ES2581834T3 - Formulación tópica para un inhibidor de JAK - Google Patents

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Abstract

Una formulación farmacéutica de crema en emulsión aceite en agua para aplicación tópica en piel, que comprende: una emulsión aceite en agua, que comprende agua, un componente de aceite, un componente emulsionantes y un componente disolvente, y un agente terapéutico que es (R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, donde la emulsión de agua en aceite forma una crema, donde el agente terapéutico está presente en una cantidad de 0,5% a 1,5% por peso de la formulación en una base libre y donde el componente disolvente es una sustancia líquida o mezcla de sustancias líquidas capaces de disolver (R)-3-(4-(7Hpirrolo[ 2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo.

Description

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En algunas realizaciones, la formulación farmacéutica comprende además un componente de agente quelante.
Como aquí se usa, la frase “componente de agente quelante” se refiere a un compuesto o mezclas de compuestos que tienen la habilidad para unirse fuertemente a iones metálicos.
En algunas realizaciones, el componente de agente quelante comprende edetato disódico.
(R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3,d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo puede prepararse como se describe en Patente de Estados Unidos 7.598.257 y publicación de patente de Estados Unidos Nº 2009/0181959. La sal de fosfato 1:1 de (R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3,d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo puede prepararse como se describe en la publicación de patente de Estados Unidos Nº 2008/0312259.
Los compuestos de la presente invención también incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos aquí desvelados. Como aquí se usan, los términos “”sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sal formada por la adición de un ácido o base farmacéuticamente aceptable a un compuesto aquí desvelado. Como aquí se usa, la frase “farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sustancia que es aceptable para su uso en aplicaciones farmacéuticas a partir de una perspectiva toxicológica y no interactúa negativamente con el principio activo. Las sales farmacéuticamente aceptables, que incluyen mono y bi-sales, incluyen, aunque no se limitan a, aquellas derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos como, aunque sin limitar a, aquellos derivados de ácidos orgánicos e inorgánicos como, aunque sin limitar, ácido acético, láctico, cítrico, cinámico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, oxálico, propiónico, hidroclórico, hidrobrómico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, metanosulfónico, etanosulfónico, toluenosulfónico, salicílico, benzoico y ácidos conocidos similarmente aceptables. Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 y Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).
Se entenderá que los compuestos aquí descritos pueden existir en forma disuelta, por ejemplo hidratados, así como en forma no disuelta. Además se entenderá que la presente invención abarca tales formas disueltas de los compuestos.
Como aquí se usa “% por peso de la formulación” significa que la concentración porcentual del componente de la formulación está en una base peso/peso. Por ejemplo, 1% p/p de componente A = [(masa de componente A) / (masa total de la formulación)] x 100.
Como aquí se usa, “% por peso de la formulación en una base libre” de (R)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3,d]pirimidin4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-ciclopentilpropanonitrilo, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable significa que el % p/p se calcula en base al peso de (R)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3,d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-ciclopentilpropanonitrilo en la formulación total. Por ejemplo, “0,5% p/p en una base libre” de (R)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3,d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]-3-ciclopentilpropanonitrilo fosfato significa que para 100 gramos de formulación total, hay 0,66 gramos de (R)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3,d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-ciclopentilpropanonitrilo fosfato en la formulación (que equivale a 0,5 gramos de la base libre, (R)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3,d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3ciclopentilpropanonitrilo).
En algunas realizaciones, los componentes están presentes en exactamente los mismos rangos especificados (por ejemplo, el término “aproximadamente” no es presente). En algunas realizaciones, “aproximadamente” significa más o menos 10% del valor.
Como se apreciará, algunos componentes de las formulaciones farmacéuticas aquí descritas pueden poseer múltiples funciones. Por ejemplo, una sustancia dada puede actuar como componente de agente emulsionante y como agente estabilizador. En tales casos, la función de un componente dado puede considerarse singular, aunque sus propiedades puedan permitir una múltiple funcionalidad. En algunas realizaciones, cada componente de la formulación comprende una sustancia diferente o una mezcla de sustancias.
Como aquí se usa, el término “componente” puede significar una sustancia o una mezcla de sustancias.
Como aquí se usan, los términos “ácido graso” se refieren a un ácido alifático que está saturado o no saturado. En algunas realizaciones. El ácido graso es una mezcla de diferentes ácidos grasos. En algunas realizaciones, el ácido graso tiene entre aproximadamente ocho y aproximadamente treinta carbonos de media. En algunas realizaciones, el ácido graso tiene entre aproximadamente 12 y 20, 14-20 o 16-18 carbonos de media. Los ácidos grasos adecuados incluyen, aunque no se limitan a, ácido cetilo, ácido esteárico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido erúcico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido cáprico, ácido caprílico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linoleico, ácido hidroxiesteárico, ácido 12-hidroxiesteárico, ácido cetosteárico, ácido isosteárico, ácido sesquioleico, ácido sesqui-9-ocatdecanoico, ácido sesquiisooctadecanoico, ácido behénico, ácido isobehénico y ácido araquidónico o mezclas de los mismos.
