ES2220056T3 - Solucion oftalmica que comprende glicogeno. - Google Patents

Solucion oftalmica que comprende glicogeno.

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ES2220056T3 ES99915585T ES99915585T ES2220056T3 ES 2220056 T3 ES2220056 T3 ES 2220056T3 ES 99915585 T ES99915585 T ES 99915585T ES 99915585 T ES99915585 T ES 99915585T ES 2220056 T3 ES2220056 T3 ES 2220056T3
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Giovanni Cavallo
Alberto Campana
Leonardo Marchitto
Mario Pinza
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Angelini Acraf SpA
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Abstract

Uso de un polisacárido glicogénico como ingrediente activo, sustancialmente libre de nitrógeno, determinado por el método de Kjeldahl, para la preparación de una solución acuosa estéril oftálmica útil como una lágrima artificial.

Description

Solución oftálmica que comprende glicógeno.
La presente invención se refiere a una solución humectante y lubricante para uso oftálmico a base de un polisacárido glicogénico.
Es sabido que la instilación de soluciones humectantes y lubricantes en el ojo está indicada en algunas circunstancias. Estas soluciones son todas más útiles si imitan las funciones del líquido lagrimal natural.
Este tipo de solución humectante y lubricante ha recibido por lo tanto el nombre de "lágrimas artificiales", incluso cuando la capacidad para imitar el líquido lagrimal natural no es completamente satisfactoria.
Las lágrimas artificiales se usan, por ejemplo, para aliviar los síntomas de la queratoconjuntivitis seca, queratopatías inducidas por exposición y otras situaciones que dan como resultado el síndrome del ojo seco. Además, estas lágrimas artificiales son útiles para usuarios de lentes de contacto, particularmente en el caso de lentes duras.
Una de las propiedades requeridas de las lágrimas artificiales es que deben producir una sensación de bienestar y frescura que dure un tiempo suficientemente prolongado.
En el pasado, se consideraba que, a fin de lograr este objetivo, las lágrimas artificiales debían tener una elevada viscosidad, y esto se lograba añadiendo polímeros tales como ésteres de celulosa, polietilenglicol, poliestirensulfonato o poli(ácido vinílico).
Sin embargo, tales lágrimas artificiales no imitan satisfactoriamente las propiedades del líquido lagrimal natural que, como se sabe, tiene más bien una baja viscosidad (entre 1 y 6 cP) [J.M. Tiffany, "International Ophthalmology", 15, 371-376, 1991; H. Botner, T. Waaler y O. Wik, "Drug Development and Industrial Pharmacy", 16(5), 755-768, 1990].
Además, se ha demostrado que una viscosidad mayor que 20 cP se considera generalmente como desagradable teniendo en cuenta el movimiento de los párpados (J.I. Greaves, O. Olejnik y C.G. Wilson, "Pharma. Sciences", 2(1), 13-33, 1992). Asimismo, las viscosidades que exceden 40-50 cP pueden provocar oclusión del conducto lagrimal, y dar al paciente una sensación continua de tener un cuerpo extraño en el ojo (M. Amorosa, "Principi di Tecnica Farmaceutica", (Principles of pharmaceutical technology), 399, 1983).
La patente US nº 4.039.662 propone que esta desventaja se debe superar mediante una solución oftálmica de baja viscosidad que contenga dextrano o arabinogalactano, junto con cloruro de bencilalconio. En particular, la patente anteriormente mencionada especifica que el componente polisacárido por sí solo, sin cloruro de bencilalconio, es incapaz de permanecer adsorbido sobre la córnea durante un periodo suficientemente prolongado (columna 3, líneas 9-13). En la explicación de este comportamiento se teoriza que las partículas de polisacárido descritas en la patente citada anteriormente se combinan en solución con cloruro de bencilalconio por atracción electrostática. Esto parece formar un complejo que tiene una carga electrónica que provoca que la macromolécula se adsorba sobre la superficie de la córnea (columna 3, líneas 19-37).
