ES2220728T3 - Sistema de suministro de un farmaco autoemulsionante, en el que el agente graso es opcional. - Google Patents

Sistema de suministro de un farmaco autoemulsionante, en el que el agente graso es opcional.

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ES2220728T3 ES01910305T ES01910305T ES2220728T3 ES 2220728 T3 ES2220728 T3 ES 2220728T3 ES 01910305 T ES01910305 T ES 01910305T ES 01910305 T ES01910305 T ES 01910305T ES 2220728 T3 ES2220728 T3 ES 2220728T3
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Abstract

Una composición farmacéutica adecuada para administración oral, en forma de un preconcentrado de emulsión, que comprende (i) uno o más NSAID que liberan NO, en los que el NSAID que libera NO es un compuesto de la fórmula I en la que X es un espaciador, y M se selecciona de uno cualquiera de (ii) uno o más tensioactivos; (iii) opcionalmente un aceite o grasa semisólida; formando dicha composición una emulsión in situ de aceite en agua al entrar en contacto con medios acuosos tales como los fluidos gastrointestinales.

Description

Sistema de suministro de un fármaco autoemulsionante, en el que el agente graso es opcional.
Campo de la invención
La presente invención se dirige a una nueva composición farmacéutica en forma de un preconcentrado de emulsión, a una forma de dosificación unitaria que comprende dicha composición, a su uso en terapia así como a un procedimiento para la preparación de la misma.
Antecedentes y técnica anterior
Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos, abreviados habitualmente NSAID, son fármacos bien conocidos para el tratamiento del dolor y de la inflamación. Uno de los principales inconvenientes con los NSAID es que tienen graves efectos secundarios gastrointestinales. Los pacientes sometidos a tratamiento con NSAID durante un período de tiempo más prolongado, tal como naproxeno, a menudo experimentan problemas con los efectos secundarios gastrointestinales del estómago.
Se ha encontrado recientemente que los compuestos NSAID que liberan óxido de nitrógeno (en lo sucesivo NSAID que liberan NO) tienen un perfil mejorado de efectos secundarios; véase, por ejemplo, los documentos WO 94/04484, WO 94/12463, WO 95/09831 y WO 95/30641.
Los NSAID que liberan NO son compuestos lipófilos con una mala solubilidad acuosa. Se pueden clasificar en la clase 2 según el Sistema de Clasificación Biofarmacéutico propuesto por Amidon et al. (Pharm. Res. 12 (1995) p. 413-420). Los fármacos de esta clase se caracterizan por una baja solubilidad acuosa pero una permeabilidad razonablemente buena. Un problema biofarmacéutico con estos compuestos es que su absorción por el tubo gastrointestinal (GIT) puede estar limitado por la velocidad de disolución, dando como resultado una mala biodisponibilidad con la administración oral.
El documento WO 95/08983 describe una composición autoemulsionante para la administración oral que forma una microemulsión in situ cuando se pone en contacto con fluidos biológicos. Esta composición se puede caracterizar como un sistema de suministro de un fármaco automicroemulsionante (SMEDDS), y comprende al menos
-
un compuesto activo,
-
una fase lipófila que consta de una mezcla de glicéridos y ésteres de ácidos grasos,
-
un agente tensioactivo,
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un cotensioactivo, y
-
una fase hidrófila que se logra después de la ingestión mediante el líquido fisiológico del medio digestivo.
La presente invención se distingue en varios aspectos del documento WO 95/08983 y de otros SMEDDS. Mientras que las composiciones descritas en el documento WO 95/08983 forman una microemulsión in situ, las composiciones de la presente invención forman una emulsión. El SMEDDS del documento WO 95/08983 requiere la presencia de una fase lipófila para solubilizar el compuesto activo. Tal fase solubilizante lipófila no es necesaria para la presente invención, puesto que el compuesto activo, el NSAID que libera NO, es capaz de constituir por sí solo la fase oleosa de la emulsión in situ. Las composiciones del documento WO 95/08983 comprenden, entre otros, un cotensioactivo además de un agente tensioactivo. La presencia de un cotensioactivo no es necesaria para las composiciones de la presente invención, reduciendo los problemas toxicológicos al mínimo.
El documento EP 274.870 describe una composición farmacéutica que comprende un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID) y un tensioactivo, siendo capaz la composición de formar micelas que contienen el NSAID al administrarla oralmente. Se ha encontrado que estas micelas presentan una forma particularmente apropiada para administrar oralmente NSAID, aliviando sus efectos negativos sobre el tubo gastrointestinal (GIT). Las micelas son agregados en los que las moléculas de tensioactivo generalmente están dispuestas en una estructura esferoidal, con la región hidrófoba en el núcleo protegida, en una disolución acuosa, del agua mediante una manta de regiones externas hidrófilas. El fármaco se solubiliza habitualmente en el tensioactivo. Las micelas se han de contrastar en términos de su estructura con emulsiones que se forman mediante composiciones de la presente invención. Mientras que las micelas son sistemas de una sola fase termodinámicamente estables (según la ley de fases de Gibbs), en los que los agregados tienen habitualmente un diámetro de aproximadamente dos longitudes de la molécula de tensioactivo que lo forman, es decir del orden de diez a cien Angstrom (\ring{A}), las emulsiones son agregados mucho mayores, del orden de nanómetros a micrómetros de diámetro, que constan de un núcleo oleoso que está rodeado por una o varias capas de tensioactivos. Las emulsiones generalmente son sistemas de dos fases, y son termodinámicamente inestables (pero pueden ser cinéticamente estables). Otra diferencia importante entre las composiciones del documento EP 274.870 y la presente invención es la naturaleza del compuesto activo. Mientras que los NSAID son polvos cristalinos por naturaleza, los NSAID que liberan NO, o las mezclas de NSAID que liberan NO, usados en la presente invención están en forma oleosa o son un semisólido termorreblandecido. Además, las micelas habitualmente requieren una relación mucho mayor de fármaco a tensioactivo comparada con la relación de aceite a tensioactivo requerida para formar una emulsión.
Una de las características únicas con los NSAID que liberan NO es que muchos de estos compuestos son aceites o semisólidos termorreblandecibles que son prácticamente insolubles en agua. Con dosis elevadas de NSAID que liberan NO, por ejemplo cuando la dosis está por encima de alrededor de 350 mg, es difícil formular un comprimido de tamaño razonable de la gran cantidad de aceite o de semisólido. Los NSAID lipófilos que liberan NO se pueden formular, sin embargo, como emulsiones de aceite en agua en las que el compuesto constituye, o es parte de, la fase oleosa emulsionada en agua mediante uno o más tensioactivos.
El documento WO 99/56727 describe un preconcentrado de emulsión que comprende un agente terapéutico pobremente soluble en agua, un componente oleoso que tiene un HLB \leq 4, y un tensioactivo que tienen un HLB entre 10 y 20. Se menciona que estos disolventes hidrófilos que tienen un HLB > 20 desestabilizan a la emulsión. Los disolventes hidrófilos mencionados son etanol, propilenglicol, polietilenglicol y polímeros de bloques de polioxipropileno.
Se establece además que estos disolventes hidrófilos se deben usar, si se usan, en una cantidad menor que 10% en peso, a fin de evitar que la emulsión se desestabilice.
