ES2300471T3 - Nuevo sistema de liberacion de farmaco auto-emulsionable. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica adecuada para administración oral, en forma de pre-concentrado en emulsión, que comprende: (i) uno o más NSAIDs de liberación de NO fórmula (I): (Ver fórmula) (ii) un fosfolípido; donde, en la fórmula I: X se selecciona entre un grupo alquileno lineal, ramificado o cíclico -(CH2)-n en el que n es un entero comprendido entre 2 y 10; y -(CH2)m-O-(CH2)p- siendo m y p enteros comprendidos entre 2 y 10; y -(CH2)p-C6H4-CH2- siendo p un entero comprendido entre 2 y 10, y M se selecciona entre cualquiera de: (Ver fórmula) formando dicha composición una emulsión aceite en agua in situ tras su contacto con un medio acuoso como los fluidos gastrointestinales.
Description
Nuevo sistema de liberación de fármaco
auto-emulsionable.
La presente invención se refiere a una nueva
composición farmacéutica en forma de pre-concentrado
en emulsión, a una forma de dosis unitaria que comprende dicha
composición, a su uso en terapia, así como a un proceso para su
preparación.
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Los fármacos anti-inflamatorios
no esteroides, habitualmente abreviado NSAIDs, son fármacos muy
conocidos para el tratamiento del dolor y la inflamación. Uno de
los principales inconvenientes asociados a los NSAIDs es que
provocan efectos secundarios gastrointestinales graves. Los
pacientes sometidos a un tratamiento con NSAIDs durante un período
de tiempo más largo, como naproxeno, frecuentemente experimentan
problemas con los efectos secundarios gastrointestinales.
Recientemente, se ha observado que los
compuestos NSAID de liberación de óxido de nitrógeno (en adelante
NSAIDs de liberación de NO) presentan un perfil de efectos
secundarios mejorado, v.g., WO 94/04484, WO 94/12463, WO 95/09831 y
WO 05/30641.
Los NSAIDs de liberación NO son compuestos
lipófilos con una escasa solubilidad en agua. Se les puede asignar
la clasificación clase 2 con arreglo al Sistema de Clasificación
Biofarmacéutica propuesto por Amidon y cols. (Pharm. Res. 12
(1995), pp. 413-420). Los fármacos de esta clase
se caracterizan por tener una baja solubilidad en agua pero una
permeabilidad razonablemente buena. Un problema biofarmacéutico
asociado a estos compuestos es que su absorción desde el tracto
gastrointestinal (GIT) puede estar limitada por la velocidad de
disolución, con el resultado de una biodisponibilidad insuficiente
tras su administración oral.
En WO 95/08983 se describe una composición
auto-emulsionante para administración oral que forma
una microemulsión in situ cuando entra en contacto con los
fluidos biológicos. Dicha composición puede caracterizarse como un
sistema de suministro de fármaco
auto-microemulsionante SMEDDS) y comprende al
menos
- un compuesto activo,
- una fase lipófila que consiste en una mezcla
de glicéridos y ésteres de ácido graso,
- un agente tensioactivo,
- un co-agente tensioactivo
y
- una fase hidrófila, que se consigue tras la
ingestión a través del líquido fisiológico del medio digestivo.
La presente invención se distingue en varios
aspectos de WO 95/08983 y otros SMEDDS.
En US 5.929.030 se describe un
pre-concentrado de una microemulsión como
composición farmacéutica adecuada para una sustancia
farmacéuticamente activa insoluble en agua como ciclosporina. La
composición, que forma una microemulsión comprende a) un material
farmacéuticamente activo insoluble en agua, b) una fase lipófila
que comprende una mezcla de glicéridos y c) un fosfolípido y otro
agente tensioactivo.
Si bien las composiciones descritas en WO
95/08983 y en US 5.929.030 forman una microemulsión in situ,
las composiciones de la presente invención forman una emulsión.
En EP 274.870 se describe una composición
farmacéutica que comprende un fármaco
anti-inflamatorio no esteroide (NSAID) y un agente
tensioactivo, siendo la composición capaz de formar micelos que
contienen el NSAID tras la administración oral. Se ha observado que
estos micelos presentan una forma particularmente apropiada para la
administración de NSAIDs por vía oral, aliviando sus efectos
negativos para el tracto gastrointestinal (GIT). Los micelos son
agregados en los que se disponen generalmente las moléculas de
tensioactivo en una estructura esferoide con la región hidrófoba en
el núcleo que está protegido, en una solución acuosa, del agua a
través de un manto de regiones hidrófilas exteriores. Normalmente,
el fármaco se solubiliza en el agente tensioactivo. Los micelos
contrastan en lo que se refiere a su estructura con las emulsiones
que se forman con las composiciones de la presente invención. Si
bien los micelos son sistemas de fase única termodinámicamente
estables (de acuerdo con la ley de fase de Gibbs) en los que los
agregados tienen normalmente un diámetro de aproximadamente dos
largos de la molécula de tensioactivo que los forma, es decir, en el
orden de unos diez a cien \ring{A}ngström (\ring{A}), las
emulsiones son agregados mucho más grandes, del orden de nanómetros
a micrómetros de diámetro, que consisten en un núcleo oleoso que
está rodeado de una a varias capas de tensioactivos. Las emulsiones
son generalmente sistemas de dos fases y son termodinámicamente
inestables (pero pueden ser cinéticamente inestables). Otra
diferencia principal entre las composiciones de EP 274.870 y la
presente invención es la naturaleza del compuesto activo. Si bien
los NSAIDs son polvos cristalinos por naturaleza, los NSAIDs de
liberación de NO o las mezclas de NSAID de liberación de NO
utilizados en la presente invención se encuentran en forma oleosa o
en forma semisólida. Por otra parte, los micelos requieren
normalmente una relación fármaco: agente tensioactivo mucho más
alta en comparación con la relación aceite : tensioactivo que se
requiere para formar una emulsión.