Adicionalmente, se sabe de la bibliografía que las solución acuosas de dextrano tienen una presión oncótica que es mucho mayor que la de las lágrimas naturales (F.J. Holly y E.D. Esquivel "Colloid Osmotic Pressure of Artificial Tears", Journal of Ocular Pharmacology, 1, 327-336, 1985). A pesar del hecho de que esto contrasta con el principio según el cual las propiedades físicas de las lágrimas artificiales deben ser tan similares como sea posible a las de las lágrimas naturales, Holly et al. atribuyen específicamente la gran aceptación de las lágrimas artificiales a base de dextrano por los pacientes debido a la citada mayor presión oncótica.
Sorprendentemente ahora se ha encontrado que los polisacáridos glicogénicos proporcionan una solución oftálmica de baja viscosidad y baja presión oncótica, y ejercen un efecto humectante, lubricante y refrescante agradable sobre la córnea, incluso en ausencia de cloruro de bencilalconio (Tabla I).
Por lo tanto, es un objetivo de la invención proporcionar el uso de un polisacárido glicogénico como un ingrediente activo, sustancialmente libre de nitrógeno, determinado por el método de Kjeldahl, para la fabricación de una solución acuosa estéril oftálmica útil como una lágrima artificial.
Preferiblemente, el polisacárido glicogénico se prepara según la patente EP-B-0.654.048.
También se ha encontrado que, además de estar caracterizadas por un tiempo prolongado de contacto en el ojo, las solución acuosas de polisacáridos glicogénicos se pueden filtrar hasta 0,2 micrómetros, y de este modo pueden proporcionar solución estériles hasta una concentración de 12% (p/v). Además de esto, estas solución tienen una baja viscosidad y una baja presión oncótica.
Típicamente, la cantidad de polisacárido glicogénico en la solución oftálmica según esta invención es de 0,1 a 12% (p/v).
Preferiblemente es de 1 a 6% (p/v). Incluso más preferiblemente es de 2 a 4% (p/v).
Típicamente, la solución oftálmica según esta invención tiene una viscosidad entre 1 y 9 cP. Preferiblemente, tiene una viscosidad entre 2 y 7 cP. Incluso más preferiblemente, tiene una viscosidad entre 2 y 6 cP.
Típicamente, la solución oftálmica según esta invención tiene una presión oncótica menor de 5 mmHg. Preferiblemente, tiene una presión oncótica menor de 3 mmHg.
La solución oftálmica según la invención puede contener también otros ingredientes convencionales tales como: antioxidantes, tampones, compuestos para hacer que la solución sea isotónica con el líquido lagrimal, agentes estabilizantes, agentes colorantes y similares.
Ejemplos típicos de antioxidantes son cisteína, ácido ascórbico y taurina. Esta última se prefiere particularmente también teniendo en cuenta sus propiedades contra los radicales libres.
La cantidad de antioxidante en la solución oftálmica según esta invención variará ampliamente según la composición preseleccionada. En el caso específico de la taurina, la cantidad es preferiblemente de 0,1 a 0,6% (p/v) e, incluso más preferiblemente, de 0,2 a 0,4% (p/v).
Ejemplos típicos de tampones son los tampones de borato, bicarbonato, acetato y fosfato; y sus cantidades se seleccionarán para regular el pH de la solución oftálmica según esta invención entre 5 y 8. Preferiblemente, el tampón será un tampón de fosfato, y el pH de la solución oftálmica según esta invención se ajustará entre 6,5 y 7,5.
Ejemplos típicos de compuestos adecuados para asegurarse de que la solución oftálmica según esta invención sea isotónica con el líquido lagrimal natural son glicerina, cloruro de sodio y manitol.
Las cantidades de éstos en la solución oftálmica según esta invención variarán ampliamente según la composición preseleccionada. En el caso particular de manitol, la cantidad es preferiblemente de 0,5 a 3% (p/v). Incluso más preferiblemente es de 1,5% a 2% (p/v).
La composición según la invención puede contener también uno o más agentes conservantes, seleccionados del grupo que comprende cloruro de bencilalconio, timerosal, metilparabenos, etilparabenos, propilparabenos y butilparabenos.