En estudios farmacocinéticos con animales se ha encontrado sorprendentemente que tales emulsiones de aceite en agua de NSAID que liberan NO desarrollan una biodisponibilidad mucho mejor comparada con la sustancia no emulsionada. Sin embargo, un problema con las emulsiones es que son termodinámicamente inestables y tienen una mala estabilidad de almacenamiento a largo plazo, puesto que a menudo tienden a la coalescencia, a la formación de cremas/sedimentación o a la separación de fases. Además, no representan una forma conveniente de dosificación para la administración oral, puesto que a menudo se necesitan grandes volúmenes para incorporar una dosis, y un problema importante puede ser el sabor amargo o jabonoso desagradable. No es posible, entre otros, rellenar emulsiones de aceite en agua en cápsulas de gelatina puesto que el elevado contenido de agua de la emulsión es incompatible con la cubierta de la cápsula, y la disolvería.
Compendio de la invención
Ahora se han resuelto los problemas mencionados anteriormente proporcionando un nuevo sistema de suministro de fármacos autoemulsionantes, habitualmente conocido como SEDDS, adecuado para la administración oral. Más particularmente, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica adecuada para la administración oral, en forma de un preconcentrado de emulsión, que comprende,
(i)
uno o más NSAID que liberan NO;
(ii)
uno o más tensioactivos;
(iii)
opcionalmente un aceite o una grasa semisólida;
formando dicha composición una emulsión in situ de aceite en agua al entrar en contacto con medios acuosos tales como los fluidos gastrointestinales.
La composición según la presente invención puede comprender además opcionalmente uno o más alcoholes de cadena corta.
La composición formará una emulsión in situ de aceite en agua de gotitas pequeñas de tamaño nanométrico a micrométrico al entrar en contacto con fluidos gastrointestinales, estando las gotitas constituidas de uno o más NSAID que liberan NO, que forman el núcleo de la gotita que está cubierta con una o varias capas de tensioactivo. La emulsión de aceite en agua formada in situ proporcionará una buena biodisponibilidad de NSAID que libera NO al administrarla oralmente. La estabilidad de la emulsión durante el almacenamiento no es un problema puesto que la emulsión no se forma hasta que el paciente no toma el preconcentrado, es decir en el momento de la administración. El sabor posiblemente desagradable del preconcentrado no es un problema cuando se rellena en cápsulas.
La composición farmacéutica según la presente invención es un preconcentrado de emulsión en el momento de la administración a un paciente. El preconcentrado de emulsión se puede rellenar en formas individuales de dosificación unitaria, tales como cápsulas, ampollas bebibles y almohadillas de dosificación, o como alternativa se pueden conformar como otras formas de dosificación adecuadas tales como pastillas blandas masticables y tabletas para masticar.
Al entrar en contacto con los medios acuosos, tales como fluidos gastrointestinales, el preconcentrado de emulsión se transforma en una emulsión de aceite en agua. De este modo, la composición formará una emulsión in situ de aceite en agua en el tubo gastrointestinal (conducto GI). La velocidad de liberación de fármaco de la composición está determinada por el tamaño de gotita de la emulsión in situ y de la polaridad de las gotitas de la emulsión, estando esta última gobernada por el balance hidrófilo-lipófilo (HLB) de la mezcla fármaco/tensioactivo, y la concentración del tensioactivo. Generalmente, un tamaño pequeño de gotita y una elevada polaridad da lugar a una elevada velocidad de liberación del fármaco (N.H. Shah et al., Int. J. Pharm. 106 (1994), p. 15-23).
La abreviatura "NSAID" se define como un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, es decir, cualquier fármaco que tiene un efecto antiinflamatorio, pero cuyo compuesto no pertenece a la clase de compuestos "esteroideos". La persona experta en la técnica sabrá si un compuesto cae dentro de la definición de NSAID. Los ejemplos de NSAID específicos son naproxeno, diclofenaco, aceclofenaco, indometacina, quetorolaco, sulindaco, moloxicam, piroxicam, tenoxicam, ibuprofeno, quetoprofeno, naproxeno, azapropazón, nabumetón, carprofeno, ácido tiaprofénico, suprofeno, indoprofeno, etodolaco, fenoprofeno, fenbufeno, flurbiprofeno, bermoprofeno, pirazolaco, zaltoprofeno, nabumetona, bromfenaco, ampiroxicam, y lornoxicam. Sin embargo, esta lista no se debe considerar como exhaustiva de ninguna manera. La expresión "NSAID que libera NO" incluye cualquier fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID), una sal o un enantiómero del mismo, que tiene la capacidad para liberar óxido de nitrógeno.
Los NSAID que liberan NO son compuestos lipófilos con una mala solubilidad acuosa. Se pueden clasificar en la clase 2 según el Sistema de Clasificación Biofarmacéutico propuesto por Amidon et al. (Pharm. Res. 12 (1995) 413-420). Los fármacos de esta clase se caracterizan por una mala solubilidad acuosa pero una permeabilidad razonablemente buena. Un problema biofarmacéutico con estos compuestos es que su absorción por el tubo gastrointestinal (GIT) puede estar limitado por la velocidad de disolución, dando como resultado una mala biodisponibilidad al administrarlos oralmente.
Los NSAID preferidos que liberan NO, según la presente invención, son compuestos de la fórmula I
IM --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- O --- X --- ONO_{2}
en la que
X es un espaciador, es decir, un compuesto que forma un puente entre el grupo dador del óxido de nitrógeno y el NSAID; y
M se selecciona de uno cualquiera de
1 
\vskip1.000000\baselineskip
2
200 
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3
En una realización preferida de la invención, el espaciador X se selecciona de un grupo alquilénico -(CH_{2})-_{n} lineal, ramificado o cíclico, en el que n es un número entero de 2 a 10; y -(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{p}-, en la que m y p son números enteros de 2 a 10; y -CH_{2}-_{P}C_{6}H_{4}-CH_{2}-.
En una realización de la invención, los NSAID que liberan NO contemplados como compuesto o compuestos activos en la formulación de SEDDS según la presente invención, son compuestos descritos y reivindicados en los documentos WO 94/04484, WO 94/12463, WO 95/09831 y WO 95/30641, que se incorporan aquí como referencia.
Las sustancias específicas que liberan NO, útiles según la presente invención, son
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Los NSAID están por naturaleza en forma de polvo, mientras que los NSAID que liberan NO proporcionan predominantemente un compuesto en forma semisólida u oleosa como tal, debido al espaciador. Esta característica única proporciona la ventaja de que no es necesario añadir al preconcentrado de emulsión ninguna matriz semisólida ni aceite lipófilo externos, puesto que ésta es una característica inherente del fármaco. Adicionalmente, se puede añadir a la composición farmacéutica un aceite o grasa semisólida farmacológicamente inertes, por medio de una carga o como un regulador de la viscosidad. Se puede requerir un agente de relleno para aumentar la exactitud de la dosificación para compuestos de dosis bajas. Se puede requerir un regulador de la viscosidad a fin de ajustar la viscosidad óptima para el llenado de la composición, por ejemplo, en cápsulas. En particular, el llenado de las cápsulas con líquidos a alta velocidad requiere un ajuste cuidadoso de la viscosidad dentro de un intervalo que evite la salpicadura en el extremo de baja viscosidad y la formación de hilos en el extremo de viscosidad elevada. Además, el intervalo de viscosidad se debe escoger para dar una formulación bombeable. El intervalo de viscosidad típicamente requerido para el llenado líquido de cápsulas es de 0,1 a 25 Pa.s.
La cantidad total de NSAID que libera NO usada en la composición de la invención está preferiblemente en el intervalo de 50-1500 mg por dosis unitaria. En aún una realización adicional preferida, la cantidad de NSAID que libera NO usada en la composición es 125-500 mg por dosis unitaria.
La expresión "dosis unitaria" se define como la cantidad de compuesto activo administrado en una única cápsula, o disuelto en un vaso de agua.
