であり、ピリジンは溶剤および酸
受容体の双方として機能する。通常は加熱は不必要であ
り：この反応は室温において満足すべき速度で進行す
る。
たとえばジオキサン中で、C1−C4アルカンスルホニルク
ロリドもしくはブロミドまたはC1−C4アルカンスルホン
酸無水物との反応により、−NHSO2（C1−C4アルキル）
に転化しうる。酸受容体、たとえばピリジン、トリエチ
ルアミン、炭酸水素ナトリウム、または炭酸ナトリウム
もしくはカリウムの存在が好ましい。場合により、特に
スルホニルクロリドを用いる場合、反応をピリジン中で
実施することが好都合であり、ピリジンは溶剤および酸
受容体の双方として機能する。通常は加熱は不必要であ
り：この反応は室温において満足すべき速度で進行す
る。
（ｇ）式−(CH2)qNH2（式中、ｑは０、１または２であ
る）の置換基を、C1−C4アルカノイルクロリドもしくは
ブロミドまたはC1−C4アルカン酸無水物との反応により
−(CH2)qNHCO（C1−C4アルキル）に転化しうる。この反
応は上記（ｆ）と同様に実施しうる。無水酢酸をアセト
ニトリル中で用い、トリエチルアミンを酸受容体とする
のが好ましい反応である。
る）の置換基を、C1−C4アルカノイルクロリドもしくは
ブロミドまたはC1−C4アルカン酸無水物との反応により
−(CH2)qNHCO（C1−C4アルキル）に転化しうる。この反
応は上記（ｆ）と同様に実施しうる。無水酢酸をアセト
ニトリル中で用い、トリエチルアミンを酸受容体とする
のが好ましい反応である。
（ｈ）フェニル基上のアミノ置換基を、一般に有機溶
剤、たとえばジオキサン中で、還流下にスルファミドと
反応させることにより、スルファモイルに転化すること
もできる。
剤、たとえばジオキサン中で、還流下にスルファミドと
反応させることにより、スルファモイルに転化すること
もできる。
（ｉ）ヒドロキシ置換基をまず強塩基、たとえば水素化
ナトリウムと反応させ、次いでC1−C4アルキルヨージド
と反応させることにより、C1−C4アルコキシに転化する
ことができる。この反応はほぼ室温で、溶剤、たとえば
ジメチルホルムアミド中において実施することが好まし
い。
ナトリウムと反応させ、次いでC1−C4アルキルヨージド
と反応させることにより、C1−C4アルコキシに転化する
ことができる。この反応はほぼ室温で、溶剤、たとえば
ジメチルホルムアミド中において実施することが好まし
い。
（ｊ）式−(CH2)qOH（式中、ｑは０、１または２であ
る）のヒドロキシ置換基を、C1−C4アルキルイソシアネ
ートとの反応により−(CH2)qOCONH（C1−C4アルキル）
に転化しうる。この反応は一般にほぼ室温で、溶剤、た
とえば塩化メチレン中において実施される。
る）のヒドロキシ置換基を、C1−C4アルキルイソシアネ
ートとの反応により−(CH2)qOCONH（C1−C4アルキル）
に転化しうる。この反応は一般にほぼ室温で、溶剤、た
とえば塩化メチレン中において実施される。
（ｋ）フェニル基上のヒドロキシメチル置換基を、まず
チオニルクロリドと反応させ、次いでアンモニアまたは
適宜なアミンR6R7NHと反応させることにより−CH2NR6R7
（式中、R6およびR7はそれぞれ無関係にＨまたはC1−C4
アルキルである）に転化することができる。チオニルク
ロリドとの反応は一般に好ましくは還流下に、溶剤、た
とえば塩化メチレン中で加熱することにより実施され
る。アンモニアまたはアミンとの反応は一般にほぼ室温
で、溶剤、たとえばエタノール中において実施される。
チオニルクロリドと反応させ、次いでアンモニアまたは
適宜なアミンR6R7NHと反応させることにより−CH2NR6R7
（式中、R6およびR7はそれぞれ無関係にＨまたはC1−C4
アルキルである）に転化することができる。チオニルク
ロリドとの反応は一般に好ましくは還流下に、溶剤、た
とえば塩化メチレン中で加熱することにより実施され
る。アンモニアまたはアミンとの反応は一般にほぼ室温
で、溶剤、たとえばエタノール中において実施される。
（ｌ）アセチル置換基を、メチルリチウム、メチルマグ
ネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨージドまたは
メチルマグネシウムクロリドとの反応により−Ｃ（OH）
(CH3)2に転化しうる。この反応は一般に溶剤、たとえば
エーテル中において、Ｏ°から室温までの温度で実施さ
れる。
ネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨージドまたは
メチルマグネシウムクロリドとの反応により−Ｃ（OH）
(CH3)2に転化しうる。この反応は一般に溶剤、たとえば
エーテル中において、Ｏ°から室温までの温度で実施さ
れる。
（ｍ）ヨウ素置換基を一般にほぼ室温で、塩基［たとえ
ば炭酸カリウム］およびパラジウム（II）触媒［たとえ
ばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ク
ロリド］を含有するC1−C4アルノール中において一酸化
炭素と反応させることにより、C1−C4アルコキシカルボ
ニルに転化することができる。
ば炭酸カリウム］およびパラジウム（II）触媒［たとえ
ばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ク
ロリド］を含有するC1−C4アルノール中において一酸化
炭素と反応させることにより、C1−C4アルコキシカルボ
ニルに転化することができる。
（ｎ）フェニル基上のシアノ置換基を、一般にたとえば
少量の濃塩酸を含有するエタノール中のH2/Pd/Cを用い
て接触水素化することにより、アミノメチルに還元する
ことができる。
少量の濃塩酸を含有するエタノール中のH2/Pd/Cを用い
て接触水素化することにより、アミノメチルに還元する
ことができる。
（ｏ）式−(CH2)qNH2（式中、ｑは０、１または２であ
る）の置換基を、C1−C4アルキルイソシアネートとの反
応により、式−(CH2)qNHCONH（C1−C4アルキル）に転化
しうる。この反応は一般にほぼ室温で、溶剤、たとえば
塩化メチレン中において実施される。
る）の置換基を、C1−C4アルキルイソシアネートとの反
応により、式−(CH2)qNHCONH（C1−C4アルキル）に転化
しうる。この反応は一般にほぼ室温で、溶剤、たとえば
塩化メチレン中において実施される。
（ｐ）C1−C4アルコキシ置換基、好ましくはメトキシ
を、強塩基、たとえば水素化ナトリウムの存在下にC1−
C4アルカンチオールで処理することにより、ヒドロキシ
に転化することができる。この反応は一般に反応体を適
切な溶剤、たとえばジメチルホルムアミド中で還流する
ことにより実施される。ブタンチオールが好ましいチオ
ールである。
を、強塩基、たとえば水素化ナトリウムの存在下にC1−
C4アルカンチオールで処理することにより、ヒドロキシ
に転化することができる。この反応は一般に反応体を適
切な溶剤、たとえばジメチルホルムアミド中で還流する
ことにより実施される。ブタンチオールが好ましいチオ
ールである。
（ｑ）カルボキシ置換基をオキサリルクロリド、次いで
アンモニアと、たとえばジクロロメタン中でほぼ室温に
おいて反応させることにより、カルバモイルに転化する
ことができる。
アンモニアと、たとえばジクロロメタン中でほぼ室温に
おいて反応させることにより、カルバモイルに転化する
ことができる。
ならびに（ｒ）C1−C4アルコキシカルボニル置換基をた
とえば水性アルカリ、好ましくは水性水酸化ナトリウム
により、たとえばジオキサン中で加水分解してカルボキ
シとなしうる。
とえば水性アルカリ、好ましくは水性水酸化ナトリウム
により、たとえばジオキサン中で加水分解してカルボキ
シとなしうる。