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que se purificó mediante cromatografía de columna de flash (eluyendo con un gradiente de metanol/DCM). La mezcla resultante se purificó más mediante HPLC/MS preparativo (C18 eluyendo con un gradiente de ACN/H2O que contenía 15% NH4OH) para producir el producto (2,68 g, 58%).
1H NMR (400 MHz, D6-dmso): δ 12.11 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 6.98
(d,1H), 4.53 (dt, 1H), 3.27 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 2.48-2.36 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.68-1.13 (m, 7H);
MS(ES):307(M+1).
Ejemplo 2: sal de ácido fosfórico (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3ciclopentilpropanonitrilo
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25 A un tubo de ensayo se añadió de (R)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3,d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3ciclopentilpropanonitrilo (153,5 mg) y ácido fosfórico (56,6 mg) seguido de alcohol isopropilo (IPA) (5,75 mL). La mezcla resultante se calentó hasta aclarar, enfrió a temperatura ambiente y después se agitó durante otras 2 horas. El precipitado se recogió mediante filtración y la torta se lavó con 0,6 mL de IPA frío. La torta se secó bajo vacío a peso constante para proporcionar el producto salado final (171,7 mg):
La sal de ácido fosfórico se mostró como 1:1 sal por 1H NMR y la cristalinidad se confirmó mediante
difracción de rayos X de polvos (DRXP). La calorimetría diferencial de barrido (CDB) dio un pico agudo de fusión en
aproximadamente 198,66 ºC. El producto mostró poca pérdida de peso hasta 200 ºC por TGA.
35 Ejemplo 3: Preparación de formulaciones de crema de aceite en agua de sal de ácido fosfórico de (R)-3-(4(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo
Se preparó una formulación de crema de aceite en agua para sal de ácido fosfórico de (R)-3-(4-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo (Ejemplo 2) en 0,5, 1,0 y 1,5% por peso de la formulación (base libre equivalente). Las composiciones para un tubo de 15 gramos se proporcionaron en la Tabla 2 más abajo. La formulación para tres fuerzas fueron idénticas excepto para ajustes en la cantidad de agua purificada en base a la cantidad de principio activo. Todos los excipientes usados en la formulación fueron de grado aceptable (esto es, USP/NF o BP) o están aprobados para su uso en productos tópicos.
45 Las fórmulas cuantitativas para lotes representativos de 400 kg de la formulación de la crema para el Ejemplo 2 en 0,5, 1,0 y 1,5% también se proporcionan en las Tablas 3, 4 y 5, respectivamente.
Tabla 2
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FÓRMULA
Función Porcentaje de Total (% p/p) Gramos/Tubo
FASE
COMPONENTE
Parabeno
Glicol de propileno USP Disolvente 10,0 1,5
Metilparabeno NF
Conservante antimicrobiano 0,10 0,015
Propilparabeno NF
Conservante antimcricrobiano 0,05 0,0075
Goma Xantanta
Glicol de propileno USP Disolvnente 5,00 0,75
Goma Xantana NF
Agente suspensorio, estabilizador, aumenta la viscosidad 0,40 0,06
Aceite
Aceite mineral ligero NF Emoliente, disolvente 4,00 0,6
Estearato de glicerilo SE
Emulsionante 3,00 0,45
Polisorbato 20 NF
Emulsionante/agente estabilizador 1,25 0,1875
Petrolato blanco USP
Agente oclusivo 7,00 1,05
Alcohol de cetilo NF
Agente endurecedor, mejora la consistencia 3,00 0,45
Alcohol de estearilo NF
Agente endurecedor 1,75 0,2625
Dimeticona 360 NF
Protector de piel 1,00 0,15
Triglicérido de cadena media NF
Emoliente, disolvente 5,00 0,75
Acuoso/ Activo
Agua purificada USP Disolvente 50,24-48,92 7,536-7,338
Edetato disódico USP
Agente quelante 0,05 0,0075
Glicol de polietileno USP
Disolvente 7,00 1,05
Ejemplo 2 *
Activo 0,66-1,98 0,099-0,297
Final
Fenoxietanol BP Conservante antimicrobiano 0,50 0,075
Total
100% 15
* 1,32% del Ejemplo 2 es equivalente a 1,0% de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3ciclopentilpropanonitrilo base libre
Tabla 3
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Ingrediente
Kilogramos Porcentaje (p/p)
Sal de ácido fosfórico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3ciclopentilpropanonitrilo (Ejemplo 2)
2,64 (sal de fosfato) / 2,0 (base libre) 0,66 (sal de fosfato) / 0,5 (base libre)