En WO 00/57885 se describe una formulación en
emulsión como composición farmacéutica pediátrica adecuada para un
inhibidor de proteasa retroviral VIH. La emulsión comprende el
compuesto activo, un componente de aceite, una lecitina natural o
no tóxica como agente emulsionante y una fase líquida.
En US. 5.932.243 se describe una microemulsión o
pre-concentrado de emulsión que comprende un
macrólido,un componente hidrófobo, un componente lipófilo y un
agente tensioactivo que puede ser un fosfolípido, formando la
microemulsión o pre-concentrado en emulsión una
microemulsión o emulsión en un medio acuoso.
Si bien las composiciones descritas en WO
00/57885 y en US 5.932.243, se disuelve el principio activo en una
fase lipófila, no se necesita una fase solubilizadora lipófila para
la presente invención.
En WO 00/72838 se describe el uso de NSAIDs de
liberación de NO o una composición de NSAID de liberación de NO y
un inhibidor de la bomba de protones para el tratamiento de
infecciones bacterianas causadas especialmente por Helicobacter
piroli. En WO 00/72838 no se describe la composición
auto-emulsionante de la presente invención.
En EP 0984012 se describen profármacos de
oxindol de liberación de óxido nítrico que tienen propiedades
analgésicas y anti-inflamatorias, describe en
general composiciones farmacéuticas orales, como por ejemplo
emulsiones, que comprenden profármacos de oxiindol de liberación de
NO y un vehículo farmacéuticamente aceptable que puede ser un
agente emulsionante, como por ejemplo lecitina.
Uno de los rasgos únicos de los NSAID de
liberación de NO es que muchos de estos compuestos son aceites o
semisólidos termoplásticos, que son prácticamente insolubles en
agua. Con los NSAID de liberación de NO de dosis alta, v.g., cuando
la dosis es por encima de aproximadamente 350 mg, es difícil
formular una tableta con un tamaño razonable con la cantidad grande
de aceite o semisólido. No obstante, se puede formular los NSAIDs
de liberación de NO lipófilos como emulsiones de aceite en agua en
los que el compuesto constituye, o forma parte, de la fase oleosa
emulsionada en agua mediante uno o más tensioactivos. No es
necesaria la adición de una fase solubilizadora lipofila para la
presente invención, ya que el compuesto activo, el NSAID de
liberación de NO, es capaz de constituir en solitario la fase oleosa
en la emulsión in situ. Por otra parte, se puede evitar la
adición de un co-agente tensioactivo según la
presente invención, es decir, se reduce al mínimo el problema
toxicológico.
En los estudios farmacocinéticos con animales se
ha observado de manera sorprendente que dichas emulsiones aceite en
agua de los NSAID de liberación de NO despliegan una
biodisponibilidad mucho mejor en comparación con la sustancia sin
emulsionar. Un problema asociado a las emulsiones es sin embargo que
son termodinámicamente inestables y que tienen una escasa
estabilidad en almacenamiento a largo plazo ya que con frecuencia
tienden a la coalescencia, descremado/sedimentación o separación de
fases. Por otra parte, entre otras cosas, no es posible cargar
emulsiones aceite en agua en cápsulas de gelatina ya que el alto
contenido en agua de la emulsión es incompatible con la carcasa de
la cápsula y podría disolverla.
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Los problemas que se han mencionado han sido
resueltos ahora al proporcionar un nuevo sistema de liberación de
fármaco auto-emulsionable, comúnmente denominado
SEDDS, adecuado para administración oral. Más en particular, la
presente invención se refiere a una composición farmacéutica
adecuada para administración oral, en forma de un
pre-concentrado en emulsión que comprende
- (i)
- uno o más NSAID(s) de liberación de NO;
- (ii)
- un fosfololípido opcionalmente junto con uno o más agentes tensioactivos;
- (iii)
- opcionalmente una grasa oleosa o semisólida,
formando dicha composición una emulsión aceite
en agua in situ tras el contacto con un medio acuoso, como
son los fluidos gastrointestinales.
La composición según la presente invención puede
comprender opcionalmente además uno o más alcoholes de cadena
corta.
La composición formará una emulsión aceite en
agua in situ de pequeñas gotas de un tamaño comprendido
entre nanómetro y micrómetro tras el contacto con fluidos
gastrointestinales, estando constituidas las gotas de uno o más
NSAIDs de liberación de NO que forman el núcleo de la gota, que está
cubierta de una o varias capas de tensioactivo. La emulsión aceite
en agua formada in situ proporcionará una buena
biodisponibilidad del NSAID de liberación de NO tras la
administración oral. La estabilidad en almacenamiento de la emulsión
no es motivo de preocupación ya que la emulsión no se forma hasta
que el paciente no ingiere el pre-concentrado, es
decir, se forma por primera vez en el momento de la administración.
La posibilidad de un gusto desagradable del
pre-concentrado no es un problema cuando se carga en
cápsulas.
La composición farmacéutica según la presente
invención es un pre-concentrado en emulsión en el
momento de la administración al paciente. El
pre-concentrado en emulsión puede cargarse en formas
de dosis unitarias, como cápsulas, ampollas bebibles y cojín para
dosis, o pueden formarse alternativamente como otras formas de
dosis adecuadas como píldoras blandas masticables y pastillas con
base masticable.