ムスカリンレセプター拮抗薬としてのこれらの化合物の
選択性は、下記により測定しうる。
選択性は、下記により測定しうる。
雄モルモットを屠殺し、回腸、気管、膀胱および右心房
を摘出し、静止張力1g下に32℃で、95％O2および５％CO
2を通気した生理食塩液中に吊るす。回腸、膀胱および
気管の収縮を等張性（回腸）または等尺性（膀胱および
気管）のトランスジューサーにより記録する。自発拍動
する右心房の収縮回数は等尺記録された収縮から求め
る。
を摘出し、静止張力1g下に32℃で、95％O2および５％CO
2を通気した生理食塩液中に吊るす。回腸、膀胱および
気管の収縮を等張性（回腸）または等尺性（膀胱および
気管）のトランスジューサーにより記録する。自発拍動
する右心房の収縮回数は等尺記録された収縮から求め
る。
アセチルコリン（回腸）またはカルバコル（気管、膀胱
および右心房）に対する用量応当曲線は、最大応答が達
成されるまで各用量の作用薬に対する１−５分の接触時
間で測定される。器官浴を排液し、最低用量の被験化合
物を含有する生理食塩液を再装填する。被験化合物を20
分間、組織と平衡化させ、最大応答が得られるまで作用
薬用量応答曲線の作成を反復する。器官浴を排液し、第
２濃度の被験化合物を含有する生理食塩液を再装填し、
上記操作を反復する。各組織につき一般に４種類の濃度
の被験化合物を評価する。
および右心房）に対する用量応当曲線は、最大応答が達
成されるまで各用量の作用薬に対する１−５分の接触時
間で測定される。器官浴を排液し、最低用量の被験化合
物を含有する生理食塩液を再装填する。被験化合物を20
分間、組織と平衡化させ、最大応答が得られるまで作用
薬用量応答曲線の作成を反復する。器官浴を排液し、第
２濃度の被験化合物を含有する生理食塩液を再装填し、
上記操作を反復する。各組織につき一般に４種類の濃度
の被験化合物を評価する。
原応答を生じる作用薬濃度を倍増する被験化合物濃度を
判定する（pA2値−アラクラクシャナおよびシルド（Aru
nlakshana,Schild），（1959）,Brit.J.Pharmacol.,14,
48−58）。上記の分析法を採用して、ムスカリンレセプ
ター拮抗薬に対する組織選択性を判定する。
判定する（pA2値−アラクラクシャナおよびシルド（Aru
nlakshana,Schild），（1959）,Brit.J.Pharmacol.,14,
48−58）。上記の分析法を採用して、ムスカリンレセプ
ター拮抗薬に対する組織選択性を判定する。
心拍数の変化と比較した作用薬誘導性の気管支収縮また
は消化管もしくは膀胱収縮に対する活性を、麻酔したイ
ヌにおいて測定する。経口活性は意識のあるイヌにおい
て、たとえば心拍数、瞳孔直径および消化管運動性に対
する化合物の作用を測定することにより評価される。
は消化管もしくは膀胱収縮に対する活性を、麻酔したイ
ヌにおいて測定する。経口活性は意識のあるイヌにおい
て、たとえば心拍数、瞳孔直径および消化管運動性に対
する化合物の作用を測定することにより評価される。
他のコリン作用部位に対する化合物の親和性はマウスに
おいて、静脈内または腹腔内投与ののち評価される。た
とえば瞳孔直径を倍増する用量、ならびに静脈内オキソ
トレモリンに対する流ぜん（涎）および振戦応答を50％
抑制する用量を測定する。
おいて、静脈内または腹腔内投与ののち評価される。た
とえば瞳孔直径を倍増する用量、ならびに静脈内オキソ
トレモリンに対する流ぜん（涎）および振戦応答を50％
抑制する用量を測定する。
平滑筋の運動性および／または緊張性の変調に付随する
疾患、たとえば過敏性腸症候群、憩室疾患、尿失禁、食
道弛緩不能症および慢性閉塞性気道疾患の治療または予
防処置に際してヒトに投与するためには、本化合物の経
口用量は一般に平均的成人（70kg）につき１日3.5−350
mgであろう。従って一般的な成人患者につき、単一量ま
たは複数量を１日１回または複数回投与するために、個
々の錠剤またはカプセル剤は一般に１−250mgの有効化
合物を薬剤学的に受容しうる適切なビヒクルまたはキャ
リヤー中に含有するであろう。静脈内投与のための用量
は一般に必要に応じて一回量当たり0.35−35mgであろ
う。実際には医師が個々の患者に最適な実際の用量を判
定し、それは個々の患者の年齢、体重および反応に応じ
て異なるであろう。上記の用量は平均的な症例の例示で
あり、もちろんこれより高いかまたは低い用量で有益で
ある個々の場合もあり、それらも本発明の範囲に含まれ
る。
疾患、たとえば過敏性腸症候群、憩室疾患、尿失禁、食
道弛緩不能症および慢性閉塞性気道疾患の治療または予
防処置に際してヒトに投与するためには、本化合物の経
口用量は一般に平均的成人（70kg）につき１日3.5−350
mgであろう。従って一般的な成人患者につき、単一量ま
たは複数量を１日１回または複数回投与するために、個
々の錠剤またはカプセル剤は一般に１−250mgの有効化
合物を薬剤学的に受容しうる適切なビヒクルまたはキャ
リヤー中に含有するであろう。静脈内投与のための用量
は一般に必要に応じて一回量当たり0.35−35mgであろ
う。実際には医師が個々の患者に最適な実際の用量を判
定し、それは個々の患者の年齢、体重および反応に応じ
て異なるであろう。上記の用量は平均的な症例の例示で
あり、もちろんこれより高いかまたは低い用量で有益で
ある個々の場合もあり、それらも本発明の範囲に含まれ
る。
ヒトに用いるためには、式（Ｉ）の化合物を単独で投与
することができるが、一般には意図する投与経路および
標準的な薬剤業務に関して選択された薬剤学的キャリヤ
ーと混合して投与されるであろう。たとえばデンプンも
しくはラクトースなどの賦形剤を含有する錠剤の形で、
または単独で、もしくは賦形剤と混合してカプセル剤も
しくは卵形錠剤（ovule）中に、または嬌味嬌臭剤もし
くは着色剤を含有するエリキシル剤もしくは懸濁剤の形
で経口投与することができる。それらは非経口的に、た
とえば静脈内、筋肉内または皮下に注射することができ
る。非経口投与のためには、他の物質、たとえば溶液を
血液と等張にするのに十分な塩類またはグルコースを含
有してもよい無菌水溶液の形でそれらを用いるのが最良
である。
することができるが、一般には意図する投与経路および
標準的な薬剤業務に関して選択された薬剤学的キャリヤ
ーと混合して投与されるであろう。たとえばデンプンも
しくはラクトースなどの賦形剤を含有する錠剤の形で、
または単独で、もしくは賦形剤と混合してカプセル剤も
しくは卵形錠剤（ovule）中に、または嬌味嬌臭剤もし
くは着色剤を含有するエリキシル剤もしくは懸濁剤の形
で経口投与することができる。それらは非経口的に、た
とえば静脈内、筋肉内または皮下に注射することができ
る。非経口投与のためには、他の物質、たとえば溶液を
血液と等張にするのに十分な塩類またはグルコースを含
有してもよい無菌水溶液の形でそれらを用いるのが最良
である。
他の観点においては、本発明は式（Ｉ）の化合物または
それらの薬剤学的に受容しうる塩類、ならびに薬剤学的
に受容しうる希釈剤またはキャリヤーを含む薬剤組成物
を提供する。
それらの薬剤学的に受容しうる塩類、ならびに薬剤学的
に受容しうる希釈剤またはキャリヤーを含む薬剤組成物
を提供する。
本発明は、薬剤として用いられる、特に過敏性腸症候群
の処置に用いられる式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬
剤学的に受容しうる塩類をも包含する。
の処置に用いられる式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬
剤学的に受容しうる塩類をも包含する。
さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬剤
学的に受容しうる塩類を、平滑筋の運動性および／また
は緊張性の変調に付随する疾患、たとえば過敏性腸症候
群、憩室疾患、尿失禁、食道弛緩不能症および慢性閉塞
性気道疾患の処置のための薬剤の製造に使用することを
包含する。
学的に受容しうる塩類を、平滑筋の運動性および／また
は緊張性の変調に付随する疾患、たとえば過敏性腸症候
群、憩室疾患、尿失禁、食道弛緩不能症および慢性閉塞
性気道疾患の処置のための薬剤の製造に使用することを
包含する。
以下の実施例（温度はすべて℃による）は本発明を説明
するものである： 実施例１ ３−（ジフェニルメトキシメチル）−１−（３−メトキ
シフェネチル）ピペリジン ３−（ジフェニルメトキシメチル）ピペリジン（1.40g,
5.0mmol−製造例１参照）、３−メトキシフェネチルブ
ロミド（1.08g,5.0mmol）、炭酸ナトリウム（1.08g）お
よびヨウ化ナトリウム（0.10g）のアセトニトリル（30m
l）中の混合物を還流下に18時間加熱し、酢酸エチルお
よび水で希釈し、各層を分離した。有機層を水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ
上で溶離剤としてジクロロメタン＋０−３％メタノール
を用いるクロマトグラフィーにより精製した。適宜な画
分を合わせて蒸発させ、表題の化合物（1.12g）を無色
の油として得た。これは1/3当量の水を含むことが解明
された。
するものである： 実施例１ ３−（ジフェニルメトキシメチル）−１−（３−メトキ
シフェネチル）ピペリジン ３−（ジフェニルメトキシメチル）ピペリジン（1.40g,
5.0mmol−製造例１参照）、３−メトキシフェネチルブ
ロミド（1.08g,5.0mmol）、炭酸ナトリウム（1.08g）お
よびヨウ化ナトリウム（0.10g）のアセトニトリル（30m
l）中の混合物を還流下に18時間加熱し、酢酸エチルお
よび水で希釈し、各層を分離した。有機層を水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ
上で溶離剤としてジクロロメタン＋０−３％メタノール
を用いるクロマトグラフィーにより精製した。適宜な画
分を合わせて蒸発させ、表題の化合物（1.12g）を無色
の油として得た。これは1/3当量の水を含むことが解明
された。
元素分析％：− 実測値： C,79.8;H,7.8;N,3.5; 計算値 C28H33NO2・0.33H2Oにつき： C,79.8;H,7.8;N,
3.3 実施例２−６ 実施例１の記載に従って、３−（ジフェニルメトキシメ
チル）ピペリジンと式Ｒ(CH2)nHalの適宜なアルキル化
剤をNal/Na2CO3の存在下に反応させることにより、下記
の化合物を製造した。実施例４および５からの遊離塩基
生成物はそれぞれ、エーテル中の溶液を過剰のエーテル
性塩化水素で処理したのち蒸発させることにより、それ
らの塩酸塩に転化された。実施例５で得た残渣は酢酸エ
チルから結晶化された。
3.3 実施例２−６ 実施例１の記載に従って、３−（ジフェニルメトキシメ
チル）ピペリジンと式Ｒ(CH2)nHalの適宜なアルキル化
剤をNal/Na2CO3の存在下に反応させることにより、下記
の化合物を製造した。実施例４および５からの遊離塩基
生成物はそれぞれ、エーテル中の溶液を過剰のエーテル
性塩化水素で処理したのち蒸発させることにより、それ
らの塩酸塩に転化された。実施例５で得た残渣は酢酸エ
チルから結晶化された。
実施例７ ４−（ジフェニルメトキシメチル）−１−（３−メトキ
シフェネチル）ピペリジン ４−（ジフェニルメトキシメチル）ピペリジン（1.40g,
5.0mmol−製造例２参照）、３−メトキシフェネチルブ
ロミド（1.08g,5.0mmol）、炭酸ナトリウム（1.06g）お
よびヨウ化ナトリウム（0.50g）のアセトニトリル（30m
l）中の混合物を還流下に16時間加熱し、酢酸エチルお
よび水で希釈し、各層を分離した。有機層を水洗し、硫
酸マグネシウムで嵌装させ、そして蒸発させた。残渣を
シリカ上で溶離剤としてジクロロメタン＋０−５％メタ
ノールを用いるクロマトグラフィーにより精製した。適
宜な画分を合わせて蒸発させ、表題の化合物（1.12g）
を無色の油として得た。
シフェネチル）ピペリジン ４−（ジフェニルメトキシメチル）ピペリジン（1.40g,
5.0mmol−製造例２参照）、３−メトキシフェネチルブ
ロミド（1.08g,5.0mmol）、炭酸ナトリウム（1.06g）お
よびヨウ化ナトリウム（0.50g）のアセトニトリル（30m
l）中の混合物を還流下に16時間加熱し、酢酸エチルお
よび水で希釈し、各層を分離した。有機層を水洗し、硫
酸マグネシウムで嵌装させ、そして蒸発させた。残渣を
シリカ上で溶離剤としてジクロロメタン＋０−５％メタ
ノールを用いるクロマトグラフィーにより精製した。適
宜な画分を合わせて蒸発させ、表題の化合物（1.12g）
を無色の油として得た。
元素分析％：− 実測値： C,80.4;H,8.0;N,3.4; 計算値 C28H33NO2につき： C,81.0;H,7.95;N,3.4 実施例８−17 実施例７の記載に従って、４−（ジフェニルメトキシメ
チル）ピペリジンと式Ｒ(CH2)nHalの適宜なアルキル化
剤をNal/Na2CO3の存在下に反応させることにより、下記
の化合物を製造し、指示した形態で解析した。解析した
形態が塩酸塩である場合、それらは適宜な遊離塩基のエ
ーテル中の溶液を過剰のエーテル性塩化水素で処理する
ことにより調製された。その結果沈殿した油または固体
を採取し、エーテルで洗浄し、乾燥させて目的化合物を
得た。
チル）ピペリジンと式Ｒ(CH2)nHalの適宜なアルキル化
剤をNal/Na2CO3の存在下に反応させることにより、下記
の化合物を製造し、指示した形態で解析した。解析した
形態が塩酸塩である場合、それらは適宜な遊離塩基のエ
ーテル中の溶液を過剰のエーテル性塩化水素で処理する
ことにより調製された。その結果沈殿した油または固体
を採取し、エーテルで洗浄し、乾燥させて目的化合物を
得た。
実施例161 H−NMR（CDCl3）δ＝7.2−7.45（14H,m）5.38（1H,
s）,4.68（2H,s）,3.39（2H,d,J＝4Hz）,3.20（2H,dJ＝
6Hz）,2.91−3.01,（2H,m）,2.68−2.82（2H,m）,2.23
（2H,t,J＝6Hz）,1.75−2.0（3H,m）および1.50−1.70
（2H,m）． 実施例171 H−NMR（CDCl3）δ＝7.2−7.45（10H,m）,6.60−6.82
（3H,m）,5.96（2H,s）,5.37（1H,S）,3.37（2H,d,J＝4
Hz）,2.5−3.15（6H,m）,1.6−2.15（5H,m）および1.25
−1.50（2H,m）． 実施例18 ４−（ジフェニルメトキシメチル）−１−（４−ヒドロ
キシメチルベンジル）ピペリジン塩酸塩 ４−（ジフェニルメトキシメチル）−１−（４−エトキ
シカルボニルベンジル）ピペリジン（0.79g,1.8mmol）
（実施例11参照）のエーテル（5ml）中の溶液を、５分
間にわたってエーテル（5ml）中の水素化アルミニウム
リチウム（68mg,1.8mmol）の懸濁液に撹拌下に滴加し、
混合物を室温で１時間撹拌し、水（0.07ml）、15％水酸
化ナトリウム水溶液（0.07ml）および水（0.21ml）を慎
重に順次添加することにより反応停止し、濾過した。濾
液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、過剰のエーテル性塩
化水素で処理した。混合物をデカントし、残留する油を
エーテルで摩砕処理して、表題の化合物（0.70g）を無
色のフォーム（泡状物）として得た。
