ES2581834T3 - Formulación tópica para un inhibidor de JAK - Google Patents

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Abstract

Una formulación farmacéutica de crema en emulsión aceite en agua para aplicación tópica en piel, que comprende: una emulsión aceite en agua, que comprende agua, un componente de aceite, un componente emulsionantes y un componente disolvente, y un agente terapéutico que es (R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, donde la emulsión de agua en aceite forma una crema, donde el agente terapéutico está presente en una cantidad de 0,5% a 1,5% por peso de la formulación en una base libre y donde el componente disolvente es una sustancia líquida o mezcla de sustancias líquidas capaces de disolver (R)-3-(4-(7Hpirrolo[ 2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo.

Description

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En algunas realizaciones, la formulación farmacéutica comprende además un componente de agente quelante.
Como aquí se usa, la frase “componente de agente quelante” se refiere a un compuesto o mezclas de compuestos que tienen la habilidad para unirse fuertemente a iones metálicos.
En algunas realizaciones, el componente de agente quelante comprende edetato disódico.
(R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3,d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo puede prepararse como se describe en Patente de Estados Unidos 7.598.257 y publicación de patente de Estados Unidos Nº 2009/0181959. La sal de fosfato 1:1 de (R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3,d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo puede prepararse como se describe en la publicación de patente de Estados Unidos Nº 2008/0312259.
Los compuestos de la presente invención también incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos aquí desvelados. Como aquí se usan, los términos “”sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sal formada por la adición de un ácido o base farmacéuticamente aceptable a un compuesto aquí desvelado. Como aquí se usa, la frase “farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sustancia que es aceptable para su uso en aplicaciones farmacéuticas a partir de una perspectiva toxicológica y no interactúa negativamente con el principio activo. Las sales farmacéuticamente aceptables, que incluyen mono y bi-sales, incluyen, aunque no se limitan a, aquellas derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos como, aunque sin limitar a, aquellos derivados de ácidos orgánicos e inorgánicos como, aunque sin limitar, ácido acético, láctico, cítrico, cinámico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, oxálico, propiónico, hidroclórico, hidrobrómico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, metanosulfónico, etanosulfónico, toluenosulfónico, salicílico, benzoico y ácidos conocidos similarmente aceptables. Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 y Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).
Se entenderá que los compuestos aquí descritos pueden existir en forma disuelta, por ejemplo hidratados, así como en forma no disuelta. Además se entenderá que la presente invención abarca tales formas disueltas de los compuestos.
Como aquí se usa “% por peso de la formulación” significa que la concentración porcentual del componente de la formulación está en una base peso/peso. Por ejemplo, 1% p/p de componente A = [(masa de componente A) / (masa total de la formulación)] x 100.
Como aquí se usa, “% por peso de la formulación en una base libre” de (R)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3,d]pirimidin4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-ciclopentilpropanonitrilo, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable significa que el % p/p se calcula en base al peso de (R)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3,d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-ciclopentilpropanonitrilo en la formulación total. Por ejemplo, “0,5% p/p en una base libre” de (R)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3,d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]-3-ciclopentilpropanonitrilo fosfato significa que para 100 gramos de formulación total, hay 0,66 gramos de (R)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3,d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-ciclopentilpropanonitrilo fosfato en la formulación (que equivale a 0,5 gramos de la base libre, (R)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3,d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3ciclopentilpropanonitrilo).
En algunas realizaciones, los componentes están presentes en exactamente los mismos rangos especificados (por ejemplo, el término “aproximadamente” no es presente). En algunas realizaciones, “aproximadamente” significa más o menos 10% del valor.
Como se apreciará, algunos componentes de las formulaciones farmacéuticas aquí descritas pueden poseer múltiples funciones. Por ejemplo, una sustancia dada puede actuar como componente de agente emulsionante y como agente estabilizador. En tales casos, la función de un componente dado puede considerarse singular, aunque sus propiedades puedan permitir una múltiple funcionalidad. En algunas realizaciones, cada componente de la formulación comprende una sustancia diferente o una mezcla de sustancias.
Como aquí se usa, el término “componente” puede significar una sustancia o una mezcla de sustancias.
Como aquí se usan, los términos “ácido graso” se refieren a un ácido alifático que está saturado o no saturado. En algunas realizaciones. El ácido graso es una mezcla de diferentes ácidos grasos. En algunas realizaciones, el ácido graso tiene entre aproximadamente ocho y aproximadamente treinta carbonos de media. En algunas realizaciones, el ácido graso tiene entre aproximadamente 12 y 20, 14-20 o 16-18 carbonos de media. Los ácidos grasos adecuados incluyen, aunque no se limitan a, ácido cetilo, ácido esteárico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido erúcico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido cáprico, ácido caprílico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linoleico, ácido hidroxiesteárico, ácido 12-hidroxiesteárico, ácido cetosteárico, ácido isosteárico, ácido sesquioleico, ácido sesqui-9-ocatdecanoico, ácido sesquiisooctadecanoico, ácido behénico, ácido isobehénico y ácido araquidónico o mezclas de los mismos.
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que se purificó mediante cromatografía de columna de flash (eluyendo con un gradiente de metanol/DCM). La mezcla resultante se purificó más mediante HPLC/MS preparativo (C18 eluyendo con un gradiente de ACN/H2O que contenía 15% NH4OH) para producir el producto (2,68 g, 58%).
1H NMR (400 MHz, D6-dmso): δ 12.11 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 6.98
(d,1H), 4.53 (dt, 1H), 3.27 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 2.48-2.36 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.68-1.13 (m, 7H);
MS(ES):307(M+1).
Ejemplo 2: sal de ácido fosfórico (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3ciclopentilpropanonitrilo
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25 A un tubo de ensayo se añadió de (R)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3,d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3ciclopentilpropanonitrilo (153,5 mg) y ácido fosfórico (56,6 mg) seguido de alcohol isopropilo (IPA) (5,75 mL). La mezcla resultante se calentó hasta aclarar, enfrió a temperatura ambiente y después se agitó durante otras 2 horas. El precipitado se recogió mediante filtración y la torta se lavó con 0,6 mL de IPA frío. La torta se secó bajo vacío a peso constante para proporcionar el producto salado final (171,7 mg):
La sal de ácido fosfórico se mostró como 1:1 sal por 1H NMR y la cristalinidad se confirmó mediante
difracción de rayos X de polvos (DRXP). La calorimetría diferencial de barrido (CDB) dio un pico agudo de fusión en
aproximadamente 198,66 ºC. El producto mostró poca pérdida de peso hasta 200 ºC por TGA.
35 Ejemplo 3: Preparación de formulaciones de crema de aceite en agua de sal de ácido fosfórico de (R)-3-(4(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo
Se preparó una formulación de crema de aceite en agua para sal de ácido fosfórico de (R)-3-(4-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo (Ejemplo 2) en 0,5, 1,0 y 1,5% por peso de la formulación (base libre equivalente). Las composiciones para un tubo de 15 gramos se proporcionaron en la Tabla 2 más abajo. La formulación para tres fuerzas fueron idénticas excepto para ajustes en la cantidad de agua purificada en base a la cantidad de principio activo. Todos los excipientes usados en la formulación fueron de grado aceptable (esto es, USP/NF o BP) o están aprobados para su uso en productos tópicos.
45 Las fórmulas cuantitativas para lotes representativos de 400 kg de la formulación de la crema para el Ejemplo 2 en 0,5, 1,0 y 1,5% también se proporcionan en las Tablas 3, 4 y 5, respectivamente.