El polisacárido glicogénico usado en los ejemplos a continuación se extrajo de Mytilus edulis o Mytilus gallus provincialis, usando el método descrito en el documento EP-B-0.654.048, y presentó las siguientes características:
C: 44,44%
N: ausente^{(1)}
Azúcares reductores^{(2)}: ausentes
[\alpha]_{D}^{20}: 198 \pm 1,0 (c= 1, agua)
tensión superficial media^{(3)}:
solución acuosa al 3%, a 25ºC: 66,29 mN/m
solución acuosa al 6%, a 25ºC: 61,04 mN/m
solución acuosa al 3%, a 37ºC: 59,19 mN/m
solución acuosa al 6%, a 37ºC: 58,20 mN/m
ángulo de contacto con el vidrio^{(4)} a temperatura ambiente (el ensayo de comparación con el agua produjo un resultado de 42º):
solución acuosa al 3%: 32º
solución acuosa al 6%: 18º
Notas:
^{(1)}
determinado mediante el método de Kjeldahl,
^{(2)}
determinado según F.D. Snell y Snell, "Colorimetric Method of Analysis" N.Y., 1954, Vol. III, pag. 204,
^{(3)}
determinado usando un tensiómetro Lauda,
^{(4)}
determinado usando un dispositivo de medida del ángulo de contacto del tipo Medidor del Ángulo de Contacto de la Cara, Kyowa Kaimenkagaki Co. Ltd., Nordtest.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invención sin limitarla de ningún modo.
Ejemplo 1 Preparación de una solución oftálmica que contiene un polisacárido glicogénico (Solución A)
Componentes Cantidad (g)
Polisacárido glicogénico 3
D-manitol 1,8
Taurina 0,3
Fosfato sódico monobásico H_{2}O 0,2
Fosfato sódico dibásico 12 H_{2}O 1,5
Agua destilada, c.s. 100 ml
La solución oftálmica anteriormente mencionada se preparó disolviendo los componentes anteriormente mencionados en la cantidad prescrita de agua, a 18-25ºC. El producto se filtró entonces usando un filtro de 0,22 \mum para esterilizar la preparación.
La solución preparada de esta manera (Solución A) se subdividió en dosis de 0,4 ml en viales de un solo uso que tienen una capacidad de 1 ml. La solución preparada de esta manera presentó las siguientes propiedades:
pH 7,18
osmolaridad^{(5)} 272
densidad^{(6)} (g/ml) a 25ºC 1,024
densidad^{(6)} (g/ml) a 37ºC 1,016
viscosidad^{(7)} (cP) 5
presión oncótica^{(8)} (mmHg) 1,7
esterilidad estéril
tensión superficial media^{(3)} (m/Nm)
a 25ºC 61,80
a 37ºC 61,90
Notas:
\hskip7mm ^{(5)} determinado usando el aparato Osmómetro Automático de Knauer.
\hskip7mm ^{(6)} determinado usando el densímetro Ken Da-310 M Mettler - Toledo.
\hskip7mm ^{(7)} determinado usando un reómetro Mettler Rheomat Rm-180.
\hskip7mm ^{(8)} determinado usando el aparato Osmómetro para Coloides Osmomat 050 de la compañía Gonotec. En
\hskip10,5mm las mismas condiciones, la presión oncótica de una solución al 3% p/p de dextrano fue 16,4 mmHg.
Ejemplo 2 Preparación de la Solución B
Trabajando de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 anterior, se preparó una segunda solución que comprendía:
Componentes Cantidad (g)
Polisacárido glicogénico 3
Manitol 1,8
Cloruro sódico 0,070
Tampón de fosfato pH 7,1-7,4
Agua destilada c.s. 100 ml
La solución preparada de esta manera tuvo las siguientes características:
Esterilidad estéril
presión oncótica^{(8)} (mmHg) 1,7
tensión superficial media^{(3)} (m/Nm)
a 25ºC 61,43
a 37ºC 60,02
Notas:
\hskip7mm ^{(3)} determinado como en la nota ^{(3)} anterior.