Glicol de propileno USP
40,0 10,00
Metilparabeno NF
0,4 0,10
Propilparabeno NF
0,2 0,05
Glicol de propileno USP
20,0 5,00
Goma Xantana NF
1,6 0,40
Aceite mineral ligero NF
16,0 4,00
Estearato de glicerilo SE
12,0 3,00
Polisorbato 20 NF
5,0 1,25
Petrolato blanco USP
28,0 7,00
Alcohol de cetilo NF
12,0 3,00
Alcohol de estearilo NF
7,0 1,75
Dimeticona 360 NF
4,0 1,00
Triglicérido de cadena media NF
20,0 5,00
Agua purificada USP (aproximado)
201 50,25
Edetato disódico USP
0,2 0,05
Glicol de polietileno USP
28,0 7,00
Fenoxietanol BP
2,0 0,5
Total (aproximado)
400,0 100,0
Tabla 4
5
15
25
35
45
55
Ingrediente
Kilogramos Porcentaje (p/p)
Sal de ácido fosfórico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3ciclopentilpropanonitrilo (Ejemplo 2)
5,28 (sal de fosfato) / 4,0 (base libre) 1,32 (sal de fosfato) / 1,00 (base libre)
Glicol de propileno USP
40,0 10,00
Metilparabeno NF
0,4 0,10
Propilparabeno NF
0,2 0,05
Glicol de propileno USP
20,0 5,00
Goma Xantana NF
1,6 0,40
Aceite mineral ligero NF
16,0 4,00
Estearato de glicerilo SE
12,0 3,00
Polisorbato 20 NF
5,0 1,25
Petrolato blanco USP
28,0 7,00
Alcohol de cetilo NF
12,0 3,00
Alcohol de estearilo NF
7,0 1,75
Dimeticona 360 NF
4,0 1,00
Triglicérido de cadena media NF
20,0 5,00
Agua purificada USP (aproximado)
198,5 49,6
Edetato disódico USP
0,2 0,05
Glicol de polietileno USP
28,0 7,00
Fenoxietanol BP
2,0 0,5
Total (aproximado)
400,0 100,0
Tabla 5
5
15
25
35
Ingrediente
Kilogramos Porcentaje (p/p)
Sal de ácido fosfórico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3ciclopentilpropanonitrilo (Ejemplo 2)
5,28 (sal de fosfato) / 4,0 (base libre) 1,32 (sal de fosfato) / 1,00 (base libre)
Glicol de propileno USP
40,0 10,00
Metilparabeno NF
0,4 0,10
Propilparabeno NF
0,2 0,05
Glicol de propileno USP
20,0 5,00
Goma Xantana NF
1,6 0,40
Aceite mineral ligero NF
16,0 4,00
Estearato de glicerilo SE
12,0 3,00
Polisorbato 20 NF
5,0 1,25
Petrolato blanco USP
28,0 7,00
Alcohol de cetilo NF
12,0 3,00
Alcohol de estearilo NF
7,0 1,75
Dimeticona 360 NF
4,0 1,00
Triglicérido de cadena media NF
20,0 5,00
Agua purificada USP (aproximado)
198,5 49,6
Edetato disódico USP
0,2 0,05
Glicol de polietileno USP
28,0 7,00
Fenoxietanol BP
2,0 0,5
Total (aproximado)
400,0 100,0
Las formulaciones de crema de aceite en agua se sintetizaron de acuerdo con el siguiente procedimiento en una escala de 3,5 kg o 400 kg (cuando se hizo en un tamaño de lote de 3,5 kg, las cantidades en las Tablas 3-5 se modificó la escala de manera apropiada). Algunos lotes fueron sujetos a menores cambios con una ampliación, como el tamaño de recipientes de mezcla y mezcladores. En general, el mezclador elevado con cuchillas de mezcla de alto y bajo corte es adecuado para el proceso. La Figura 1 muestra una representación en diagrama de flujo del
45 proceso para hacer la formulación de aceite en agua. El (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3ciclopentilpropanonitrilo es referido como “API” a lo largo de esta solicitud.
Procedimiento
1.
Se preparó una fase de parabeno mezclando parabenos de metilo y propilo con una parte del glicol de propileno (véase % en las Tablas 2-5).
2.
Después se preparó una fase de goma xantana mezclando goma xantana con glicol de propileno (véase % en Tabla 2-5).
3.
A continuación se preparó una fase de aceite mezclando aceite de mineral ligero, estearato de glicerilo,
55 polisorbato 20, petrolato blanco, alcohol de cetilo, alcohol de estearilo, dimeticona y triglicéridos de cadena media. La fase se calienta a 70-80 ºC para fundirse y formar una mezcla uniforme.
4.
Después se preparó la fase acuosa mezclando agua purificada, glicol de polietileno y disodio EDTA. La fase se calentó a 70-80 ºC.
5.
La fase acuosa de la etapa 4, la fase de parabeno de la fase 1 y el Ejemplo 2 (sal de fosfato de API) se combinaron para formar una mezcla.
6.
La fase de goma de xantana de la etapa 2 se añadió después a la mezcla de la etapa 5.
7.
La fase de aceite de la etapa 3 se combinó después bajo mezcla de corte alto con la mezcla de la etapa 6 para formar una emulsión.
8. Después se añadió fenoxietanol a la emulsión de la etapa 7. La mezcla continuó, y después el producto se enfrió 65 bajo mezcla de bajo corte.
