ES2220138T3 - Composiciones solubles de toremifeno. - Google Patents
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Abstract
Solución acuosa de toremifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende ácido láctico, ácido acético, ácido fórmico, ácido metanosulfónico o el anión correspondiente (lactato, acetato, formiato o mesilato) como un agente que mejora la solubilidad.
Description
Composiciones solubles de toremifeno.
La presente invención se refiere a soluciones
acuosas de toremifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo para uso farmacéutico y a métodos para la preparación de las
mismas. La invención también se refiere a nuevas sales de
toremifeno útiles en la preparación de formulaciones solubles en
agua, en particular soluciones acuosas, de toremifeno.
El toremifeno es un antiestrógeno
trifeniletilénico útil en el tratamiento del cáncer. La preparación
de toremifeno y sus sales se describe en US 4.696.949. Las sales
descritas son sales cítricas y de hidrocloruro. El toremifeno se usa
comercialmente como una sal de citrato. La base de toremifeno así
como sus sales de citrato e hidrocloruro son escasamente solubles
en agua. Por lo tanto, existe una necesidad de formulaciones acuosas
estables de toremifeno que sean adecuadas, por ejemplo, para
formulaciones parenterales, transdérmicas o tópicas de alta
concentración de toremifeno. Las formulaciones parenterales de
toremifeno en la forma de una emulsión, un liposoma o un complejo
de ciclodextrina se han descrito en WO 93/11757. Las formulaciones
transdérmicas de toremifeno en DMSO/etanol/metilcelulosa/agua se han
descrito en WO 93/19746. Sin embargo, estas formulaciones previas
son engorrosas de preparar, son irritantes o no proporcionan
soluciones de toremifeno de concentración suficientemente alta.
Se ha encontrado que pueden prepararse soluciones
acuosas de toremifeno con altas concentraciones de fármaco usando
ácido láctico, ácido acético, ácido fórmico, ácido metanosulfónico
o el anión correspondiente (lactato, acetato, formiato o mesilato)
como un agente que mejora la solubilidad. Por otra parte, se ha
encontrado que el toremifeno forma sales estables con estos
aniones, y estas nuevas sales son útiles en la preparación de
formulaciones solubles en agua, en particular soluciones acuosas, de
toremifeno.
La presente invención proporciona una composición
acuosa de toremifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
que comprende ácido láctico, ácido acético, ácido fórmico, ácido
metanosulfónico o el anión correspondiente (lactato, acetato,
formiato o mesilato) como un agente que mejora la solubilidad.
La presente invención también proporciona un
método para preparar una composición acuosa de toremifeno o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende poner en
contacto toremifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
con medio acuoso y un agente que mejora la solubilidad seleccionado
del grupo que consiste en ácido láctico, ácido acético, ácido
fórmico, ácido metanosulfónico o el anión correspondiente (lactato,
acetato, formiato o mesilato).
Por otra parte, la presente invención proporciona
una nueva sal de toremifeno con un ácido seleccionado del grupo que
consiste en ácido láctico, ácido acético, ácido fórmico o ácido
metanosulfónico. Las nuevas sales son lactato de toremifeno, acetato
de toremifeno, formiato de toremifeno y mesilato de toremifeno.
Las composiciones de la invención pueden
prepararse, por ejemplo, mezclando una cantidad de un ácido que
mejora la solubilidad de la invención y agua purificada, añadiendo
a continuación base de toremifeno o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo y agitando la mezcla. El pH puede ajustarse con
una solución acuosa de sal de ácido correspondiente o, por ejemplo,
hidróxido sódico. El agente que mejora la solubilidad se usa
preferiblemente en exceso molar con respecto al toremifeno o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo. Más preferiblemente, el
exceso molar es al menos aproximadamente 1,5 veces, y lo más
preferiblemente al menos aproximadamente 2 veces, por ejemplo de
aproximadamente 2 a aproximadamente 100 veces, típicamente de
aproximadamente 2 a aproximadamente 10 veces.
Por ejemplo, pueden prepararse soluciones de
hasta aproximadamente 50% en peso de base de toremifeno añadiendo un
exceso molar de dos veces de ácido láctico y agua purificada.
Cuando el pH se ajusta hasta aproximadamente 5 con hidróxido sódico,
todavía pueden prepararse soluciones de aproximadamente 36% en peso
de base de toremifeno. Generalmente, cuando el pH se incrementa, la
solubilidad se disminuye. El intervalo de pH óptimo para la
solución es aproximadamente 6 o inferior, debido al valor del pKa
(8,0) del toremifeno. Pueden usarse diversos aditivos usados en la
técnica, tales como conservantes, por ejemplo parabenes, benzoato
sódico o ácido benzoico, o diversas combinaciones de los
mismos.