Tras el contacto con los medios acuosos como son
los fluidos gastrointestinales, el pre-concentrado
en emulsión se transforma en una emulsión aceite en agua. Según
esto, la composición formará una emulsión aceite en agua in
situ en el tracto gastrointestinal (tracto GI). La velocidad de
liberación del fármaco de la composición se determina según el
tamaño de gota de la emulsión in situ y la polaridad de las
gotas en emulsión, estando regido esto último para el equilibrio
hidrófilo-lipófilo (HLB) de la mezcla de
fármaco/tensioactivo, y la concentración del tensioactivo.
Generalmente, el tamaño de gota pequeño y la alta polaridad da lugar
a una alta velocidad de liberación de fármaco (N.H. Shah y
cols., Int. J. Pharm. 106 (1994), pp.
15-23).
Las siglas "NSAID" se definen como fármaco
anti-inflamatorio no esteroide, es decir un fármaco
que tiene un efecto anti-inflamatorio, pero cuyo
compuesto no pertenece a la clase de compuestos "esteroides".
Las personas especializadas en este campo sabrán si un compuesto
entra en la definición de NSAID. Entre los ejemplos de NSAIDs
específicos se incluyen naproxen, diclofenac, aceclofenac,
indometacina, cetorolac, sulindac, meloxicam, piroxicam, tenoxicam,
ibuprofeno, cetoprofeno, naproxeno, azapropazon, nabumetona,
carprofeno, ácido tiaprofénico, suprofeno, indoprofeno, etodolac,
fenoprofeno, fenbufeno, flurbiprofeno, bermoprofeno, pirazolac,
zaltoprofeno, nabumetona, bromfenac, ampiroxicam, y lornoxicam.
Esta lista no se deberá considerar no obstante como una lista
exhaustiva en absoluto. Las siglas "NSAID de liberación de NO"
incluyen, tal como se contempla, cualquier fármaco
anti-inflamatorio no esteroide (NSAID), una sal o un
enantiómero de los mismos, que tiene la capacidad de liberar óxido
de nitrógeno.
Los NSAIDs de liberación de NO son compuestos
lipófilos con una escasa solubilidad acuosa. Se pueden clasificar
como clase 2 con arreglo al sistema de clasificación biofarmacéutico
propuesto por Amidon y cols. (Pharm. Res. 12 (1995)
413-420). Los fármacos de esta clase se
caracterizan por tener una baja solubilidad acuosa pero una
permeabilidad razonablemente buena. Un problema biofarmacéutico que
conllevan estos compuestos es que su absorción desde el tracto
gastrointestinal (GIT) puede quedar limitada por la velocidad de
disolución con el resultado de una escasa biodisponibilidad tras la
administración oral.
Entre los NSAIDs de liberación de NO preferibles
de acuerdo con la invención se incluyen los compuestos de fórmula
I.
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en la que:
X es un elemento espaciador, es decir, un
compuesto que forma un puente entre el grupo donador de óxido de
nitrógeno y el NSAID; y
M se selecciona entre cualquiera de los
siguientes:
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En un modo de realización de la invención
preferible, el elemento espaciador X se selecciona entre un grupo
alquileno lineal, ramificado o cíclico
-(CH_{2})-_{n} en el que n es un entero
comprendido entre 2 y 10; y
-(CH_{2})_{m}-O-
(CH_{2})_{p}- siendo m y p enteros comprendidos entre 2 y 10; y -(CH_{2})_{p}-C_{6}H_{4}-CH_{2}- siendo p un entero comprendido entre 2 y 10.
(CH_{2})_{p}- siendo m y p enteros comprendidos entre 2 y 10; y -(CH_{2})_{p}-C_{6}H_{4}-CH_{2}- siendo p un entero comprendido entre 2 y 10.
En un modo de realización de la invención, los
NSAIDs de liberación de NO contemplados como compues-
to(s) activo(s) en la formulación SEDDS según la presente invención, son los compuestos descritos y reivindicados en WO 94/04484, WO 94/12463, WO 95/09831 y WO 95/30641, que se incorporan en el presente documento como referencia.
to(s) activo(s) en la formulación SEDDS según la presente invención, son los compuestos descritos y reivindicados en WO 94/04484, WO 94/12463, WO 95/09831 y WO 95/30641, que se incorporan en el presente documento como referencia.
Las sustancias de liberación de NO específicas
útiles con arreglo a la presente invención son:
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Los NSAIDs se encuentran por naturaleza en forma
de polvo, si bien los NSAIDs de liberación de NO proporcionan
predominantemente un compuesto en forma semisólida o en forma de
aceite como tal, debido al espaciador. Este rasgo único proporciona
la ventaja de que no es necesario añadir ninguna matriz de aceite
lipófilo o semisólida externa al pre-concentrado en
emulsión, ya que es un rasgo inherente del fármaco. Adicionalmente,
se puede añadir un aceite o grasa semisólida farmacológicamente
inerte a la composición farmacéutica por medio de una carga o como
regulador de la viscosidad. Es posible que sea necesario un agente
de carga para aumentar la precisión de dosificación en el caso de
los compuestos de baja dosis. Puede ser necesario un regulador de
la viscosidad para ajustar una viscosidad óptima para cargar la
composición en cápsulas, v.g. En particular, la carga de cápsulas
con líquido a alta velocidad requiere un ajuste cuidadoso de la
viscosidad dentro de un intervalo que prevenga el salpicado en el
extremo de baja viscosidad y la formación de hilos en el extremo de
alta viscosidad. No obstante, el intervalo de viscosidad debe
seleccionarse para proporcionar una formulación que se pueda
bombear. El intervalo de viscosidad requerido típicamente para la
carga de líquido en cápsulas está comprendido entre 0,1 y 25
Pas.
La cantidad total de NSAID(s) de
liberación de NO utilizada en la composición de la invención está
preferiblemente comprendida en el intervalo de 50 a 1500 mg por
dosis unitaria. En un modo de realización aún más preferible, la
cantidad de NSAID(s) de liberación de NO utilizada en la
composición está comprendida entre 125 y 500 mg por dosis
unitaria.