Tabla 2
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FÓRMULA
Función Porcentaje de Total (% p/p) Gramos/Tubo
FASE
COMPONENTE
Parabeno
Glicol de propileno USP Disolvente 10,0 1,5
Metilparabeno NF
Conservante antimicrobiano 0,10 0,015
Propilparabeno NF
Conservante antimcricrobiano 0,05 0,0075
Goma Xantanta
Glicol de propileno USP Disolvnente 5,00 0,75
Goma Xantana NF
Agente suspensorio, estabilizador, aumenta la viscosidad 0,40 0,06
Aceite
Aceite mineral ligero NF Emoliente, disolvente 4,00 0,6
Estearato de glicerilo SE
Emulsionante 3,00 0,45
Polisorbato 20 NF
Emulsionante/agente estabilizador 1,25 0,1875
Petrolato blanco USP
Agente oclusivo 7,00 1,05
Alcohol de cetilo NF
Agente endurecedor, mejora la consistencia 3,00 0,45
Alcohol de estearilo NF
Agente endurecedor 1,75 0,2625
Dimeticona 360 NF
Protector de piel 1,00 0,15
Triglicérido de cadena media NF
Emoliente, disolvente 5,00 0,75
Acuoso/ Activo
Agua purificada USP Disolvente 50,24-48,92 7,536-7,338
Edetato disódico USP
Agente quelante 0,05 0,0075
Glicol de polietileno USP
Disolvente 7,00 1,05
Ejemplo 2 *
Activo 0,66-1,98 0,099-0,297
Final
Fenoxietanol BP Conservante antimicrobiano 0,50 0,075
Total
100% 15
* 1,32% del Ejemplo 2 es equivalente a 1,0% de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3ciclopentilpropanonitrilo base libre
Tabla 3
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Ingrediente
Kilogramos Porcentaje (p/p)
Sal de ácido fosfórico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3ciclopentilpropanonitrilo (Ejemplo 2)
2,64 (sal de fosfato) / 2,0 (base libre) 0,66 (sal de fosfato) / 0,5 (base libre)
Glicol de propileno USP
40,0 10,00
Metilparabeno NF
0,4 0,10
Propilparabeno NF
0,2 0,05
Glicol de propileno USP
20,0 5,00
Goma Xantana NF
1,6 0,40
Aceite mineral ligero NF
16,0 4,00
Estearato de glicerilo SE
12,0 3,00
Polisorbato 20 NF
5,0 1,25
Petrolato blanco USP
28,0 7,00
Alcohol de cetilo NF
12,0 3,00
Alcohol de estearilo NF
7,0 1,75
Dimeticona 360 NF
4,0 1,00
Triglicérido de cadena media NF
20,0 5,00
Agua purificada USP (aproximado)
201 50,25
Edetato disódico USP
0,2 0,05
Glicol de polietileno USP
28,0 7,00
Fenoxietanol BP
2,0 0,5
Total (aproximado)
400,0 100,0
Tabla 4
5
15
25
35
45
55
Ingrediente
Kilogramos Porcentaje (p/p)
Sal de ácido fosfórico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3ciclopentilpropanonitrilo (Ejemplo 2)
5,28 (sal de fosfato) / 4,0 (base libre) 1,32 (sal de fosfato) / 1,00 (base libre)
Glicol de propileno USP
40,0 10,00
Metilparabeno NF
0,4 0,10
Propilparabeno NF
0,2 0,05
Glicol de propileno USP
20,0 5,00
Goma Xantana NF
1,6 0,40
Aceite mineral ligero NF
16,0 4,00
Estearato de glicerilo SE
12,0 3,00
Polisorbato 20 NF
5,0 1,25
Petrolato blanco USP
28,0 7,00
Alcohol de cetilo NF
12,0 3,00
Alcohol de estearilo NF
7,0 1,75
Dimeticona 360 NF
4,0 1,00
Triglicérido de cadena media NF
20,0 5,00
Agua purificada USP (aproximado)
198,5 49,6
Edetato disódico USP
0,2 0,05
Glicol de polietileno USP
28,0 7,00
Fenoxietanol BP
2,0 0,5
Total (aproximado)
400,0 100,0
Tabla 5
5
15
25
35
Ingrediente
Kilogramos Porcentaje (p/p)
Sal de ácido fosfórico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3ciclopentilpropanonitrilo (Ejemplo 2)
5,28 (sal de fosfato) / 4,0 (base libre) 1,32 (sal de fosfato) / 1,00 (base libre)
Glicol de propileno USP
40,0 10,00
Metilparabeno NF
0,4 0,10
Propilparabeno NF
0,2 0,05
Glicol de propileno USP
20,0 5,00
Goma Xantana NF
1,6 0,40
Aceite mineral ligero NF
16,0 4,00
Estearato de glicerilo SE
12,0 3,00
Polisorbato 20 NF
5,0 1,25
Petrolato blanco USP
28,0 7,00
Alcohol de cetilo NF
12,0 3,00
Alcohol de estearilo NF
7,0 1,75
Dimeticona 360 NF
4,0 1,00
Triglicérido de cadena media NF
20,0 5,00
Agua purificada USP (aproximado)
198,5 49,6
Edetato disódico USP
0,2 0,05
Glicol de polietileno USP
28,0 7,00
Fenoxietanol BP
2,0 0,5
Total (aproximado)
400,0 100,0
Las formulaciones de crema de aceite en agua se sintetizaron de acuerdo con el siguiente procedimiento en una escala de 3,5 kg o 400 kg (cuando se hizo en un tamaño de lote de 3,5 kg, las cantidades en las Tablas 3-5 se modificó la escala de manera apropiada). Algunos lotes fueron sujetos a menores cambios con una ampliación, como el tamaño de recipientes de mezcla y mezcladores. En general, el mezclador elevado con cuchillas de mezcla de alto y bajo corte es adecuado para el proceso. La Figura 1 muestra una representación en diagrama de flujo del
45 proceso para hacer la formulación de aceite en agua. El (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3ciclopentilpropanonitrilo es referido como “API” a lo largo de esta solicitud.
Procedimiento
1.
Se preparó una fase de parabeno mezclando parabenos de metilo y propilo con una parte del glicol de propileno (véase % en las Tablas 2-5).
2.
Después se preparó una fase de goma xantana mezclando goma xantana con glicol de propileno (véase % en Tabla 2-5).
3.
A continuación se preparó una fase de aceite mezclando aceite de mineral ligero, estearato de glicerilo,
55 polisorbato 20, petrolato blanco, alcohol de cetilo, alcohol de estearilo, dimeticona y triglicéridos de cadena media. La fase se calienta a 70-80 ºC para fundirse y formar una mezcla uniforme.
4.
Después se preparó la fase acuosa mezclando agua purificada, glicol de polietileno y disodio EDTA. La fase se calentó a 70-80 ºC.
5.
La fase acuosa de la etapa 4, la fase de parabeno de la fase 1 y el Ejemplo 2 (sal de fosfato de API) se combinaron para formar una mezcla.
6.
La fase de goma de xantana de la etapa 2 se añadió después a la mezcla de la etapa 5.
7.
La fase de aceite de la etapa 3 se combinó después bajo mezcla de corte alto con la mezcla de la etapa 6 para formar una emulsión.
8. Después se añadió fenoxietanol a la emulsión de la etapa 7. La mezcla continuó, y después el producto se enfrió 65 bajo mezcla de bajo corte.
Lotes más consistentes en escalas más grandes (por ejemplo, 140 kg) podrían obtenerse añadiendo el Ejemplo 2 gradualmente a la fase acuosa y después combinando con las otras fases. Similarmente, lotes más consistentes podrían obtenerse mediante enfriamiento más lento (por ejemplo, usando agua a temperatura ambiente en la cubierta exterior del reactor, más que agua a baja temperatura.
5
Resultados analíticos para formulaciones de crema y estudios de estabilidad
A. Métodos
B.
La apariencia de la crema se inspeccionó visualmente. Se midió la viscosidad usando un viscosímetro Bookfield a 25 ºC. El pH se midió en la formulación final de crema. La prueba de límite microbiano se realiza por USP. El peso de llenado se analiza en una prueba en el proceso durante el llenado de la crema en tubos.
El ensayo, las sustancias relacionadas, la identidad y conformidad de contenido se determinaron en la formulación mediante HPLC en fase inversa gradiente con detección UV en 294 nm. Se usó HPLC Waters con una
15 columna Zorbax SB-C18 (3,5 µm, 4,6 x 150 mm) a una velocidad de flujo de 1,0 mL/minuto, temperatura de 40 ºC usando Mobile Phase A de 2 mL de TFA en 4 L de Agua (0,05% TFA), o Mobile Phase B de 2 mL de TFA en 4 L de metanol (0,05% TFA).
B. Resultados
Los resultados se muestran para lotes de 3,5 kg en fuerza de 0,5%, 1% y 1,5% del Ejemplo 2 (base libre (API)) (Tabla 6).
Tabla 6
25
35
45
55
Prueba
Criterio de aceptación Fuerza
Placebo
0,5% p/p 1,0% p/p 1,5% p/p
Apariencia
Lisa, emulsión blanca Se adapta Se adapta Se adapta Se adapta
pH
Resultados del informe 6,5 3,6 3,3 3,1
Viscosidad
Resultados del informe 96,500 66,500 64,800 72,900
Ensayo API (%)
90,0-110,0% N/D 100,0 102,0 102,0
Sustancias relacionadas con API
Resultados del informe ND * ND * ND * ND *
Pruebas de uniformidad de contenido
90-110% RSD:<5% Superior N/D 100 100 101 101
Medio
N/D 100 100 102 103
Inferior
N/D 100 100 103 102
Media RSD%
N/D 100 102
Los datos de estabilidad de lotes de la formulación de crema en fuerza de 0,5%, 1% y 1,5% p/p almacenados en tubos de aluminio de 15 gramos se proporcionan en las Tablas 7-10 y 19-20. Además, los datos de estabilidad de lotes de la formulación de crema en fuerza de 0,5%, 1% y 1,5% p/p empaquetados en jarras de cristal ámbar (2 onzas con tapón de teflón) se proporciona en las Tablas 13-17, mientras que los datos de mayor estabilidad para la formulación 1,0% p/p empaquetada en jarras de cristal ámbar se proporciona en las Tablas 11-12. 65 Los datos de estabilidad primaria para el producto fármaco no mostraron ninguna inestabilidad química después de 3 meses a 25 ºC/60% HR y 40º C/75% HR en ninguna configuración de empaquetado. Después de 3 meses a 40º
C/75% HR se ve un cambio en la viscosidad para la formulación almacenada en jarras de cristal ámbar. Sin embargo, la inspección física del producto no indicó ninguna separación de fase.