Lotes más consistentes en escalas más grandes (por ejemplo, 140 kg) podrían obtenerse añadiendo el Ejemplo 2 gradualmente a la fase acuosa y después combinando con las otras fases. Similarmente, lotes más consistentes podrían obtenerse mediante enfriamiento más lento (por ejemplo, usando agua a temperatura ambiente en la cubierta exterior del reactor, más que agua a baja temperatura.
5
Resultados analíticos para formulaciones de crema y estudios de estabilidad
A. Métodos
B.
La apariencia de la crema se inspeccionó visualmente. Se midió la viscosidad usando un viscosímetro Bookfield a 25 ºC. El pH se midió en la formulación final de crema. La prueba de límite microbiano se realiza por USP. El peso de llenado se analiza en una prueba en el proceso durante el llenado de la crema en tubos.
El ensayo, las sustancias relacionadas, la identidad y conformidad de contenido se determinaron en la formulación mediante HPLC en fase inversa gradiente con detección UV en 294 nm. Se usó HPLC Waters con una
15 columna Zorbax SB-C18 (3,5 µm, 4,6 x 150 mm) a una velocidad de flujo de 1,0 mL/minuto, temperatura de 40 ºC usando Mobile Phase A de 2 mL de TFA en 4 L de Agua (0,05% TFA), o Mobile Phase B de 2 mL de TFA en 4 L de metanol (0,05% TFA).
B. Resultados
Los resultados se muestran para lotes de 3,5 kg en fuerza de 0,5%, 1% y 1,5% del Ejemplo 2 (base libre (API)) (Tabla 6).
Tabla 6
25
35
45
55
Prueba
Criterio de aceptación Fuerza
Placebo
0,5% p/p 1,0% p/p 1,5% p/p
Apariencia
Lisa, emulsión blanca Se adapta Se adapta Se adapta Se adapta
pH
Resultados del informe 6,5 3,6 3,3 3,1
Viscosidad
Resultados del informe 96,500 66,500 64,800 72,900
Ensayo API (%)
90,0-110,0% N/D 100,0 102,0 102,0
Sustancias relacionadas con API
Resultados del informe ND * ND * ND * ND *
Pruebas de uniformidad de contenido
90-110% RSD:<5% Superior N/D 100 100 101 101
Medio
N/D 100 100 102 103
Inferior
N/D 100 100 103 102
Media RSD%
N/D 100 102
Los datos de estabilidad de lotes de la formulación de crema en fuerza de 0,5%, 1% y 1,5% p/p almacenados en tubos de aluminio de 15 gramos se proporcionan en las Tablas 7-10 y 19-20. Además, los datos de estabilidad de lotes de la formulación de crema en fuerza de 0,5%, 1% y 1,5% p/p empaquetados en jarras de cristal ámbar (2 onzas con tapón de teflón) se proporciona en las Tablas 13-17, mientras que los datos de mayor estabilidad para la formulación 1,0% p/p empaquetada en jarras de cristal ámbar se proporciona en las Tablas 11-12. 65 Los datos de estabilidad primaria para el producto fármaco no mostraron ninguna inestabilidad química después de 3 meses a 25 ºC/60% HR y 40º C/75% HR en ninguna configuración de empaquetado. Después de 3 meses a 40º
C/75% HR se ve un cambio en la viscosidad para la formulación almacenada en jarras de cristal ámbar. Sin embargo, la inspección física del producto no indicó ninguna separación de fase.
Los criterios de aceptación se muestran más abajo
Prueba
Criterio de aceptación
Apariencia
Lisa, crema blanca
pH
Resultados del informe
Pérdida de peso
Resultados del informe
Viscosidad (cps)
Resultados del informe
Ensayo API (%)
90,0-110,0%
Sustancias relacionadas con API (RRT:Área %)
Resultados del informe
MLT (Organismos inaceptables)
Ausente/1g
MLT (P. Aeruginosa)
Ausente/1g
MLT (S. Aureus)
Ausente/1g
MLT (Total aeróbico)
NMT 100 CFU/g
MLT (Levadura total y moldes)
NMT 10 CFU/g
15
25
Tabla 7: Datos de estabilidad para 0,5% p/p Crema en 25 ºC/60% HR (tubos de aluminio de 15 gramos)
35
45
55
Prueba
Tiempo (Meses)
0
1 3 6
Apariencia
Se adapta Se adapta Se adapta Se adapta
pH
3,6 3,6 3,6 3,6
Pérdida de peso
ND ND 0,0 0,0
Viscosidad
23400 29900 25400 24900
Ensayo API (%)
103,7 107,2 102,5 105,9
Sustancias relacionadas con API (RRT:Área %)