La expresión "dosis unitaria" se define
como la cantidad de compuesto activo que se administra en una sola
cápsula, o se disuelve en un vaso de agua.
La palabra "fosfolípido" se define como un
agente tensioactivo no iónico que comprende una fosfatidil colina,
un diglicérido unido a un éster de colina de ácido fosfórico.
Existen diferentes ácidos grasos que se unen a un glicérido como
ácido esteárico, ácido palmítico, ácido oleico, ácido linoléico,
ácido linolénico. El origen del fosfolípido determina el contenido
de los ácidos grasos unidos. Asimismo, se puede hidrogenar también
la fosfatidil colina, es decir, se modifican las fracciones de ácido
graso. Los fosfolípidos utilizados pueden tener un origen natural o
sintético. Un fosfolípido natural es por ejemplo lecitina. Los
fosfolípidos naturales son una mezcla de varios fosfolípidos y las
sustancias que los acompañan. El contenido de fosfatidilcolina
indica el producto, por ejemplo, LIPOID E80, se refiere a
composición con lecitina de huevo que comprende una mezcla
específica de las cadenas. Se puede utilizar cualquier lecitina pero
son preferibles las lecitinas de soja o de huevo. Las lecitinas
adecuadas son LIPOID® S40 (lecitina de soja) y LIPOID® E80 (lecitina
de huevo). El número define el contenido de fosfatidilco-
lina.
lina.
La palabra "tensioactivo" se define como
compuestos anfifílicos superficialmente activos como por ejemplo
copolímeros de bloque. Entre los tensioactivos preferibles de
acuerdo con la presente invención se incluyen tensioactivos no
iónicos como, por ejemplo, aquellos que contienen cadenas de
polietilen glicol (PEG), en particular co-polímeros
de bloque como poloxámeros.
Entre los ejemplos de poloxámeros adecuados se
incluyen Poloxamero 407 (Pluronic F127®); Poloxamero 401 (Pluronic
F121®); Poloxamero 237 (Pluronic F87®); Poloxamero 338 (Pluronic
F138®); Poloxamero 331 (Pluronic F101®); Poloxamero 231 (Pluronic
F81®); copolímero de bloque de polioxietileno polioxipropileno
tetrafuncional de etilen diamina, conocido como poloxamina 908
(Tetronic®); poloxamina 1307 (Tetronic 1370®); Poloxamina 1107
copolímero de bloque de polioxietileno polioxibutileno, conocido
como Poliglicol BM45®. Se pretende que los ejemplos mencionados
sean sólo ilustrativos de los tensioactivos que se pueden utilizar
de acuerdo con la presente invención y no deberán considerarse como
una lista exhaustiva o que limiten la invención.
Asimismo, como co-agente
tensioactivo se puede añadir el tensioactivo mencionado. El
co-agente tensioactivo tiene propiedades como
potenciador del efecto emulsionante del tensioactivo. Unos
co-agentes tentioactivos adecuados para la forma de
dosis unitaria de la invención son por ejemplo macroglicéridos
caprilocaproílicos.
La cantidad total de tensioactivo(s) por
forma de dosis unitaria de acuerdo con la invención puede estar
comprendida entre del intervalo comprendido entre 12,5 y 6000 mg,
preferiblemente entre 100 y 500 mg. La cantidad de fosfolípido es
la comprendida entre 5 y 20% en peso de la cantidad total de
tensioactivos. La relación de NSAID de liberación de NO:
fosfolípido/tensioactivo puede variar entre 1:0,1 y 1:10,
preferiblemente entre 1:0,3 y
1:3.
1:3.
Todos los fosfolípidos, tensioactivos y
co-agentes tensioactivos que se han descrito se
distribuyen en el comercio por v.g., LIPOID, BASF, Dow Chemicals, y
Gattefossé.
En un aspecto de la presente invención, se
utiliza un NSAID de liberación de NO semisólido u oleosos (lipófilo)
como ingrediente activo.
Si se añade un aceite adicional a la composición
farmacéutica, puede ser cualquier aceite siempre y cuando sea
inerte y compatible con el material de cápsula, además de ser
aceptable para su uso en productos farmacéuticos. Las personas
especializadas en este campo podrán apreciar cuál es el aceite que
se ha de seleccionar para el propósito pretendido. Entre los
ejemplos de aceites adecuados que se pueden utilizar con arreglo a
la presente invención se incluyen aceites vegetales como por
ejemplo aceite de coco, aceite de maíz, aceite de soja, aceite de
colza, aceite de cártamo, y aceite de ricino. También son adecuados
los aceites animales, como por ejemplo aceite de pescado o uno o
más mono-, di- o triglicéridos para los fines de la presente
invención.
Si se utiliza una grasa
semi-sólida como carga para la composición
farmacéutica, puede ser preferible seleccionarla entre mono-, di- y
triglicéridos y un alcohol de ácido graso como por ejemplo alcohol
estearílico, Gelucires 33/01®, 39/01®, 43/01®, palmitoestearato de
glicerilo como Precirol ATO5®. Gelucire® es una mezcla obtenida al
mezclar mono-, di- y tri-ésteres de glicerol, mono- y di-ésteres de
polietilen glicol y polietilen glicol libre.
Si se utiliza un aceite o grasa semisólida
adicional en la composición farmacéutica según la invención, puede
servir como carga o como regulador de la viscosidad.
La expresión "alcoholes de cadena corta"
utilizados según la presente invención, se define aquí como mono-,
di- o trialcoholes de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6
átomos de carbono. Entre los ejemplos de dichos alcoholes de cadena
corta útiles con arreglo a la invención se incluyen etanol, propilen
glicol y glicerol.