Los criterios de aceptación se muestran más abajo
Prueba
Criterio de aceptación
Apariencia
Lisa, crema blanca
pH
Resultados del informe
Pérdida de peso
Resultados del informe
Viscosidad (cps)
Resultados del informe
Ensayo API (%)
90,0-110,0%
Sustancias relacionadas con API (RRT:Área %)
Resultados del informe
MLT (Organismos inaceptables)
Ausente/1g
MLT (P. Aeruginosa)
Ausente/1g
MLT (S. Aureus)
Ausente/1g
MLT (Total aeróbico)
NMT 100 CFU/g
MLT (Levadura total y moldes)
NMT 10 CFU/g
15
25
Tabla 7: Datos de estabilidad para 0,5% p/p Crema en 25 ºC/60% HR (tubos de aluminio de 15 gramos)
35
45
55
Prueba
Tiempo (Meses)
0
1 3 6
Apariencia
Se adapta Se adapta Se adapta Se adapta
pH
3,6 3,6 3,6 3,6
Pérdida de peso
ND ND 0,0 0,0
Viscosidad
23400 29900 25400 24900
Ensayo API (%)
103,7 107,2 102,5 105,9
Sustancias relacionadas con API (RRT:Área %)
ND ND 1,09:0,15 1,18:0,19 ND
Sustancias relacionadas totales (RRT:Área %)
NA NA 0,34 NA
MLT (Organismos inaceptables)
Ausente/1g NA Ausente/1g Ausente/1g
MLT (P. Aeruginosa)
Ausente/1g NA Ausente/1g Ausente/1g
MLT (S. Aureus)
Ausente/1g NA Ausente/1g Ausente/1g
MLT (Total aeróbico)
<10 NA <10 <10
MLT (Levadura total y moldes)
<10 NA <10 <10
(continuación)
5
15
25
Prueba
Tiempo (Meses)
9
12 18 24
Apariencia
Se adapta Se adapta Se adapta Se adapta
pH
3,5 3,5 3,5 3,6
Pérdida de peso
0,0 0,0 0,0 0,0
Viscosidad
26000 23000 20900 22500
Ensayo API (%)
105,4 105,7 104,4 104,0
Sustancias relacionadas con API (RRT:Área %)
1,10:0,10 1,09:0,14 0,95:0,18 1,09:0,20 0,11:0,24 0,95:0,23 1,11:0,08
Sustancias relacionadas totales (RRT:Área %)
0,10 0,14 0,38 0,55
MLT (Organismos inaceptables)
Ausente/1g Ausente/1g NA Ausente/1g
MLT (P. Aeruginosa)
Ausente/1g Ausente/1g NA Ausente/1g
MLT (S. Aureus)
Ausente/1g Ausente/1g NA Ausente/1g
MLT (Total aeróbico)
<10 <10 NA <10
MLT (Levadura total y moldes)
<10 <10 NA <10
Tabla 8: Datos de estabilidad para 0,5% p/p Crema en 40 ºC/75% HR (tubos de aluminio de 15 gramos)
35
45
55
Prueba
Tiempo (Meses)
0 meses
1 mes 3 meses 6 meses
Apariencia
Se adapta Se adapta Se adapta Se adapta
pH
3,6 3,6 3,6 3,5
Pérdida de peso
ND ND 0,0 0,0
Viscosidad
23400 26300 19800 18600
Ensayo API (%)
103,7 103,1 105,3 105,0
Sustancias relacionadas con API (RRT:Área %)
ND ND 1,09:0,14 1,32:0,21 1,39:0,40
Sustancias relacionadas totales (RRT:Área %)
NA NA 0,14 0,61
MLT (Organismos inaceptables)
Ausente/1g NA Ausente/1g Ausente/1g
MLT (P. Aeruginosa)
Ausente/1g NA Ausente/1g Ausente/1g
MLT (S. Aureus)
Ausente/1g NA Ausente/1g Ausente/1g
MLT (Total aeróbico)
<10 NA <10 <10
imagen15
imagen16
Tabla 9: Datos de estabilidad para 1,5% p/p Crema en 25 ºC/60% HR (tubos de aluminio de 15 gramos)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Prueba
Tiempo (Meses)
0
1 3 6
Apariencia
Se adapta Se adapta Se adapta Se adapta
pH
3,2 3,1 3,2 3,1
Pérdida de peso
ND ND 0,0 0,0
Viscosidad
29433 35800 27400 26200
Ensayo API (%)
102,7 104,9 103,9 105,0
Sustancias relacionadas con API (RRT:Área %)
ND ND 1,09:0,14 ND
Sustancias relacionadas totales (RRT:Área %)
NA NA 0,14 ND
MLT (Organismos inaceptables)
Ausente/1g NA Ausente/1g Ausente/1g
MLT (P. Aeruginosa)
Ausente/1g NA Ausente/1g Ausente/1g
MLT (S. Aureus)
Ausente/1g NA Ausente/1g Ausente/1g
MLT (Total aeróbico)
<10 NA <10 <10
MLT (Levadura total y moldes)
<10 NA <10 <10
Prueba
Tiempo (Meses)
9
12 18 24
Apariencia
Se adapta Se adapta Se adapta Se adapta
pH
3,4 3,1 3,1 3,1
Pérdida de peso
0,0 0,0 0,0 0,0
Viscosidad
25600 23800 21200 22200
Ensayo API (%)
103,7 105,0 102,6 103,0
Sustancias relacionadas con API (RRT:Área %)
1,10:0,12 1,09:0,13 1,09:0,21 0,20:0,09 0,95:0,07 1,11:0,10
Sustancias relacionadas totales (RRT:Área %)
0,12 0,13 0,21 0,26
MLT (Organismos inaceptables)
Ausente/1g Ausente/1g NA Ausente/1g
MLT (P. Aeruginosa)
Ausente/1g Ausente/1g NA Ausente/1g
MLT (S. Aureus)
Ausente/1g Ausente/1g NA Ausente/1g
MLT (Total aeróbico)
<10 <10 NA <10
MLT (Levadura total y moldes)
<10 <10 NA <10
5
15
25
35

Tabla 10: Datos de estabilidad para 1,5% p/p Crema en 40 ºC/75% HR (tubos de aluminio de 15 gramos)
Prueba
Tiempo (Meses)
0 meses
1 mes 3 meses 6 meses
Apariencia
Se adapta Se adapta Se adapta Se adapta
pH
3,2 3,1 3,2 3,1
Pérdida de peso
NA NA 0,0 0,0
Viscosidad
29433 29800 22400 16300
Ensayo API (%)
102,7 104,9 103,0 104,4
Sustancias relacionadas con API (RRT:Área %)
ND ND 1,09:0,14 1,32:0,20 1,39:0,34
Sustancias relacionadas totales (RRT:Área %)
NA NA 0,14 0,54
Organismos inaceptables
Ausente/1g NA Ausente/1g Ausente/1g
P. Aeruginosa
Ausente/1g NA Ausente/1g Ausente/1g
S. Aureus
Ausente/1g NA Ausente/1g Ausente/1g
Total aeróbico
<10 NA <10 <10
Levadura total y moldes
<10 NA <10 <10
Tabla 11: Datos de estabilidad para 1,0% p/p Crema en 25 ºC/60% HR (jarras de cristal ámbar de 16 onzas)
Prueba
Tiempo (Meses)
0
1 3 6
Apariencia
Se adapta Se adapta Se adapta Se adapta
pH
3,5 3,3 3,3 3,3
Viscosidad (cps)
35700 25600 21200 21400
Ensayo API (%)
102,5 98,6 101,5 99,2
Sustancias relacionadas con API (RRT:Área %)
0,89:0,08 0,11:0,20 ND 0,88:NC
Sustancias relacionadas totales (RRT:Área %)
0,27 0,20 NA 0,20
MLT (Organismos inaceptables)
Ausente/1g Ausente/1g Ausente/1g Ausente/1g
MLT (P. Aeruginosa)
Ausente/1g Ausente/1g Ausente/1g Ausente/1g
MLT (S. Aureus)
Ausente/1g Ausente/1g Ausente/1g Ausente/1g
MLT (Total aeróbico)
<10 <10 <10 <10
MLT (Levadura total y moldes)
<10 <10 <10 <10
NA: No aplicable ND: No detectadoNC: No cuantificable
NA: No aplicable ND: No detectado NC: No cuantificable
imagen17

Tabla 14: Datos de estabilidad para 0,5% p/p Crema en 40 ºC/75% HR (jarras de cristal ámbar de 2 onzas)
Prueba
Criterio de Tiempo (Meses)
Aceptación
0 meses 1 mes 2 meses 3 meses
Apariencia
Lisa, crema blanca Se adapta Se adapta Se adapta Se adapta
pH
Resultados del informe 3,6 3,6 3,5 3,6
Viscosidad (cps)
Resultados del informe 66500 63900 51900 39000
Ensayo API (%)
90,0-110,0% 100,0 99,0 98,0 102,0
Sustancias relacionadas
Resultados del informe ND* ND* ND* ND*
ND* No detectado

Tabla 15: Datos de estabilidad para 1,0% p/p Crema en 25 ºC/60% HR (jarras de cristal ámbar de 2 onzas)
Prueba
Criterio de Tiempo (Meses)
Aceptación
0 meses 1 mes 2 meses 3 meses
Apariencia
Lisa, crema blanca Se adapta Se adapta Se adapta Se adapta
pH
Resultados del informe 3,3 3,2 3,2 3,3
Viscosidad (cps)
Resultados del informe 64800 69300 61400 50500
Ensayo API (%)
90,0-110,0% 102,0 102,0 103,0 102,5
Sustancias relacionadas
Resultados del informe ND* ND* ND* ND*
ND* No detectado
50
55
60
65

Tabla 16: Datos de estabilidad para 1,0% p/p Crema en 40 ºC/75% HR (jarras de cristal ámbar de 2 onzas)
Prueba
Criterio de Tiempo (Meses)
Aceptación
0 meses 1 mes 2 meses 3 meses
Apariencia
Lisa, crema blanca Se adapta Se adapta Se adapta Se adapta
pH
Resultados del informe 3,3 3,2 3,2 3,3
Viscosidad (cps)
Resultados del informe 64800 57900 55100 33500
Ensayo API (%)
90,0-110,0% 102,0 102,0 101,0 103,0
Sustancias relacionadas
Resultados del informe ND* ND* ND* ND*
ND* No detectado
Tabla 17: Datos de estabilidad para 1,5% p/p Crema en 25 ºC/60% HR (jarras de cristal ámbar de 2 onzas)
Prueba
Criterio de Tiempo (Meses)
Aceptación
0 meses 1 mes 2 meses 3 meses
Apariencia
Lisa, crema blanca Se adapta Se adapta Se adapta Se adapta
pH
Resultados del informe 3,1 2,9 3,1 3,2
Viscosidad (cps)
Resultados del informe 72900 66600 62400 60300
Ensayo API (%)
90,0-110,0% 101,7 101,7 101,7 104,3
Sustancias relacionadas
Resultados del informe ND* ND* ND* ND*
ND* No detectado
55
60
65
imagen18
Ejemplo 4: Estudios de solubilidad
Con el fin de determinar la solubilidad de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3ciclopentilpropanonitrilo (base libre) o sus sal de fosfato, aproximadamente 5 mL de un disolvente potencial se añadieron a aproximadamente 50 mg de API o su sal a temperatura ambiente. Las mezclas se suspendieron y giraron en una rueda. Si las mezclas se convertían en soluciones claras, se añadía más material sólido. Las suspensiones se suspendieron después durante 24 horas. Las muestras se filtraron a través de filtros de 0,2 micrones. Las partes líquidas se recogieron y diluyeron con 50/50 agua metanol/agua. Las concentraciones de las muestras diluidas se analizaron mediante HPLC. Cuando la base libre o sal fue bastante insoluble, los resultados son solamente insolubles.