El término "tensioactivo" se define como compuestos tensioactivos anfifílicos tales como copolímeros de bloques. Los tensioactivos preferidos según la presente invención son tensioactivos no iónicos, por ejemplo los que contienen cadenas de polietilenglicol (PEG), particularmente copolímeros de bloques tales como poloxámeros.
Los ejemplos de poloxámeros adecuados son Poloxamer 407 (Pluronic F127®); Poloxamer 401 (Pluronic L121®); Poloxamer 237 (Pluronic F87®); Poloxamer 338 (Pluronic F138®); Poloxamer 331 (Pluronic L101®); Poloxamer 231 (Pluronic L81®); copolímero de bloques de polioxietileno y polioxipropileno tetrafuncional de etilendiamina, conocido como Poloxamine 908 (Tetronic 908®); Poloxamine 1307 (Tetronic 1307®); Poloxamine 1107; copolímero de bloques de polioxietileno y polioxibutileno, conocido como Polyglycol BM45®. Esta lista sólo pretende servir como ejemplo de tensioactivos que se pueden usar según la presente invención, y en ningún caso se debe considerar como exhaustiva o como limitante de la invención.
Todos los tensioactivos descritos anteriormente están comercialmente disponibles, por ejemplo, de BASF, Dow Chemicals, y Gattefossé.
La cantidad total de tensioactivo o tensioactivos según la invención puede estar dentro del intervalo de 12,5-6000 mg, preferiblemente de 100-500 mg.
La relación de NSAID que libera NO a tensioactivo puede variar de 1:0,1 a 1:10, preferiblemente de 1:0,3 a 1:3.
Si se añade un aceite adicional a la composición farmacéutica, éste puede ser cualquier aceite en tanto que sea inerte y compatible con el material de la cápsula, así como que sea aceptable para uso en productos farmacéuticos. La persona experta en la técnica sabrá qué aceite seleccionar para el fin pretendido. Los ejemplos de aceites adecuados que se pueden usar según la presente invención son aceites vegetales, tales como aceite de coco, aceite de maíz, aceite de haba de soja, aceite de semilla de linaza, aceite de alazor y aceite de ricino. También son adecuados para los fines de la presente invención los aceites de animales, tales como aceite de pescado y triglicéridos.
Si se usa una grasa semisólida como una carga para la composición farmacéutica, ésta se puede seleccionar preferiblemente de mono-, di- y triglicéridos, y alcohol de ácido graso tal como alcohol estearílico, Gelucires 33/01®, 39/01®, 43/01®, palmitoestearato de glicerilo tal como Precirol ATO5®. Gelucire es una mezcla obtenida mezclando mono-, di- y triésteres de glicerol, mono- y diésteres de PEG, o PEG libre.
En un aspecto de la presente invención, como ingrediente activo se usa NSAID oleoso (lipófilo) o semisólido que libera NO.
Si se usa un aceite o grasa semisólida adicional en la composición farmacéutica según la invención, éste puede servir como una carga o como un regulador de la viscosidad.
La expresión "alcoholes de cadena corta", usada según la presente invención, se define aquí como mono-, di- o trialcoholes lineales o ramificados que tienen 1-6 átomos de carbono. Los ejemplos de tales alcoholes de cadena corta, útiles según la invención, son etanol, propilenglicol y glicerol.
Si se añade un alcohol de cadena corta a la composición farmacéutica según la invención, se potencia la solubilidad y se requiere una menor cantidad de tensioactivo.
En otro aspecto de la invención, se usan como ingredientes activos dos o más NSAID que liberan NO, en los que uno cualquiera de dichos fármacos puede estar presente como un aceite o como un semisólido, o en el que al menos uno de dichos fármacos está presente como un aceite o como un semisólido y el otro puede estar presente como un sólido que se disuelve o se suspende en el compuesto oleoso o semisólido. Pueden ser ventajosas las combinaciones de dos o más NSAID que liberan NO en caso de que se desee suplementar la carga elevada de NO de una dosis elevada de NSAID que libera NO poco potente con una dosis baja de NSAID que libera NO muy potente.
Un aspecto adicional de la invención es una combinación de uno o más NSAID que liberan NO y un compuesto inhibidor de la bomba de protones (PPI) susceptible a ácidos. Los NSAID que liberan NO se deben formular de forma que se emulsionen en el estómago, es decir, como una formulación de SEDDS como se describe anteriormente, mientras que el inhibidor de la bomba de protones (PPI) susceptible a ácidos se debe proteger del contacto con los jugos gástricos ácidos mediante, por ejemplo, un revestimiento entérico. El PPI cubierto con capas de revestimiento entérico permanece inalterado hasta que alcanza el intestino, en el que se libera el PPI. Las unidades cubiertas de capas de revestimiento entérico, individualmente preparadas, del inhibidor de la bomba de protones (PPI) se pueden mezclar en la masa fundida del SEDDS. Como alternativa, los PPI se pueden rellenar en una cápsula llena con SEDDS sólido, en la que puede ser necesaria una capa de parafina protectora entre el SEDDS y los peletes de PPI preparados. En aún una realización alternativa, los peletes de PPI preparados se pueden mezclar en una formulación líquida de SEDDS.
De este modo, la combinación puede ser una combinación fija, es decir como una formulación en la que el NSAID que libera NO y el inhibidor de la bomba de protones susceptible a ácidos se mezclan y después se rellenan en una unidad adecuada de dosificación. En una realización alternativa de la invención, el inhibidor de la bomba de protones susceptible a ácidos se puede rellenar en una cápsula con una formulación de SEDDS ya sólida de uno o más NSAID que liberan NO - en este caso, puede ser necesaria una capa de parafina protectora o de otro material inerte entre la formulación de SEDDS y el inhibidor de la bomba de protones susceptible a ácidos. En aún una realización alternativa, el inhibidor de la bomba de protones susceptible a ácidos se mezcla en una formulación líquida de SEDDS del o de los NSAID que liberan NO.
En una realización alternativa de la invención, el NSAID que libera NO y el PPI se pueden proporcionar en forma de un kit, en el que el NSAID que libera NO y el PPI se administran de forma secuencial, es decir, uno después del otro. El orden de administración no es crucial, queriendo decir que se puede administrar el NSAID que libera NO o el PPI antes que el otro. De este modo, una realización de la invención comprende un tratamiento de combinación en el que se administra uno o más NSAID que liberan NO a un paciente que necesite del tratamiento, y después se administra un PPI, o viceversa.
Los ejemplos de inhibidores de la bomba de protones, adecuados en una combinación con un NSAID que libera NO según la presente invención como se establece anteriormente, es un compuesto de la fórmula general I, o una sal alcalina farmacéuticamente aceptable del mismo, o uno de sus enantiómeros individuales o una sal alcalina del enantiómero individual:
IHet_{1} --- X --- 
\uelm{S}{\uelm{\dpara}{O}}
--- Het_{2}
en la que
\vskip1.000000\baselineskip
Het_{1} es
12 
\newpage
Het_{2} es
13
X =
14
en las que
N en el resto bencimidazólico significa que uno de los átomos de carbono sustituidos con R_{6}-R_{9} se pueden intercambiar opcionalmente por un átomo de nitrógeno sin ningún sustituyente;
R_{1}, R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes, y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido con flúor, alquiltio, alcoxialcoxi, dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, fenilo y fenilalcoxi;
R_{4} y R_{5} son iguales o diferentes, y se seleccionan de hidrógeno, alquilo y aralquilo;
R_{6}' es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo y alcoxi;
R_{6}-R_{9} son iguales o diferentes, y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, haloalcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxazolilo, trifluoroalquilo, o los grupos R_{6}-R_{9} adyacentes forman estructuras anulares que pueden estar adicionalmente sustituidas;
R_{10} es hidrógeno, o forma una cadena alquilénica junto con R_{3}, y
R_{11} y R_{12} son iguales o diferentes, y se seleccionan de hidrógeno, halógeno o alquilo; grupos alquilo, grupos alcoxi y restos de los mismos, que pueden ser cadenas C_{1}-C_{9} ramificadas o lineales, o pueden comprender grupos alquilo cíclicos, tales como cicloalquil-alquilo.