\newpage
Si se añade un alcohol de cadena corta a la
composición farmacéutica según la invención, se potencia la
solubilidad y es necesario una cantidad más reducida de
tensioactivo.
En otro aspecto de la invención, se utilizan dos
o más NSAIDs de liberación de NO como ingredientes activos,
pudiendo estar presentes cualquiera de dichos fármacos como aceite o
semi-sólido, o estando presente al menos uno de
dichos fármacos como un aceite o un semisólido y el otro, como
sólido que se disuelve o suspende en el compuesto oleoso o
semisólido. Pueden ser ventajosas combinaciones de dos o más NSAIDs
de liberación de NO en el caso de que se desee suplementar una alta
carga de NO del NSAID de liberación de NO de baja potencia y alta
dosis con una dosis baja de NSAID de liberación de NO de alta
potencia.
Otro aspecto más de la invención consiste en una
combinación de uno o más NSAIDs de liberación de NO y un compuesto
inhibidor de bomba de protones susceptible al ácido (PPI). Se
deberán formular los NSAIDs de liberación de NO para que se
emulsionen en el estómago, es decir, como una formulación SEDDS,
antes descrita, al mismo tiempo que el inhibidor de bomba de
protones susceptible a los ácidos (PPI) debe protegerse del contacto
con el jugo gástrico ácido, por ejemplo, con un recubrimiento
entérico. El PPI en el que se ha aplicado un recubrimiento entérico
permanece sin ser afectado hasta que llega al intestino, donde se
libera el PPI. Se pueden mezclar las unidades de inhibidor de la
bomba de protones (PPI) sobre las que se ha aplicado un
recubrimiento entérico preparadas individualmente en el fundido
SEDDS. Alternativamente, se pueden cargar los PPI en la cápsula
rellenada con SEDDS solidificados, pudiendo ser necesaria una capa
de parafina protectora entre SEDDS y los pelets de PPI preparados.
En otro modo de realización más alternativo los pelets de PPI
preparados pueden ser mezclados en una formulación SEDDS
líquida.
líquida.
La combinación puede consistir en una
combinación fija, es decir, una formulación en la que se mezclan los
NSAIDs de liberación de NO y el inhibidor de la bomba de protones
susceptible a los ácidos y a continuación, se cargan en una dosis
unitaria adecuada. En un modo de realización alternativo de la
invención, se puede cargar el inhibidor de bomba de protones
susceptible a los ácidos en una cápsula con una formulación SEDDS
ya solidificada de uno o más NSAID(s) de liberación de NO, en
este caso puede que sea necesaria una capa de parafina protectora u
otro material inerte entre la formulación SEDDS y el inhibidor de
bomba de protones susceptible al ácido. En otro modo de realización
alternativo más, se mezcla el inhibidor de bomba de protones
susceptible al ácido en una formulación SEDDS líquida de los
NSAID(s) de liberación de NO.
En un modo de realización alternativo de la
invención, se puede proporcionar los NSAID(s) de liberación
de NO y los PPI en forma de un estuche (kit), administrándose de
forma sucesiva el NSAID de liberación de NO y PPI, es decir, uno
detrás de otro. El orden de administración no es crucial, lo que
significa que se pueden administrar o bien el NSAID de liberación
de NO o bien el PPI en primer lugar. Por consiguiente, un modo de
realización de la invención comprende un tratamiento de combinación
en el que se administra uno o más NSAIDs de liberación de NO a un
paciente que necesita el tratamiento, administrándose después el
PPI, o viceversa.
Los inhibidores de la bomba de protones en
combinación con un NSAID de liberación de NO de acuerdo con la
presente invención tal como se ha señalado son:
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Los inhibidores de la bomba de protones
susceptibles al ácido utilizados en las formas de dosis de la
invención se pueden utilizar en su forma neutra o en la forma de
una sal alcalina, como por ejemplo sales Mg^{2+}, Ca^{2+},
Na^{+}, K^{+}, o Li^{+}, preferiblemente sales de Mg^{2+}.
Por otra parte, cuando sea aplicable, se pueden utilizar los
compuestos enumerados en la forma racémica o en la forma de un
enantiómero sustancialmente puro de los mismos, o las sales
alcalinas de los enantiómeros solos.
Los inhibidores de la bomba de protones
adecuados se describen por ejemplo en
EP-A1-0005129,
EP-A1-174.726,
EP-A1-166.287, GB 2.163.747 y WO
90/06925, así como otros compuestos especialmente adecuados se
describen en WO 95/01977 y WO 94/27988.
Los inhibidores de la bomba de protones
utilizados en una combinación con arreglo a la presente invención,
se proporcionan preferiblemente como pelets en los que se aplica un
recubrimiento entérico que comprende el inhibidor de la bomba de
protones susceptible a ácido. Para la composición de los pelets en
los que se aplica un recubrimiento entérico y su preparación, se
hace referencia a WO 96/01623, que se incorpora en el presente
documento como referencia.
Las combinaciones adecuadas de acuerdo con la
presente invención son por ejemplo NSAID de liberación de NO de
fórmula Ia y omeprazol o una sal alcalina de omeprazol,
(S)-omeprazol o una sal alcalina de
(S)-omeprazol; o un NSAID de liberación de NO de
fórmula Ii y omeprazol o una sal alcalina de omeprazol,
(S)-omeprazol o una sal alcalina de
(S)-omeprazol.
\newpage
La composición farmacéutica de la invención se
carga en formas de dosis unitaria adecuadas para administración
oral, como cápsulas, ampollas bebibles o cojines para dosis, o se
pueden formular como otras formas de dosis unitarias orales
adecuadas como píldoras blandas masticables y pastillas de base
masticable.