s）,4.68（2H,s）,3.39（2H,d,J＝4Hz）,3.20（2H,dJ＝
6Hz）,2.91−3.01,（2H,m）,2.68−2.82（2H,m）,2.23
（2H,t,J＝6Hz）,1.75−2.0（3H,m）および1.50−1.70
（2H,m）． 実施例171 H−NMR（CDCl3）δ＝7.2−7.45（10H,m）,6.60−6.82
（3H,m）,5.96（2H,s）,5.37（1H,S）,3.37（2H,d,J＝4
Hz）,2.5−3.15（6H,m）,1.6−2.15（5H,m）および1.25
−1.50（2H,m）． 実施例18 ４−（ジフェニルメトキシメチル）−１−（４−ヒドロ
キシメチルベンジル）ピペリジン塩酸塩 ４−（ジフェニルメトキシメチル）−１−（４−エトキ
シカルボニルベンジル）ピペリジン（0.79g,1.8mmol）
（実施例11参照）のエーテル（5ml）中の溶液を、５分
間にわたってエーテル（5ml）中の水素化アルミニウム
リチウム（68mg,1.8mmol）の懸濁液に撹拌下に滴加し、
混合物を室温で１時間撹拌し、水（0.07ml）、15％水酸
化ナトリウム水溶液（0.07ml）および水（0.21ml）を慎
重に順次添加することにより反応停止し、濾過した。濾
液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、過剰のエーテル性塩
化水素で処理した。混合物をデカントし、残留する油を
エーテルで摩砕処理して、表題の化合物（0.70g）を無
色のフォーム（泡状物）として得た。
元素分析％：− 実測値： C,73.6;H,7.5;N,3.2; 計算値 C27H31NO2・HClにつき： C,74.0;H,7.4;N,3.2 実施例19 １−（４−カルボキシフェネチル）−４−（ジフェニル
メトキシメチル）ピペリジン塩酸塩 ４−（ジフェニルメトキシメチル）−１−（４−メトキ
シカルボニルフェネチル）ピペリジン（1.40g,3.2mmo
l）（実施例14参照）、ならびにジオキサン（20ml）お
よび水（20ml）の混合物中の水酸化ナトリウム（0.38g,
9.5mmol）の混合物を100℃で２時間撹拌し、室温にまで
放冷し、酢酸で酸性となし、蒸発させた。残渣を酸性エ
チルと水の間で分配し、各層を分離した。水層を酢酸エ
チル中に抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで
乾燥させ、蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶
液を過剰のエーテル性塩化水素で処理した。得られた沈
殿を採取し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、表題の
化合物（1.03g）を灰白色の固体として得た。融点209−
212℃、分解。
メトキシメチル）ピペリジン塩酸塩 ４−（ジフェニルメトキシメチル）−１−（４−メトキ
シカルボニルフェネチル）ピペリジン（1.40g,3.2mmo
l）（実施例14参照）、ならびにジオキサン（20ml）お
よび水（20ml）の混合物中の水酸化ナトリウム（0.38g,
9.5mmol）の混合物を100℃で２時間撹拌し、室温にまで
放冷し、酢酸で酸性となし、蒸発させた。残渣を酸性エ
チルと水の間で分配し、各層を分離した。水層を酢酸エ
チル中に抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで
乾燥させ、蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶
液を過剰のエーテル性塩化水素で処理した。得られた沈
殿を採取し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、表題の
化合物（1.03g）を灰白色の固体として得た。融点209−
212℃、分解。
元素分析％：− 実測値： C,72.0;H,7.0;N,3.0; 計算値 C23H31NO3・HClにつき： C,72.2;H,6.9;N,3.0 実施例20 １−（４−カルボキシアミドフェネチル）−４−（ジフ
ェニルメトキシメチル）ピペリジン オキサリルクロリド（272mg,2.14mmol）を、１−（４−
カルボキシフェネチル）−４−（ジフェニルメトキシメ
チル）ピペリジン塩酸塩（0.50g,1.07mmol）（実施例19
参照）およびN,N−ジメチルホルムアミド（２滴）のジ
クロロメタン（20ml）中の懸濁液に撹拌下に滴加し、混
合物を室温で１時間撹拌した。次いでガス状アンモニア
を溶液に15分間吹き込み、混合物を蒸発させた。残渣を
酢酸エチルと10％炭酸カリウム水溶液の間で分配し、各
層を分離した。水層を酢酸エチル中に抽出し、有機層を
合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残
渣を酢酸エチルから結晶化して、表題の化合物（250m
g）を灰白色の固体として得た。融点172−174℃。これ
は1/2水化物であることが解明された。
ェニルメトキシメチル）ピペリジン オキサリルクロリド（272mg,2.14mmol）を、１−（４−
カルボキシフェネチル）−４−（ジフェニルメトキシメ
チル）ピペリジン塩酸塩（0.50g,1.07mmol）（実施例19
参照）およびN,N−ジメチルホルムアミド（２滴）のジ
クロロメタン（20ml）中の懸濁液に撹拌下に滴加し、混
合物を室温で１時間撹拌した。次いでガス状アンモニア
を溶液に15分間吹き込み、混合物を蒸発させた。残渣を
酢酸エチルと10％炭酸カリウム水溶液の間で分配し、各
層を分離した。水層を酢酸エチル中に抽出し、有機層を
合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残
渣を酢酸エチルから結晶化して、表題の化合物（250m
g）を灰白色の固体として得た。融点172−174℃。これ
は1/2水化物であることが解明された。
元素分析％：− 実測値： C,77.2;H,7.5;N,6.7; 計算値 C28H32NO2・0.5H2Ｏにつき： C,76.8;H,7.6;N,
6.4 実施例21 １−（４−アミノフェネチル）−４−（ジフェニルメト
キシメチル）ピペリジン ４−（ジフェニルメトキシメチル−１−（４−ニトロフ
ェネチル）ピペリジン（1.40g,3.3mmol）（実施例13参
照）および２塩化スズ（II）２水化物（3,68g,16.3mmo
l）のエタノール（20ml）中の混合物を70℃に２時間加
熱し、室温にまで放冷し、濾過した。濾液を蒸発させ、
残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間
で分配した。各層を分離し、水層を酢酸エチル中に抽出
した。有機層を合わせて飽和ブラインで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をエーテルで
摩砕処理し、得られた固体を採取し、エーテルで洗浄
し、乾燥させて、表題の化合物（0.66g）を淡黄褐色固
体として得た。融点188−190℃。これをその1H−NMRス
ペクトルにより解析した。1 H−NMR（CDCl3），δ＝7.20−7.45（10H,m）,7.04（2
H,d,J＝8Hz）,6.63（2H,d,J＝8Hz）,5.37（1H,s）,3.55
−3.8（4H,m）,3.40（2H,幅広いｓ）,3.05−3.25（4H,
m）,2.55−2.75（2H,m）および1.80−2.20（5H,m）． 実施例22 ４−（ジフェニルメトキシメチル）−１−（４−スルフ
ァモイルアミノフェネチル）ピペリジン １−（４−アミノフェネチル）−４−（ジフェニルメト