Los ejemplos de inhibidores específicos de la bomba de protones, adecuados según la presente invención, son
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15
150
16 
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\vskip1.000000\baselineskip
17
170 
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18 
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19
Los inhibidores de la bomba de protones susceptibles a ácidos, usados en las formas de dosificación de la invención, se pueden usar en su forma neutra o en forma de una sal alcalina, tal como, por ejemplo, las sales de Mor^{2+}, Ca^{2+}, Na^{+}, K^{+} o Li^{+}, preferiblemente las sales de Mg^{2+}. Además, cuando sea aplicable, los compuestos enumerados anteriormente se pueden usar en forma racémica o en forma del enantiómero sustancialmente puro de los mismos, o sales alcalinas de los enantiómeros individuales.
Los inhibidores adecuados de la bomba de protones se describen, por ejemplo, en los documentos EP-A1-0005129, EP-A1-174.726, EP-A1-166.287, GB 2.163.747 y WO 90/06925, y otros compuestos especialmente adecuados se describen en los documentos WO 95/01977 y WO 94/27988.
Los inhibidores de la bomba de protones usados en una combinación según la presente invención se proporcionan preferiblemente como peletes cubiertos de capas de revestimiento entérico que comprenden al inhibidor de la bomba de protones susceptible a ácidos. Para la composición de los peletes cubiertos con capas de revestimiento entérico, y su preparación, se hace referencia al documento WO 96/01623, que se incorpora aquí como referencia.
Las combinaciones adecuadas según la presente invención son, por ejemplo, un NSAID que libera NO de la fórmula Ia y omeprazol, o una sal alcalina de omeprazol, (S)-omeprazol o una sal alcalina de (S)-omeprazol; o un NSAID que libera NO de la fórmula Ii y omeprazol o una sal alcalina de omeprazol, (S)-omeprazol o una sal alcalina de (S)-omeprazol.
La composición farmacéutica de la invención se rellena en formas individuales de dosificación adecuadas para la administración oral, tales como cápsulas, ampollas bebibles o almohadillas de dosificación, o se pueden formular como otras formas de dosificación oral adecuadas, tales como pastillas blandas masticables y tabletas para masticar.
En una realización preferida de la invención, la composición farmacéutica se rellena en cápsulas de gelatina dura, pero también se pueden usar cápsulas de materiales alternativos, tales como cubiertas a base de metilcelulosa, y cápsulas de gelatina blanda.
En una realización alternativa de la invención, la composición farmacéutica se puede disolver, por ejemplo, en un vaso de agua, permitiendo de este modo que el preconcentrado forme una emulsión que se puede administrar como tal. Las composiciones destinadas para disolución antes de la administración se pueden rellenar, por ejemplo, en cápsulas de gelatina blanda, almohadillas de plástico o de aluminio, o ampollas de plástico o de vidrio. Esta característica es particularmente ventajosa para composiciones de dosis elevadas que requerirían una gran cápsula, para pacientes que tienen dificultad para tragar las cápsulas, y para pacientes pediátricos.
En una realización preferida, la composición farmacéutica de la presente invención se rellena en cápsulas. Las cápsulas preferidas son cápsulas de gelatina que puede ser dura o blanda. La cápsula de gelatina dura consta de dos piezas, una tapa y un cuerpo, ajustándose uno dentro del otro. Las cápsulas de gelatina dura se producen vacías y se rellenan en una etapa separada de la operación. La cápsula de gelatina blanda es una cápsula que se fabrica y se rellena en una única operación.
Como se ha mencionado anteriormente, el preconcentrado de emulsión se transforma en una emulsión de aceite en agua al entrar en contacto con los fluidos gastrointestinales, con lo que se libera el fármaco activo.
De este modo, la composición formará una emulsión in situ de aceite en agua en el tubo gastrointestinal (conducto GI).
La composición farmacéutica de la presente invención es particularmente útil en el tratamiento de dolor y de la inflamación. El término "dolor" incluye dolor nocirreceptivo y neuropático, o combinaciones de los mismos: dolor agudo, intermitente y crónico; dolor por cáncer; migraña y cefaleas de origen similar. El término "inflamación" incluye artritis reumatoide: osteoartritis; y artritis juvenil.
Métodos de preparación
La composición farmacéutica de la presente invención se puede preparar principalmente mediante los siguientes métodos alternativos:
I. Mezclamiento
a)
El NSAID que libera NO, oleoso o semisólido, se coloca en una vasija, y se añade un tensioactivo sólido o semisólido y grasa sólida/oleosa (opcional). La mezcla se calienta hasta la temperatura correspondiente al punto de fusión de los excipientes, haciendo que la formulación sea fluida, se mezcla a conciencia hasta homogeneidad (inspección visual), y el preconcentrado se rellena en cápsulas adecuadas para la administración oral.
b)
Como alternativa, el NSAID oleoso que libera NO se coloca en una vasija, y se añade un tensioactivo fluido. La mezcla se mezcla a conciencia hasta homogeneidad (inspección visual), y el preconcentrado se rellena en cápsulas para administración oral.
c)
En un método alternativo adicional, el NSAID oleoso que libera NO se coloca en una vasija, y se añade tensioactivo sólido finamente molido (tamaño de partículas < 177 \mum). La mezcla líquida se mezcla a conciencia hasta homogeneidad (inspección visual), y el preconcentrado se rellena en cápsulas adecuadas para la administración oral.
d)
En aún un método alternativo, el tensioactivo o tensioactivos semisólidos/sólidos se colocan en una vasija, y se añade uno o más alcoholes. La mezcla se calienta hasta la temperatura correspondiente al punto de fusión de los excipientes, haciendo que la formulación sea fluida, y se mezcla a conciencia hasta homogeneidad (inspección visual). Se añade el NSAID que libera NO, y la mezcla se mezcla a conciencia hasta homogeneidad (inspección visual). El preconcentrado se rellena en cápsulas adecuadas para la administración oral.
e)
En aún un método alternativo adicional, el tensioactivo o tensioactivos líquidos se colocan en una vasija y se añade uno o más alcoholes. La mezcla se amasa a conciencia hasta homogeneidad (inspección visual). Se añade el NSAID que libera NO, y la mezcla se mezcla a conciencia hasta homogeneidad (inspección visual). El preconcentrado se rellena en cápsulas adecuadas para la administración oral.
A fin de rellenar una cápsula de dos partes o una cápsula de gel blando con un líquido, la formulación debe estar en cierto intervalo de viscosidad, según se determina por el fabricante, a la temperatura de llenado adecuada para el proceso. Para una cápsula de dos partes, la temperatura máxima de llenado es aproximadamente 70ºC. La viscosidad de la formulación normalmente debe estar en el intervalo de 50-1000 cPoise (0,05-1 Pa.s) a la temperatura escogida para el proceso de llenado.
Para el llenado de la formulación en cápsulas de gel blando, no está permitido que la temperatura del proceso supere 30-40ºC (la temperatura exacta depende del fabricante). La formulación debe ser líquida y debe tener una viscosidad que permita que sea bombeable a la temperatura de llenado. A fin de que la formulación sea líquida con una viscosidad aceptable, se pueden usar varios aditivos, por ejemplo, Cremophor EL®.