\hskip7mm ^{(8)} determinado como en la nota ^{(8)} anterior.
Ejemplo 3 Preparación de una solución oftálmica que contiene un polisacárido glicogénico (Solución C)
Operando de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 anterior, se preparó una tercera solución que comprendía:
Componentes Cantidad (g)
Polisacárido glicogénico 3
D-manitol 1,8
Taurina 0,3
Fosfato sódico monobásico H_{2}O 0,2
Fosfato sódico dibásico 12 H_{2}O 1,5
Agua destilada, c.s. 50 ml
La solución preparada de esta manera (Solución C) presentó las siguientes características:
pH 7,30
densidad^{(6)} (g/ml) a 20ºC 1,02252
esterilidad estéril
tensión superficial media^{(3)} (m/Nm)
a 25ºC 72,81 \pm 1,86
a 37ºC 69,97 \pm 0,39
Ángulo de contacto a 25ºC^{(4)}:
Vidrio Acrilato de metilo Polietileno Cera de parafina Teflón Córnea de conejo
12,3 \pm 1,9 60,9 \pm 4,1 45,3 \pm 5,7 94,3 \pm 8,5 58,2 \pm 6,0 40,1 \pm 13,0
Ángulo de contacto a 37ºC^{(4)}:
Vidrio Acrilato de metilo Polietileno Cera de parafina Teflón Córnea de conejo
16,1 \pm 3,3 60,2 \pm 1,9 57,5 \pm 7,0 95,6 \pm 4,0 65,3 \pm 7,5 38,8 \pm 12,9
Notas:
\hskip7mm ^{(3)} determinado por el método de Ferguson y Kenney (1932) [Tiffany J.M., Winter N., Bliss G., ``Curr.
\hskip10,5mm Eye Res.'' 8, 507-515, 1989],
\hskip7mm ^{(4)} determinado por el procedimiento de Tiffany (1990) [Tiffany J.M., "Acta Ophtalmol", 68, 182-187,
\hskip10,5mm 1990],
\hskip7mm ^{(6)} determinado usando el densímetro Ken Da-310 M Mettler-Toledo.
Ejemplo 4 Preparación de la solución E
Operando de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 anterior, se preparó una cuarta solución que comprendió:
Componentes Cantidad (g)
Polisacárido glicogénico 1
D-manitol 1,8
Taurina 0,3
Fosfato sódico monobásico H_{2}O 0,2
Fosfato sódico dibásico 12 H_{2}O 1,5
Agua destilada, c.s. 50 ml
La solución preparada de esta manera (Solución E) presentó las siguientes características:
pH 7,32
densidad^{(6)} (g/ml) a 20ºC 1,01602
esterilidad estéril
tensión superficial media^{(3)} (m/Nm)
a 25ºC 72,94 \pm 0,61
a 37ºC 70,08 \pm 0,22
Ángulo de contacto a 25ºC^{(4)}:
Vidrio Acrilato de metilo Polietileno Cera de parafina Teflón Córnea de conejo
11,3 \pm 2,3 44,3 \pm 10,7 55,6 \pm 4,3 78,4 \pm 2,6 67,9 \pm 4,0 43,4 \pm 14,2
Ángulo de contacto a 37ºC^{(4)}:
Vidrio Acrilato de metilo Polietileno Cera de parafina Teflón Córnea de conejo
13,9 \pm 4,0 51,3 \pm 7,9 39,3 \pm 5,8 88,7 \pm 7,5 60,2 \pm 12,9 19,8 \pm 7,7
Notas:
\hskip7mm ^{(3)} determinado por el método de Ferguson y Kenney (1932) [Tiffany J.M., Winter N., Bliss G., ``Curr.
\hskip10,5mm Eye Res.'' 8, 507-515, 1989],
\hskip7mm ^{(4)} determinado por el procedimiento de Tiffany (1990) [Tiffany J.M., "Acta Ophtalmol", 68, 182-187,
\hskip10,5mm 1990],
\hskip7mm ^{(6)} determinado usando el densímetro Ken Da-310 M Mettler-Toledo.