En un modo de realización preferible de la
invención, la composición farmacéutica se carga en cápsulas de
gelatina duras, si bien se pueden utilizar también cápsulas de
materiales alternativos como carcasas da base de metil celulosa y
cápsulas de gelatina blanda.
En un modo de realización alternativo de la
invención, se puede disolver la composición farmacéutica, v.g., en
un vaso de agua, permitiendo así que el
pre-concentrado forme una emulsión que se puede
administrar como tal. Las composiciones destinadas a disolución
antes de su administración pueden cargarse v.g., en cápsulas de
gelatina blanda, cojines de aluminio o plásticos o ampollas de
vidrio o plástico. Esta característica resulta particularmente
ventajosa para composiciones de alta dosis, que requieren una
cápsula grande, para pacientes que tienen dificultadas para tragar
las cápsulas y para pacientes pediátricos.
En un modo de realización preferible, la
composición farmacéutica de la presente invención se carga en
cápsulas. las cápsulas preferibles son cápsulas de gelatina, que
pueden ser blandas o duras. La cápsula de gelatina dura consiste en
dos piezas, una tapa y un cuerpo, encajando una en otra. Las
cápsulas de gelatina duras se producen vacías y se cargan en una
etapa de la operación por separado. Las cápsulas de gelatina blandas
son cápsulas que se fabrican y se cargan en una única
operación.
Tal como se ha mencionado antes, el
pre-concentrado en emulsión se transforma en una
emulsión aceite-en agua tras su contacto con los
fluidos gastrointestinales, liberándose así el fármaco activo. Por
lo tanto, la composición formará una emulsión
aceite-en-agua in situ en el
tracto gastrointestinal (tracto GI).
La composición farmacéutica de la presente
invención es particularmente útil en el tratamiento del dolor e
inflamación. La palabra "dolor", según se pretende, incluye,
pero sin limitarse sólo a esto, dolor nociceptivo y neuropático o
combinaciones de ellos; dolor agudo, intermitente y crónico; dolor
de cáncer; migraña y cefaleas o de origen similar. La palabra
"inflamación", según se pretende, incluye sin limitarse sólo a
estos, artritis reumatoide, osteoartritis y artritis juvenil.
La composición farmacéutica de la presente
invención se puede preparar principalmente a través de los
siguientes métodos alternativos:
a) Se coloca el NSAID de liberación de NO oleoso
o semisólido en un recipiente, se añade el fosfolípido y,
opcionalmente, un agente tensioactivo sólido, semisólido o una grasa
sólida/oleosa. Se calienta suavemente la mezcla, haciendo la
formulación fluida, se mezcla a fondo hasta quedar homogénea (examen
visual) y se carga el pre-concentrado en cápsulas
adecuadas para administración oral.
b) Alternativamente, se coloca el NSAID de
liberación de NO oleoso en un recipiente, y se añade fosfolípido y,
opcionalmente, un agente tensioactivo líquido. Se mezcla la
combinación a fondo hasta quedar homogénea (examen visual) y se
carga el pre-concentrado en cápsulas adecuadas para
administración oral.
c) En otro método alternativo más, se coloca el
NSAID de liberación de NO oleoso en un recipiente junto con el
fosfolípido y se añade agente tensioactivo sólido finamente
triturado (tamaño de partícula <177 um). Se combina la mezcla
líquida a fondo hasta quedar homogénea (examen visual) y se carga el
pre-concentrado en cápsulas adecuadas para
administración oral.
d) En otro método alternativo más, se coloca el
fosfolípido y, opcionalmente, un agente(s)
tensioactivo(s) semi-sólido/sólido(s)
en un recipiente, y se añade uno o más alcoholes. Se calienta la
mezcla a una temperatura que corresponde a la del punto de fusión
de los excipientes, haciendo la formulación fluida, se mezcla a
fondo hasta quedar homogéneo (examen visual). Se añade el NSAID de
liberación de NO y se mezcla la combinación a fondo hasta quedar
homogénea (examen visual). Se carga el
pre-concentrado en cápsulas adecuadas para
administración oral.
e) En otro método alternativo más, se coloca el
fosfolípido, opcionalmente, mezclado con un agente(s)
tensioacti-
vo(s) líquido(s) en un recipiente y se añade uno o más alcoholes. Se mezcla la combinación a fondo hasta quedar homogénea (examen visual). Se añade el NSAID de liberación de NO y se combina la mezcla a fondo hasta quedar homogénea (examen visual). Se carga el pre-concentrado en cápsulas adecuadas para administración oral.
vo(s) líquido(s) en un recipiente y se añade uno o más alcoholes. Se mezcla la combinación a fondo hasta quedar homogénea (examen visual). Se añade el NSAID de liberación de NO y se combina la mezcla a fondo hasta quedar homogénea (examen visual). Se carga el pre-concentrado en cápsulas adecuadas para administración oral.
Para cargar una cápsula de dos piezas o una
cápsula de gel blanda con un líquido, la formulación debe
encontrarse dentro de un intervalo de viscosidad determinado, según
lo determine el fabricante, a una temperatura de carga adecuada
para el proceso. Para una cápsula de dos piezas, la temperatura de
carga máxima es aproximadamente 70ºC. La viscosidad de la
formulación deberá encontrarse normalmente dentro del intervalo de
50 a 1000 cPoises (=0,05-1 Pas) a la temperatura
seleccionada para el proceso de carga.
Para la carga de la formulación en cápsula de
gel blandas, no se permite que la temperatura de proceso exceda
30-40ºC (dependiendo la temperatura exacta del
fabricante). La formulación debe ser líquida y tener una viscosidad
que permita que se pueda bombear a la temperatura de carga. Para
obtener una formulación líquida con una viscosidad aceptable, se
pueden utilizar diversos aditivos, como por ejemplo Cremophor EL® o
aceite de coco fraccionado.