II. Llenado
Para el procedimiento de llenado, se requiere que la composición esté en forma líquida a la temperatura de llenado. Por lo tanto, las composiciones termorreblandecibles semisólidas se rellenan por encima de la temperatura de licuación. Las cápsulas de gelatina blanda se fabrican y se rellenan en una operación, y se pueden rellenar a temperaturas de hasta 40ºC, mientras que las cápsulas de gelatina dura se pueden rellenar a temperaturas de hasta 70ºC. Las cápsulas de gelatina dura rellenas con las composiciones que permanecen líquidas a la temperatura de almacenamiento requieren un cierre hermético, por ejemplo mediante cinta de gelatina, para evitar la fuga. El proceso de llenado de líquidos de las cápsulas de gelatina dura, y los requisitos del producto, se describen, por ejemplo, en W.J. Bowtle. Pharmaceutical Technology Europe. Octubre 1998: V.M. Young. Pharmaceutical Manufacturing and Packaging Sourcer, Marzo 1999; y E. T. Coole, Pharmaceutical Technology International, Septiembre/Octubre 1989. El uso de cápsulas de dos partes permite el llenado de más de una fase en una única cápsula, lo que puede ser deseable para una liberación de fármacos bi- o multifásico (W.J. Bowtle et al., Int. J. Pharm. 141 (1996), p. 9-16). Se pueden rellenar varias fases de material solidificante en etapas sencillas. La fase final puede ser líquida, si es necesario. El número de fases está restringido solamente por el tamaño de las cápsulas, y el volumen de las fases individuales. Esta característica especial puede permitir también la liberación controlada o la separación de diferentes sustancias farmacológicas formuladas en la misma cápsula. Adicionalmente, las cápsulas se pueden procesar posteriormente, por ejemplo, mediante revestimiento entérico.
III. Combinación con PPI
El NSAID que libera NO, oleoso o semisólido, se coloca en una vasija, y se añade un tensioactivo sólido o semisólido y una grasa sólida/oleosa (opcional). La mezcla se calienta hasta la temperatura que corresponde al punto de fusión de los excipientes, haciendo que la formulación sea fluida, se mezcla a conciencia hasta homogeneidad (inspección visual), y se añade a la mezcla los peletes que cubren en capas revestidas entéricamente que comprenden un inhibidor de la bomba de protones susceptible a ácidos. El preconcentrado con los peletes de PPI suspendidos se rellena en cápsulas, en las que solidifica, adecuadas para la administración oral.
Como alternativa, el NSAID que libera NO, oleoso o semisólido, se coloca en una vasija, y se añade tensioactivo sólido y (opcionalmente) grasa sólida oleosa. La mezcla se calienta hasta la temperatura correspondiente al punto de fusión de los excipientes, haciendo que la formulación sea fluida, y se mezcla a conciencia hasta homogeneidad (inspección visual). El preconcentrado se rellena en cápsulas adecuadas para administración oral, en las que solidifica. Se añade una capa protectora de parafina, o de cualquier otra base termorreblandecible inerte adecuada para administración oral, y se deja solidificar. Sobre la parafina se añaden los peletes preparados de PPI.
En aún un método alternativo, el NSAID oleoso que libera NO se coloca en una vasija, y se añade un tensioactivo fluido. La mezcla se mezcla a conciencia hasta homogeneidad (inspección visual), y los peletes preparados de PPI se añaden a la mezcla. El preconcentrado con los peletes de PPI suspendidos se rellena en cápsulas adecuadas para la administración oral.
IV. Caracterización de las formulaciones
A fin de caracterizar las formulaciones, se determina el tiempo requerido para que la formulación forme una emulsión de aceite en agua al entrar en contacto con fluido gástrico simulado, SGF (sin enzimas), y se caracteriza la emulsión formada. El SGF comprende 7 mililitros de ácido clorhídrico concentrado, 2 gramos de cloruro de sodio y agua destilada para dar un volumen total de la disolución de 1 l. El "ensayo de formación de la emulsión" se lleva a cabo en tubos de ensayo (vaso de precipitados) con agitación magnética. El tubo de ensayo, que contiene un pequeño imán, se rellena con 12,5 ml de SGF sin enzimas, que corresponde a un décimo del volumen medio de fluido gástrico en seres humanos, y se añade la formulación que corresponde a un décimo de la dosis de compuesto activo. Si la formulación que se caracteriza es una combinación con un PPI, se comprueban los peletes de PPI a fin de que no se vean afectados por el SGF, lo cual se hace mediante inspección visual. Si el revestimiento entérico de los peletes de PPI se ve afectado, el PPI se ve afectado negativamente en pH = 1,2, y esto se puede observar como un cambio notable del color.
El tiempo para la formación de emulsión variará desde 30 segundos hasta 15 minutos, dependiendo de la composición de la formulación. Si se añade uno o más alcoholes de cadena corta, el tiempo para la formación de la emulsión variará entre 2-3 segundos y 3-4 minutos. También se estudia el tamaño medio de partículas de la emulsión formada, estudiándose con difracción por láser, LD, o espectroscopía de correlación fotónica, PCS. Se puede usar cualquiera de los dos métodos dependiendo del tamaño de partículas.
Descripción detallada de la invención
La invención se describirá ahora con más detalle mediante los siguientes ejemplos, que no se deben interpretar como limitantes de la invención.
Se prepararon los siguientes preconcentrados de emulsión.
En los Ejemplos 1-7 a continuación, el compuesto activo usado en las formulaciones fue un compuesto activo de la fórmula (Ia) anterior.
Ejemplo 1
cantidad [g]
(i) Compuesto de fórmula (Ia) 1000
(ii) Pluronic F127® 1000
Se obtuvo una formulación semisólida fundiendo 1 kg de Pluronic F127® (Poloxamer 407) calentando hasta 62ºC. La masa fundida se agitó a conciencia para asegurarse de que no había partículas sólidas.
Se añadió 1 kg del compuesto de fórmula (Ia) al Pluronic F127® fundido, y la mezcla se dejó que alcanzara una temperatura de 62ºC. La formulación líquida se mezcló hasta homogeneidad (comprobado mediante inspección visual). La formulación líquida resultante se llenó entonces en cápsulas de gelatina dura. La formulación se puso semisólida al enfriar (en la cápsula).
Caracterización
Se colocaron 150 miligramos de la formulación en 12,5 mililitros de SGF (sin enzimas), y con agitación magnética. Se obtuvieron los siguientes resultados:
Tiempo para la emulsión 13 minutos
Tamaño medio de partículas 2-3 \mum
La viscosidad se midió en un cono Stress Tech y un viscosímetro de placa, sistema de medida C 40 4 PC, a una velocidad de cizallamiento de 20 s^{-1}. El caudal fue más o menos Newtoniano.
Ejemplo 2
cantidad [g]
(i) Compuesto de fórmula (Ia) 1000
(ii) Pluronic L121® 1000
Se preparó una formulación líquida mezclando 1 kg del tensioactivo líquido Poloxamer 401 con 1 kg del compuesto de fórmula (Ia) a temperatura ambiente. La formulación líquida se mezcló hasta homogeneidad (comprobado mediante inspección visual). La formulación líquida resultante se llenó entonces en cápsulas de gelatina dura.
Caracterización
Se colocaron 150 miligramos de la formulación en 12,5 mililitros de SGF (sin enzimas), y con agitación magnética. Se obtuvieron los siguientes resultados:
Tiempo para la emulsión 20 segundos
Tamaño medio de partículas 11 \mum
Ejemplo 3
cantidad [g]
(i) Compuesto de fórmula (Ia) 1000
(ii) Polyglycol BM 45® 1000
(iii) Dodecilsulfato de sodio 40
Se obtuvo una formulación mezclando 1 kg de Polyglycol BM 45® (Poloxamine 1107), 40 gramos de dodecilsulfato de sodio que actúa como un cotensioactivo, y 1 kg del compuesto de fórmula (Ia). La formulación líquida se mezcló hasta homogeneidad (comprobado mediante inspección visual). La formulación líquida resultante se llenó entonces en cápsulas de gelatina dura.