Ejemplo 5 Preparación de la solución F
Operando de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 anterior, se preparó una quinta solución que comprendía:
Componentes Cantidad (g)
Polisacárido glicogénico 6
D-manitol 1,8
Taurina 0,3
Fosfato sódico monobásico H_{2}O 0,2
Fosfato sódico dibásico 12 H_{2}O 1,5
Agua destilada, c.s. 50 ml
La solución preparada de esta manera (Solución F) presentó las siguientes características:
pH 7,38
densidad^{(6)} (g/ml) a 20ºC 1,03173
esterilidad estéril
tensión superficial media^{(3)} (m/Nm)
a 25ºC 73,76 \pm 0,91
a 37ºC 73,66 \pm 0,74
Ángulo de contacto a 25ºC^{(4)}:
Vidrio Acrilato de metilo Polietileno Cera de parafina Teflón Córnea de conejo
10,7 \pm 2,1 60,4 \pm 4,9 65,6 \pm 6,9 99,9 \pm 5,2 80,7 \pm 6,7 98,9 \pm 7,6
Ángulo de contacto a 37ºC^{(4)}:
Vidrio Acrilato de metilo Polietileno Cera de parafina Teflón Córnea de conejo
17,6 \pm 3,7 66,8 \pm 2,7 52,8 \pm 4,1 95,3 \pm 3,6 81,7 \pm 11,2 28,8 \pm 10,8
Notas:
\hskip7mm ^{(3)} determinado por el método de Ferguson y Kenney (1932) [Tiffany J.M., Winter N., Bliss G., ``Curr.
\hskip10,5mm Eye Res.'', 8, 507-515, 1989],
\hskip7mm ^{(4)} determinado por el procedimiento de Tiffany (1990) [Tiffany J.M., "Acta Ophtalmol", 68, 182-187,
\hskip10,5mm 1990],
\hskip7mm ^{(6)} determinado usando el densímetro Ken Da-310 M Mettler-Toledo.
Ejemplo 6 Preparación de la solución g
Operando de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 anterior, se preparó una sexta solución que comprendió:
Componentes Cantidad (g)
Polisacárido glicogénico 9
D-manitol 1,8
Taurina 0,3
Fosfato sódico monobásico H_{2}O 0,2
Fosfato sódico dibásico 12 H_{2}O 1,5
Agua destilada, c.s. 50 ml
La solución preparada de esta manera (Solución G) presentó las siguientes características:
PH 7,27
densidad^{(6)} (g/ml) a 20ºC 1,04122
esterilidad estéril
tensión superficial media^{(3)} (m/Nm)
a 25ºC 74,37 \pm 0,26
a 37ºC 72,63 \pm 0,95
Ángulo de contacto a 25ºC^{(4)}:
Vidrio Acrilato de metilo Polietileno Cera de parafina Teflón Córnea de conejo
12,8 \pm 2,2 55,8 \pm 4,1 54,3 \pm 5,2 100,3 \pm 3,0 87,3 \pm 1,9 35,5 \pm 9,9
Ángulo de contacto a 37ºC^{(4)}:
Vidrio Acrilato de metilo Polietileno Cera de parafina Teflón Córnea de conejo
15,2 \pm 3,3 54,0 \pm 3,1 59,8 \pm 4,6 94,4 \pm 1,5 76,3 \pm 4,6 20,7 \pm 4,3
Notas:
\hskip7mm ^{(3)} determinado por el método de Ferguson y Kenney (1932) [Tiffany J.M., Winter N., Bliss G., ``Curr.
\hskip10,5mm Eye Res.'' 8, 507-515, 1989],
\hskip7mm ^{(4)} determinado por el procedimiento de Tiffany (1990) [Tiffany J.M., "Acta Ophtalmol", 68, 182-187,
\hskip10,5mm 1990],
\hskip7mm ^{(6)} determinado usando el densímetro Ken Da-310 M Mettler-Toledo.
Ensayo 1
Se llevó a cabo un experimento doblemente a ciegas con la Solución A, usando la solución oftálmica Dacriosol^{TM} de la compañía Alcon (Solución D), que contiene dextrano (0,1%) e hidroxipropilmetilcelulosa (0,3%) como ingredientes activos, como la preparación de comparación.