Para el procedimiento de carga es necesario que
la composición se encuentre en forma líquida a la temperatura de
carga. Por consiguiente, se cargan las composiciones termoplásticas
semisólidas por encima de temperatura de licuefacción. Las cápsulas
de gelatina blandas se fabrican y cargan en una sola operación y se
pueden cargar a temperaturas de aproximadamente 40ºC, mientras que
las cápsulas de gelatina duras se pueden cargar a temperaturas de
hasta 70ºC. Las cápsulas de gelatina duras cargadas con la
composición que permanecen líquidas a la temperatura de
almacenamiento requieren un sellado, v.g., aplicación de banda de
gelatina, para prevenir la filtración. El proceso de carga de
líquido de cápsulas de gelatina duras y los requerimientos del
producto se describen en W. J. Bowtle, Pharmaceutical Technology
Europe, October, 1998, y V.M. Young Pharmaceutical
Manufacturing and Packaging Sourcer, marzo 1999; y E.T.
Coole, Pharmaceutical Technology International, septiembre/octubre
1989. La utilización de cápsulas de dos piezas permite la carga
de más de una fase en una sola cápsula, lo que puede ser deseable
para la liberación de fármaco en dos fases o
multi-fase (W. J. Bowtle y cols., Int. J. Pharm.
141 (1996), pp. 9-16). Se pueden cargar varias
fases de material de solidificación en una sola etapa. La fase
final puede ser líquida, si así se requiere. El número de fases se
restringe únicamente por el tamaño de la cápsula, y el volumen de
las fases simples. Este rasgo especial también puede permitir una
liberación controlada o separación de diferentes sustancias de
fármaco formuladas en la misma cápsula. Adicionalmente, se pueden
tratar posteriormente las cápsulas, v.g., recubrimiento
entérico.
Se coloca el NSAID de liberación de NO oleoso o
semisólido en un recipiente, y se añade el fosfolípido y,
opcionalmente, un agente tensioactivo sólido o semisólido y,
opcionalmente un sólido/grasa oleosa. Se calienta suavemente la
mezcla, se hace fluida la formulación, se mezcla a fondo hasta
quedar homogénea (examen visual) y se añaden a la mezcla pelets con
aplicación de recubrimiento entérico preparados que comprenden el
inhibidor de la bomba de protones susceptibles a ácido. Se carga el
pre-concentrado con los pelets con PPI suspendido
en cápsulas, en los que se solidifica, adecuados para administración
oral.
Alternativamente, se coloca el NSAID de
liberación de NO oleoso o semi-sólido en un
recipiente, se añade un agente tensioactivo sólido o una grasa
oleosa/sólido (opcional). Se calienta la mezcla a la temperatura
correspondiente al punto de fusión de los excipientes, haciendo
fluida la formulación, se mezcla a fondo hasta quedar homogénea
(examen visual). Se carga el pre-concentrado en
cápsulas adecuadas para administración oral, donde se solidifica.
Se añade una capa protectora de parafina, o cualquier otra base
termoplástica inerte para administración oral, y se deja
solidificar. En la parte superior de la parafina, se añaden los
pelets de PPI preparados.
En otro método más alternativo, se coloca el
NSAID de liberación de NO oleoso en un recipiente, y se añaden
fosfolípido y, opcionalmente un agente tensioactivo fluido. Se
mezcla la combinación a fondo hasta quedar homogénea (examen
visual), se añaden los pelets de PPI preparados a la mezcla. Se
carga el pre-concentrado con los pelets de PPI
suspendidos en cápsulas adecuadas para administración oral.
Para caracterizar las formulaciones, se
determina el tiempo necesario para que la formulación forme una
emulsión aceite en agua tras el contacto con un fluido gástrico
simulado, SGF, (sin enzimas), y se caracteriza la emulsión formada.
SGF comprende 7 mililitros de ácido clorhídrico concentrado, 2
gramos de cloruro sódico y agua destilada para dar una solución en
un volumen total de 1 litro. Se lleva a cabo el "ensayo de
formación de emulsión" en tubos de ensayo (vasos de
precipitados) con agitación magnética. Se carga e tubo de ensayo,
que contiene un pequeño imán, con 12,5 mL de SGF sin enzimas, que
corresponde a la décima parte del volumen medio del fluido gástrico
del ser humano, y se añade una formulación que corresponde a la
décima parte de la dosis del compuesto activo. Si la formulación
que se va a caracterizar es una combinación con un PPI, se
comprueban los pelets de PPI con el fin de comprobar que no están
afectados por SGF, llevándolo a cabo a través de un examen visual.
Si el recubrimiento entérico de los pelets de PPI está afectado,
puede que PPI quede afectado negativamente en un pH = 1,2, lo que
se puede observar por un marcado cambio de color.
El tiempo necesario para que se forme la
emulsión oscilará entre 30 segundos y 15 minutos, dependiendo de la
composición de la formulación. Si se añade uno o más alcoholes de
cadena corta, el tiempo para que se forme la emulsión oscilará
entre 2 y 3 segundos y 3 y 4 minutos.
A continuación, se describirá la invención con
mayor detalle en los siguientes ejemplos, que no deben considerarse
como limitativos de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
En los siguientes ejemplos, el compuesto activo
utilizado en la formulación fue un compuesto de la fórmula (Ia)
anterior.
Se preparó la formulación disolviendo el
fosfolípido en un co-disolvente como propilen
glicol, glicerol o etanol y añadiendo después el compuesto activo a
la mezcla:
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Se sometieron a ensayo las formulaciones
emulsionantes en un ensayo de auto-emulsión
(descrito en la página 24).