Caracterización
Se colocaron 150 miligramos de la formulación en 12,5 mililitros de SGF (sin enzimas), y con agitación magnética. Se obtuvieron los siguientes resultados:
Tiempo para la emulsión 15 minutos
Tamaño medio de partículas 0,7 \mum
Ejemplo 4
cantidad [g]
(i) Compuesto de fórmula (Ia) 1000
(ii) Pluronic F127® 500
(iii) Cremophor EL® 500
Para ser capaz de rellenar la formulación semisólida en cápsulas de gelatina blanda, las temperaturas del procedimiento deben estar por debajo de 30-40ºC (la temperatura específica depende del fabricante). Esto significa que la formulación debe ser fluida y bombeable por debajo de 30-40ºC. Para obtener una formulación fluida a esta temperatura, se sustituyó parte del tensioactivo por Cremophor EL®. Se preparó una masa fundida como se describe en el Ejemplo 1, excepto que se sustituyeron 0,5 kg de tensioactivo por la misma cantidad de Cremophor EL®.
Caracterización
Se colocaron 150 miligramos de la formulación en 12,5 mililitros de SGF (sin enzimas), y con agitación magnética. Se obtuvieron los siguientes resultados:
Tiempo para la emulsión 9 minutos
Tamaño medio de partículas 4-5 \mum
Ejemplo 5
cantidad [g]
(i) Compuesto de fórmula (Ia) 1250
(ii) Pluronic F127® 1500
(iii) Aceite de coco fraccionado 1880
Para asegurar que las formulaciones de baja dosificación tendrán una buena precisión de llenado, y para rellenar una cápsula de cierto volumen para minimizar la cantidad de aire presente, el compuesto activo se puede llenar hasta el volumen con una parte alícuota de aceite de coco. Se obtiene una formulación semisólida fundiendo 1500 kg de Pluronic F127® (Poloxamer 407) calentando hasta 62ºC. La masa fundida se agitó a conciencia para asegurar que no había partículas sólidas. Se añadieron 1250 kg del compuesto de fórmula (Ia) y 1880 kg de aceite de coco fraccionado al Pluronic F127® fundido, y la mezcla se dejó alcanzar una temperatura de 62ºC. La formulación líquida se mezcló hasta homogeneidad (comprobada mediante inspección visual). La formulación líquida resultante se rellenó entonces en cápsulas de gelatina dura.
Caracterización
Se colocó un décimo de la formulación en 12,5 mililitros de SGF (sin enzimas), y con agitación magnética. Se obtuvieron los siguientes resultados:
Tiempo para formar la emulsión 10 minutos
Tamaño medio de partículas 5 \mum
Ejemplo 6
cantidad [g]
(i) Compuesto de fórmula (Ia) 62,5
(ii) Pluronic F127® 375
(iii) Aceite de coco fraccionado 312,5
La formulación se preparó como se describe para el Ejemplo 5 anterior.
Caracterización
La caracterización se llevó a cabo de la misma forma que para el Ejemplo 5 anterior. Se obtuvieron los siguientes resultados:
Tiempo para formar la emulsión 10 minutos
Tamaño medio de partículas 36 \mum
Ejemplo 7
cantidad [g]
(i) Compuesto de fórmula (Ia) 62,5
(ii) Pluronic F127® 375
(iii) Aceite de ricino fraccionado 312,5
La formulación se preparó como se describe para el Ejemplo 5 anterior.
Caracterización
La caracterización se llevó a cabo de la misma forma que para el Ejemplo 5 anterior. Se obtuvieron los siguientes resultados:
\newpage
Tiempo para formar la emulsión 10 minutos
Tamaño medio de partículas 81 \mum
Ejemplo 8
Se usó el compuesto activo de la fórmula (Ib) anterior en la formulación del presente Ejemplo 8.
cantidad [g]
(i) Compuesto de fórmula (Ib) 75
(ii) Polyglycol BM45® 75
Se preparó una formulación de la misma manera que para los Ejemplos precedentes.
Caracterización
Tiempo para formar la emulsión 1,5 minutos
Tamaño medio de partículas 5 \mum
Ejemplo 9
Se usó el compuesto activo de la fórmula (Ic) anterior en la formulación del presente Ejemplo 9.
cantidad [g]
(i) Compuesto de fórmula (Ic) 75
(ii) Polyglycol BM45® 75
Se preparó una formulación de la misma manera que para los Ejemplos precedentes.
Caracterización
Tiempo para formar la emulsión 3 minutos
Tamaño medio de partículas 2 \mum
Ejemplo 10
Se usó el compuesto activo de la fórmula (Id) anterior en la formulación del presente Ejemplo 10.
cantidad [g]
(i) Compuesto de fórmula (Id) 75
(ii) Polyglycol BM45® 75
Se preparó una formulación de la misma manera que para los Ejemplos precedentes.
Caracterización
Tiempo para formar la emulsión 0,5 minutos
Tamaño medio de partículas 2 \mum
Ejemplo 11
Se usó el compuesto activo de la fórmula (Ie) anterior en la formulación del presente Ejemplo 11.
cantidad [g]
(i) Compuesto de fórmula (Ie) 75
(ii) Polyglycol BM45® 75
Se preparó una formulación de la misma manera que para los Ejemplos precedentes.
Caracterización
Tiempo para formar la emulsión 1 minuto
Tamaño medio de partículas 4 \mum
Ejemplo 12
Se usó el compuesto activo de la fórmula (If) anterior en la formulación del presente Ejemplo 12.
cantidad [g]
(i) Compuesto de fórmula (If) 75
(ii) Polyglycol BM45® 75
Se preparó una formulación de la misma manera que para los Ejemplos precedentes.
Caracterización
Tiempo para formar la emulsión 1 minuto
Tamaño medio de partículas 2 \mum
Ejemplo 13
Se usó el compuesto activo de la fórmula (Ig) anterior en la formulación del presente Ejemplo 13.
cantidad [g]
(i) Compuesto de fórmula (Ig) 75
(ii) Polyglycol BM45® 75
Se preparó una formulación de la misma manera que para los Ejemplos precedentes.
Caracterización
Tiempo para formar la emulsión 3 minutos
Tamaño medio de partículas 1 \mum
Ejemplo 14
Se usaron los compuestos activos de fórmulas (Ia) y (Ik) anteriores en la formulación del presente Ejemplo 14.
cantidad [g]
(i) Compuesto de fórmula (Ia) 250
(ii) Compuesto de fórmula (Ik) 8
(iii) Pluronic L121® 250
Se preparó una formulación disolviendo el compuesto de fórmula (Ih) en el compuesto de fórmula (Ia), con lo que después se añadió a esta mezcla el Pluronic L121®; (Poloxamer 401). La formulación líquida se mezcló hasta homogeneidad (comprobada mediante inspección visual).
Caracterización
La formulación se colocó en 20 ml de SGF (sin enzimas), con agitación magnética. Se determinó el tiempo para la formación de la emulsión. Se obtuvieron los siguientes resultados:
Tiempo para formar la emulsión 5-10 segundos
Ejemplo 15
Se usaron los compuestos activos de fórmula (Ia) y (Ii) anteriores en la formulación del presente Ejemplo 15.
cantidad [g]
(i) Compuesto de fórmula (Ia) 250
(ii) Compuesto de fórmula (Ii) 8
(iii) Pluronic L121® 250
Se preparó una formulación como se describe para el Ejemplo 14.