キシメチル）ピペリジン（200mg,0.50mmol）（実施例21
参照）およびスルファミド（480mg,5.0mmol）のジオキ
サン（5ml）中の溶液を還流下に３時間加熱し、蒸発さ
せた。残渣を酢酸エチルと10％炭酸カリウム水溶液の間
で分配し、各層を分離した。水層を酢酸エチル中に抽出
し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸
発させた。残渣をシリカ上で溶離剤としてジクロロメタ
ン＋０−４％メタノールを用いるクロマトグラフィーに
より精製した。適宜な画分を合わせて蒸発させ、残渣を
ジイソプロピルエーテルで摩砕処理した。得られた固体
を採取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させ
て、表題の化合物（100mg）を淡黄色固体として得た。
融点172−174℃。これをその1H−NMRスペクトルにより
解析した。1 H−NMR（CDCl3）δ＝7.0−7.5（14H,m）,5.37（1H,
s）,4.6−5.6（3H,幅広いｓ）,3.34（2H,dJ＝4Hz）,3.0
2−3.20（2H,m）,2.55−2.90（4H,m）,2.0−2.25（2H,
m）,1.5−1.90（5H,m）． 実施例23 ４−（ジフェニルメトキシメチル）−１−（４−メタン
スルホンアミドフェネチル）ピペリジン塩酸塩 メタンスルホニルクロリド（69mg,0.60mmol）を、１−
（４−アミノフェネチル）−４−（ジフェニルメトキシ
メチル）ピペリジン（200mg,0.50mmol）（実施例21参
照）およびトリエチルアミン（61mg,0.60mmol）のジオ
キサン（5ml）中の溶液に撹拌下で滴加し、混合物を還
流下で２時間加熱し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルと
10％炭酸カリウム水溶液の間で分配した。各層を分離
し、水層を酢酸エチル中に抽出した。有機層を合わせて
硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリ
カ上で溶離剤としてジクロロメタン＋０−４％メタノー
ルを用いるクロマトグラフィーにより精製した。適宜な
画分を合わせて蒸発させた。残渣をエーテルに溶解し、
溶液を過剰のエーテル性塩化水素で処理した。混合物を
デカントし、残留する油をエーテルで洗浄し、乾燥させ
て、表題の化合物（90mg）を淡黄色のフォームとして得
た。これは0.25当量の水を含むことが解明された。
6.4 実施例21 １−（４−アミノフェネチル）−４−（ジフェニルメト
キシメチル）ピペリジン ４−（ジフェニルメトキシメチル−１−（４−ニトロフ
ェネチル）ピペリジン（1.40g,3.3mmol）（実施例13参
照）および２塩化スズ（II）２水化物（3,68g,16.3mmo
l）のエタノール（20ml）中の混合物を70℃に２時間加
熱し、室温にまで放冷し、濾過した。濾液を蒸発させ、
残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間
で分配した。各層を分離し、水層を酢酸エチル中に抽出
した。有機層を合わせて飽和ブラインで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をエーテルで
摩砕処理し、得られた固体を採取し、エーテルで洗浄
し、乾燥させて、表題の化合物（0.66g）を淡黄褐色固
体として得た。融点188−190℃。これをその1H−NMRス
ペクトルにより解析した。1 H−NMR（CDCl3），δ＝7.20−7.45（10H,m）,7.04（2
H,d,J＝8Hz）,6.63（2H,d,J＝8Hz）,5.37（1H,s）,3.55
−3.8（4H,m）,3.40（2H,幅広いｓ）,3.05−3.25（4H,
m）,2.55−2.75（2H,m）および1.80−2.20（5H,m）． 実施例22 ４−（ジフェニルメトキシメチル）−１−（４−スルフ
ァモイルアミノフェネチル）ピペリジン １−（４−アミノフェネチル）−４−（ジフェニルメト
キシメチル）ピペリジン（200mg,0.50mmol）（実施例21
参照）およびスルファミド（480mg,5.0mmol）のジオキ
サン（5ml）中の溶液を還流下に３時間加熱し、蒸発さ
せた。残渣を酢酸エチルと10％炭酸カリウム水溶液の間
で分配し、各層を分離した。水層を酢酸エチル中に抽出
し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸
発させた。残渣をシリカ上で溶離剤としてジクロロメタ
ン＋０−４％メタノールを用いるクロマトグラフィーに
より精製した。適宜な画分を合わせて蒸発させ、残渣を
ジイソプロピルエーテルで摩砕処理した。得られた固体
を採取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させ
て、表題の化合物（100mg）を淡黄色固体として得た。
融点172−174℃。これをその1H−NMRスペクトルにより
解析した。1 H−NMR（CDCl3）δ＝7.0−7.5（14H,m）,5.37（1H,
s）,4.6−5.6（3H,幅広いｓ）,3.34（2H,dJ＝4Hz）,3.0
2−3.20（2H,m）,2.55−2.90（4H,m）,2.0−2.25（2H,
m）,1.5−1.90（5H,m）． 実施例23 ４−（ジフェニルメトキシメチル）−１−（４−メタン
スルホンアミドフェネチル）ピペリジン塩酸塩 メタンスルホニルクロリド（69mg,0.60mmol）を、１−
（４−アミノフェネチル）−４−（ジフェニルメトキシ
メチル）ピペリジン（200mg,0.50mmol）（実施例21参
照）およびトリエチルアミン（61mg,0.60mmol）のジオ
キサン（5ml）中の溶液に撹拌下で滴加し、混合物を還
流下で２時間加熱し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルと
10％炭酸カリウム水溶液の間で分配した。各層を分離
し、水層を酢酸エチル中に抽出した。有機層を合わせて
硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリ
カ上で溶離剤としてジクロロメタン＋０−４％メタノー
ルを用いるクロマトグラフィーにより精製した。適宜な
画分を合わせて蒸発させた。残渣をエーテルに溶解し、
溶液を過剰のエーテル性塩化水素で処理した。混合物を
デカントし、残留する油をエーテルで洗浄し、乾燥させ
て、表題の化合物（90mg）を淡黄色のフォームとして得
た。これは0.25当量の水を含むことが解明された。
元素分析％：− 実測値： C,64.7;H,7.1;N,5.2; 計算値 C28H34N2O3S・HCl・0.25H2Ｏにつき： C,64.7;
H,6.9;N,5.4 実施例24 １−（４−アセトアミドフェネチル）−４−（ジフェニ
ルメトキシメチル）ピペリジン 無水酢酸（68mg,0.67mmol）を、１−（４−アミノフェ
ネチル）−４−（ジフェニルメトキシメチル）ピペリジ
ン（180mg,0.45mmol）（実施例21参照）およびトリエチ
ルアミン（55mg,0.45mmol）のアセトニトリル（5ml）中
の溶液に撹拌下で滴加し、混合物を還流下で２時間加熱
し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルと10％炭酸カリウム
水溶液の間で分配し、各層を分離した。水層を酢酸エチ
ル中に抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾
燥させ、蒸発させた。残渣を酢酸エチルで摩砕処理し、