ND ND 1,09:0,15 1,18:0,19 ND
Sustancias relacionadas totales (RRT:Área %)
NA NA 0,34 NA
MLT (Organismos inaceptables)
Ausente/1g NA Ausente/1g Ausente/1g
MLT (P. Aeruginosa)
Ausente/1g NA Ausente/1g Ausente/1g
MLT (S. Aureus)
Ausente/1g NA Ausente/1g Ausente/1g
MLT (Total aeróbico)
<10 NA <10 <10
MLT (Levadura total y moldes)
<10 NA <10 <10
(continuación)
5
15
25
Prueba
Tiempo (Meses)
9
12 18 24
Apariencia
Se adapta Se adapta Se adapta Se adapta
pH
3,5 3,5 3,5 3,6
Pérdida de peso
0,0 0,0 0,0 0,0
Viscosidad
26000 23000 20900 22500
Ensayo API (%)
105,4 105,7 104,4 104,0
Sustancias relacionadas con API (RRT:Área %)
1,10:0,10 1,09:0,14 0,95:0,18 1,09:0,20 0,11:0,24 0,95:0,23 1,11:0,08
Sustancias relacionadas totales (RRT:Área %)
0,10 0,14 0,38 0,55
MLT (Organismos inaceptables)
Ausente/1g Ausente/1g NA Ausente/1g
MLT (P. Aeruginosa)
Ausente/1g Ausente/1g NA Ausente/1g
MLT (S. Aureus)
Ausente/1g Ausente/1g NA Ausente/1g
MLT (Total aeróbico)
<10 <10 NA <10
MLT (Levadura total y moldes)
<10 <10 NA <10
Tabla 8: Datos de estabilidad para 0,5% p/p Crema en 40 ºC/75% HR (tubos de aluminio de 15 gramos)
35
45
55
Prueba
Tiempo (Meses)
0 meses
1 mes 3 meses 6 meses
Apariencia
Se adapta Se adapta Se adapta Se adapta
pH
3,6 3,6 3,6 3,5
Pérdida de peso
ND ND 0,0 0,0
Viscosidad
23400 26300 19800 18600
Ensayo API (%)
103,7 103,1 105,3 105,0
Sustancias relacionadas con API (RRT:Área %)
ND ND 1,09:0,14 1,32:0,21 1,39:0,40
Sustancias relacionadas totales (RRT:Área %)
NA NA 0,14 0,61
MLT (Organismos inaceptables)
Ausente/1g NA Ausente/1g Ausente/1g
MLT (P. Aeruginosa)
Ausente/1g NA Ausente/1g Ausente/1g
MLT (S. Aureus)
Ausente/1g NA Ausente/1g Ausente/1g
MLT (Total aeróbico)
<10 NA <10 <10
imagen15
imagen16
Tabla 9: Datos de estabilidad para 1,5% p/p Crema en 25 ºC/60% HR (tubos de aluminio de 15 gramos)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Prueba
Tiempo (Meses)
0
1 3 6
Apariencia
Se adapta Se adapta Se adapta Se adapta
pH
3,2 3,1 3,2 3,1
Pérdida de peso
ND ND 0,0 0,0
Viscosidad
29433 35800 27400 26200
Ensayo API (%)
102,7 104,9 103,9 105,0
Sustancias relacionadas con API (RRT:Área %)
ND ND 1,09:0,14 ND
Sustancias relacionadas totales (RRT:Área %)
NA NA 0,14 ND
MLT (Organismos inaceptables)
Ausente/1g NA Ausente/1g Ausente/1g
MLT (P. Aeruginosa)
Ausente/1g NA Ausente/1g Ausente/1g
MLT (S. Aureus)
Ausente/1g NA Ausente/1g Ausente/1g
MLT (Total aeróbico)
<10 NA <10 <10
MLT (Levadura total y moldes)
<10 NA <10 <10
Prueba
Tiempo (Meses)
9
12 18 24
Apariencia
Se adapta Se adapta Se adapta Se adapta
pH
3,4 3,1 3,1 3,1
Pérdida de peso
0,0 0,0 0,0 0,0
Viscosidad
25600 23800 21200 22200
Ensayo API (%)
103,7 105,0 102,6 103,0
Sustancias relacionadas con API (RRT:Área %)
1,10:0,12 1,09:0,13 1,09:0,21 0,20:0,09 0,95:0,07 1,11:0,10
Sustancias relacionadas totales (RRT:Área %)
0,12 0,13 0,21 0,26
MLT (Organismos inaceptables)
Ausente/1g Ausente/1g NA Ausente/1g
MLT (P. Aeruginosa)
Ausente/1g Ausente/1g NA Ausente/1g
MLT (S. Aureus)
Ausente/1g Ausente/1g NA Ausente/1g
MLT (Total aeróbico)
<10 <10 NA <10
MLT (Levadura total y moldes)
<10 <10 NA <10
5
15
25
35

Tabla 10: Datos de estabilidad para 1,5% p/p Crema en 40 ºC/75% HR (tubos de aluminio de 15 gramos)
Prueba
Tiempo (Meses)
0 meses
1 mes 3 meses 6 meses
Apariencia
Se adapta Se adapta Se adapta Se adapta
pH
3,2 3,1 3,2 3,1
Pérdida de peso
NA NA 0,0 0,0
Viscosidad
29433 29800 22400 16300
Ensayo API (%)
102,7 104,9 103,0 104,4
Sustancias relacionadas con API (RRT:Área %)
ND ND 1,09:0,14 1,32:0,20 1,39:0,34
Sustancias relacionadas totales (RRT:Área %)
NA NA 0,14 0,54
Organismos inaceptables
Ausente/1g NA Ausente/1g Ausente/1g
P. Aeruginosa
Ausente/1g NA Ausente/1g Ausente/1g
S. Aureus