Caracterización
Realizada como en el Ejemplo 14 previo anterior.
Tiempo para la formación de emulsión 3 minutos
Ejemplo 16
cantidad [g]
(i) Compuesto de fórmula (Ia) 750
(ii) Pluronic F127® 450
(iii) Omeprazol 20
Se obtuvo una formulación semisólida fundiendo 450 g de Pluronic F127® (Poloxamer 407) calentando hasta 62ºC. La masa fundida se agitó a conciencia para asegurar que no había partículas sólidas. Al Pluronic F127® fundido se añadieron 750 g de un compuesto de fórmula (Ia) anterior, y la mezcla se dejó alcanzar una temperatura de 62ºC. Se añadieron 20 g de Omeprazol en forma de peletes cubiertos con capas de revestimiento entérico que comprenden sal magnésica de omeprazol, preparados como se describe en el documento WO 96/01623, Ejemplo 2. La formulación líquida se mezcló hasta homogeneidad (comprobada mediante inspección visual), y se rellenó en cápsulas de gelatina dura. La formulación se puso semisólida al enfriar (en la cápsula).
Caracterización
Se colocaron 120 mg de formulación en 12,5 ml de SGF (sin enzimas) a 37ºC, y con agitación magnética. El SEDDS formó una emulsión al entrar en contacto con SGF, y los peletes de PPI no se vieron afectados por el SEDDS y el pH = 1,2, como se puede observar por la ausencia de cambio de color. El tiempo para la formación de la emulsión fue de 12 minutos.
Ejemplo 17
cantidad [g]
(i) Compuesto de fórmula (Ia) 750
(ii) Pluronic L121® 450
(iii) Omeprazol 20
Se preparó una formulación líquida mezclando 450 g del tensioactivo Poloxamer 401 líquido con 750 g de un compuesto de la fórmula (Ia) anterior, a temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla 20 g de Omeprazol en forma de peletes cubiertos por capas de revestimiento entérico que comprenden sal magnésica de omeprazol, preparados como se describe en el documento WO 96/01623, Ejemplo 2. La formulación líquida se mezcló hasta homogeneidad (comprobada mediante inspección visual), y se rellenó en cápsulas de gelatina dura.
Caracterización
Se colocaron 120 mg de formulación en 12,5 ml de SGF (sin enzimas) a 37ºC, y con agitación magnética. El SEDDS formó una emulsión al entrar en contacto con SGF, y los peletes de PPI no se vieron afectados por el SEDDS y el pH = 1,2, como se puede observar por la ausencia de cambio de color. El tiempo para la formación de la emulsión fue de 0,5 minutos.
Ejemplo 18
cantidad [g]
(i) Compuesto de fórmula (Ia) 3
(ii) Pluronic L127® 0,843
(iii) monolaurato de sorbitán 0,282
(iv) glicerol 0,375
Se obtuvo una formulación semisólida fundiendo 0,843 gramos de Pluronic F127® (Poloxamer 407), 0,282 gramos de monolaurato de sorbitán y 0,375 gramos de glicerol calentando hasta 62ºC. La masa fundida se agitó a conciencia para asegurar que no había partículas sólidas. Se añadieron a la mezcla 3 gramos del compuesto de fórmula (Ia). La mezcla se dejó alcanzar una temperatura de 62ºC. La formulación líquida se mezcló hasta homogeneidad (comprobada mediante inspección visual). La formulación líquida resultante se dejó enfriar hasta una temperatura de 30ºC, y entonces se rellenó en cápsulas de gelatina blanda. La formulación se puso semisólida al enfriar (en la cápsula).
Caracterización
Se colocaron 112 miligramos de la formulación en 12,5 mililitros de SGF (sin enzimas), y con agitación magnética. Se obtuvieron los siguientes resultados:
Tiempo para la emulsión 2,5-3,5 minutos
Ejemplo 19
cantidad [g]
(i) Compuesto de fórmula (Ia) 3
(ii) Pluronic L127® 0,843
(iii) monolaurato de sorbitán 0,282
(iv) propilenglicol 0,375
Se obtuvo una formulación semisólida fundiendo 0,843 gramos de Pluronic F127® (Poloxamer 407), 0,282 gramos de monolaurato de sorbitán y 0,375 gramos de propilenglicol calentando hasta 62ºC. La masa fundida se agitó a conciencia para asegurar que no había partículas sólidas. Se añadieron a la mezcla 3 gramos del compuesto de fórmula (Ia). La mezcla se dejó alcanzar una temperatura de 62ºC. La formulación líquida se mezcló hasta homogeneidad (comprobada mediante inspección visual). La formulación líquida resultante se dejó enfriar hasta una temperatura de 30ºC, y entonces se rellenó en cápsulas de gelatina blanda. La formulación se puso semisólida al enfriar (en la cápsula).
Caracterización
Se colocaron 112 miligramos de la formulación en 12,5 mililitros de SGF (sin enzimas), y con agitación magnética. Se obtuvieron los siguientes resultados:
Tiempo para la emulsión en 20 segundos
Ejemplo 20
cantidad [g]
(i) Compuesto de fórmula (Ia) 3
(ii) Pluronic L101® 0,506
(iii) monolaurato de sorbitán 0,169
(iv) etanol 0,225
Se preparó una formulación líquida. Se mezcló una disolución de 0,506 gramos de Pluronic L101® (Poloxamer 331), 0,169 gramos de monolaurato de sorbitán y 0,225 gramos de etanol, hasta homogeneidad (comprobada mediante inspección visual). Se añadieron 3 gramos del compuesto de fórmula (Ia) a la mezcla, a temperatura ambiente. La formulación líquida resultante se rellenó entonces en cápsulas de gelatina blanda.
Caracterización
Se colocaron 97 miligramos de la formulación en 12,5 mililitros de SGF (sin enzimas), y con agitación magnética. Se obtuvieron los siguientes resultados:
Tiempo para la emulsión en 20 segundos
Estudio in vivo de las formulaciones en cerdos enanos
Se realizó un estudio de biodisponibilidad de las formulaciones según la presente invención después de la administración oral a cerdos enanos en ayunas.
Se usaron 6 cerdos enanos Göttingen SPF machos en el estudio. Al comienzo del período de aclimatación los animales tenían 4 meses de edad y un peso de 7,7 a 10,1 kg.
Los animales se dejaron en ayunas durante 12 horas antes del tratamiento y hasta que se hubo tomado la muestra de sangre 4 horas después del tratamiento. Igualmente se les proporcionó diariamente un suministro de heno sometido a autoclave. A los animales se les ofreció dos veces al día agua del grifo para beber.
Se administró a cada animal una composición farmacéutica de la invención, rellena en una forma adecuada de dosificación unitaria según la invención. Las cantidades de la dosis fueron aproximadamente 15 \mumol/kg de peso corporal. Se proporcionó 10 ml de agua del grifo para facilitar la ingestión de la cápsula de la dosis unitaria correspondiente.
Se registró diariamente cualquier signo visible de enfermedad y cualquier cambio en el comportamiento. Se registró cualquier desviación de lo normal con respecto al tiempo de inicio, duración y gravedad. También se incluyeron en las observaciones de comprobación diaria de la salud la consistencia de las heces. Todos los animales se pesaron al recibirlos y en el primer día de cada tratamiento.
Se tomaron muestras de sangre (5 ml) de la vena yugular en tubos Vacutainer que contienen heparina. Se tomaron muestras de sangre antes del tratamiento (0) y en los minutos 15, 30 y 45; 1, 1,5, 2, 4, 7 y 24 horas después del tratamiento.