Tabla 21
15
25
35
45
Disolvente potencial
Solubilidad de sal de fosfato (mg/mL) Solubilidad de base libre (mg/mL)
Agua
2,7 2,0
pH 4, tampón cítrico, 0,1 M
1,5 1,1
pH 6, tampón cítrico, 0,1 M
0,2 0,15
Etanol
7,3 5,5
Isopropanol
0,6 0,45
Alcohol de bencilo
3 2,3
Glicol de propileno
24 18,2
PEG 200
23 17,4
PEG 300
14 10,6
Glicerina
11 8,3
Transcutol
10 7,6
Trolamina
51 38,6
Agua/PEG 200 (50/50)
23 17,4
Agua/Glicerina (50/50)
21 15,9
Agua/Glicerina/Trolmaina (40/40/20)
18 13,6
Miristato de isopropilo
<0,1 0,08
Dimetiléter disosorbida
0,4 0,3
Aceite mineral
<0,1 0,08
Alcohol de olelilo
0,1 0,08
Dimeticona
<0,2 0,15
C12-15 alcohol benzoato
<0,2 0,15
Triglicérido caprílico
<0,2 0,15
55
Ejemplo 5: Otras formulaciones tópicas
También se prepararon tres formulaciones tópicas que incorporan la sal de fosfato de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo. Las composiciones 1% p/p de una crema dispersa (formulación agua en aceite), pomada anhidra 1% p/p y loción 1% p/p se resumen en la Tabla 22 (los porcentajes están en una base libre). Cada una de las formulaciones con 1% p/p de la sal de fosfato de API fueron inferiores en viscosidad en comparación con placebo (en el placebo, el equilibrio es agua). Mientras no se desea quedar ligado a teoría alguna, se cree que la menor viscosidad es debido a la naturaleza electrolítica de la sal de fosfato. Las viscosidades de las formulaciones y el placebo con el paso del tiempo se muestran en la Tabla 23. La crema 65 dispersa 1% (formulación agua en aceite) mostró sinéresis después de dos a cuatro semanas de envejecimiento a 40 ºC, mientras que la loción 1% y las formulaciones de crema solubilizada 1% (formulaciones aceite en agua) no
mostraron sinéresis. La formulación de crema solubilizada 1º% fue generalmente más alta en viscosidad que la loción 1%.
Tabla 22
5
15
25
35
45
Ingrediente
Loción 1% p/p Crema dispersa 1% p/p Pomada 1% p/p
Agua purificada USP
52,03 39,48
Glicol de polietileno 200 USP
7,00
Ejemplo 2*
1,32 1,32 1,32
Disodio EDTA USP
0,05 0,50
Fenoxietanol BP
0,50 0,50
Glicol de propileno USP
15,00 7,50
Goma Xantana NF
0,20
Metilparabeno NF
0,10 0,10
Propilparabeno NF
0,05 0,05
Aceite mineral ligero NF
4,00 6,00
Estearato de glicerilo SE FDA IIG
2,00
Polisorbato 20 NF
1,00
Petrolato blanco USP
7,00 5,00 78,68
Alcohol cetílico NF
2,50
Alcohol de estearilo NF
1,25
Dimeticona NF
1,00 1,00
Triglicéridos caprílicos/cápricos FDA-IIG
5,00 6,00
Cloruro de sodio
0,05
Glicerina 99% USP
7,50
Solución de sorbitol 70% USP
5,00
Cera blanca NF
1,50
Aceite de ricino hidrogenada NF
1,50
Ciclometicona NF
12,00
Poligliceril-3-diisostearato NF/BP
5,00
Ciclometicona (D5) NF
15,00
Parafina NF
5,00
Total
*1,32% de sal de fosfato (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3ciclopentilpropanonitrilo es 1% de la base libre.
Tabla 23
5
15
25
35
45
Tipo de formulación
Envejecimiento Viscosidada Eje/rpm
Tiempo
Templ API 1% p/p API 1% p/p API 1% p/p API 1% p/p
Crema solubilizada*
Inicial 99.400 195.600 T-B/2.0 T-C/2,5
2 semanas
TA 67.625 80.125 27/2,0 27/2,0
4 semanas
TA 65.875 82.750 27/2,0 27/2,0
2 semanas
5 ºC 73.125 55.250 27/2,0 27/2,0
4 semanas
5 ºC 86.000 70.125 27/2,0 27/2,0
2 semanas
40 ºC 46.375 41.875 27/2,0 27/2,0
4 semanas
40 ºC 47.500 50.125 27/2,0 27/2,0
Loción*
Inicial 24.700 70.500 T-A/4.0 27/2,0
2 semanas
TA 28.875 79.250 27/2,0 27/2,0
4 semanas
TA 32.750 73.875 27/2,0 27/2,0
2 semanas
5 ºC 31.750 70.250 27/2,0 27/2,0
4 semanas
5 ºC 34.750 75.750 27/2,0 27/2,0
2 semanas
40 ºC 28.250 44.250 27/2,0 27/2,0
4 semanas
40 ºC 29.125 53.000 27/2,0 27/2,0
Crema dispersa
Inicial 11.400 255.500 27/5,0 28/1,0
2 semanas
TA 8.859 204.500 27/5,0 28/1,0
4 semanas
TA 12.200 208.500 27/5,0 28/1,0
2 semanas
5 ºC 9.550 226.000 27/5,0 28/1,0
4 semanas
5 ºC 11.200 238.500 27/5,0 28/1,0
2 semanas
40 ºC Sinéresis 185.500 27/5,0 28/1,0
4 semanas
40 ºC Sinéresis 185.000 27/5,0 28/1,0
* No se observó sinéresis
Ejemplo 6: Estudios de impregnación en piel
Las tres diferentes formulaciones tópicas en el Ejemplo 5 (Tabla 20) y la formulación de crema en el Ejemplo 3 (Tabla 4) se evaluaron para transporte a través de piel de cadáver humano. Los datos de impregnación en piel se 55 resumen en la Tabla 24. Se observó variabilidad significativa en el transporte ente las tres réplicas para cada formulación. La variabilidad en transportes puede deberse en parte a diferencias en las muestras de piel (donante, región del cuerpo, grosor, etc.). En general, las dos formulaciones de crema mostraron mayor flujo en comparación con la loción o pomada. La cantidad acumulativa de API transportada para la formulación de pomada fue particularmente baja en comparaicón con las otras tres formulaciones y esto, al menos en parte, podría deberse a una pobre capacidad para extenderse de la pomada lo que lleva a una menor área de superficie para transporte. Como resultado, las dos formulaciones de crema se seleccionaron para más desarrollo, una como base de emulsión aceite en agua (véase Ejemplo 3) y l otra como base de emulsión agua en aceite. En base a la solubilidad de la sustancia fármaco, las fuerzas que contenían 1,0, 1,5 y 2,0% p/p de sal de fosfato de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo se desarrollaron para la crema base aceite en agua (crema 65 solubilizada) y 1,0, 2,0 y 3,0% p/p se desarrollaron para la crema base agua en aceite (crema dispersa). Los
procedimientos para los estudios de impregnación en piel se describen más abajo.
imagen19
Tabla 25: Transporte de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo de formulaciones con mayor fuerza tópica a través de piel de cadáver humano
5
15
25
Fuerza, tipo de formulación
Muestra de piel de cadáver humano Cantidad acumulativa durante 24 h (µg) Cantidad acumulativa media en 24 h (µg)
Crema dispersa 1% p/p (base de agua en aceite)
ABS #0510038 1,26 2,29
Asterand #42996A1
3,31
Crema dispersa 2% p/p (base de agua en aceite)
ABS #0510038 1,79 1,68
Asterand #42996A1
1,56
Crema dispersa 3% p/p (base de agua en aceite)
ABS #0510038 1,40 1,81
Asterand #42996A1
2,23
Crema solubilizada 1% p/p (véase Ejemplo 3 anteriormente)
ABS #0510038 0,17 0,89
Asterand #42996A1
1,62
Crema solubilizada 1,5% p/p (véase Ejemplo 3 anteriormente)
ABS #0510038 0,21 0,30
Asterand #42996A1
0,39
Crema solubilizada 2% p/p
ABS #0510038 0,24 0,25
Asterand #42996A1
0,26
35
El transporte de Tabla 24: Transporte de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3ciclopentilpropanonitrilo a través de piel de ratón recién extirpada también se evaluó usando formulaciones que se emplearon en estudios de farmacología de roedores (Tabla 26). Hubo una tendencia general de mayor permeabilidad cuando la fuerza de la crema solubilizada aumentó de 0,5 a 1,5%, mientras que tal tendencia no se vio con la formulación dispersa. Para la crema solubilizada, la cantidad acumulativa media de Tabla 24: Transporte de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo transportado a través de piel de ratón durante 24 horas fue aproximadamente veinte veces mayor que la vista con estudios de piel de cadáver humano (media acumulativa para todos los experimentos).