得られた固体を採取し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ
て、表題の化合物（35mg）を灰白色の固体として得た。
これは0.25当量の水を含むことが解明された。
H,6.9;N,5.4 実施例24 １−（４−アセトアミドフェネチル）−４−（ジフェニ
ルメトキシメチル）ピペリジン 無水酢酸（68mg,0.67mmol）を、１−（４−アミノフェ
ネチル）−４−（ジフェニルメトキシメチル）ピペリジ
ン（180mg,0.45mmol）（実施例21参照）およびトリエチ
ルアミン（55mg,0.45mmol）のアセトニトリル（5ml）中
の溶液に撹拌下で滴加し、混合物を還流下で２時間加熱
し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルと10％炭酸カリウム
水溶液の間で分配し、各層を分離した。水層を酢酸エチ
ル中に抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾
燥させ、蒸発させた。残渣を酢酸エチルで摩砕処理し、
得られた固体を採取し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ
て、表題の化合物（35mg）を灰白色の固体として得た。
これは0.25当量の水を含むことが解明された。
元素分析％：− 実測値： C,77.8;H,7.7;N,6.4; 計算値 C29H34N2O2・0.25H2Oにつき：C,77.9;H,7.8;N,
6.3 実施例25 ３−（ジフェニルメトキシメチル）−１−（3,4−メチ
レンジオキシフェネチル）ピロリジン ３−（ジフェニルメトキシメチル）ピロリジン（267m
g）（製造例７）、3,4−メチレンジオキシフェネチルブ
ロミド（250mg）、炭酸ナトリウム（1.0g）およびヨウ
化ナトリウム（100mg）のアセトニトリル（30ml）中の
混合物を還流下で24時間加熱し、水および酢酸エチルで
希釈し、各層を分離した。有機層を水洗し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ上で溶離
剤としてジクロロメタン＋０−20％酢酸エチル、次いで
ジクロロメタン−20％酢酸エチル＋１−５％メタノール
を用いるクロマトグラフィーにより精製した。適宜な画
分を合わせて蒸発させて、表題の化合物（217mg）を無
色の油として得た。これは0.25当量の水を含むことが解
明された。
6.3 実施例25 ３−（ジフェニルメトキシメチル）−１−（3,4−メチ
レンジオキシフェネチル）ピロリジン ３−（ジフェニルメトキシメチル）ピロリジン（267m
g）（製造例７）、3,4−メチレンジオキシフェネチルブ
ロミド（250mg）、炭酸ナトリウム（1.0g）およびヨウ
化ナトリウム（100mg）のアセトニトリル（30ml）中の
混合物を還流下で24時間加熱し、水および酢酸エチルで
希釈し、各層を分離した。有機層を水洗し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ上で溶離
剤としてジクロロメタン＋０−20％酢酸エチル、次いで
ジクロロメタン−20％酢酸エチル＋１−５％メタノール
を用いるクロマトグラフィーにより精製した。適宜な画
分を合わせて蒸発させて、表題の化合物（217mg）を無
色の油として得た。これは0.25当量の水を含むことが解
明された。
元素分析％：− 実測値： C,77.0;H,7.1;N,3.3; 計算値 C27H29NO3・0.25H2Oにつき： C,77.2;H,7.0;N,
3.3 実施例26 ３−（ジフェニルメトキシメチル）−１−（3,4−メチ
レンジオキシベンジル）ピロリジン これは実施例25と同様にして、3,4−メチレンジオキシ
フェネチルブロミドの代わりに3,4−メチレンジオキシ
ベンジルクロリドを用いて製造された。表題の化合物を
無色の油として得た。
3.3 実施例26 ３−（ジフェニルメトキシメチル）−１−（3,4−メチ
レンジオキシベンジル）ピロリジン これは実施例25と同様にして、3,4−メチレンジオキシ
フェネチルブロミドの代わりに3,4−メチレンジオキシ
ベンジルクロリドを用いて製造された。表題の化合物を
無色の油として得た。
元素分析％：− 実測値： C,77.7;H,6.9;N,3.5; 計算値 C26H27NO3につき： C,77.8;H,6.7;N,3.5 製造例１ ３−（ジフェニルメトキシメチル）ピペリジン トリフルオロ酢酸（20ml）を、ジクロロメタン（20ml）
中のピペリジン−３−メタノール（5.75g,50mmol）の溶
液に激しい撹拌下に慎重に添加し、混合物をベンゾヒド
ロール（9.2g,50mmol）少量ずつで５分間にわたって処
理し、室温で２時間撹拌し、蒸発させた。残渣をジオキ
サン（50ml）に溶解し、溶液を4M水酸化ナトリウム水溶
液（100ml）で処理し、室温で２時間撹拌し、エーテル
および水で希釈し、各層を分離した。有機層を水洗し、
2M塩酸中で抽出した。酢性抽出液をエーテルで洗浄し、
固体炭酸ナトリウムで塩基性となし、エーテル中へ抽出
し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ
て、表題の化合物（4.31g）を淡黄色の油として得た。
これをその1H−NMRスペクトルにより解析した。1 H−NMR（CDCl3）δ＝7.2-7.45（10H,m）,5.34（1H,
s）,3.18-3.36（3H,m）,3.03（1H,:at,J＝８および2H
z）,2.57（1H,tt,J＝10および2.5Hz）,2.39（1H,dd,J＝
10および8Hz）および1.1-1.95（6H,m）． 製造例２ ４−（ジフェニルメトキシメチル）ピペリジン これは製造例１と同様にして、ピペリジン−３−メタノ
ールの代わりにピペリジン−４−メタノールを用いて製
造された。表題の化合物を無色の油として得た。
中のピペリジン−３−メタノール（5.75g,50mmol）の溶
液に激しい撹拌下に慎重に添加し、混合物をベンゾヒド
ロール（9.2g,50mmol）少量ずつで５分間にわたって処
理し、室温で２時間撹拌し、蒸発させた。残渣をジオキ
サン（50ml）に溶解し、溶液を4M水酸化ナトリウム水溶
液（100ml）で処理し、室温で２時間撹拌し、エーテル
および水で希釈し、各層を分離した。有機層を水洗し、
2M塩酸中で抽出した。酢性抽出液をエーテルで洗浄し、
固体炭酸ナトリウムで塩基性となし、エーテル中へ抽出
し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ
て、表題の化合物（4.31g）を淡黄色の油として得た。
これをその1H−NMRスペクトルにより解析した。1 H−NMR（CDCl3）δ＝7.2-7.45（10H,m）,5.34（1H,
s）,3.18-3.36（3H,m）,3.03（1H,:at,J＝８および2H
z）,2.57（1H,tt,J＝10および2.5Hz）,2.39（1H,dd,J＝
10および8Hz）および1.1-1.95（6H,m）． 製造例２ ４−（ジフェニルメトキシメチル）ピペリジン これは製造例１と同様にして、ピペリジン−３−メタノ
ールの代わりにピペリジン−４−メタノールを用いて製
造された。表題の化合物を無色の油として得た。
元素分析％：− 実測値： C,81.5;H,8.4;N,5.3; 計算値 C19H23NOにつき： C,81.1;H,8.2;N,5.0 製造例３ 3,4−メチレンジオキシフェネチルアルコール 3,4−メチレンジオキシフェニル酢酸（18.0g）を少量ず
つ30分間にわたって、エーテル（400ml）中の水素化ア
ルミニウムリチウム（4.0g）の撹拌、氷冷された懸濁液
に添加し、混合物を室温で２時間撹拌し、飽和塩化アン