Se midió la disolución del fármaco con arreglo
al método de pala de la farmacopea EE.UU. (Farmacopea EEUU 24/NF
19, 200).
Se puede someter a ensayo la biodisponibilidad
de las formulaciones con arreglo a la presente invención por
administración oral a cerdos vietnamitas atados.
Claims (34)
1. Una composición farmacéutica adecuada para
administración oral, en forma de pre-concentrado en
emulsión, que comprende:
(i) uno o más NSAIDs de liberación de NO fórmula
(I):
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\vskip1.000000\baselineskip
(ii) un fosfolípido;
donde, en la fórmula I:
X se selecciona entre un grupo alquileno lineal,
ramificado o cíclico -(CH_{2})-_{n} en el que n
es un entero comprendido entre 2 y 10; y
-(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{p}-
siendo m y p enteros comprendidos entre 2 y 10; y
-(CH_{2})_{p}-C_{6}H_{4}-CH_{2}-
siendo p un entero comprendido entre 2 y 10, y
M se selecciona entre cualquiera de:
\vskip1.000000\baselineskip
formando dicha composición una
emulsión aceite en agua in situ tras su contacto con un medio
acuoso como los fluidos
gastrointestinales.
2. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 1, que comprende también u o más agentes
tensioactivos.
3. Una composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 2, que comprende además un aceite o una
grasa semi-sólida.
4. Una composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende además uno o más
alcoholes de cadena corta.
5. Una composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el NSAID de liberación de
NO es cualquier compuesto seleccionado entre:
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\vskip1.000000\baselineskip
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6. Una composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende además unidades con
aplicación de recubrimiento entérico individualmente de un inhibidor
de la bomba de protones susceptible al ácido, o una sal alcalina
farmacéuticamente aceptable del mismo seleccionada del grupo que
consiste en:
7. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 6, en la que el inhibidor de la bomba de protones
susceptible al ácido se selecciona entre omeprazol, una sal alcalina
de omeprazol, (S)-omeprazol y una sal alcalina de
(S)-omeprazol.
8. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que la sal alcalina de omeprazol o
(S)-omeprazol es una sal de magnesio.
9. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 6, en la que el NSAID de liberación de NO es un
compuesto de fórmula Ia y el inhibidor de la bomba de protones
susceptible al ácido se selecciona del grupo que consiste en
omeprazol, una sal alcalina de omeprazol,
(S)-omeprazol y una sal alcalina de
(S)-omeprazol.
10. Una composición farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la que la
cantidad del NSAID de liberación de NO está comprendida entre 50 y
1500 mg por dosis unitaria.
11. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 10, en la que la cantidad del NSAID de liberación de
NO está comprendida entre 125 y 500 mg por dosis unitaria.
12. Una composición farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, siendo el fosfolípido
lecitina.
13. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 12, en la que la lecitina se deriva de huevo y soja,
o una mezcla de ellos.
14. Una composición farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones 2 a 13, en la que el agente
tensioactivo es un agente tensioactivo no iónico.
15. Una composición farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones 2 a 14, en la que el agente
tensioactivo no iónico es un copolímero de bloque.
16. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 15, en la que el agente tensioactivo no iónico es un
poloxámero.
17. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 16, en la que el agente tensioactivo se selecciona
entre cualquiera entre Poloxamero 407; Poloxámero 401; Poloxámero
237; Poloxámero 338; Poloxámero 331; Poloxámero 231; Poloxamina
908; Poloxamina 1307; Poloxamina 1107; y copolímero de bloque de
polioxietileno polioxibutileno.
18. Una composición farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en la que la cantidad
total de fosfolípido junto con el tensioactivo está comprendida
entre 12,5 y 6000 mg por forma de dosis.
19. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 18, en la que la cantidad total del fosfolípido y el
agente tensioactivo está comprendida entre 100 y 500 mg por forma de
dosis.
20. Una composición farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en la que la relación
NSAID de liberación de NO: fosfolípido y el agente tensioactivo
opcional está dentro del intervalo de 1:0,1 - 1:10.
21. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 20 en la que la relación entre el NSAID de liberación
de NO y el fosfolípido y el agente tensioactivo opcional se
encuentra dentro del intervalo de 1:0,3-1:3.
22. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 3, en la que el aceite es un agente vegetal.
23. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 22, en la que el aceite vegetal se selecciona entre
aceite de coco, aceite de maíz, aceite de soja, aceite de colza,
aceite de cártamo y aceite de ricino.
24. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 3, en la que el aceite es aceite animal.
25. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 24, en la que el aceite de animal es un aceite de
pescado o uno o más mono-, di- o triglicéridos.
26. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 3, en la que la grasa semisólida se selecciona entre
mono-, di- y triglicéridos.
27. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 26, en la que los mono-, di- y triglicéridos se
seleccionan del grupo que consiste en palmitoestearato de
glicerilo, una mezcla de mono-, di- y triésteres de glicerol,
mono-, y diésteres de polietilen glicol y polietilen glicol
libre.
28. Una composición farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones 4 a 27, en la que el alcohol de
cadena corta se selecciona entre etanol, propilen glicol o
glicerol.
29. Una forma de dosis unitaria cargada con una
composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 28.
30. Una forma de dosis unitaria según la
reivindicación 29, en forma de cápsula.
31. Una forma de dosis unitaria según la
reivindicación 30, en la que la cápsula es una cápsula de gelatina
dura.
32. Una forma de dosis unitaria según la
reivindicación 29, siendo dicha cápsula una cápsula de gelatina
blanda.
33. Uso de una composición farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de dolor.
34. Uso de una composición farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de la inflamación.
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