Las sales de toremifeno con ácido láctico, ácido
acético, ácido fórmico o ácido metanosulfónico pueden prepararse
disolviendo bases de toremifeno en disolvente orgánico adecuado
junto con una cantidad equivalente de ácido láctico, ácido acético,
ácido fórmico o ácido metanosulfónico. La mezcla se somete a reflujo
y se enfría. La sal formada se recupera filtrando o evaporando
hasta sequedad. Disolventes orgánicos adecuados incluyen alcoholes
y éteres inferiores, preferiblemente metanol o éter dietílico. Las
sales pueden formularse como una cualquiera de un número de formas
de dosificación o sistemas de aporte conocidos por medios conocidos
en la técnica, por ejemplo para uso oral, parenteral, transdérmico
o tópico. Preferiblemente, las sales de la invención se usan para
preparar formulaciones acuosas de toremifeno. Las sales de la
invención tienen generalmente una solubilidad en agua mejorada
sobre el citrato de toremifeno. Por ejemplo, la solubilidad del
mesilato de toremifeno en agua destilada es aproximadamente 70 veces
superior.
Los siguientes experimentos demuestran que la
solubilidad en agua de la base de toremifeno puede mejorarse
drásticamente usando un agente que mejora la solubilidad de la
invención. Los experimentos también comparan el efecto de los
agentes que mejoran la solubilidad de la invención con otros ácidos
tales como ácido clorhídrico, ácido glucónico o ácido cítrico.
| Base de toremifeno | 18,4% |
| Ácido acético glacial | 9,0% |
| Agua purificada | 72,6% |
El ácido acético glacial y el agua purificado se
mezclaron, la base de toremifeno se añadió y se disolvió. El pH de
la solución era aproximadamente 4.
| Base de toremifeno | 52,6% |
| Ácido láctico (85%) | 24,0% |
| Agua purificada | 23,4% |
El ácido láctico (solución en agua al 85%) y el
agua purificada se mezclaron, la base de toremifeno se añadió y se
disolvió.
| Base de toremifeno | 8,2% |
| Ácido fórmico | 1,6% |
| Agua purificada | 90,2% |
El ácido fórmico y el agua purificada se
mezclaron, la base de toremifeno se añadió y se disolvió.
| Base de toremifeno | 16,7% |
| Ácido metanosulfónico | 66,6% |
| Agua purificada | 16,7% |
La base de toremifeno se disolvió en ácido
metanosulfónico, a continuación se añadió agua purificada. Se obtuvo
una solución transparente.
| Base de toremifeno | 3,7% |
| Ácido láctico (85%) | 1,7% |
| Lactato sódico (50%) | 4,4% |
| Agua purificada | 90,2% |
El ácido láctico (solución en agua al 85%) y el
agua purificada se mezclaron, la base de toremifeno se añadió y se
disolvió. El pH se ajustó hasta aproximadamente 5 mediante lactato
sódico (solución en agua al 50%).
| Base de toremifeno | 36,3% |
| Ácido láctico (85%) | 18,2% |
| Hidróxido sódico 2 N | 27,3% |
| Agua purificada | 18,2% |
Se fabricó como previamente pero el pH se ajustó
hasta aproximadamente 5 con hidróxido sódico.
(Referencia)
| Base de toremifeno | 9,1% |
| Ácido clorhídrico 1 N | 31,8% |
| Agua purificada | 59,1% |
El ácido clorhídrico y el agua purificada se
mezclaron, la base de toremifeno se añadió. El toremifeno no se
disolvía.
(Referencia)
| Base de toremifeno | 1,0% |
| Gluconato sódico | 1,0% |
| Ácido clorhídrico concentrado | 1,0% |
| Agua purificada | 97,0% |
El gluconato sódico, el ácido clorhídrico
concentrado y el agua purificada se mezclaron, la base de toremifeno
se añadió. El toremifeno no se disolvía.
(Referencia)
| Base de toremifeno | 1,0% |
| Ácido cítrico (30%) | 10,3% |
| Etanol | 88,7% |
La base de toremifeno y una solución en agua al
30% de ácido cítrico se mezclaron entre sí y el etanol se añadió
gradualmente. El toremifeno no se disolvía.