Ausente/1g NA Ausente/1g Ausente/1g
Total aeróbico
<10 NA <10 <10
Levadura total y moldes
<10 NA <10 <10
Tabla 11: Datos de estabilidad para 1,0% p/p Crema en 25 ºC/60% HR (jarras de cristal ámbar de 16 onzas)
Prueba
Tiempo (Meses)
0
1 3 6
Apariencia
Se adapta Se adapta Se adapta Se adapta
pH
3,5 3,3 3,3 3,3
Viscosidad (cps)
35700 25600 21200 21400
Ensayo API (%)
102,5 98,6 101,5 99,2
Sustancias relacionadas con API (RRT:Área %)
0,89:0,08 0,11:0,20 ND 0,88:NC
Sustancias relacionadas totales (RRT:Área %)
0,27 0,20 NA 0,20
MLT (Organismos inaceptables)
Ausente/1g Ausente/1g Ausente/1g Ausente/1g
MLT (P. Aeruginosa)
Ausente/1g Ausente/1g Ausente/1g Ausente/1g
MLT (S. Aureus)
Ausente/1g Ausente/1g Ausente/1g Ausente/1g
MLT (Total aeróbico)
<10 <10 <10 <10
MLT (Levadura total y moldes)
<10 <10 <10 <10
NA: No aplicable ND: No detectadoNC: No cuantificable
NA: No aplicable ND: No detectado NC: No cuantificable
imagen17

Tabla 14: Datos de estabilidad para 0,5% p/p Crema en 40 ºC/75% HR (jarras de cristal ámbar de 2 onzas)
Prueba
Criterio de Tiempo (Meses)
Aceptación
0 meses 1 mes 2 meses 3 meses
Apariencia
Lisa, crema blanca Se adapta Se adapta Se adapta Se adapta
pH
Resultados del informe 3,6 3,6 3,5 3,6
Viscosidad (cps)
Resultados del informe 66500 63900 51900 39000
Ensayo API (%)
90,0-110,0% 100,0 99,0 98,0 102,0
Sustancias relacionadas
Resultados del informe ND* ND* ND* ND*
ND* No detectado

Tabla 15: Datos de estabilidad para 1,0% p/p Crema en 25 ºC/60% HR (jarras de cristal ámbar de 2 onzas)
Prueba
Criterio de Tiempo (Meses)
Aceptación
0 meses 1 mes 2 meses 3 meses
Apariencia
Lisa, crema blanca Se adapta Se adapta Se adapta Se adapta
pH
Resultados del informe 3,3 3,2 3,2 3,3
Viscosidad (cps)
Resultados del informe 64800 69300 61400 50500
Ensayo API (%)
90,0-110,0% 102,0 102,0 103,0 102,5
Sustancias relacionadas
Resultados del informe ND* ND* ND* ND*
ND* No detectado
50
55
60
65

Tabla 16: Datos de estabilidad para 1,0% p/p Crema en 40 ºC/75% HR (jarras de cristal ámbar de 2 onzas)
Prueba
Criterio de Tiempo (Meses)
Aceptación
0 meses 1 mes 2 meses 3 meses
Apariencia
Lisa, crema blanca Se adapta Se adapta Se adapta Se adapta
pH
Resultados del informe 3,3 3,2 3,2 3,3
Viscosidad (cps)
Resultados del informe 64800 57900 55100 33500
Ensayo API (%)
90,0-110,0% 102,0 102,0 101,0 103,0
Sustancias relacionadas
Resultados del informe ND* ND* ND* ND*
ND* No detectado
Tabla 17: Datos de estabilidad para 1,5% p/p Crema en 25 ºC/60% HR (jarras de cristal ámbar de 2 onzas)
Prueba
Criterio de Tiempo (Meses)
Aceptación
0 meses 1 mes 2 meses 3 meses
Apariencia
Lisa, crema blanca Se adapta Se adapta Se adapta Se adapta
pH
Resultados del informe 3,1 2,9 3,1 3,2
Viscosidad (cps)
Resultados del informe 72900 66600 62400 60300
Ensayo API (%)
90,0-110,0% 101,7 101,7 101,7 104,3
Sustancias relacionadas
Resultados del informe ND* ND* ND* ND*
ND* No detectado
55
60
65
imagen18
Ejemplo 4: Estudios de solubilidad
Con el fin de determinar la solubilidad de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3ciclopentilpropanonitrilo (base libre) o sus sal de fosfato, aproximadamente 5 mL de un disolvente potencial se añadieron a aproximadamente 50 mg de API o su sal a temperatura ambiente. Las mezclas se suspendieron y giraron en una rueda. Si las mezclas se convertían en soluciones claras, se añadía más material sólido. Las suspensiones se suspendieron después durante 24 horas. Las muestras se filtraron a través de filtros de 0,2 micrones. Las partes líquidas se recogieron y diluyeron con 50/50 agua metanol/agua. Las concentraciones de las muestras diluidas se analizaron mediante HPLC. Cuando la base libre o sal fue bastante insoluble, los resultados son solamente insolubles.