モニウム水溶液の慎重な添加により反応停止し、濾過し
た。濾液を10％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、蒸発させて、表題の化合物を淡
黄色の油（15.0g）として得た。これをその1H−NMRスペ
クトルにより解析した。1 H−NMR（CDCl3）δ＝6.69-6.83（3H,m）;5.98（2H,
s）;3.82（2H,at,J＝７および6Hz）;2.81（2H,t,J＝7H
z）および1.44（1H,t,J＝6Hz,D2Oと交換可）． 製造例４ 3,4−メチレンジオキシフェネチルブロミド 四塩化炭素（50ml）中の三臭化リン（8.1g）の溶液を、
四塩化炭素（200ml）中の3,4−メチレンジオキシフェネ
チルアルコール（15.0g）（製造例３参照）の溶液に撹
拌下に30分間にわたって滴加し、混合物を還流下で３時
間加熱し、水（２回）、5M水酸化ナトリウム水溶液およ
び水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発
させた。残渣をシリカ（100g）上で溶離剤として四塩化
炭素を用いるクロマドクラフィーにより精製した。適宜
な画分を合わせて蒸発させて、表題の化合物を淡黄色の
油（8.3g）として得た。これをその1H−NMRスペクトル
により解析した。
つ30分間にわたって、エーテル（400ml）中の水素化ア
ルミニウムリチウム（4.0g）の撹拌、氷冷された懸濁液
に添加し、混合物を室温で２時間撹拌し、飽和塩化アン
モニウム水溶液の慎重な添加により反応停止し、濾過し
た。濾液を10％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、蒸発させて、表題の化合物を淡
黄色の油（15.0g）として得た。これをその1H−NMRスペ
クトルにより解析した。1 H−NMR（CDCl3）δ＝6.69-6.83（3H,m）;5.98（2H,
s）;3.82（2H,at,J＝７および6Hz）;2.81（2H,t,J＝7H
z）および1.44（1H,t,J＝6Hz,D2Oと交換可）． 製造例４ 3,4−メチレンジオキシフェネチルブロミド 四塩化炭素（50ml）中の三臭化リン（8.1g）の溶液を、
四塩化炭素（200ml）中の3,4−メチレンジオキシフェネ
チルアルコール（15.0g）（製造例３参照）の溶液に撹
拌下に30分間にわたって滴加し、混合物を還流下で３時
間加熱し、水（２回）、5M水酸化ナトリウム水溶液およ
び水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発
させた。残渣をシリカ（100g）上で溶離剤として四塩化
炭素を用いるクロマドクラフィーにより精製した。適宜
な画分を合わせて蒸発させて、表題の化合物を淡黄色の
油（8.3g）として得た。これをその1H−NMRスペクトル
により解析した。
（8.3g）,which was characterised by its 1H−NMR sp
ectrum.1 H−NMR（CDCl3）δ＝6.80（1H,d,J＝8Hz）,6.75（1H,
s）;6.71（1H,d,J＝8Hz）;6.00（2H,s）;3.56（2H,t,J
＝7Hz）および3.13（2H,t,J＝7Hz）． 製造例５ ６−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾジオキサン これは製造例３と同様にして、3,4−メチレンジオキシ
フェニル酢酸の代わりに（ベンゾジオキサン−６−イ
ル）酢酸を用いて製造された。表題の化合物を無色の油
として得た。これをその1H−NMRスペクトルにより解析
した。1 H−NMR（CDCl3）δ＝6.84（1H,d,J＝8Hz）;6.77（1H,
d,J＝2Hz）;6.73（1H,dd,J＝８および2Hz）;4.28（4H,
s）;3.59（2H,t,J＝8Hz）および3.08（2H,t,J＝7Hz）． 製造例６ ６−（２−ブロモエチル）ベンゾジオキサン これは製造例４と同様にして、3,4−メチレンジオキシ
フェネチルアルコールの代わりに６−（２−ヒドロキシ
エチル）ベンゾジオキサン（製造例５参照）を用いて製
造された。表題の化合物を淡黄色の油として得た。これ
をその1H−NMRスペクトルにより解析した。1 H−NMR（CDCl3）δ＝6.83（1H,d,J＝8Hz）;6.77（1H,
d,J＝2Hz）;6.72（1H,dd,J＝８および2Hz）;4.28（4H,
s）;3.59（2H,t,J＝7Hz）および3.10（2H,t,J＝7Hz）． 製造例７ ３−（ジフェニルメトキシメチル）ピロリジン 酢酸（1.0ml）を含有するエタノール（50ml）中の１−
ベンジル−３−（ジフェニルメトキシメチル）ピロリジ
ン（1.43g、製造例８）の溶液を室温で６日間、水素雰
囲気下に炭素上５％パラジウムの存在下で撹拌した。混
合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈し、10％炭酸ナ
トリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、蒸発させて、表題の化合物（0.84g）を淡黄
色の油として得た。これをその1H−NMRスペクトルによ
り解析した。
ectrum.1 H−NMR（CDCl3）δ＝6.80（1H,d,J＝8Hz）,6.75（1H,
s）;6.71（1H,d,J＝8Hz）;6.00（2H,s）;3.56（2H,t,J
＝7Hz）および3.13（2H,t,J＝7Hz）． 製造例５ ６−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾジオキサン これは製造例３と同様にして、3,4−メチレンジオキシ
フェニル酢酸の代わりに（ベンゾジオキサン−６−イ
ル）酢酸を用いて製造された。表題の化合物を無色の油
として得た。これをその1H−NMRスペクトルにより解析
した。1 H−NMR（CDCl3）δ＝6.84（1H,d,J＝8Hz）;6.77（1H,
d,J＝2Hz）;6.73（1H,dd,J＝８および2Hz）;4.28（4H,
s）;3.59（2H,t,J＝8Hz）および3.08（2H,t,J＝7Hz）． 製造例６ ６−（２−ブロモエチル）ベンゾジオキサン これは製造例４と同様にして、3,4−メチレンジオキシ
フェネチルアルコールの代わりに６−（２−ヒドロキシ
エチル）ベンゾジオキサン（製造例５参照）を用いて製
造された。表題の化合物を淡黄色の油として得た。これ
をその1H−NMRスペクトルにより解析した。1 H−NMR（CDCl3）δ＝6.83（1H,d,J＝8Hz）;6.77（1H,
d,J＝2Hz）;6.72（1H,dd,J＝８および2Hz）;4.28（4H,
s）;3.59（2H,t,J＝7Hz）および3.10（2H,t,J＝7Hz）． 製造例７ ３−（ジフェニルメトキシメチル）ピロリジン 酢酸（1.0ml）を含有するエタノール（50ml）中の１−
ベンジル−３−（ジフェニルメトキシメチル）ピロリジ
ン（1.43g、製造例８）の溶液を室温で６日間、水素雰
囲気下に炭素上５％パラジウムの存在下で撹拌した。混
合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈し、10％炭酸ナ
トリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、蒸発させて、表題の化合物（0.84g）を淡黄
色の油として得た。これをその1H−NMRスペクトルによ
り解析した。
H1−NMR（CDCl3）δ＝7.25-7.45（10H,m）,5.35（1H,
s）,2.4-3.5（8H,m）,1.83-2.05（1H,m）および1.42-1.