45 En base a la solubilidad de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo fosfato, una carga máxima de fármaco de 1,5% fue posible con la formulación aceite in agua (crema solubilizada). De las dos cremas formuladas, el producto de aceite en agua (crema solubilizada) mostró mejor estabilidad física (véase Tabla 21 más abajo). Debería señalarse que las fuerzas superiores a 3% en la formulación de crema solubilizada no fueron físicamente estables más allá de varios días de almacenaje a temperatura ambiente controlada, ya que la sustancia del fármaco se cristalizó fuera de la solución. En base a estos hallazgos, unido a los resultados de permeabilidad en piel, datos de capacidad de fabricación y datos de caracterización física y química obtenidos para las formulaciones en la fase temprana, una crema solubilizada con una base de emulsión de aceite en agua (con una fuerza máxima de 1,5%) fue elegida para mayor desarrollo.
55
imagen20
imagen21

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Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG10202003901UA (en) 2005-12-13 2020-05-28 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
KR20150036210A (ko) 2007-06-13 2015-04-07 인사이트 코포레이션 야누스 키나제 억제제（Ｒ）―３―（４―（７Ｈ―피롤로［２，３－ｄ］피리미딘―4―일）―1Ｈ―피라졸―1―일）―３―사이클로펜틸프로판니트릴의 염
TWI720517B (zh) 2009-01-15 2021-03-01 美商英塞特公司 製造ｊａｋ抑制劑之方法及相關中間化合物
SI2432472T1 (sl) 2009-05-22 2019-11-29 Incyte Holdings Corp 3-(4-(7H-pirolo(2,3-d)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)oktan- ali heptan-nitril kot inhibitorji JAK
AR076794A1 (es) 2009-05-22 2011-07-06 Incyte Corp Derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo [2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo [2,3-d ]pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus y composiciones farmaceuticas que los contienen
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
WO2011064631A1 (en) 2009-10-02 2011-06-03 Foamix Ltd. Surfactant-free, water-free, foamable compositions and breakable foams and their uses
EP3354652B1 (en) 2010-03-10 2020-05-06 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
PE20130216A1 (es) 2010-05-21 2013-02-27 Incyte Corp Formulacion topica para un inhibidor de jak
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
ES2547916T3 (es) 2011-02-18 2015-10-09 Novartis Pharma Ag Terapia de combinación de inhibidores de mTOR/JAK
CN103797010B (zh) 2011-06-20 2016-02-24 因塞特控股公司 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷基苯基、吡啶基或吡嗪基甲酰胺衍生物
EP2741747A1 (en) 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
PT3513793T (pt) 2011-09-02 2021-05-10 Incyte Holdings Corp Heterociclilaminas como inibidores de pi3k
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
TWI646099B (zh) 2012-11-01 2019-01-01 英塞特控股公司 作爲ｊａｋ抑制劑之三環稠合噻吩衍生物
PH12020551186B1 (en) 2012-11-15 2024-03-20 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
RS62867B1 (sr) 2013-03-06 2022-02-28 Incyte Holdings Corp Postupci i intermedijeri za dobijanje inhibitora jak
US20140343034A1 (en) * 2013-04-25 2014-11-20 Japan Tobacco Inc. Skin barrier function improving agent
HUE033587T2 (hu) 2013-05-17 2017-12-28 Incyte Corp Bipirazol-származékok mint JAK inhibitorok
SMT202000315T1 (it) 2013-08-07 2020-07-08 Incyte Corp Forme di dosaggio a rilascio prolungato per un inibitore di jak1
SI3129021T1 (sl) 2014-04-08 2021-07-30 Incyte Corporation Zdravljenje malignosti B-celic s kombinacijo zaviralcev JAK in PI3K
MA39987A (fr) 2014-04-30 2017-03-08 Incyte Corp Procédés de préparation d'un inhibiteur de jak1 et nouvelles formes associées
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
CA2954840A1 (en) * 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Tablet formulation of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-ylmethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide
CZ2014773A3 (cs) * 2014-11-10 2016-05-18 Zentiva, K.S. Soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu
CZ201629A3 (cs) * 2016-01-22 2017-08-02 Zentiva, K.S. Krystalické modifikace solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a způsoby jejich přípravy
WO2019096303A1 (zh) * 2017-11-20 2019-05-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种局部给药的药物组合物及其制备方法
EP3717473B1 (en) 2017-11-21 2024-01-10 Denali Therapeutics Inc. Polymorphs and solid forms of a pyrimidinylamino-pyrazole compound, and methods of production
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
CN112088003B (zh) 2017-12-20 2023-10-13 戴纳立制药公司 制备嘧啶基-4-氨基吡唑化合物的工艺
SG11202005781WA (en) * 2018-01-09 2020-07-29 Dermavant Sciences GmbH Cerdulatinib-containing topical skin pharmaceutical compositions and uses thereof
SG11202007164UA (en) 2018-01-30 2020-08-28 Incyte Corp Processes for preparing (1 -(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one)
KR102925957B1 (ko) 2018-02-16 2026-02-11 인사이트 코포레이션 사이토카인-관련 장애의 치료를 위한 jak1 경로 억제제
SMT202400306T1 (it) 2018-03-30 2024-09-16 Incyte Corp Trattamento dell'idrosadenite suppurativa utilizzando inibitori di jak.
MA52655A (fr) 2018-03-30 2021-02-17 Incyte Corp Biomarqueurs pour maladie cutanée inflammatoire
CA3097025A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
SG11202011680YA (en) 2018-06-01 2020-12-30 Incyte Corp Dosing regimen for the treatment of pi3k related disorders
JP6830460B2 (ja) * 2018-07-05 2021-02-17 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ルキソリチニブの重水素化誘導体
CA3117969A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of hematological diseases
CA3124088A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Incyte Corporation Imidazopyridazine and imidazopyridine compounds as inhibitors of activin receptor-like kinase-2
JP7532511B2 (ja) 2019-06-10 2024-08-13 インサイト・コーポレイション Ｊａｋ阻害剤による尋常性白斑の局所治療
MX2022002646A (es) 2019-09-05 2022-04-26 Incyte Corp Formulacion de ruxolitinib para la reduccion de comezon en dermatitis atopica.
WO2021072098A1 (en) 2019-10-10 2021-04-15 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
EP4041204A1 (en) 2019-10-10 2022-08-17 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
JP7717065B2 (ja) 2019-11-22 2025-08-01 インサイト コーポレーション Ａｌｋ２阻害剤及びｊａｋ２阻害剤を含む併用療法
MX2022015221A (es) 2020-06-02 2023-03-08 Incyte Corp Procesos para preparar un inhibidor de cinasa jano 1 (jak1).