Tabla 21
15
25
35
45
Disolvente potencial
Solubilidad de sal de fosfato (mg/mL) Solubilidad de base libre (mg/mL)
Agua
2,7 2,0
pH 4, tampón cítrico, 0,1 M
1,5 1,1
pH 6, tampón cítrico, 0,1 M
0,2 0,15
Etanol
7,3 5,5
Isopropanol
0,6 0,45
Alcohol de bencilo
3 2,3
Glicol de propileno
24 18,2
PEG 200
23 17,4
PEG 300
14 10,6
Glicerina
11 8,3
Transcutol
10 7,6
Trolamina
51 38,6
Agua/PEG 200 (50/50)
23 17,4
Agua/Glicerina (50/50)
21 15,9
Agua/Glicerina/Trolmaina (40/40/20)
18 13,6
Miristato de isopropilo
<0,1 0,08
Dimetiléter disosorbida
0,4 0,3
Aceite mineral
<0,1 0,08
Alcohol de olelilo
0,1 0,08
Dimeticona
<0,2 0,15
C12-15 alcohol benzoato
<0,2 0,15
Triglicérido caprílico
<0,2 0,15
55
Ejemplo 5: Otras formulaciones tópicas
También se prepararon tres formulaciones tópicas que incorporan la sal de fosfato de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo. Las composiciones 1% p/p de una crema dispersa (formulación agua en aceite), pomada anhidra 1% p/p y loción 1% p/p se resumen en la Tabla 22 (los porcentajes están en una base libre). Cada una de las formulaciones con 1% p/p de la sal de fosfato de API fueron inferiores en viscosidad en comparación con placebo (en el placebo, el equilibrio es agua). Mientras no se desea quedar ligado a teoría alguna, se cree que la menor viscosidad es debido a la naturaleza electrolítica de la sal de fosfato. Las viscosidades de las formulaciones y el placebo con el paso del tiempo se muestran en la Tabla 23. La crema 65 dispersa 1% (formulación agua en aceite) mostró sinéresis después de dos a cuatro semanas de envejecimiento a 40 ºC, mientras que la loción 1% y las formulaciones de crema solubilizada 1% (formulaciones aceite en agua) no
mostraron sinéresis. La formulación de crema solubilizada 1º% fue generalmente más alta en viscosidad que la loción 1%.
Tabla 22
5
15
25
35
45
Ingrediente
Loción 1% p/p Crema dispersa 1% p/p Pomada 1% p/p
Agua purificada USP
52,03 39,48
Glicol de polietileno 200 USP
7,00
Ejemplo 2*
1,32 1,32 1,32
Disodio EDTA USP
0,05 0,50
Fenoxietanol BP
0,50 0,50
Glicol de propileno USP
15,00 7,50
Goma Xantana NF
0,20
Metilparabeno NF
0,10 0,10
Propilparabeno NF
0,05 0,05
Aceite mineral ligero NF
4,00 6,00
Estearato de glicerilo SE FDA IIG
2,00
Polisorbato 20 NF
1,00
Petrolato blanco USP
7,00 5,00 78,68
Alcohol cetílico NF
2,50
Alcohol de estearilo NF
1,25
Dimeticona NF
1,00 1,00
Triglicéridos caprílicos/cápricos FDA-IIG
5,00 6,00
Cloruro de sodio
0,05
Glicerina 99% USP
7,50
Solución de sorbitol 70% USP
5,00
Cera blanca NF
1,50
Aceite de ricino hidrogenada NF
1,50
Ciclometicona NF
12,00
Poligliceril-3-diisostearato NF/BP
5,00
Ciclometicona (D5) NF
15,00
Parafina NF
5,00
Total
*1,32% de sal de fosfato (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3ciclopentilpropanonitrilo es 1% de la base libre.