Claims (40)

1. Una composición farmacéutica adecuada para administración oral, en forma de un preconcentrado de emulsión, que comprende
(i) uno o más NSAID que liberan NO, en los que el NSAID que libera NO es un compuesto de la fórmula I
IM --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- O --- X --- ONO_{2}
en la que
X es un espaciador, y
M se selecciona de uno cualquiera de
20 
\vskip1.000000\baselineskip
21
210
(ii) uno o más tensioactivos;
(iii) opcionalmente un aceite o grasa semisólida;
formando dicha composición una emulsión in situ de aceite en agua al entrar en contacto con medios acuosos tales como los fluidos gastrointestinales.
2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende además uno o más alcoholes de cadena corta.
3. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en la que el espaciador X del NSAID que libera NO se selecciona de un grupo alquileno -(CH_{2})-_{n} lineal, ramificado o cíclico, en el que n es un número entero de 2 a 10; -(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{p}-, en la que m y p son números enteros de 2 a 10; y -CH_{2}-_{P}C_{6}H_{4}-CH_{2}-.
4. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el NSAID que libera NO es uno cualquiera de los compuestos seleccionados de
22 
\vskip1.000000\baselineskip
23
230 
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26
27
28 
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5. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además unidades cubiertas con capas de revestimiento entérico de forma individual de un inhibidor de la bomba de protones susceptible a ácidos, o una sal alcalina farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Una composición farmacéutica según la reivindicación 5, en la que el inhibidor de la bomba de protones susceptible a ácidos se selecciona de un compuesto de la fórmula general I, o una sal alcalina farmacéuticamente aceptable del mismo, o uno de sus enantiómeros individuales o una sal alcalina del enantiómero individual
IHet_{1} --- X --- 
\uelm{S}{\uelm{\dpara}{O}}
--- Het_{2}
en la que
\newpage
Het_{1} es
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29 
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Het_{2} es
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30 
\vskip1.000000\baselineskip
X =
\vskip1.000000\baselineskip
31
en la que
N en el resto bencimidazólico significa que uno de los átomos de carbono sustituidos con R_{6}-R_{9} se pueden intercambiar opcionalmente por un átomo de nitrógeno sin ningún sustituyente;
R_{1}, R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes, y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido con flúor, alquiltio, alcoxialcoxi, dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, fenilo y fenilalcoxi;
R_{4} y R_{5} son iguales o diferentes, y se seleccionan de hidrógeno, alquilo y aralquilo;
R_{6}' es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo y alcoxi;
R_{6}-R_{9} son iguales o diferentes, y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, haloalcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxazolilo, trifluoroalquilo, o los grupos R_{6}-R_{9} adyacentes forman estructuras anulares que pueden estar adicionalmente sustituidas;
R_{10} es hidrógeno, o forma una cadena alquilénica junto con R_{3}, y
R_{11} y R_{12} son iguales o diferentes, y se seleccionan de hidrógeno, halógeno o alquilo; grupos alquilo, grupos alcoxi y restos de los mismos, que pueden ser cadenas C_{1}-C_{9} ramificadas o lineales, o pueden comprender grupos alquilo cíclicos, tales como cicloalquil-alquilo.
7. Una composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que el inhibidor de la bomba de protones susceptible a ácidos se selecciona de uno cualquiera de
32 
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33 
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37
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8. Una composición farmacéutica según la reivindicación 7, en la que el inhibidor de la bomba de protones susceptible a ácidos se selecciona de omeprazol, una sal alcalina de omeprazol, (S)-omeprazol y una sal alcalina de (S)-omeprazol.
9. Una composición farmacéutica según la reivindicación 8, en la que la sal alcalina de omeprazol o (S)-omeprazol es una sal magnésica.
10. Una composición farmacéutica según la reivindicación 5, en la que el NSAID que libera NO es un compuesto de fórmula Ia, y el inhibidor de la bomba de protones susceptible a ácidos se selecciona de omeprazol, una sal alcalina de omeprazol, (S)-omeprazol y una sal alcalina de (S)-omeprazol.
11. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la cantidad del NSAID que libera NO es de 50-1500 mg por dosis unitaria.
12. Una composición farmacéutica según la reivindicación 11, en la que la cantidad del NSAID que libera NO es de 125-500 mg por dosis unitaria.
13. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el tensioactivo es un copolímero de bloques.
14. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el tensioactivo es un tensioactivo no iónico.
15. Una composición farmacéutica según la reivindicación 14, en la que el tensioactivo no iónico es un poloxámero.
16. Una composición farmacéutica según la reivindicación 14, en la que el tensioactivo se selecciona de uno cualquiera de Poloxamer 407; Poloxamer 401; Poloxamer 237; Poloxamer 338; Poloxamer 331; Poloxamer 231; Poloxamine 908; Poloxamine 1307; Poloxamine 1107; y copolímero de bloques de polioxietileno y polioxibutileno.
17. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la cantidad total de tensioactivo o tensioactivos es de 12,5-6000 mg.
18. Una composición farmacéutica según la reivindicación 17, en la que la cantidad total de tensioactivo o de tensioactivos es de 100-500 mg.
19. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la relación de NSAID que libera NO: tensioactivo está en el intervalo de 1:0,1-1:10.
20. Una composición farmacéutica según la reivindicación 19, en la que la relación de NSAID que libera NO: tensioactivo está en el intervalo de 1:0,3-1:3.
21. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que está presente un aceite.
22. Una composición farmacéutica según la reivindicación 21, en la que el aceite es un aceite vegetal.
23. Una composición farmacéutica según la reivindicación 22, en la que el aceite vegetal se selecciona de aceite de coco, aceite de maíz, aceite de haba de soja, aceite de semilla de linaza, aceite de alazor y aceite de ricino.
24. Una composición farmacéutica según la reivindicación 21, en la que el aceite es un aceite de animal.
25. Una composición farmacéutica según la reivindicación 24, en la que el aceite de animal es un aceite de pescado o uno o más mono-, di- o triglicéridos.
26. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que se usa una grasa semisólida como carga.
27. Una composición farmacéutica según la reivindicación 26, en la que la grasa semisólida se selecciona de mono-, di- y triglicéridos.
28. Una composición farmacéutica según la reivindicación 27, en la que los mono-, di- y triglicéridos se seleccionan de palmitoestearato de glicerilo, o una mezcla de mono-, di- y triésteres de glicerol, mono- y diésteres de polietilenglicol, o polietilenglicol libre.
29. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 2-28, en la que el alcohol de cadena corta se selecciona de etanol, propilenglicol o glicerol.
30. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además un cotensioactivo.
31. Una forma de dosificación unitaria rellena con una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
32. Una forma de dosificación unitaria según la reivindicación 31, seleccionada de una cualquiera de cápsulas, ampollas bebibles, almohadilla de dosificación, pastilla blanda masticable, y tabletas para masticar.
33. Una forma de dosificación unitaria según la reivindicación 32, en forma de una cápsula.
34. Una forma de dosificación unitaria según la reivindicación 33, en la que dicha cápsula es una cápsula de gelatina dura.
35. Una forma de dosificación unitaria según la reivindicación 33, en la que dicha cápsula es una cápsula de gelatina blanda.
36. Un kit que comprende una composición farmacéutica según la reivindicación 1 en una forma de dosificación unitaria, en combinación con un inhibidor de la bomba de protones susceptible a ácidos.
37. Un kit según la reivindicación 36, en la que el inhibidor de la bomba de protones está revestido entéricamente.
38. Un kit según la reivindicación 37, en el que el inhibidor de la bomba de protones es omeprazol revestido entéricamente.
39. Uso de una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dolor.
40. Uso de una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la inflamación.
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