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US20230277537A1 (en) * 2020-07-17 2023-09-07 Pfizer Inc. Stable pharmaceutical topical formulation containing immunosuppressant for treating dermatological condition
PE20231743A1 (es) 2020-08-18 2023-10-31 Incyte Corp Proceso e intermediarios para preparar un inhibidor de jak
IL300557A (en) 2020-08-18 2023-04-01 Incyte Corp Process and intermediates for preparing a JAK1 inhibitor
WO2022061351A1 (en) * 2020-09-16 2022-03-24 Incyte Corporation Topical treatment of vitiligo
EP4221711A1 (en) 2020-10-02 2023-08-09 Incyte Corporation Topical ruxolitinib for treating lichen planus
HUE071614T2 (hu) 2020-12-04 2025-09-28 Incyte Corp JAK-inhibitor D-vitamin-analóggal bõrbetegségek kezelésére
CA3204374A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo
UA129643C2 (uk) 2021-05-03 2025-06-18 Інсайт Корпорейшн Інгібітори шляху jak1 для лікування вузлуватого свербця
JP2024516299A (ja) 2021-05-03 2024-04-12 インサイト・コーポレイション 結節性痒疹の治療のためのルキソリチニブ
CN113264936B (zh) * 2021-05-25 2022-08-09 常州制药厂有限公司 一种jak抑制剂关键中间体及其制备方法
WO2022253911A1 (en) * 2021-06-01 2022-12-08 Sixera Pharma Ab Oil-in-water emulsion of 6-ethoxy-7-methoxy-2-(2-methylsulfanylphenyl)-3,l-benzoxazin-4-one
US12071439B2 (en) 2021-07-12 2024-08-27 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a JAK inhibitor
CN115702936A (zh) * 2021-08-13 2023-02-17 杭州中美华东制药有限公司 一种芦可替尼组合物及其用途
EP4389114A4 (en) * 2021-08-19 2025-09-03 Zhuhai United Laboratories Co Ltd LOCAL TOPICAL FORMULATION CONTAINING A JAK INHIBITOR OR A SALT THEREOF OR A CRYSTALLINE FORM THEREOF, PREPARATION METHOD THEREOF AND CORRESPONDING APPLICATION
CN115869321A (zh) 2021-09-28 2023-03-31 杭州中美华东制药有限公司 一种芦可替尼组合物及其制备方法
CN114870016B (zh) * 2022-04-21 2023-05-26 上海博悦生物科技有限公司 一种jak抑制剂的微乳泡沫剂及其应用
AU2023293093A1 (en) 2022-06-14 2025-01-02 Incyte Corporation Solid forms of a jak inhibitor and process of preparing the same
CN119157880A (zh) * 2023-06-20 2024-12-20 中国医学科学院药物研究所 一种6-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶类JAK3激酶抑制剂在治疗特应性皮炎中的应用
WO2025096373A1 (en) 2023-11-02 2025-05-08 Incyte Corporation Ruxolitinib for use in the treatment of prurigo nodularis
WO2025117642A1 (en) 2023-12-01 2025-06-05 Incyte Corporation Ruxolitinib for treating hidradenitis suppurativa (hs)
US20260053743A1 (en) 2024-08-26 2026-02-26 Incyte Corporation Topical skin formulations of a pharmaceutically acceptable salt of ruxolitinib
CN119424386B (zh) * 2024-10-12 2025-07-25 深圳市泰力生物医药有限公司 含有芦可替尼的外用速溶膜及其制备方法和应用

Family Cites Families (281)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985589A (en) 1957-05-22 1961-05-23 Universal Oil Prod Co Continuous sorption process employing fixed bed of sorbent and moving inlets and outlets
US3832460A (en) 1971-03-19 1974-08-27 C Kosti Anesthetic-vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue
US4140755A (en) 1976-02-13 1979-02-20 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release tablet formulations
DE3036390A1 (de) 1980-09-26 1982-05-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen
DE3220113A1 (de) 1982-05-28 1983-12-01 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Difluormethoxiphenylthiophosphorsaeureester
US4402832A (en) 1982-08-12 1983-09-06 Uop Inc. High efficiency continuous separation process
US4548990A (en) 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
US4498991A (en) 1984-06-18 1985-02-12 Uop Inc. Serial flow continuous separation process
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
CA1306260C (en) 1985-10-18 1992-08-11 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
US5702688A (en) * 1986-12-23 1997-12-30 Tristrata Technology, Inc. Amphoteric compositions and polymeric forms of alpha hydroxyacids, and their therapeutic use
CA2067221C (en) 1989-10-11 1997-04-15 Yasuji Sakuma Fused pyrimidine derivative, process for preparation of same and pharmaceutical preparation comprising same as active ingredient
IT1258781B (it) 1992-01-16 1996-02-29 Zambon Spa Composizione farmaceutica oftalmica contenente n-acetilcisteina e polivinilalcol
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
AU671491B2 (en) 1992-12-18 1996-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines
JPH0710876A (ja) 1993-06-24 1995-01-13 Teijin Ltd ４位に環状アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
EP0727217A3 (en) 1995-02-10 1997-01-15 Suntory Ltd Pharmaceutical and cosmetic compositions containing God-type ellagitannin as an active ingredient
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
US5856326A (en) 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP4010563B2 (ja) 1995-07-05 2007-11-21 イー・アイ・デユポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 殺菌・殺カビ性のピリミジノン類
US5630943A (en) 1995-11-30 1997-05-20 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Discontinuous countercurrent chromatographic process and apparatus
GB9604361D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
CA2250232A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Allen I. Oliff A method of treating cancer
CA2251955A1 (en) 1996-04-18 1997-10-23 Nancy E. Kohl A method of treating cancer
US5795909A (en) 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
EP0934270A1 (en) 1996-05-30 1999-08-11 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6624138B1 (en) 2001-09-27 2003-09-23 Gp Medical Drug-loaded biological material chemically treated with genipin
AU724216B2 (en) 1997-04-07 2000-09-14 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6060038A (en) 1997-05-15 2000-05-09 Merck & Co., Inc. Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors
US6063284A (en) 1997-05-15 2000-05-16 Em Industries, Inc. Single column closed-loop recycling with periodic intra-profile injection
CA2295620A1 (en) 1997-08-11 1999-02-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,6-heteroaryl-dipyrido¬2,3-b:3',2'-f|azepines and their use in the prevention or treatment of hiv infection
US6075056A (en) * 1997-10-03 2000-06-13 Penederm, Inc. Antifungal/steroid topical compositions
US6025366A (en) 1998-04-02 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU4231299A (en) 1998-06-04 1999-12-20 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
PT1107964E (pt) 1998-08-11 2010-06-11 Novartis Ag Derivados de isoquinolina com actividade inibidora da angiogénese
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
DE69905380T2 (de) 1998-09-10 2003-11-27 Nycomed Danmark A/S, Roskilde Pharmazeutische zusammensetzungen mit schneller freisetzung von wirkstoffen
FR2785196B1 (fr) 1998-10-29 2000-12-15 Inst Francais Du Petrole Procede et dispositif de separation avec des zones chromatographiques a longueur variable
US6413419B1 (en) 1998-10-29 2002-07-02 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic
US6375839B1 (en) 1998-10-29 2002-04-23 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic zones
US6333384B1 (en) 1998-11-02 2001-12-25 Gil Technologies Vinyl-terminated polybutadiene and butadiene-styrene copolymers containing urethane and/or ester residues, and the electrical laminates obtained therefrom
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
AU3248600A (en) 1999-03-03 2000-09-21 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferases
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6217895B1 (en) 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
AU3565999A (en) 1999-04-16 2000-11-02 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
US6699880B1 (en) 1999-10-13 2004-03-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted imidazolidinone derivatives
DE60037345T2 (de) 1999-12-10 2008-11-13 Pfizer Products Inc., Groton Pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-Verbindungen
WO2001047922A2 (en) 1999-12-24 2001-07-05 Aventis Pharma Limited Azaindoles
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
EP1142566B1 (fr) 2000-04-07 2003-10-01 Laboratoire Medidom S.A. Formulations ophtalmiques à base de ciclosporine, d'acide hyaluronique et du polysorbate
WO2001081345A1 (en) 2000-04-20 2001-11-01 Mitsubishi Pharma Corporation Aromatic amide compounds
GEP20084317B (en) 2000-04-25 2008-02-25 Icos Corp Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
US7498304B2 (en) 2000-06-16 2009-03-03 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
AU7549501A (en) 2000-06-16 2002-01-02 Biogen Inc Angiogenesis-modulating compositions and uses
US6335342B1 (en) 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
CN100548375C (zh) 2000-06-23 2009-10-14 田边三菱制药株式会社 抗肿瘤作用增效剂
ATE423120T1 (de) 2000-06-26 2009-03-15 Pfizer Prod Inc Pyrroloä2,3-düpyrimidin verbindungen als immunosuppressive wirkstoffe
KR100786927B1 (ko) 2000-06-28 2007-12-17 스미스클라인비이참피이엘시이 습식 분쇄방법
ATE407132T1 (de) 2000-12-05 2008-09-15 Vertex Pharma Inhibitoren von c-jun n-terminalen kinasen (jnk) und anderen proteinkinasen
GB0100622D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds V111
JP2004520347A (ja) 2001-01-15 2004-07-08 グラクソ　グループ　リミテッド Ｌｄｌ−受容体発現のインデューサーとしてのアリールピペリジンおよびピペラジン誘導体
US20040102455A1 (en) 2001-01-30 2004-05-27 Burns Christopher John Method of inhibiting kinases
WO2002092573A2 (en) 2001-05-16 2002-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
GB0115393D0 (en) 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
EP1414443B1 (en) 2001-08-01 2006-11-15 Merck & Co., Inc. BENZIMIDAZO 4,5-f|ISOQUINOLINONE DERIVATIVES
BR0212760A (pt) 2001-09-19 2004-12-07 Aventis Pharma Sa Compostos quìmicos
US6429231B1 (en) 2001-09-24 2002-08-06 Bradley Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing antimicrobials and urea for the treatment of dermatological disorders and methods for their use
DE60213842T2 (de) 2001-10-30 2007-09-06 Novartis Ag Staurosporin-derivate als hemmer der flt3-rezeptor-tyrosinkinase-wirkung
JP2003155285A (ja) 2001-11-19 2003-05-27 Toray Ind Inc 環状含窒素誘導体
KR20040058340A (ko) 2001-11-30 2004-07-03 데이진 가부시키가이샤 5-(3-시아노페닐)-3-포르밀벤조산 화합물의 제조 방법
PY0228255A (es) 2001-12-06 2004-06-01 Pfizer Prod Inc Compuestos cristalinos novedosos
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
US7304061B2 (en) 2002-04-26 2007-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic inhibitors of ERK2 and uses thereof
ATE381332T1 (de) 2002-05-02 2008-01-15 Merck & Co Inc Tyrosinkinase-hemmer
BR0309844A (pt) 2002-05-07 2005-02-15 Control Delivery Sys Inc Processos para formação de um dispositivo para a distribuição de droga
CA2486183C (en) 2002-05-23 2012-01-10 Cytopia Pty Ltd. Protein kinase inhibitors
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
CA2490340A1 (en) 2002-06-26 2004-01-08 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Hydrogenated copolymer, production process for the same and hot melt adhesive composition using the same
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
AU2003252478A1 (en) 2002-07-10 2004-02-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ccr4 antagonist and medicinal use thereof
EP1542768A1 (en) 2002-09-20 2005-06-22 Alcon, Inc. Use of cytokine synthesis inhibitors for the treatment of dry eye disorders
US20040204404A1 (en) 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
US7259161B2 (en) 2002-11-04 2007-08-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
TWI335913B (en) 2002-11-15 2011-01-11 Vertex Pharma Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
US20040099204A1 (en) 2002-11-25 2004-05-27 Nestor John J. Sheet, page, line, position marker
NZ539901A (en) 2002-11-26 2007-09-28 Pfizer Prod Inc Method of treatment of transplant rejection
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
TWI335819B (en) 2002-12-24 2011-01-11 Alcon Inc Use of oculosurface selective glucocorticoid in the treatment of dry eye
US7135493B2 (en) 2003-01-13 2006-11-14 Astellas Pharma Inc. HDAC inhibitor
US7444183B2 (en) 2003-02-03 2008-10-28 Enteromedics, Inc. Intraluminal electrode apparatus and method
JP2006518381A (ja) 2003-02-07 2006-08-10 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なヘテロアリール置換ピロール
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
AU2004230841A1 (en) 2003-04-03 2004-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
SE0301373D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301372D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
FR2857454B1 (fr) 2003-07-08 2006-08-11 Aventis Pasteur Dosage des acides techoiques des bacteries gram+
US20050043346A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 Pharmacia Italia S.P.A. Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors
EP1663204B1 (en) 2003-08-29 2014-05-07 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
US8084457B2 (en) 2003-09-15 2011-12-27 Lead Discovery Center Gmbh Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
AR045944A1 (es) 2003-09-24 2005-11-16 Novartis Ag Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas
US7358255B2 (en) 2003-10-24 2008-04-15 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for keratoconjunctival disorder
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
EP1689407A1 (en) 2003-11-25 2006-08-16 Pfizer Products Inc. Method of treatment of atherosclerosis
SG133602A1 (en) 2003-12-17 2007-07-30 Pfizer Prod Inc Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
CN1925855B (zh) 2003-12-19 2010-06-16 普莱希科公司 开发Ret调节剂的化合物和方法
ES2308299T3 (es) 2003-12-19 2008-12-01 Schering Corp Tiadiazoles como ligandos de receptores de cxc-y cc-quimioquinas.