Tabla 23
5
15
25
35
45
Tipo de formulación
Envejecimiento Viscosidada Eje/rpm
Tiempo
Templ API 1% p/p API 1% p/p API 1% p/p API 1% p/p
Crema solubilizada*
Inicial 99.400 195.600 T-B/2.0 T-C/2,5
2 semanas
TA 67.625 80.125 27/2,0 27/2,0
4 semanas
TA 65.875 82.750 27/2,0 27/2,0
2 semanas
5 ºC 73.125 55.250 27/2,0 27/2,0
4 semanas
5 ºC 86.000 70.125 27/2,0 27/2,0
2 semanas
40 ºC 46.375 41.875 27/2,0 27/2,0
4 semanas
40 ºC 47.500 50.125 27/2,0 27/2,0
Loción*
Inicial 24.700 70.500 T-A/4.0 27/2,0
2 semanas
TA 28.875 79.250 27/2,0 27/2,0
4 semanas
TA 32.750 73.875 27/2,0 27/2,0
2 semanas
5 ºC 31.750 70.250 27/2,0 27/2,0
4 semanas
5 ºC 34.750 75.750 27/2,0 27/2,0
2 semanas
40 ºC 28.250 44.250 27/2,0 27/2,0
4 semanas
40 ºC 29.125 53.000 27/2,0 27/2,0
Crema dispersa
Inicial 11.400 255.500 27/5,0 28/1,0
2 semanas
TA 8.859 204.500 27/5,0 28/1,0
4 semanas
TA 12.200 208.500 27/5,0 28/1,0
2 semanas
5 ºC 9.550 226.000 27/5,0 28/1,0
4 semanas
5 ºC 11.200 238.500 27/5,0 28/1,0
2 semanas
40 ºC Sinéresis 185.500 27/5,0 28/1,0
4 semanas
40 ºC Sinéresis 185.000 27/5,0 28/1,0
* No se observó sinéresis
Ejemplo 6: Estudios de impregnación en piel
Las tres diferentes formulaciones tópicas en el Ejemplo 5 (Tabla 20) y la formulación de crema en el Ejemplo 3 (Tabla 4) se evaluaron para transporte a través de piel de cadáver humano. Los datos de impregnación en piel se 55 resumen en la Tabla 24. Se observó variabilidad significativa en el transporte ente las tres réplicas para cada formulación. La variabilidad en transportes puede deberse en parte a diferencias en las muestras de piel (donante, región del cuerpo, grosor, etc.). En general, las dos formulaciones de crema mostraron mayor flujo en comparación con la loción o pomada. La cantidad acumulativa de API transportada para la formulación de pomada fue particularmente baja en comparaicón con las otras tres formulaciones y esto, al menos en parte, podría deberse a una pobre capacidad para extenderse de la pomada lo que lleva a una menor área de superficie para transporte. Como resultado, las dos formulaciones de crema se seleccionaron para más desarrollo, una como base de emulsión aceite en agua (véase Ejemplo 3) y l otra como base de emulsión agua en aceite. En base a la solubilidad de la sustancia fármaco, las fuerzas que contenían 1,0, 1,5 y 2,0% p/p de sal de fosfato de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo se desarrollaron para la crema base aceite en agua (crema 65 solubilizada) y 1,0, 2,0 y 3,0% p/p se desarrollaron para la crema base agua en aceite (crema dispersa). Los
procedimientos para los estudios de impregnación en piel se describen más abajo.
imagen19
Tabla 25: Transporte de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo de formulaciones con mayor fuerza tópica a través de piel de cadáver humano
5
15
25
Fuerza, tipo de formulación
Muestra de piel de cadáver humano Cantidad acumulativa durante 24 h (µg) Cantidad acumulativa media en 24 h (µg)
Crema dispersa 1% p/p (base de agua en aceite)
ABS #0510038 1,26 2,29
Asterand #42996A1
3,31
Crema dispersa 2% p/p (base de agua en aceite)
ABS #0510038 1,79 1,68
Asterand #42996A1
1,56
Crema dispersa 3% p/p (base de agua en aceite)
ABS #0510038 1,40 1,81
Asterand #42996A1
2,23
Crema solubilizada 1% p/p (véase Ejemplo 3 anteriormente)
ABS #0510038 0,17 0,89
Asterand #42996A1
1,62
Crema solubilizada 1,5% p/p (véase Ejemplo 3 anteriormente)
ABS #0510038 0,21 0,30
Asterand #42996A1
0,39
Crema solubilizada 2% p/p
ABS #0510038 0,24 0,25
Asterand #42996A1
0,26
35
El transporte de Tabla 24: Transporte de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3ciclopentilpropanonitrilo a través de piel de ratón recién extirpada también se evaluó usando formulaciones que se emplearon en estudios de farmacología de roedores (Tabla 26). Hubo una tendencia general de mayor permeabilidad cuando la fuerza de la crema solubilizada aumentó de 0,5 a 1,5%, mientras que tal tendencia no se vio con la formulación dispersa. Para la crema solubilizada, la cantidad acumulativa media de Tabla 24: Transporte de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo transportado a través de piel de ratón durante 24 horas fue aproximadamente veinte veces mayor que la vista con estudios de piel de cadáver humano (media acumulativa para todos los experimentos).
45 En base a la solubilidad de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo fosfato, una carga máxima de fármaco de 1,5% fue posible con la formulación aceite in agua (crema solubilizada). De las dos cremas formuladas, el producto de aceite en agua (crema solubilizada) mostró mejor estabilidad física (véase Tabla 21 más abajo). Debería señalarse que las fuerzas superiores a 3% en la formulación de crema solubilizada no fueron físicamente estables más allá de varios días de almacenaje a temperatura ambiente controlada, ya que la sustancia del fármaco se cristalizó fuera de la solución. En base a estos hallazgos, unido a los resultados de permeabilidad en piel, datos de capacidad de fabricación y datos de caracterización física y química obtenidos para las formulaciones en la fase temprana, una crema solubilizada con una base de emulsión de aceite en agua (con una fuerza máxima de 1,5%) fue elegida para mayor desarrollo.
55
imagen20
imagen21

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