58（1H,m）． 製造例８ １−ベンジル−３−（ジフェニルメトキシメチル）ピロ
リジン １−ベンジルピロリジン−３−メタノール（1.72g）
（J.Org.Chem.,1961,26,1521）およびブロモジフェニル
メタン（4.94g）のキシレン（150ml）中の混合物を還流
下で３時間加熱し、室温にまで放冷し、酢酸エチルで希
釈し、10％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ上で溶離
剤としてジクロロメタン＋20％酢酸エチル＋０−10％メ
タノールを用いるクロマトグラフィーにより精製した。
適宜な画分を合わせて蒸発させて、表題の化合物（1.57
g）を淡褐色の油として得た。これをその1H−NMRスペク
トルにより解析した。1 H−NMR（CDCl3）δ＝7.15-7.6（15H,m）,5.35（1H,
s）,4.01（2H,AB,J＝14Hz）,3.47（2H,d,J＝7Hz）,2.65
-3.45（5H,m）,2.12-2.32（1H,m）および1.75-1.91（1
H,m）．
s）,2.4-3.5（8H,m）,1.83-2.05（1H,m）および1.42-1.
58（1H,m）． 製造例８ １−ベンジル−３−（ジフェニルメトキシメチル）ピロ
リジン １−ベンジルピロリジン−３−メタノール（1.72g）
（J.Org.Chem.,1961,26,1521）およびブロモジフェニル
メタン（4.94g）のキシレン（150ml）中の混合物を還流
下で３時間加熱し、室温にまで放冷し、酢酸エチルで希
釈し、10％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ上で溶離
剤としてジクロロメタン＋20％酢酸エチル＋０−10％メ
タノールを用いるクロマトグラフィーにより精製した。
適宜な画分を合わせて蒸発させて、表題の化合物（1.57
g）を淡褐色の油として得た。これをその1H−NMRスペク
トルにより解析した。1 H−NMR（CDCl3）δ＝7.15-7.6（15H,m）,5.35（1H,
s）,4.01（2H,AB,J＝14Hz）,3.47（2H,d,J＝7Hz）,2.65
-3.45（5H,m）,2.12-2.32（1H,m）および1.75-1.91（1
H,m）．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/12 7602−4Ｃ 409/06 7602−4Ｃ 409/12 7602−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＣＶ ＡＤＲ 7431−4Ｃ 31/44 ＡＡＴ 7431−4Ｃ 31/445 ＡＡＢ 7431−4Ｃ ＡＣＤ 31/495 ＡＣＪ 7431−4Ｃ
Claims (9)
- 【請求項１】次式： R1−Ｏ(CH2)mA(CH2)nXR （Ｉ） 〔式中、R1は次式の基であり： これらにおいて、Ｚは−(CH2)2−、−CH＝CH−、−CH2
−Ｓ−または−CH2−Ｏ−であり； Ｒは次式の基であり： もしくはHet; そしてＡは次式の基であり： これらにおいてＮ原子は基(CH2)nに結合しており； ｍは１または２であり； ｎは１−４の整数であり； ｐは１、２または３であり； R2およびR3はそれぞれ無関係に、水素、C1−C4アルキ
ル、ヒドロキシ−（C1−C4アルキル）、ヒドロキシ、C1
−C4アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、
シアノ、スルファモイル、−CO（C1−C4アルキル）、−
OCO（C1−C4アルキル）、カルボキシ、−CO2（C1−C4ア
ルキル）、−(CH2)qCONR4R5、−(CH2)qOCONR4R5、−(CH
2)qNR6R7または−NHSO2NH2であり、ここでR4およびR5は
それぞれ無関係にＨまたはC1−C4アルキルであり、ｑは
0,1または２であり、R6およびR7はそれぞれ無関係にＨ
もしくはC1−C4アルキルであるか、またはR6は水素であ
り、R7は−SO2（C1−C4アルキル）、−CO（C1−C4アル
キル）または−CONH（C1−C4アルキル）であり； Ｘは直接結合、ＯまたはＳであり； ＹおよびY1はそれぞれ無関係にＯまたはCH2であり； そしてHetはピリジル、ピラジニルまたはチエニルであ
る〕 の化合物またはそれらの薬剤学的に受容しうる塩類。 - 【請求項２】R1が(Ph)2CHである、請求の範囲第１項に
記載の化合物。 - 【請求項３】ｍが１である、請求の範囲第１項または第
２項に記載の化合物。 - 【請求項４】ｎが１、２または３である、請求の範囲第
１項ないし第３項のいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項５】Ｘが直接結合である、請求の範囲第１項な
いし第４項のいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項６】Ａが次式の基である、請求の範囲第１項な
いし第５項のいずれか１項に記載の化合物： - 【請求項７】Ｒが次式の基である、請求の範囲第１項な
いし第６項のいずれか１項に記載の化合物： 〔式中、R2およびR3はそれぞれ無関係に、ヒドロキシメ
チル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルコキシカルボニ
ル、カルボキシ、スルファモイル、ニトロ、アミノ、カ
ルバモイル、スルファモイルアミノ、C1−C4アルカンス
ルホンアミド、−CO（C1−C4アルキル）または−NHCO
（C1−C4アルキル）であり； ｐは１または２であり、ＹおよびY1はそれぞれＯまたは
CH2である〕。 - 【請求項８】請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合
物またはそれらの薬剤学的に受容しうる塩類の製法にお
いて、次式： R1O(CH2)mAH （II） の化合物を次式： Q(CH2)nXR （III） 〔式中、Ｒ、R1、Ａ、Ｘ、ｍおよびｎは請求の範囲第１
項に定めたものであり、Ｑは脱離基である〕の化合物と
反応させ、次いで所望により下記工程のうち１または２
以上を実施することを特徴とする方法： （ａ）−CO2（C1−C4アルキル）置換基を還元して−CH2
OHとなす； （ｂ）ニトロ置換基を還元してアミノとなす； （ｃ）アミノ置換基を、C1−C4アルカンスルホニルクロ
リドもしくはブロミドまたはC1−C4アルカンスルホン酸
無水物との反応により、−NHSO2（C1−C4アルキル）に
転化する； （ｄ）式−(CH2)qNH2（式中:qは０、１または２であ
る）の置換基をC1−C4アルカノイルクロリドもしくはブ
ロミドまたはC1−C4アルカン酸無水物との反応により−
(CH2)qNHCO（C1−C4アルキル）に転化する； （ｅ）アミノ置換基をスルファミドとの反応によりスル
ファモイルに転化する； （ｆ）カルボキシ置換基をオキサリルクロリド、次いで
アンモニアとの反応によりカルバモイルに転化する； （ｇ）（C1−C4アルコキシ）カルボニル置換基を加水分
解してカルボキシとなす；および （ｈ）式（Ｉ）の生成物を薬剤学的に受容しうる塩類に
転化する。 - 【請求項９】ＱがCl、Br、Ｉまたはメタンスルホニルオ
キシであり、化合物（II）と（III）を酸受容体の存在
下で反応させることを特徴とする、請求の範囲第８項に
記載の方法。
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