MXPA06007326A (es) 2003-12-23 2007-01-26 Astex Therapeutics Ltd Derivados de pirazol como moduladores de proteina cinasa.
US20050239806A1 (en) 2004-01-13 2005-10-27 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
CA2559285A1 (en) 2004-03-18 2005-09-29 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
ES2364340T3 (es) 2004-03-30 2011-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles útiles como inhibidores de jak y otras proteína quinasas.
WO2005117909A2 (en) 2004-04-23 2005-12-15 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
US20060106020A1 (en) 2004-04-28 2006-05-18 Rodgers James D Tetracyclic inhibitors of Janus kinases
WO2005105988A2 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of human jak3 kinase domain complex and binding pockets thereof
AU2005237254B2 (en) 2004-05-03 2010-02-04 Novartis Ag Combinations comprising a S1P receptor agonist and a JAK3 kinase inhibitor
WO2005110410A2 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Abbott Laboratories Kinase inhibitors as therapeutic agents
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
RU2401265C2 (ru) 2004-06-10 2010-10-10 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
JP5315611B2 (ja) 2004-06-23 2013-10-16 小野薬品工業株式会社 Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
CA2572058A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7138423B2 (en) 2004-07-20 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists
FR2873691B1 (fr) 2004-07-29 2006-10-06 Sanofi Synthelabo Derives d'amino-piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006013114A1 (en) 2004-08-06 2006-02-09 Develogen Aktiengesellschaft Use of a timp-2 secreted protein product for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome
WO2006022459A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Mogam Biotechnology Institute Primer and probe for detection of sars coronavirus, kit comprising the primer and/or the probe, and detection method thereof
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
KR100858262B1 (ko) 2004-10-13 2008-09-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｃｄｋ2 및 혈관신생에 대한 저해제로서 유용하고, 유방암,대장암, 폐암 및 전립선암의 치료용으로 유용한이중치환된 피라졸로벤조디아제핀
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
PT1812440E (pt) 2004-11-04 2011-01-25 Vertex Pharma Pirazolo[1,5-a]pirimidinas úteis enquanto inibidores de proteínas cinases
AU2005309019A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Novartis Ag Combinations of JAK inhibitors and at least one of Bcr-Abl, Flt-3, FAK or RAF kinase inhibitors
US7517870B2 (en) 2004-12-03 2009-04-14 Fondazione Telethon Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization
US20060128803A1 (en) 2004-12-14 2006-06-15 Alcon, Inc. Method of treating dry eye disorders using 13(S)-HODE and its analogs
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
WO2006067445A2 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Astrazeneca Ab Csf-1r kinase inhibitors
CA2595574A1 (en) 2005-01-20 2006-07-27 Pfizer Limited. Chemical compounds
KR20070104641A (ko) 2005-02-03 2007-10-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제의 억제제로 유용한 피롤로피리미딘
US7683171B2 (en) 2005-02-04 2010-03-23 Bristol-Myers Squibb Company 1H-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
US20080188483A1 (en) 2005-03-15 2008-08-07 Irm Llc Compounds and Compositions as Protein Kinase Inhibitors
JP2008534689A (ja) 2005-04-05 2008-08-28 ファーマコペイア， インコーポレイテッド 免疫抑制のためのプリン及びイミダゾピリジン誘導体
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
EP2354140A1 (en) 2005-05-20 2011-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
BRPI0610876B8 (pt) 2005-06-08 2021-05-25 Rigel Pharmaceuticals Inc composto, formulação farmacêutica, e métodos de inibir uma atividade de uma jak cinase, e de inibir uma cascata de transdução de sinal em que jak3 cinase desempenha um papel
WO2006136823A1 (en) 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
UA95244C2 (ru) 2005-06-22 2011-07-25 Плексикон, Инк. Соединения и способ модулирования активности киназ, и показания для их применения
CN102127078A (zh) 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
FR2889662B1 (fr) * 2005-08-11 2011-01-14 Galderma Res & Dev Emulsion de type huile-dans-eau pour application topique en dermatologie
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
CA2621261C (en) 2005-09-22 2014-05-20 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
ZA200802685B (en) 2005-09-30 2009-10-28 Vertex Pharma Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
WO2007044894A2 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Chembridge Research Laboratories, Inc. Cell-free protein expression systems and methods of use thereof
PL1937664T3 (pl) 2005-10-14 2011-11-30 Sumitomo Chemical Co Związki hydrazydowe i ich zastosowanie jako pestycydy
JP2009513615A (ja) 2005-10-28 2009-04-02 アストラゼネカ アクチボラグ 癌の治療においてチロシンキナーゼ阻害剤として使用するための４−（３−アミノピラゾール）ピリミジン誘導体
JP5191391B2 (ja) 2005-11-01 2013-05-08 ターゲジェン インコーポレーティッド キナーゼのビ−アリールメタ−ピリミジン阻害剤
WO2007062459A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
US20130137681A1 (en) 2005-12-13 2013-05-30 Incyte Corporation HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AND PYRROLO[2,3-b]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
SG10202003901UA (en) 2005-12-13 2020-05-28 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
WO2007076423A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Smithkline Beecham Corporation INHIBITORS OF Akt ACTIVITY
EA200870117A1 (ru) 2005-12-23 2008-12-30 Смитклайн Бичам Корпорейшн Азаиндоловые ингибиторы аурора-киназ
UA95940C2 (uk) 2006-01-17 2011-09-26 Вертекс Фармасьютикалс Інкорпорейтед Азаіндоли як інгібітори кіназ януса
WO2007084667A2 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Osi Pharmaceutical, Inc. Fused heterobicyclic kinase inhibitors
EP1981887A2 (en) 2006-02-01 2008-10-22 SmithKline Beecham Corporation Pyrrolo[2,3,b]pyridine derivatives useful as raf kinase inhibitors
US7745477B2 (en) 2006-02-07 2010-06-29 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaryl and benzyl amide compounds
CA2644368A1 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient
FR2898498B1 (fr) * 2006-03-15 2008-11-28 Galderma Sa Nouvelles compositions topiques sous forme d'emulsion h/e comprenant un glycol pro-penetrant
PL2003132T3 (pl) 2006-04-03 2014-10-31 Astellas Pharma Inc Pochodne oksadiazolu jako agoniści S1P1
SG170828A1 (en) 2006-04-05 2011-05-30 Vertex Pharmaceuticals Inc Us Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
EP2059515A2 (en) 2006-04-12 2009-05-20 Pfizer Limited Pyrrolidine derivatives as modulators of chemokine ccr5 receptors
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
US20080051427A1 (en) 2006-05-18 2008-02-28 Fritz Schuckler Pharmaceutical Compositions and Methods of Using Same
US7691811B2 (en) 2006-05-25 2010-04-06 Bodor Nicholas S Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye
TWI398252B (zh) 2006-05-26 2013-06-11 諾華公司 吡咯并嘧啶化合物及其用途
AU2007275221A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Allen J. Borchardt Benzothiophene inhibitors of RHO kinase
US8715700B2 (en) * 2006-07-21 2014-05-06 Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. Alpha hydroxy acid sustained release formulation
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
US8492378B2 (en) 2006-08-03 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited GSK-3β inhibitor
CA2660560A1 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazine compounds, their use and methods of preparation
KR20090060333A (ko) 2006-09-08 2009-06-11 노파르티스 아게 림프구 상호작용에 의해 매개되는 질환의 치료에 유용한 ｎ-바이아릴 (헤테로)아릴술폰아미드 유도체
WO2008035376A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Council Of Scientific & Industrial Research A novel bio-erodible insert for ophthalmic applications and a process for the preparation thereof
TW200837064A (en) 2006-10-04 2008-09-16 Pharmacopeia Inc 8-substituted 2-(benzimidazolyl)purine derivatives for immunosuppression
US7919490B2 (en) 2006-10-04 2011-04-05 Wyeth Llc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
US20120225057A1 (en) 2006-10-11 2012-09-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
WO2008058126A2 (en) 2006-11-06 2008-05-15 Supergen, Inc. Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US20080119496A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression
RS54510B1 (sr) 2006-11-22 2016-06-30 Incyte Holdings Corporation Imidazotriazini i imidazopirimidini kao inhibitori kinaze
WO2008067119A2 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
EP2109364A4 (en) 2006-12-15 2010-04-14 Abbott Lab NOVEL OXADIAZONE COMPOUNDS
EP2118088B1 (en) 2006-12-20 2012-05-30 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use in treating inflammation, angiogenesis and cancer
AU2007338792B2 (en) 2006-12-20 2012-05-31 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