Se añadió lentamente ácido metanosulfónico (190
\mul, 0,0029 moles) a una solución de base de toremifeno (1,094 g,
0,0027 moles) y éter dietílico a reflujo (15 ml). La mezcla a
reflujo se agitó durante un rato y se enfrió hasta temperatura
ambiente. La mezcla se agitó 30 minutos adicionales. Después de la
filtración, se obtuvo el mesilato de toremifeno (rendimiento 95%)
que tenía un punto de fusión de 185ºC. ^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO) \delta 7,41 (t, 2H),
7,35-7,27 (m, 3H), 7,27-7,12 (m,
5H), 6,81 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 4,18 (t, 2H), 3,43 (t, 4H), 2,85
(t, 2H), 2,82, (s, 6H), 2,32 (s, 3H).
Se añadió lentamente ácido fórmico (100 \mul,
0,0027 moles) a una solución de base de toremifeno (1,00 g, 0,0025
moles) y éter dietílico a reflujo (14 ml). La mezcla a reflujo se
agitó durante un rato y se enfrió hasta temperatura ambiente. La
mezcla se agitó 30 minutos adicionales a temperatura ambiente. La
sal se cristalizó a -15ºC durante 36 horas. Después de la
filtración se obtuvo el formiato de toremifeno (rendimiento 78%)
que tenía un punto de fusión de 147ºC. ^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO) \delta (s, 1H), 7,39 (t, 2H),
7,35-7,27 (m, 3H), 7,27-7,12 (m,
5H), 6,76 (d, 2H), 6,62 (d, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 2,85
(t, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,28 (s, 6H),
Se añadió lentamente ácido acético (160 \mul,
0,0028 moles) a una solución de base de toremifeno (1,00 g, 0,0025
moles) y metanol (20 ml). La mezcla se agitó durante un rato y se
evaporó hasta sequedad. El acetato de toremifeno se obtuvo como un
sólido blanco pegajoso. ^{1}H-NMR
(d_{4}-MeOH) \delta 7,37,(tt, 2H),
7,33-7,25 (m, 3H), 7,25-7,10 (m,
5H), 6,82 (dt, 2H), 6,63 (dt, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 3,09
(t, 2H), 2,89 (t, 2H), 2,60 (s, 6H), 1,92 (s, 3H),
Se añadió lentamente ácido láctico (223 \mul,
0,0025 moles) a una solución de base de toremifeno (1,00 g, 0,0025
moles) y metanol (20 ml). La mezcla se agitó durante un rato y se
evaporó hasta sequedad. El lactato de toremifeno se obtuvo como un
sólido blanco pegajoso. ^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO) \delta 7,38 (tt, 2H),
7,35-7,27 (m, 3H), 7,27-7,12 (m,
5H), 6,76 (d, 2H), 6,61 (d, 2H), 3,99 (q, 1H), 3,92 (t, 2H), 3,43
(t, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,22 (s, 6H), 1,22 (d,
3H).
Claims (11)
1. Solución acuosa de toremifeno o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende ácido láctico,
ácido acético, ácido fórmico, ácido metanosulfónico o el anión
correspondiente (lactato, acetato, formiato o mesilato) como un
agente que mejora la solubilidad.
2. Solución acuosa de acuerdo con la
reivindicación 1, que tiene un valor de pH de aproximadamente 6 o
inferior.
3. Solución acuosa de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en la que el agente que mejora la solubilidad
se usa en un exceso molar con respecto al toremifeno o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Solución acuosa de acuerdo con la
reivindicación 3, en la que el exceso molar es al menos
aproximadamente 1,5 veces, preferiblemente al menos aproximadamente
2 veces.
5. Solución acuosa de acuerdo con la
reivindicación 4, en la que el exceso molar es de aproximadamente 2
a aproximadamente 10 veces.
6. Un método para preparar una solución acuosa de
toremifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que
comprende poner en contacto toremifeno o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo con un medio acuoso y un agente que mejora la
solubilidad seleccionado de un grupo que consiste en ácido láctico,
ácido acético, ácido fórmico, ácido metanosulfónico o el anión
correspondiente (lactato, acetato, formiato o mesilato).
7. Una sal de toremifeno con un ácido
seleccionado del grupo que consiste en ácido láctico, ácido
acético, ácido fórmico o ácido metanosulfónico.
8. Una sal de acuerdo con la reivindicación 7,
que es lactato de toremifeno.
9. Una sal de acuerdo con la reivindicación 7,
que es acetato de toremifeno.
10. Una sal de acuerdo con la reivindicación 7,
que es formiato de toremifeno.
11. Una sal de acuerdo con la reivindicación 7,
que es mesilato de toremifeno.
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