El experimento se llevó a cabo sobre 11 pacientes sanos, de los cuales 2 tenían un leve enrojecimiento de ambos ojos como resultado del uso frecuente del ordenador, mientras que uno de ellos tuvo enrojecimiento, nuevamente de ambos ojos, como resultado de rinitis incipiente de naturaleza alérgica.
Se instiló en el ojo izquierdo de cada paciente una gota (igual a aproximadamente 0,05 ml) de Solución A y una gota de Solución D en el ojo derecho.
Después de 10-15 minutos de la aplicación, se preguntó a los pacientes que describieran sus sensaciones en una tarjeta, poniendo una cruz en una línea continua de 90 mm que comenzó desde un principio (0 -ausencia total de sensación) hasta un final (sensación máxima o notable). La distancia de la cruz desde el inicio, expresada en milímetros, constituyó la puntuación para esa sensación.
Se tuvieron en cuenta los siguientes parámetros:
a) sensación de bienestar en los ojos,
b) sensación de frescura en los ojos,
c) sensación de humedad,
d) viscosidad,
e) escozor,
f) dolor,
g) lagrimeo,
h) sensación de presencia de un cuerpo extraño,
i) visión borrosa, y
j) enrojecimiento de la conjuntiva.
Se observará partir de las Tablas I y II que ambas soluciones se toleran bien, y que después de una etapa inicial en la que ningún paciente informó de diferencias en la sensación, después de 5-10 minutos, la Solución A demostró inducir una sensación mayor de bienestar, frescura y humedad, y una menor sensación de viscosidad y lagrimeo, con una sensación consecuentemente menor de la presencia de un cuerpo extraño y de visión borrosa. Esta determinación subjetiva se confirmó con las medidas de las viscosidades de las dos preparaciones (2,02 cP para la Solución A y 7,6 cP para la Solución D). Los tres pacientes afectados por enrojecimiento de los ojos manifestaron una reducción más notable de este enrojecimiento en el caso de la Solución A.
El experimento anterior se extendió a otros 23 pacientes. Nuevamente aquí se tuvieron en cuenta los siguientes parámetros:
a) sensación de bienestar en los ojos,
b) sensación de frescura en los ojos,
c) sensación de humedad,
d) viscosidad,
e) escozor,
f) dolor,
g) lagrimeo,
h) sensación de presencia de un cuerpo extraño,
i) visión borrosa, y
j) enrojecimiento de la conjuntiva.
Este experimento produjo resultados similares a la Tablas I y II.
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(Tabla pasa a página siguiente)
1
2

Claims (13)

1. Uso de un polisacárido glicogénico como ingrediente activo, sustancialmente libre de nitrógeno, determinado por el método de Kjeldahl, para la preparación de una solución acuosa estéril oftálmica útil como una lágrima artificial.
2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad de polisacárido glicogénico está comprendida entre 0,1 y 12% (p/v).
3. Uso según la reivindicación 2, caracterizado porque la cantidad de polisacárido glicogénico está comprendida entre 1 y 6% (p/v).
4. Uso según la reivindicación 3, caracterizado porque la cantidad de polisacárido glicogénico está comprendida entre 2 y 4% (p/v).
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende además un antioxidante.
6. Uso según la reivindicación 5, caracterizado porque el antioxidante es taurina.
7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende además un agente capaz de regular la isofonía.
8. Uso según la reivindicación 7, caracterizado porque el agente capaz de regular la isofonía es manitol.
9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque está tamponado a un pH comprendido entre 5 y 8.
10. Uso según la reivindicación 9, caracterizado porque está tamponado a un pH comprendido entre 6,5 y 7,5.
11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque presenta una viscosidad comprendida entre 1 y 9 mPa\cdots (cP).
12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque presenta una presión oncótica menor de 667 Pa (5 mmHg).
13. Uso según la reivindicación 12, caracterizado porque presenta una presión oncótica menor de 400 Pa (3 mmHg).
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