CA2673038C (en) 2006-12-22 2015-12-15 Incyte Corporation Substituted tricyclic heteroaryl compounds as janus kinase inhibitors
US8389014B2 (en) 2006-12-22 2013-03-05 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Gel useful for the delivery of ophthalmic drugs
WO2008082840A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
KR20080062876A (ko) 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 대웅제약 신규한 항진균성 트리아졸 유도체
WO2008082839A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
CA2679659C (en) 2007-03-01 2016-01-19 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
NZ580327A (en) 2007-04-03 2012-02-24 Array Biopharma Inc IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE COMPOUNDS AS RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS
GB0709031D0 (en) 2007-05-10 2007-06-20 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
JP5603770B2 (ja) 2007-05-31 2014-10-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体拮抗薬およびその使用
GB0710528D0 (en) 2007-06-01 2007-07-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
KR20150036210A (ko) * 2007-06-13 2015-04-07 인사이트 코포레이션 야누스 키나제 억제제（Ｒ）―３―（４―（７Ｈ―피롤로［２，３－ｄ］피리미딘―4―일）―1Ｈ―피라졸―1―일）―３―사이클로펜틸프로판니트릴의 염
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
NZ582188A (en) 2007-07-11 2012-03-30 Pfizer Pharmaceutical compositions and methods of treating dry eye disorders
WO2009016460A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Pfizer Inc. Pyrazole compounds and their use as raf inhibitors
WO2009049028A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
EP2217235A4 (en) 2007-11-15 2011-01-12 Musc Found For Res Dev INHIBITORS OF PIM PROTEIN KINASES, COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER
UA104849C2 (uk) 2007-11-16 2014-03-25 Інсайт Корпорейшн 4-піразоліл-n-арилпіримідин-2-аміни і 4-піразоліл-n-гетероарилпіримідин-2-аміни як інгібітори кіназ janus
GB0723815D0 (en) 2007-12-05 2008-01-16 Glaxo Group Ltd Compounds
PT2231689T (pt) 2008-01-18 2016-10-07 Inst Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Acad Of Sciences Of The Czech Republic Novos nucleósidos 7-deazapurina citostáticos
CA2714181C (en) 2008-02-04 2013-12-24 Mercury Therapeutics, Inc. Ampk modulators
PE20091577A1 (es) 2008-03-03 2009-11-05 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso
HUE029767T2 (en) 2008-03-11 2017-04-28 Incyte Holdings Corp JAK inhibitor azetidine and cyclobutane derivatives
WO2009115572A2 (en) 2008-03-21 2009-09-24 Novartis Ag Novel heterocyclic compounds and uses therof
KR101848095B1 (ko) * 2008-06-26 2018-04-11 안테리오스, 인코퍼레이티드 경피 운반
UY31952A (es) 2008-07-02 2010-01-29 Astrazeneca Ab 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim
FR2933409B1 (fr) 2008-07-03 2010-08-27 Centre Nat Rech Scient NOUVEAUX PYRROLO °2,3-a! CARBAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DES KINASES PIM
US8557809B2 (en) 2008-08-19 2013-10-15 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
KR101335843B1 (ko) 2008-08-20 2013-12-02 조에티스 엘엘씨 피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 화합물
PL2344474T3 (pl) 2008-09-02 2016-03-31 Novartis Ag Pochodne pikolinamidu jako inhibitory kinaz
BRPI0918846A2 (pt) 2008-09-02 2019-09-24 Novartis Ag inibidores de cinase heterocíclica
JP5564045B2 (ja) 2008-09-02 2014-07-30 ノバルティス アーゲー 二環式キナーゼ阻害剤
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
US20110183958A1 (en) 2008-10-17 2011-07-28 Merck Frosst Canada Ltd. Azetidine derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
TWI720517B (zh) 2009-01-15 2021-03-01 美商英塞特公司 製造ｊａｋ抑制劑之方法及相關中間化合物
EP2210890A1 (en) 2009-01-19 2010-07-28 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists
US8263601B2 (en) 2009-02-27 2012-09-11 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterium substituted xanthine derivatives
SI2432472T1 (sl) 2009-05-22 2019-11-29 Incyte Holdings Corp 3-(4-(7H-pirolo(2,3-d)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)oktan- ali heptan-nitril kot inhibitorji JAK
AR076794A1 (es) 2009-05-22 2011-07-06 Incyte Corp Derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo [2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo [2,3-d ]pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus y composiciones farmaceuticas que los contienen
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
CN101958119B (zh) 2009-07-16 2012-02-29 中兴通讯股份有限公司 一种改进的离散余弦变换域音频丢帧补偿器和补偿方法
US20120157500A1 (en) 2009-08-24 2012-06-21 Weikang Tao Jak inhibition blocks rna interference associated toxicities
TW201111385A (en) 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
SG178986A1 (en) 2009-09-08 2012-04-27 Hoffmann La Roche 4-substituted pyridin-3-yl-carboxamide compounds and methods of use
EP2305660A1 (en) 2009-09-25 2011-04-06 Almirall, S.A. New thiadiazole derivatives
EA021478B1 (ru) 2009-10-09 2015-06-30 Инсайт Корпорейшн ГИДРОКСИЛЬНЫЕ, КЕТО И ГЛЮКУРОНИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 3-(4-(7Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ)-3-ЦИКЛОПЕНТИЛПРОПАННИТРИЛА
CA2775009A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as jak inhibitors
EP2332917B1 (en) 2009-11-11 2012-08-01 Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG Compounds for PIM kinase inhibition and for treating malignancy
CN102740888B (zh) 2009-11-24 2016-10-12 奥尔德生物制药公司 Il-6抗体及其用途
WO2011069141A2 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Interferon therapies in combination with blockade of stat3 activation
RU2012132278A (ru) 2010-01-12 2014-02-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Трициклические гетероциклические соединения, содержащие их композиции и способы их применения
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
JP5858434B2 (ja) 2010-02-18 2016-02-10 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害薬としてのシクロブタンおよびメチルシクロブタン誘導体
EP3354652B1 (en) 2010-03-10 2020-05-06 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
KR20130094710A (ko) 2010-04-14 2013-08-26 어레이 바이오파마 인크. Ｊａｋ 키나아제의 억제제로서 5,7-치환된-이미다조［1,2-ｃ］피리미딘
EP2390252A1 (en) 2010-05-19 2011-11-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives
PE20130216A1 (es) 2010-05-21 2013-02-27 Incyte Corp Formulacion topica para un inhibidor de jak
WO2011156698A2 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Abbott Laboratories NOVEL PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
WO2012003457A1 (en) 2010-07-01 2012-01-05 Mtm Research Llc Anti-fibroblastic fluorochemical emulsion therapies
EP2621489A1 (en) 2010-09-30 2013-08-07 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combinations of 4-(cyclopropylamino)-2-(4-(4-(ethylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenylamino)pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
AU2011335882B2 (en) 2010-12-03 2016-03-10 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Treatment of JAK2-mediated conditions
ES2547916T3 (es) 2011-02-18 2015-10-09 Novartis Pharma Ag Terapia de combinación de inhibidores de mTOR/JAK
CN103797010B (zh) 2011-06-20 2016-02-24 因塞特控股公司 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷基苯基、吡啶基或吡嗪基甲酰胺衍生物
EP2741747A1 (en) 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
US10155987B2 (en) 2012-06-12 2018-12-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of predicting resistance to JAK inhibitor therapy
US9573958B2 (en) 2012-08-31 2017-02-21 Principia Biopharma, Inc. Benzimidazole derivatives as ITK inhibitors
TWI646099B (zh) 2012-11-01 2019-01-01 英塞特控股公司 作爲ｊａｋ抑制劑之三環稠合噻吩衍生物
PH12020551186B1 (en) 2012-11-15 2024-03-20 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
RS62867B1 (sr) 2013-03-06 2022-02-28 Incyte Holdings Corp Postupci i intermedijeri za dobijanje inhibitora jak
HUE033587T2 (hu) 2013-05-17 2017-12-28 Incyte Corp Bipirazol-származékok mint JAK inhibitorok
SMT202000315T1 (it) 2013-08-07 2020-07-08 Incyte Corp Forme di dosaggio a rilascio prolungato per un inibitore di jak1
CA2921568A1 (en) 2013-08-20 2015-02-25 Incyte Corporation Survival benefit in patients with solid tumors with elevated c-reactive protein levels
KR20160136323A (ko) 2014-02-28 2016-11-29 인사이트 코포레이션 골수형성이상증후군 치료용 jak1 억제제
SI3129021T1 (sl) 2014-04-08 2021-07-30 Incyte Corporation Zdravljenje malignosti B-celic s kombinacijo zaviralcev JAK in PI3K
MA39987A (fr) 2014-04-30 2017-03-08 Incyte Corp Procédés de préparation d'un inhibiteur de jak1 et nouvelles formes associées
WO2015184087A2 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Institute For Myeloma & Bone Cancer Research Anti-cancer effects of jak2 inhibitors in combination with thalidomide derivatives and glucocorticoids
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1

Also Published As

Publication number Publication date
ZA202001999B (en) 2022-03-30
PL2574168T3 (pl) 2016-10-31
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